Наследственные опухолевые синдромыНаследственный рак молочной железы(наследственный рак молочной железы / яичника)
Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника)
Наследственные раковые синдромы Заметный объект медицинской генетики (значительно чаще «классических» наследственных заболеваний) В отличие от многих других наследственных заболеваний, поддаются лечению! Рак молочной железы/яичников; толстой кишки/эндометрия; щитовидной железы
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
материнская отцовская материнская отцовская гамета гамета гамета гамета с мутацией зигота зигота соматические клетки соматические клетки + +
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ ПЛАНА ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ в РОССИИ Удивительная гомогенность мутаций (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA; почти нет мутаций BRCA2) Дополнительные гены для РМЖ (CHEK2, NBS1) Доступность лабораторной диагностики (?)
Аллель-специфическая ПЦР: мутация BRCA1 5382insC
0% в популяции 3.7% РМЖ 10% «наследственного» РМЖ
Heterozygous carrier of BRCA1 5382insC mutation. ?Ct = 0.5 (threshold cycles: 24.4 and 24.9, respectively). wt mut ПЦР в режиме реального времени
BRCA1, 5382insC Обследовано 1823 женщины БРМЖ: 15/144 (10.4%) РМЖ: 32/857 (3.7%) (РМЖ у сестры или матери: 11.3%; /=60 years 4.5% 2.0% 1.3%
CHEK2, 1100delC Обследовано 1636 женщин БРМЖ: 8/155 (5.2%) РМЖ: 14/660 (2.1%) Здоровые женщины среднего возраста: 1/448 (0.2%) Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/373 (0%)
NBS1 657del5 Nijmegen breakage syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: тяжелейший иммунодефицит 0.5% славян являются носителями мутации
Делеция гена NBS1 0.5% популяции, 1-2% (наследственного) РМЖ
NBS1 657del5 2/173 БРМЖ (1.16%) 5/700 монолатеральных РМЖ (0.71%) 2/348 доноров среднего возраста (0.57%) 0/348 пожилых онкологически-здоровых женщин (0%)
BRCA1-ассоциированный РМЖ ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ
BRCA1-ассоциированный РМЖ Чувствительность к препаратам платины (Gorski et al., 2008: неоадъювантная монотерапия цисплатином — 9/10 полный морфологический ответ. ) Очень убедительные предклинические данные.
BRCA1-ассоциированный РМЖ Плохие результаты таксан-содержащих схем (2 независимых публикации) Убедительные предклинические данные (таксаны поражают только клетки с интактным BRCA1) Согласуется с (единичными) собственными наблюдениями Хороший эффект антрациклинов (но не в сочетании с таксанами. )
BRCA1-ассоциированный РМЖ Часто у молодых женщин Отказ от органосохраняющих операций
20% всех (. ) пациенток В отличие от РМЖ, нет ассоциации с молодым возрастом, семейным анамнезом, первично-множественным характером опухолевого процесса Только BRCA1
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ — ВЗРОСЛЫЕ РОДСТВЕННИЦЫ – ИНФОРМИРОВАНИЕ, ДНК-диагностика ? — МОНИТОРИНГ ? ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ? МУЖЧИН ОБСЛЕДОВАТЬ НЕ НАДО
Мониторинг После 25-30 лет или после первой опухоли… Молочная железа, яичники Интервал – под ответственность врача (не реже 1 раза в год) Метод … (низкая эффективность маммографии: предлагается МРТ. ) Самообследование молочных желёз после 18 лет (?) Яичники: УЗИ, СА-125 Значительное количество женщин всё равно погибнут от РМЖ/РЯ .
Профилактические операции Мотивация: недостаточная эффективность мониторинга Стандарт медицины во всех развитых странах (Европа, США, Канада, Австралия, ..) Почти «панацея» (но бывают опухоли в остаточных клетках) Мастэктомия/протезирование: после 30-35 лет; технические трудности, риск осложнений, ущерба для качества жизни ит.д. Овариэктомия: после менопаузы / 40 лет считается абсолютно оправданной мерой
Химиопрофилактика Не существует средств с доказанным эффектом Нет рекомендаций по стилю жизни
BRCA-диагностика: собственный опыт 50% носительниц не имеют наследственного анамнеза 5-7% больных РМЖ, 20% (!) больных РЯ Примерно 300 пациенток с BRCA-мутациями, но лишь
10% приводят родственниц Психологические риски генетического консультирования преувеличены
BRCA-диагностика: собственный опыт Как правило, игнорируется врачами Врачи (даже маммологи) ошибочно полагают, что BRCA-диагностика пока остаётся экспериментальной областью медицины Психологические риски генетического консультирования преувеличены Проблема профилактических операций игнорируется или извращается
ДНК-диагностика Материал: кровь Консервант: ЭДТА Забор в любое время, независимо от приёма пищи Хранение: месяц при комнатной температуре или вечно в замороженном виде Можно не кровь, а парафиновые блоки
Этические аспекты Проблема преувеличена. Впервые массовая диагностика взрослых людей Проблема страховой медицины Особенности врачебной тайны (соблюдаются права «первого» пациента) (?) Психическое здоровье обследуемых После 18 лет (?)
