Меню Рубрики

Наследственная предрасположенность рак молочной железы

Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М., Брюзгин В.В.

Среди злокачественных новообразований рак молочной железы (РМЖ) является основной причиной смерти женщин репродуктивного возраста в России (1). В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в зависимости от того, в какой клетке — герминальной или соматической произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания с последующим использованием эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.

Генетическая предрасположенность к раку молочной железы

До 1980 года изучение генетической предрасположенности к раку молочной железы было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала раком молочной железы. В 1982 г. W.Albano и соавторы (2) выделили особую нозологическую единицу — наследственный рак молочной железы, в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов. Последующие исследования подтвердили, обосновав как формально-генетически так и с помощью молекулярных методов, существование наследственных синдромов: органоспецифического РМЖ, сочетанных РМЖ/рака яичников, синдрома Линч II, при котором в семьях наблюдается накопление злокачественных новообразований органов женской репродуктивной сферы и желудочно-кишечного тракта; Ли-Фраумени, в состав которого входят неоплазии различной локализации в сочетании с РМЖ, синдромы SBLA, CRAC, Гарднера, Пейтца-Егерса, атаксии-телеангиэктазии, основной составляющей которых является РМЖ. Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ служат наличие в семье двух и более родственников I-II степени родства, страдающих РМЖ, ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение молочных желез, первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые ассоциации (3).

В ранних работах на материале 200 датских родословных W.Williams и D.Anderson (4) с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов установили, что наиболее приемлемой является модель аутосомно-доминантного наследования гипотетического гена, ответственного за развитие наследственного РМЖ, с возраст-зависимой пенетрантностью. B.Newman с соавт. при сегрегационном анализе родословных показали, что частота гипотетического гена составила 0,006 в общей популяции, а его пенетрантность — 0,82 (5).

В более поздних работах E.Claus с соавт. (1991 г.) и D.Easton с соавт. (1993г.), на основе проведения генетического анализа получили сходную частоту носительства гена и сделали вывод, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, является носительницей наследственной предрасположенности. В общей популяции это соотношение составляет 1:200 (6,7). Такая частота гена (генов) относит генетическую предрасположенность к РМЖ к одной из самых широко распространенных и обосновывает актуальность ее ранней диагностики.

Пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни и рак молочной железы возникают и развиваются под влиянием одних и тех же эндогенных и экзогенных факторов. Данные, заслуживающие особого интереса, были получены в исследовании W. Dupont и D.Page (8), наблюдавших 3 303 женщин в течение 17 лет. Они показали, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза, как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный РМЖ семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска». В этой же работе показано, что абсолютный риск РМЖ, ассоциированный с атипической гиперплазией составил 20% в течение 15 лет после первичного биопсийного исследования.

Haagensen c cоавт. продемонстрировали взаимосвязь РМЖ с кистозным изменением ткани молочной железы. Эта группа исследователей сделала вывод, что наличие кист повышает риск развития РМЖ у женщин, имеющих родственниц I степени родства, страдающих аналогичным заболеванием. Такой ассоциации не отмечалось среди женщин без семейного отягощения (9). При этом вклад доброкачественных опухолей также имеет существенное значение. Dupont с соавт. проследили судьбу 1 950 пациенток с диагнозом фиброаденома и сочетанием фиброаденоматоза с фиброзно-кистозной болезнью. Контрольную группу составили сестры мужей этих женщин. Риск развития РМЖ при одиночных фиброаденомах составил 2,17 и повышался до 3,1 у пациенток при наличии сочетанных фиброаденом и кист, фиброаденом и склерозирующего аденоза, кальцинатов или папилломатоза. Причем, при отягощенном семейном анамнезе накопленный 25-летний риск составил 20%. Две трети пациенток, имеющих единичные фиброаденомы и здоровых родственниц, рисковали заболеть РМЖ наравне с женщинами из общей популяции (10).

Генетический анализ, проведенный М. Skolnick с соавт. показал, что существует наследственная предрасположенность как к РМЖ, так и к пролиферативным доброкачественным изменениям ткани молочной железы. 103-м женщинам из 20-ти семей, в которых, по крайней мере, 2 родственницы 1 степени родства (мать, дочь или сестра) страдали РМЖ и 31 женщине из контрольной группы было выполнено клиническое, рентгенологическое обследование и 4-х квадрантная биопсия обеих молочных желез. Результаты такого исследования показали, что 35% клинически здоровых женщин опытной группы по сравнению с 13% контрольной, имели цитологические признаки пролиферации эпителия. Из этого можно сделать вывод, что генетическая предрасположенность к РМЖ на первом этапе выражается доброкачественной дисплазией молочной железы (11). Это предположение подтверждено и в исследовании А. Baildam, в котором при патоморфологическом исследовании ткани молочной железы, удаленной при профилактической двухсторонней мастэктомии у 43-х женщин, в т.ч. носительниц генов BRCA1\2, в 35 случаях (81%) имела место доброкачественная дисплазия (12). H. Cody ссоавт., используявскрининговомисследованиидвухстороннююбиопсию у 871 пациентки, показали, что только один фактор – первая степень родства в отношении больной РМЖ, коррелировала с синхронным поражением молочных желез. В результате проведенных исследований было выявлено 54 случая заболевания, из них 14 инвазивного рака и 40 рака insitu. Таким образом, выполнение двухсторонней биопсии у женщин с семейным накоплением РМЖ вполне оправданная процедура (13).

Попытки выявить единые патобиологические механизмы проводились на хромосомном и молекулярном уровнях. М. Teixeiraet с соавт. в 5-ти из 6-ти образцов, полученных при профилактической двухсторонней мастэктомии и в 1 образце карциномы in situ, выполненной у 4-х женщин в связи с отягощенным семейным анамнезом цитогенетическим методом, выявили клональные хромосомные нарушения. Все образцы имели гистологические признаки эпителиальной гиперплазии без атипии и карциному in situ. Делеция сегмента короткого плеча хромосомы 3 (р12-14) была определена при раке in situ в одном образце с гиперплазией. Признаки хромосомных аберраций в профилактически удаленных тканях доказали, что неопластический процесс уже имел место (14). При изучении аллельной потери хромосомной зоны 17g 12-21 (зона BRCA 1 гена) 25 образцов доброкачественных и злокачественных опухолей женщин из семей, отягощенных как органо-специфичным РМЖ, так и из семей, с различной онкологической патологией, Р. Lalle с соавт. констатировали, что аллельная потеря встречается чаще в опухолях членов семей с органо-специфичным РМЖ (15). Таким образом, генетические изменения, происходящие в доброкачественных опухолях, подтверждают, что гиперплазия ткани представляет собой первую ступень в канцерогенезе в семьях с наследственным отягощением. С другой стороны, М.Kasami с соавт. в исследовании 25 образцов ДНК, выделенной из пролиферативно измененных тканей молочной железы, включая внутрипротоковые папилломы, на предмет потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности по 10 локусам, включая локус D 17S 579 (зона BRCA 1 гена) выявили неполную корреляцию между генетическими изменениями и пролиферацией с атипией. Важным выводом в этой работе было то, что генетические изменения могут иметь место и без четких клинических признаков, предшествующим злокачественным и опираться в таких случаях следует на отягощенный семейный анамнез (16).