Показания к ДНК-диагностике ! Все (!) случаи РЯ (20-25%) ? Все (?) случаи РМЖ (5-6%) ! РМЖ: молодой возраст, билатеральность, семейный анамнез ! РМЖ: планирование органосохраняющей операции, планирование лекарственного лечения
источник
Выполнила студентка л ечебного факультета 518 группы Мальцева О.Н.
Рак молочной железы — онкологическое заболевание злокачественной природы.
Занимает первое место среди опухолевых новообразований женской репродуктивной системы. Прирост заболеваемости РМЖ за последние 10 лет составил 29,5%, у женщин репродуктивного возраста — 25,2% Благодаря выявлению ранних стадий рака и своевременному лечению отмечаются положительные тенденции в снижении одногодичной летальности за 10 лет: с 11,5% до 7,3%.
Т — первичная опухоль. ✧ Тх —недостаточно данных для оценки опухоли. ✧ Тis (DCIS) протоковый рак in situ. ✧ Тis (LCIS) дольковый рак in situ. ✧ Тis ( Paget ) — рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру ). ✧ Т1mic ( микроинвазия )—0,1 см в наибольшем измерении. ✧ Т1а — опухоль от 0,1 см до 0,5 см в наибольшем измерении. ✧ Т1b — опухоль от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении. ✧ Т1с — опухоль от 1 см до 2 см в наибольшем измерении. ✧ Т2 — опухоль от 2 см до 5 см в наибольшем размере. ✧ ТЗ — опухоль более 5 см в наибольшем размере. ✧ Т4 — опухоль любого размера с прямым прорастанием на груднуюстенку1 или кожу. Патологоанатомическая классификация: – Т4а — прорастание грудной стенки; – Т4b— отек ( включая «лимонную корочку») или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы; – Т4с—признаки, перечисленные в пп.4а и 4b ; – Т4d—воспалительный(отечный)рак
N — регионарные лимфатические узлы. ✧ Nх — недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов. ✧ N0 — нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов. ✧ N1 — метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах ( на стороне поражения). ✧ N2 — метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудные лимфатические узлы при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов. – N2а— метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные. – N2b— клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов. ✧ N3 — метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичные лимфатические узлы на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутригрудных лимфатических узлов). – N3а—метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения. – N3b—метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов. – N3c—метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.
М — отдаленные метастазы. ✧ Мх —недостаточно данных для определения отдаленных метастазов. ✧ М0—нет признаков отдаленных метастазов. ✧ М1—имеются отдаленные метастазы.
Стадия Т N M Cтадия 0 Tis N0 M0 Стадия I А T1 N0 M0 Стадия I В Т0, Т1 N 1 M0 Стадия II А T0 T1 T2 N1 N1 N0 M0 M0 M0 Стадия II В T2 T3 N1 N0 M0 M0 Стадия IIIА T1 T2 T3 N2 N2 N2 M0 M0 M0 Cтадия IIIВ Т4 N0,N1,N2 M0 C тадия III С Любая Т N3 M0 Стадия IV Любая T Любая N M1
Операбельный РМЖ (0,I,IIA,IIB,IIIA стадии); Местнораспространенный (первично-неоперабельный ) РМЖ (IIIВ, IIIС стадии ); Метастатический РМЖ или рецидив болезни.
I. Неинвазивный РМЖ. 1. Протоковый рак insitu ( внутрипротоковый рак ). 2.Дольковыйракin situ. II. Инвазивный РМЖ. 1. Микроинвазивная карцинома. 2.Инвазивная карцинома, неуточненная. 3.Инвазивная дольковая карцинома. 4.Тубулярная карцинома. 5. Инвазивная крибриформная карцинома. 6.Медуллярная карцинома. 7. Муцинозная карцинома и другие опухоли с обильным муцинозом. 8.Нейроэндокринный рак. 9.Инвазивная папиллярная карцинома. 10.Инвазивная микропапиллярная карцинома. 11. Апокриновая карцинома. 12. Метапластическая карцинома. 13. Другие редкие виды карцином.
Рак молочной железы является полиэтиологичным заболеванием, в большинстве случаев РМЖ является гормонозависимым заболеванием, обусловленным дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Среди всех органов репродуктивной системы, подверженных риску гормонально-зависимых гиперпластических процессов, молочные железы страдают наиболее часто, первыми сигнализируя о расстройствах нейрогуморального гомеостаза.
1. Возраст 2. Отягощенный семейный анамнез 3. Генетическая предрасположенность 4. Нарушения в репродуктивной системе. ✧ Раннее начало месячных ( 55 лет) ✧ Отсутствие родов и поздний возраст первых родов ( > 30 лет) ✧ Отсутствие или короткий период грудного вскармливания. ✧ Менопаузальная гормонотерапия 5. Дисгормональные доброкачественные заболевания молочных желез 6.Повышенная маммографическая плотность 7. Ионизирующее излучение 8. Ожирение 9.Погрешности в питании 10. Чрезмерное употребление алкоголя 11. Наличие злокачественных новообразований в анамнезе.