Молекулярная генетика РМЖ

На сегодняшний день хорошо изучены высокопенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2 (BReastCAncer), играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ. Герминальные мутации генов Тр 53, PTEN (PhosphatesTENsin) и АТМ являются этиологичными в отношении специфической индивидуальной и семейной предрасположенности — синдромам Ли-Фраумени, Каудена и атаксии-телангиэктазии. Существуют другие гены и полиморфизмы, имеющие отношение к наследственному предрасположению возникновения РМЖ (CHEK2, NBS1, СYP17,CYP19, NAT2), но их изменения связаны с меньшим риском развития РМЖ, по сравнению с генами BRCA (17, 18)

BRCA 1 ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994 г. Y. Mikietal. на длинном плече 17 хромосомы (19). BRCA 2 ген был картирован на 13q хромосоме и выделен в 1995 г. S.Tavtigian et al. (20). BRCA1 и BRCA2 гены являются супрессорными генами, с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании BreastCancerLinkageConsortium (BCLC 2003) включившим данные большого количества семей, наследующих герминальные мутации генов BRCA1 И BRCA2, было показано, что оба этих гена несут высокий 80–95% риск развития РМЖ у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2. Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA1/2 генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Риск развития двухстороннего РМЖ составляет 64% для носителей мутаций гена BRCA1 и 58% для носителей мутаций BRCA 2 гена. Мутации генов BRCA1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4-мя и более случаями РМЖ, диагностированным после 60-ти лет (21, 22).

Молекулярные исследования BRCA1 и BRCA2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Breast Cancer Information Core (BIC) содержит свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Большинство этих мутаций относятся к делеторным, в результате которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что, в свою очередь снижает способность клетки к репарации ДНК. Значительная часть – 34% мутаций гена BRCA 1 и 38% BRCA 2 гена, являются миссенс – мутациями. Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиническое значение которых на сегодняшний день не определено. В нашей совместной работе с Медико-генетическим Научным Центром РАМН по скринированию гена BRCA 1 у пациентов, страдающих РМЖ и/или раком яичников, из семей с онкологически отягощенным анамнезом, в 52,4% случаев одна аллель гена BRCA 1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое (23).

В отношении оценок пенетрантности генов BRCA1 и BRCA2 также важно этническое происхождение пациентов-носителей. Изучение популяций исландцев и евреев Ашкенази выявило низкую пенетрантность этих генов, а риск развития РМЖ на протяжении жизни составил 50-60% и 37% у ашкеназцев и исландцев соответственно. В этих популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ и/или раку яичников. Они связаны с эффектом родоначальника, т.е. мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая неомутация или мутация «de novo», в последствии передается из поколения в поколение. Интересно отметить, что из 14 пациентов-россиян, страдающих РМЖ и имеющих значимые делеторные мутации, у 11 (78,5%) выявлена мутация 5382insC в 20 экзоне — у 7-ми русских и 4-х евреек (24). В предыдущей нашей совместной работе с Кембриджским университетом по изучению спектра мутаций гена BRCA 1 в российской популяции, на долю мутации 5382incC пришлось 47% случаев (25). Предполагают, что семьи имеют общий гаплотип, который охватывает  850 кБ гена BRCA 1, и что существуют определенные внутригенные маркерные аллели, наследуемые от общего предка (26).

Особенности рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2

Герминальные мутации редко встречаются при спорадическом РМЖ, хотя снижение экспрессии BRCA 1 имеет место. Различный молекулярный патогенез между BRCA–ассоциированых и ненаследственных опухолей молочной железы предполагает, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Многими группами исследователей отмечена фенотипическая гетерогенность РМЖ, обусловленная герминальными мутациями генов BRCA1 или BRCA2. Показано, что отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижает смертности у носителей мутаций этих генов. Опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA 1, имеют более высокую степень злокачественности, большую частоту медуллярного рака, отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона (27, 28). Оценки выживаемости спорны из-за различных методологических подходов. Результаты работы, проводимой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН показали, что общая выживаемость больных, страдающих РMЖ, ассоциированного с мутациями гена BRCA2, статистически достоверно лучше значений выживаемости больных спорадическим РМЖ – 87,4% и 71,0% соответственно (р 30 лет, чем у рожавших до 20 лет (33).

Ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1 или BRCA2. Рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA1 или BRCA2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет (34).

Профилактическое применение тамоксифена в группах риска широко обсуждается. В основу предлагаемой на сегодняшний день гормонотерапии положены факты, представленные впервые в 1976 г. V. Jordan с соавт. свидетельствующие о том, что применение тамоксифена в 90% случаев подавляет опухолевый рост при РМЖ (35). Это позволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует G1-фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток. С 1980 года были проведены большие клинические рандомизированные исследования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития РМЖ. Наиболее полные исследования были выполнены в 1986 г. в Англии (Royal Mansden Hospital) под руководством T. Powles (36). Подобные исследования начаты в 1992 г. группой Европейского института Онкологии в Италии под руководством U.Veronesi c соавт. (37), и в США (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, — NSABBP) под руководством B.Fisher с соавт. (38). Обобщенные результаты этих исследовательских групп были опубликованы в 1998 г.

Читайте также:  Рак груди что полезное из питания

Рандомизированное исследование американцев включало 13,388 женщин, разделенных на группы, принимающих тамоксифен и плацебо в дозе 20мг в день в течение 5 лет. Участницы исследования были отобраны в связи с наличием факторов высокого риска развития РМЖ, который рассчитывался по алгоритму, учитывая возраст, число родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, отсутствие родов в анамнезе или возраст первых родов, число биопсийных исследований ткани молочной железы, рак in situ, возраст менархе. Результаты этого исследования были представлены раньше предполагаемого срока, так как консультативным комитетом было определено, что выборка достаточно представительна и основной вывод, показывающий, что тамоксифен снижает риск инвазивного РМЖ на 49% (р 0.00001), был аргументировано обоснован. На 69% снизилась частота РЭ+ опухолей; частота РЭ- опухолей изменилась статистически незначимо. Риск неинвазивного РМЖ был снижен на 50% (р 50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.

RebbeckT.R. и соавторы представили анализ эффективности двусторонней профилактической мастэктомии у здоровых женщин-носителей мутаций геновBRCA1 и BRCA2 (42). 105 женщинам была выполнена профилактическая операция с или без оофорэктомии, 378 пациенток отказались от профилактического вмешательства. При средней длительности прослеженности 6,4 года РМЖ был выявлен в двух случаях у оперированных женщин (1.9%) и в 184 случаях (48.7%) у не оперированных. Двусторонняя профилактическая мастэктомия в сочетании с удалением яичников снижала риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками — на 90%.

Целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах. В Манчестерском госпитале (Англия) хирургом А. Baildam с 1995 года профилактическая двухсторонняя мастэктомия была выполнена 43 женщинам. Важным фактом было то, что при гистологическом исследовании удаленных тканей в 8 случаях (18%) были выявлены злокачественные изменения – 4 дольковых рака in situ, 2 протоковых рака in situ, и в 2-х случаях – смешанный протоково-дольковый рак in situ (43). N.Hoogerbrugge и соавторы также приводят данные о морфологических находках в «здоровых» молочных железах, удалённых профилактически: протоковая атипическая гиперплазия наблюдалась в 39%, дольковая атипическая гиперплазия – в 37%, протоковый рак in situ – в 15%, дольковый рак in situ – в 25%, инвазивный рак – в 1% (44).

Требования EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомии направлены на исключение необоснованно предлагаемых операций и минимизацию психологической травмы, связанной с ее выполнением. Пациентка должна быть обследована генетиком, генетический диагноз должен быть подтверждён ДНК-диагностическими методами. Генетик должен изложить варианты дальнейшей тактики: динамическое наблюдение, приём тамоксифена, профилактическая оофорэктомия, профилактическая мастэктомия. Если пациентка выбирает профилактическую мастэктомию, с хирургом-маммологом следует обсудить вариант мастэктомии: подкожная либо кожесохраняющая (то есть с удалением сосково-ареолярного комплекса). Необходима консультация пластического хирурга для выбора варианта реконструкции и сроков проведения реконструкции (45).

Таким образом, генетические подходы к ранней диагностике и профилактике РМЖ объединяют формально-генетические, цитогенетические, молекулярные и клинические методы, направленные на создание специализированного клинико-генетического регистра лиц-носителей патологического генотипа, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья, решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, а так же использование лекарственной и хирургической профилактики у таких лиц.

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М., В сборнике: «Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г». Москва 2004. с. 110.

2. Albano W, Recabaren J, Lynch H, et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1982; 50: 360-363.

3. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.

4. Williams W, Anderson D. Genetic epidemiology of breast cancer analysis of 200 danish pedigrees. Genet. Epidem. 1984; 1: 7-20.

5. Newman B, Austin M, Lee, King M. Inheritance of human breast cancer. Evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988; 85: 3044-3048.

6. Claus E, Risch N, Thompson W. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. AM J Hum Genet. 1991; 48: 232.

7. Easton D, Bishop D, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families. Am J Hum Genet. 1993; 52: 678.

8. Dupont WD, Page DL, Risk faktors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985; 312: 146-151.

9. Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE, et al. Breast Canser Risk and Detection. Philadelphia, WB Saunders, 1981: 70-75.

10. Dupont WD, Page DL, Parl FF, et al. Long-term breast cancer risk in women with fibroadenoma. N Engl J Mtd 1994; 331: 10-15.

11. Skolnic MH, Cannon-Albright L.A., Goldar DE. et al. Inheritance of proliferative breast disease in breast cancer kindreds. Science 1990; 250; 1715-1720.

12. Baildam AD The role of bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer. Abstract. Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999, Heidelberg, Germany.

13. Cody HS Routine contralateral breast biopsy: helpful or irrelevant? Experience in 871 patients, 1979-1993. Ann Surg 1997; 225: 370-376.

14. Teixeira M. Pandis N., Gerdes L. Breast Cancer Res Treat 1996 38

15. Lalle P, De Latour M, Rio P, et al. Detection of allelic losses on 17q12-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in familial context. Oncogene 1994; 9(2): 437-442.

16. Kasami M, Vnencak-Jones CL, Manning S, et al. Loss of heterozygosity and microsatellite instability in breast hyperplasia. Am J Pathol 1997; 150: 1925-32.

17. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. с соавт. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP19 и CYP17 со спорадическим раком молочной железы. Молекулярная биология, Москва 2003, Т.37, N. 6, с. 975-982.

18. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. с соавт. Ассоциация полиморфизма NAT2 cо спорадическим раком молочной железы. Молекулярная биология, Москва 2004, Т. 38, N. 3, с. 457-462.

19. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A Strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science 1994; 266: 66.

20. Tavtigian SV, Simard J, Rommens J, et al. The complete BRCA 2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat genet 1996; 12: 333.

21. BCLC. Familial Cancer. 2003; v.2 N3-4; p.18-32.

22. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Breast Cancer Linkage Consortium. Genetic Heterogeneity and Penetrance Analysis of the BRCA1 and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.

23. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н., с соавт. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или раке яичников. Доклады Академии Наук (ДАН), Москва 2002, Т.383, N 5, с.1-4.

24. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.

25. Gayther S, et al Frequently occring germline mutations of BRCA 1 gene. Am J Hum Genet 1997; 60: 1013-20.

26. Easton D, Bishop D, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families. Am J Hum Genet. 1993; 52: 678.

27. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.

28. Lakhani S, Sloane JP, Gusterson Ba, et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1138-1145.

29. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. Автореферат канд. дис. Москва 2002.

30. Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, Pathare P, Smith TE, Turner BC, Glazer PM, Ward B, Carter D, Matloff E, Bale AE, Alvarez-Franco M. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002 Apr 27;359 (9316):1471-7.

31. L.A.Brinton & S.S.Devesa. Incidence, Demographics, and Enviromental Factors. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 159-168.

32. Wohlfahrt J., Melbye M. Age at any birth is associated with breast cancer risk. Epidemiology, 2001, 12, 1, 68-73.

33. Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, Negri E, Montella M, Dal Maso L, Franceschi S Risk factors for breast cancer in women under 40 years. Eur J Cancer, 1999, 35, 9, 1361-1367.

34. Jernstrom H, Lerman C, Ghadirian P, et al. Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet, 1999, 354(9193), 1846-1850.

35. Jordan VC. Effect of tamoxifen on initiation and growth of DMBA-induced rat mammary carcinoma. Eur J Cancer 1976; 12: 419-424.

36. Powles T, Eles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized prevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101.

37. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomized women. Lancet 1998; 352: 93-97.

38. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer. Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 stady. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1388.

39. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van’t Veer L, Garber JE, Evans G, Isaacs C, Daly MB, Matloff E, Olopade OI, Weber BL; Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 May 23;346(21):1616-22.

40. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, Petty PM, Sellers TA, Johnson JL, McDonnell SK, Frost MH, Jenkins RB Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med; 340(2):77-84 1999.

41. McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, Grant CS, Donohue JH, Woods JE, Frost MH, Johnson JL, Sitta DL, Slezak JM, Crotty TB, Jenkins RB, Sellers TA, Hartmann LC Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer J Clin Oncol; 19(19):3938-43 2001

42. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van ‘t Veer L, Garber JE, Evans GR, Narod SA, Isaacs C, Matloff E, Daly MB, Olopade OI, Weber BL.
Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1055-62.

43. Baildam AD The role of bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer. Abstract .Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999, Heidelberg, Germany.

44. Hoogerbrugge N, Bult P, de Widt-Levert LM, Beex LV, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ, Massuger LF, Boetes C, Manders P, Brunner HG. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003 Jan 1;21(1):41-5.

источник

Наследственный рак молочной железы – онкологическое заболевание, обусловленное генетической мутацией и проявляющееся повышенным риском развития злокачественных опухолей молочной железы у кровных родственников. Отличается от спорадических неоплазий более ранним началом, большим количеством двухсторонних поражений и частыми сочетаниями с новообразованиями других органов. Диагностируется с учетом семейной истории, данных молекулярно-генетического анализа и инструментальных исследований. При наличии предрасположенности проводятся регулярные осмотры, по показаниям осуществляется профилактическая мастэктомия. Лечение – операции, химиотерапия, радиотерапия.

Наследственный рак молочной железы – заболевание, сопровождающееся повышением вероятности возникновения злокачественных новообразований молочной железы вследствие генетической мутации, передающейся из поколения в поколение. Является одной из наиболее распространенных наследственных форм рака. Составляет от 5 до 10% от общего количества неоплазий молочной железы. Характеризуется частым ранним началом (в возрасте до 50 лет). Распространенность двухсторонних поражений при разных мутациях колеблется от 5-20 до 60%.

При наследственном раке молочной железы существует высокая вероятность развития других опухолей, в том числе – рака яичников, эндометрия, толстого кишечника, желудка, поджелудочной железы и мочевого пузыря, а также меланомы кожи. При наличии одной близкой родственницы, страдавшей данным заболеванием, риск неоплазии увеличивается в два раза, при двух случаях рака молочной железы в семье – в пять раз. Вероятность развития новообразования еще больше возрастает, если у одной или более родственницы симптомы болезни появились в возрасте младше 50 лет. Лечение проводят специалисты в сфере онкологии и маммологии.

Специалистам известен целый ряд генетических мутаций, увеличивающих вероятность возникновения рака молочной железы. В литературе чаще всего упоминаются мутации генов-супрессоров BRCA1 и BRCA2. Связь этих генов с опухолями данного органа была достоверно установлена в 1994 году. Проведенные исследования позволили повысить уровень ранней диагностики наследственного рака молочной железы и стали основой для последующих изысканий в этой области. В последующем ученым удалось обнаружить, что перечисленные гены выявляются всего у 20-30% больных с семейными случаями рака молочной железы и рака яичников.

Читайте также:  Лечение суставов при раке молочной железы

У остальных пациенток заболевание провоцируется другими мутациями, при этом в разных регионах планеты преобладают различные генетические аномалии. Наряду с повышенной вероятностью развития наследственного рака молочной железы дефектные гены могут увеличивать риск возникновения других злокачественных новообразований, чаще всего – уже упомянутого выше рака яичников. Несколько реже у пациенток возникают опухоли эндометрия, еще реже – неоплазии органов, не являющихся частью женской репродуктивной системы.

Существует ряд факторов риска, провоцирующих наследственный рак молочной железы у носительниц дефектного гена. В числе таких факторов – раннее менархе (частое явление при данной патологии), позднее начало климакса, отсутствие беременностей и родов, длительный прием гормональных препаратов, сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, наличие доброкачественных пролиферативных изменений ткани молочной железы и некоторых заболеваний женских половых органов.

На ранних стадиях наследственный рак молочной железы протекает бессимптомно. Иногда первыми признаками становятся болезненность в молочных железах (при наличии мастопатии) и интенсивные боли во время менструаций. Как правило, опухоль обнаруживают до возникновения развернутой клинической картины. Возможно как самостоятельное выявление узла (случайное или в процессе самоосмотра), так и возникновение подозрений на онкологическое заболевание при проведении очередного обследования.

При прогрессировании наследственного рака молочной железы появляются выделения из соска. Увеличиваются подмышечные лимфоузлы на стороне поражения. Кожа над опухолью становится морщинистой, выявляются умбиликация и положительный «симптом площадки». В последующем наблюдаются прогрессирующая деформация органа и симптом «лимонной корки». Возможно изъязвление. На поздних стадиях наследственного рака молочной железы к проявлениям первичной неоплазии присоединяются нарушения функций различных органов, обусловленные отдаленным метастазированием, и общие симптомы онкологического заболевания: расстройства аппетита, потеря веса, гипертермия.

Отмечаются различия в течении наследственного рака молочной железы, вызываемого разными генетическими мутациями. Новообразования, выявляемые у женщин-носительниц гена BRCA1, характеризуются высокой степенью злокачественности. Рак, ассоциированный с мутациями BRCA2, протекает более благоприятно по сравнению со спорадическими случаями заболевания. Отличительной особенностью всех форм наследственного рака молочной железы является высокая вероятность возникновения контрлатеральных поражений и рецидивов опухоли в той же молочной железе после проведения органосохраняющих операций. Для сравнения: средняя частота местных рецидивных неоплазий при спорадическом раке составляет 1-1,5% в течение года. При наследственном раке молочной железы контрлатеральные новообразования выявляются у 42%, ипсилатеральные – у 49% больных.

Диагноз устанавливается с учетом семейного анамнеза, результатов молекулярно-генетических исследований и данных дополнительного обследования. Генетический анализ выполняют после выявления семейно-анамнестических признаков наследственного рака молочной железы (наличия заболевания у близких родственников, раннего начала, высокой частоты двухсторонних поражений). При положительном результате анализа регулярно назначают маммографию. При образовании узла осуществляют УЗИ молочной железы, дуктографию, МРТ и другие диагностические процедуры. При подозрении на наличие отдаленных метастазов проводят рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию всего скелета, УЗИ печени, МРТ головного мозга и другие исследования.

Традиционно при наследственном раке молочной железы применяли стандартные схемы, составленные с учетом более высокой вероятности рецидивирования. Однако в последние годы в литературе все чаще встречаются указания на необходимость использования специальных лечебных программ, составленных с учетом чувствительности наследственного рака молочной железы, ассоциированного с различными генетическими аномалиями. Так, пациенткам с дефектом BRCA1 из-за низкой эффективности не рекомендуют назначать средства из группы таксанов. При наследственном раке молочной железы с мутацией BRCA2 успешно применяют цисплатин – препарат, не входящий в стандартную схему лечения рака молочной железы, но успешно используемый при лечении опухолей других локализаций. Для снижения частоты рецидивов даже на начальных стадиях выполняют радикальную мастэктомию, а не органосохраняющие операции.

Меры по предотвращению и своевременному выявлению наследственного рака молочной железы включают в себя отказ от вредных привычек, регулярные самоосмотры и осмотры специалиста. Основной инструментальной методикой, используемой при проведении профилактических обследований, является маммография, однако в последние годы при наличии возможностей ее все чаще заменяют ЯМР, исключающим облучение пациентки. При высоком риске развития наследственного рака молочной железы (более 25%) осуществляют профилактическую двухстороннюю мастэктомию, иногда – в сочетании с оофорэктомией.

источник

Онкологическое отделение (генетики) РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова проводит молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и яичников:

  • молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
  • молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

Рак – это распространенное генетическое заболевание, ключевую роль в развитии которого играет повреждение ДНК клетки.

Особой разновидностью онкологических заболеваний являются наследственные формы рака (наследственные опухолевые синдромы), которые характеризуются передачей из поколения в поколение предрасположенности к развитию того или иного вида злокачественной опухоли.

Это связано с наследованием мутантного или «ракового» гена. У лиц, имеющих такое генетическое повреждение, значительно увеличен риск возникновения рака.

Однако, важно иметь в виду, что примерно 30% пациентов с выявленными мутациями могут не иметь семейной истории, так как эти изменения являются мутациями de novo – впервые возникшими.

Наследственный «синдром рака молочной железы/рака яичников» (РМЖ/РЯ) является самой частой разновидностью семейных опухолевых синдромов. На его долю приходится до 5-7% всех случаев рака молочной железы и, как минимум, 15-20% всех случаев рака яичников также можно объяснить наличием генетического дефекта.

Основная часть случаев наследственного «синдрома рака молочной железы/рака яичников» вызвана мутациями в генах BRCA1 (Breast Cancer 1) и BRCA2 (Breast Cancer 2). Эти гены играют ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, защищая клетку от воздействия канцерогенных факторов внешней среды.

Мутации в генах связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы и рака яичников у женщин. Мужчины с наличием данной мутации также имеют высокий риск развития рака молочной железы и рака предстательной железы. Имеются данные и о повышенном риске возникновения опухолей желудка, поджелудочной железы, органов головы и шеи.

Мутации в генах наследственной предрасположенности могут быть унаследованы как от матери, так и от отца. Эти мутации передаются и мальчикам и девочкам. Вероятность передачи «раковой» мутации составляет 50%, т.е. только в половине случаев Вы можете получить генетический дефект от родителей или передать его детям.

Проведение генетического анализа обязательно для всех пациентов со злокачественной патологией молочных желез, у которых имеются косвенные клинические характеристики семейной формы рака:

  1. в семье (у ближайших родственников) есть хотя бы еще один случай онкологического заболевания;
  2. опухоль появилась в раннем возрасте (до 45 лет);
  3. имеются множественные формы опухолей;
  4. в семье есть хотя бы еще один случай рака молочной железы у мужчин.

При установлении наследственного характера заболевания у онкологических пациентов может измениться тактика лечения, в частности, объём операции и/или характер назначаемой противоопухолевой терапии.

  1. Проведение генетического анализа показано всем пациенткам со злокачественным поражением яичников, поскольку при данном заболевании отсутствуют косвенные клинические характеристики семейной формы рака.
  2. Проведение генетического анализа рекомендовано, если Вы имеете близкого родственника, у которого диагностирован рак молочной железы, рак яичников, опухоли поджелудочной железы, рак желудка, рак предстательной железы, либо другие онкологические заболевания, возникшие в возрасте до 45 лет.
  3. Проведение генетического анализа необходимо, если в Вашей семье у двух или более родственников были диагностированы онкологические заболевания.
  4. Проведение генетического анализа крайне важно здоровым родственникам пациентов, у которых выявлена «раковая» мутация. Это позволяет ответить на вопрос, передали ли родители потомству гены с опасными мутациями.
  5. Проведение генетического анализа вполне обосновано у совершенно здоровых людей, у которых в семье не было случаев злокачественных новообразований — случайное выявление мутаций вполне вероятно.

Своевременное выявление наследственных мутаций у здоровых людей может помощь им принять важные решения, касающиеся сохранения здоровья (выбор профессии, гормональные и репродуктивные факторы, более регулярные обследования, превентивные меры).

Учитывая, что генетическая информация не изменяется на протяжении всей жизни, анализ на наличие мутаций в генах наследственной предрасположенности выполняется только один раз!

Тестирование можно проводить в любом возрасте, но, обычно, не ранее 18 лет.

В случае подтверждения наличия мутации необходимо обратиться к врачу-онкологу и регулярно проходить необходимые в этом случае обследования:

  • самообследование молочных желез (с 18 лет, ежемесячно);
  • обследование молочных желез у маммолога (с 25 лет, 1 раз в 6 мес.);
  • магнитно-резонансная томография молочных желез (с 25-30 лет, 1 раз в 12 мес.);
  • маммографическое исследование (с 25 лет, 1 раз в 6-12 мес.);
  • трансвагинальное ультразвуковое исследование (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.);
  • определение уровня маркера СА-125 (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.).
  • Для проведения молекулярно-генетического анализа необходимо сдать кровь из вены в объеме 1-2 мл в пробирку с ЭДТА (вакутайнер с сиреневой крышкой).
  • Для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности используются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования.

Выявление мутаций в генах наследственной предрасположенности у здоровых женщин – это не установление диагноза рака. Это предупреждение женщины о риске развития заболевания в течение жизни, который возрастает до 60-90%.

Тестирование уже известных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не исключает наличие более редких генетических изменений. Для их выявления используется метод молекулярного секвенирования.

У мужчин с наследственными мутациями также существует риск развития злокачественных новообразований (рака молочной железы, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы), поэтому они нуждаются в консультации медицинского генетика и врача-онколога.

Онкологическое отделение (генетики) РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова проводит молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и яичников:

  • молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
  • молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

источник

1. По западным странам подсчитана частота встречаемости наследственного РМЖ среди женщин по отношению к общей популяции и среди всех случаев заболевания раком груди. Каковы эти цифры для России? Каковы риски развития рака молочной железы и рака яичников при таких показателях по сравнению с рисками в общей популяции?

Считается, что в среднем в популяции 5-10% от всех случаев РМЖ являются наследственными. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в было проведено исследование по определению частоты встречаемости мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Показано, что среди больных раком молочной железы без учета семейного анамнез доля BRCA-ассоциированного РМЖ не превышает 6%, тогда как у пациенток, в семьях которых были случаи заболевания раком молочной железы или яичников, заболевание было связано с наследованием мутации в генах BRCA в 25-30%. При таком сценарии риск развития рака молочной железы очень высок, по данным различных авторов – от 60 до 85% (при среднем общепопуляционном показателе 5-7%). У носительниц этих мутаций риск развития рака яичников колеблется от 27 до 60%, тогда как общепопуляционный показатель не превышает 1%.

2. В каких случаях женщине рекомендуют сделать генетическое тестирование? Врач какой специальности обычно рекомендует его провести? Можно ли выделить “группы риска” — женщин, которые по некоторым особенностям должны особенно внимательно подходить к вопросу наследственного РМЖ?

Вопрос о генетическом тестировании встает тогда, когда случаи рака прослеживаются в нескольких поколениях семьи пациетнки, особенно при возникновении рака яичников и рака молочных желез до 35ти лет и РМЖ у мужчин. Также учитывают и степень родства онкологического/ой больного/больной к консультируемой женщине. Чтобы подтвердить наличие наследственной предрасположенности, нужна консультация онколога- генетика и молекулярно-генетическое исследование. Важно помнить, что не все семейные случаи являются наследственными — они могут быть связаны с соматическими мутациями, которые не передаются по наследству. С другой стороны, если никто из родственников не болел раком, это не значит, что у него нет такой предрасположенности. Это обстоятельство многих, вероятно, насторожит и испугает. Но ситуации действительно бывают разные: можно не знать всех своих родственников или их диагнозы – люди порой скрывают от родных, что больны онкологическим заболеванием и т.д., и тогда проведение генетического обследования поможет прояснить ситуацию.

Общепринятых критериев включения в группы риска нет — они варьируют в разных странах. Есть обстоятельства, когда обратиться к генетику желательно, даже если нет поводов подозревать, что есть наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Например, сделать это стоит в том случае, если у пациента или родственников были или есть множественные доброкачественные опухоли (полипы, пигментные невусы), или если супруги с онкологически отягощенным семейным анамнезом планируют беременность или процедуру ЭКО.

Вопрос о назначении необходимого объема молекулярно-генетического тестирования решается врачом-генетиком в ходе медико-генетического консультирования. Показания для проведения самого консультирования определяют врач онколог, маммолог, гинеколог, химиотерапевт, врач общей практики.

3. Какие специалисты принимают участие в консультировании женщины, которой рекомендовано провести анализ ДНК на наличие значимых мутаций в целевых генах? Какие линейки генов помимо BRCA1/2 смотрят в России?

Медико-генетическое консультирование сегодня является обязательной составляющей онкологической помощи и проводится сертифицированным врачом-генетиком, специализирующимся в области онкологии, с привлечением медицинского психолога при возникновении этических и психологических проблем. На первом этапе производится сбор личного и семейного онкологического анамнеза, составляется родословная пациента, определяется соответствие критериям включения в группы риска с наследственной предрасположенностью к РМЖ и/или РЯ. При получении информированного согласия проводится генетическое тестирование. На повторной консультации пациенту сообщаются результаты генетического тестирования, обсуждаются программа динамического наблюдения и необходимость информирования родственников I степени родства.

В ходе расширенного обследования с целью дифференциальной диагностики и исключения ложноотрицательного результата при отсутствии мутаций в генх BRCA1 и BRCA2 может быть исследована структура других генов: MLH1, MSH2, TP53, CHEK2, PALB2, PTEN, NBN, ATM, BRIP1, RAD50, BLM, FGFR2, ассоциированных с риском развития РМЖ и/или РЯ.

4. Если ДНК-анализ выявил у пациентки мутации в целевых генах, то какова схема ее дальнейшего наблюдения?

Читайте также:  Операция подтяжка груди и рак

При выявлении мутации генов BRCA у здорового члена семьи рекомендуются самообследование молочных желез, посещение маммолога 2-4 раза в год и ежегодная маммография и/или магнитно-резонансная томография молочных желез после достижения 25 лет. Однако необходимо помнить, если мама заболела в возрасте 40 лет, то такая предрасположенность может реализовываться в следующем поколении на 5-10 лет раньше. Близким родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Патологический BRCA-генотип повышает риск возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, железы, а также меланомы кожи.

Выбор стратегии индивидуальной «таргетной» терапии определяется в каждом конкретном случае с учетом мутационного статуса и/или молекулярной характеристики опухоли. Так, например «целевые» препараты для наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы могут быть использованы как для лечения так и для профилактики.

5. Существует ли единое мнение врачей по поводу превентивных операций? В каком возрасте и при каких показателях риска их рекомендуют проводить? Как часто в России проводят превентивные мастэктомия и (сальпинго)-оофоректомию?

В мировой онкологической практике показан хороший эффект профилактических операций – двусторонних мастэктомии и сальпинго-овариэктомии, которые снижают и заболеваемость, и смертность от РМЖ и РЯ. Профилактическая мастэктомия исключительно эффективна, она снижает риск развития РМЖ на 90–95%. Двусторонняя сальпинго-овариэктомия снижает риск развития РЯ, рака фаллопиевых труб, первичного перитонеального рака и РМЖ. У носителей BRCA мутаций овариоэктомия снижает риск развития рака яичников на 90%, рака молочной железы на 50%, а защитный эффект сохраняется в течении 15 лет. С одной стороны, считается оправданным рекомендовать профилактическую овариоэктомию носительницам BRCA, кто завершил детородную функцию, с последующей заместительной гормонотерапией до достижения 50 лет. С другой стороны, есть мнение, что даже яичники даже после наступления менопаузы продолжают продуцировать гормоны, которые защищают женщин от остеопороза и других возрастзависимых заболеваний.

Наибольший опыт в выполнении контрлатеральных профилактических мастэктомий (более 60) имеет ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в связи с наличием официального разрешения Росздравнадзора РФ на выполнение подобных операций. Методика и профессиональный уровень выполнения операций в РОНЦ соответствует мировому.

6. Можно ли говорить, что по сравнению с западными странами России не отстает в диагностике, наблюдении и лечении данного вида новообразований? В каких российских центрах можно провести ДНК-тестирование и последующую консультацию специалистов? Есть ли потребность усиленно развивать данную область (или она уже развита, или не является приоритетной?

Оказание данного вида помощи в РФ находится на мировом уровне. Помощь можно получить помимо ФГБУ “РОНЦ им.Н.Н.Блохина” в крупных онкологических центрах Томска, Новосибирска, Санкт-Петербурга.

В московском РОНЦ разработана стратегия медико-генетического консультирования семей с онкологически отягощенным анамнезом с использованием высокотехнологичных диагностических методик в том числе и при наследственном раке молочной железы и рака яичников, которая предусматривает расчет риска развития заболевания, возможность ранней диагностики, выбор тактики лечения и профилактики, а также решение проблем планирования семьи и деторождения.

Для развития этого научного направления на базе Онкологического Центра функционируют медико-генетические кабинеты для детей и взрослых. Основная задача которых — выявлять семьи с наследственными формами злокачественных опухолей, формировать группы риска из числа родственников больных и наблюдать их.

Не все медицинские заведения имеют право проводить превентивные операции, однако «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» имеет соответствующее разрешение на применение новой медицинской технологии «Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией» (ФС №2011/009 от 03.02.2011 г.,)

7. Каковы юридические аспекты, связанные с наследственным РМЖ, о которых надо помнить врачу и пациенту?

Перед проведением генетического тестирования должно быть получено добровольное информированное согласие пациента. При этом врач обязан обеспечить его адекватной и правдивой информацией относительно тестирования. В РФ действует ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан» (Статья 20. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства). Врач-генетик должен обеспечить конфиденциальность генетической информации: доступ к ней не должны иметь работодатели, страховые компании и другие третьи лица во избежание возможной дискриминации.

Зав.лабораторией клинической онкогенетики РОНЦ Л.Н.Любченко

источник

Рак молочной железы и рак яичников — тема, волнующая многих женщин. Это связано с тем, что рак молочной железы — самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин. При продолжительности жизни до 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%, то есть им заболевает каждая восьмая женщина.

Приблизительно 10% от общего количества заболеваний раком молочной железы наследственные и связаны с определенными генами. Нормальное функционирование генов BRCA1 и BRCA2 препятствует развитию рака молочной железы и рака яичников. Если в одной из копий генов происходит «поломка» (мутация), сильно возрастает вероятность развития рака молочной железы (до 85%).

Рак яичников является первым по смертности среди гинекологических злокачественных заболеваний. Его особенность заключается в том, что, несмотря на новейшие диагностические возможности, до сих пор 85% женщин с раком яичников обращается к онкогинекологу уже на 3-й и 4-й стадиях, когда шансы на излечение даже с самыми прогрессивными хирургическими техниками и новейшими схемами химиотерапии остаются не очень высокими.

При наличии мутации гена BRCA1, например, риск заболеть раком яичников составляет 54%, а риск умереть от этого заболевания у каждого здорового носителя этой мутации – около 20%.

Ген, ответственный за возникновение рака молочных желез и яичников, может передаваться как от матери, так и от отца. Если этот ген присутствует у кого-то из одного родителей, то риск его наследования составляет 50%. Если ген передался по наследству, то риск развития рака зависит от специфичности гена, его проявления в семейном анамнезе, а также от индивидуальных особенностей организма. Риск развития рака молочной железы в таких семьях колеблется в пределах от 40 до 80%, а рака яичников – от 25 до 54%.

Следует помнить, что рак молочных желез и яичников, возникший в результате генетической предрасположенности, проявляется и лечится точно так же, как онкологические заболевания, возникающие у неносителей мутаций, но чаще поражает более молодых женщин.

Многие женщины, родственницы которых больны раком молочной железы или раком яичников, хотят знать, повышен ли у них риск развития данных заболеваний, чтобы по возможности предотвратить возникновение опухоли.

Сдав кровь на исследование, Вы можете определить, унаследована ли Вами предрасположенность к возникновению рака молочной железы и рака яичников, связанная с генами BRCA1 и BRCA2.

Показания для проведения исследования генетической предрасположенности к возникновению рака молочной железы и рака яичников:

наличие двух или более родственников, имеющих рак молочной железы;

выявление рака молочной железы в возрасте до 45 лет;

двусторонний или мультифокальный рак молочной железы;

заболевание раком яичников;

наличие даже одного родственника с раком яичников или раком молочной железы, который был диагностирован до 40-летнего возраста;

если раком молочной железы страдает мать, сестра или дочь;

если у многих поколений в семье был рак молочной железы или яичников;

родственницы, страдающие раком молочной железы в относительно молодом возрасте (моложе 50 лет);

родственницы, страдающие раком обеих молочных желез.

Информация о наследственной предрасположенности к раку груди и/или яичников в комплексе с гинекологическим и маммологическим обследованием поможет врачам определить индивидуальную профилактическую и лечебную тактику.

Цели генетического исследования:

оценка риска возникновения наследственного рака молочной железы и рака яичников;

разработка оптимальной тактики наблюдения пациенток с повышенным риском, составление плана лечения рака молочной железы и рекомендаций для проведения профилактических операций, значительно снижающих риск возникновения рака яичников в будущем.

Если у вас есть родственники с этой генетической аномалией, генетическое исследование имеет неоспоримые преимущества:

Если мутации генов не обнаружены, врач с большой вероятностью может сказать, что у вас такой же низкий риск развития рака молочной железы или рака яичников, как и у остальных женщин.

Если результаты генетического тестирования положительные, то тщательный контроль за состоянием молочной железы и яичников может помочь выявить рак на ранних стадиях, когда он еще излечим. Для этого используются принципиально иные протоколы ранней диагностики, чем в обычных случаях, скрининг начинается на 5-10 лет раньше.

Вам могут рекомендовать определенные препараты для профилактики развития рака груди, например, тамоксифен или гормональные препараты.

Вам могут предложить профилактическое оперативное вмешательство (удаление молочной железы, яичников, маточных труб или всех этих органов).

Если у вас обнаружен рак, генетическая характеристика может дать больше информации для выбора наиболее оптимального и специфичного метода лечения.

Наконец, если вы знаете, что являетесь носителем мутации гена рака яичников и молочной железы, вы можете изменить прежний образ жизни.

Главными целями диагностики наследственных форм рака молочной железы и рака яичников являются не только выявление носительства мутаций в генах, но и определение наиболее оптимальной, индивидуальной тактики дальнейшего скрининга и профилактики возникновения этих серьезных заболеваний.

источник

Нас всех шокировал поступок 39-летней голливудской звезды Анджелины Джоли, которая пошла на удаление груди и яичников в целях профилактики онкологического заболевания, которого у нее не было. По утверждению врачей, у актрисы вероятность заболеть раком груди и яичников была очень высокой из-за мутации генов BRCA1, которую она унаследовала от своих предков. Бабушка, мама и тетя Анджелины Джоли умерли от рака молочной железы.

«Я знаю, невозможно полностью спастись от рака, но я буду искать все возможные пути, чтобы мои дети не пугались, думая: «Моя мама умерла от рака» — заявила Джоли. Нелегко принимать такие решения, но брать контроль над своим здоровьем и принять все меры, чтобы разорвать цепочку передачи злокачественных опухолей из поколения в поколение, конечно, здорово.

Действительно, рак груди и яичников нередко передаются по наследству. Более того, до 10% женщин во всем мире имеют такие же мутации генов BRCA1, как у Джоли, и сверхвысокий риск заболеть онкологией молочной железы. Но это вовсе не значит, что от молочных желез и яичников надо избавляться. Мастэктомия — тяжелая операция, доставляющая не только физическую боль, но и психологическую травму женщине. За сохранность своих органов всегда надо бороться, особенно если речь идет не об уже поставленном диагнозе, а только о наследственной предрасположенности.

На сегодняшний день существует более 30 маркеров — анализов, по которым можно определить риск развития разных видов рака. По их результатам можно установить наличие неблагоприятных мутаций в генах и предотвратить развитие онкологических заболеваний. 20-30 лет назад в нашей стране при выявлении рака груди, удаляли не только молочные железы, но и вырезали яичники. С тех пор медицина ушла далеко вперед и сейчас существует специальные препараты, принимая которые можно существенно снизить риск развития женской онкологии.

Увидев соответствующие наследственные мутации в генах, врачи назначают регулярные профилактические осмотры. Женщинам от 20 до 35 лет нужно посещать гинеколога один раз в два года, при наличии наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы обязательно надо пройти УЗИ и маммографию. После 35 лет уже каждой женщине раз в два года надо проходить рентгеновскую маммографию, а при обнаружении любых уплотнений должны назначаться дополнительные обследования. Возраст старше 40 лет и поздняя менопауза — основные факторы риска развития онкологии молочных желез.

Уже давно доказано, женщины, кормившие грудью своих детей, реже страдают от рака молочной железы, чем нерожавшие. Поэтому чтобы не допустить развития женской онкологии надо рожать детей и кормить их грудью. Если же болезнь все-таки проявилась, ее можно полностью вылечить на ранних стадиях. Ранняя диагностика онкологических заболеваний молочных желез позволяет полностью вылечить от рака почти 90 % женщин в цивилизованных странах, а в России этот показатель пока составляет лишь 30%. Связано это с тем, что в нашей стране женщины слово «рак» воспринимают, как приговор и затягивают обращение к врачу. Между тем, крайне важно знать, рак — это диагноз, своевременная диагностика и начатое вовремя лечение дают реальный шанс на полное выздоровление от этого опасного заболевания.

Возможность полного излечения рака груди напрямую зависит от 3-х факторов:

1. Стадии заболевания, на которой поставлен диагноз. Если опухоль в груди небольшого размера и не имеет метастазов в пределах других органов, шансы на полное выздоровление очень высокие.

2. Точности диагностики и правильности подбора лечения. Одно из последних достижений маммологии — методика аспирационной вакуумной биопсии, которое позволяет определить природу опухоли и удалить фиброаденомы, чтобы исключить развитие мастита в груди. Мастопатия чаще всего является предшественницей онкологии груди.

3. Возможности учреждения, где проводится лечение. Сегодня во многих клиниках небольшие опухоли в груди удаляют под местным наркозом, при помощи УЗИ или при рентгенологическом контроле. В несложных случаях уже через час женщина отправляется домой, а от операции у нее остается лишь небольшой след на груди. В учреждениях, где работают квалифицированные врачи, и имеется высокотехнологическое оборудование, сначала делают все, чтобы не только удалить опухоль, но и сохранить молочную железу. Ведь ни один имплантат не заменит родную здоровую ткань.

Безусловно, наследственная предрасположенность не является единственным фактором, исключив который можно не бояться развития рака груди. Особенно внимательной надо быть к своему здоровью молочных желез женщинам, у которых были травмы груди или имеется разные гинекологические заболевания. Избыточный вес, курение, употребление алкоголя, стрессы и возраст старше 40 лет также относятся к ключевым факторам риска развития женской онкологии. Следовательно, чтобы не заболеть раком груди, независимо от того, была ли у вашей бабушки, мамы или сестры злокачественная опухоль в груди, надо с оптимизмом относиться ко всем проявлениям жизни и радоваться малому, не растрачивая энергию и нервы на разные проблемы, которые представляют собой мелочи жизни по сравнению с нашим здоровьем.

— Рекомендуем посетить раздел статьей об «Опухолях молочной железы»

источник