РМЖ характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения: от агрессивного до относительно доброкачественного, индолентного. Период времени от гипотетической «первой» раковой клетки до смерти больной после достижения опухолью «критической» массы получил название « естественной истории » роста РМЖ. Принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангиогенеза в опухоли, когда количество опухолевых клеток превышает 103, а диаметр опухоли составляет не более 0,5мм.
Встречается наиболее часто, представляя собой круглое, плотное новообразование с мелко- и крупнобугристой поверхностью, без четких контуров, ограниченно подвижное. При локализации опухоли в глубоких отделах молочной железы, а также в далеко зашедшей стадии заболевания наблюдается фиксация узла к грудной стенке. Чаще всего опухолевый узел определяется в верхненаружном квадранте молочной железы. В случае центрального расположения опухоли при малых ее размерах отмечается отклонение соска в сторону или его фиксация.
источник
Кафедра онкологии, маммологии и лучевой терапии СРС на тему: Рак молочной железы при лактации Алматы,2012
План:ВведениеЭтиология Гистологическая классификация РМЖСтадии РМЖСимптомы РМЖ, беременность и лактацияЛечениеТипы хирургических операцийЗаключениеИсточники
ВведениеРак молочной железы — эпителиальная опухоль, исходящая из протоков или долек железы. Согласно медицинской статистике, показатель заболеваемости РМЖ в 2009 году составил 20,5 на 100 тысяч населения, смертность от рака молочной железы в 2009 году – 8,6 на 100 тысяч населения против 8,5 процента в 2008 году. РМЖ достаточно редко возникает у женщин в возрасте до 20 лет, а с увеличением возраста количество заболевших возрастает. Пик заболеваемости приходится на период менопаузы и постменопаузальный период.
Рак молочной железы является одной из основных проблем современной онкологии. Иногда рак молочной железы обнаруживается у беременных женщин и у только что родивших. Чаше всего такой рак встречается у женщин в возрасте 32 – 38 лет. По статистике, рак молочной железы встречается в 1 случае на 3000 беременностей. Около 3% всех случаев рака диагностируются во время беременности. В 25% случаев заболевание встречается в возрасте до 45 лет.
ЭТИОЛОГИЯ Факторы риска развития РМЖ, связанные с репродуктивной функцией.- Раннее менархе, поздняя менопауза.- Нерегулярный менструальный цикл.- Отсутствие беременностей и родов (риск рака снижается на 7% с каждыми родами).- Поздняя первая беременность и поздние первые роды. У женщин, имевших поздние первые роды (в возрасте старше 30 лет) или не имевших родов вообще, риск заболеть РМЖ в 2–3 раза выше, чем у родивших до 20 лет.Продолжительность лактации менее 1 мес. Отсутствие лактации сопровождается увеличением риска возникновения РМЖ в 1,5 раза. Прослеживается обратная зависимость между общей длительностью лактаций и риском развития РМЖ. Наследственные факторы. В 5–10% наблюдений РМЖ связан с мутацией генов BRCA1 и BRCA2, что объясняет семейные случаи заболевания.
ЭТИОЛОГИЯ Факторы риска, связанные с заболеваниями молочных желёз и других органов.- Наличие пролиферативной формы фиброзно-кистозной болезни и различных доброкачественных опухолей молочных желёз (риск возникновения рака увеличивается в 2,3 раза).- Травмы молочной железы, не оперированные лактационные маститы. Генитальные факторы риска.- Рак эндометрия, рак яичников повышают риск развития РМЖ в 2 раза.- Некомпенсированное влияние эстрогенов также повышает риск РМЖ. — Приём синтетических прогестинов повышают риск развития РМЖ. Факторы внешней среды.- Факторы риска внешней среды и питания (курение, алкоголь, избыточный вес).- Ионизирующая радиация. В качестве фактора риска имеет наибольшую опасность в возрасте до 30 лет (в период от пременархе до 18 лет).
По международной гистологической классификации (ВОЗ, 1981 г.) эпителиальные опухоли молочной железы делятся на: A. Доброкачественные В. ЗлокачественныеИз них:1. Неинвазивные:а) внутрипротоковая карцинома;б) дольковая карцинома.2. Инвазивные:а) инвазивная протоковая карцинома;б) инвазивная протоковая карцинома с преобладанием внутрипротокового компонента;в) инвазивная дольковая карцинома;г) слизистая;д) медуллярная;е) папиллярная;ж) тубулярная;з) аденоидная кистозная;и) секретирующая (юношеская);к) апокриновая;л) карцинома с метаплазией (плоскоклеточный тип, веретеноклеточный тип, смешанный тип);м) прочие.3. Болезнь Педжета соска молочной железы.
Формы рака молочной железы. 1. Папиллярный рак (1% всех случаев РМЖ) — внутрипротоковое неинвазивное новообразование низкой степени злокачественности.2. Медуллярный рак (5-10%) — чаще большая объемная опухоль со слабой способностью к инвазивному росту, окруженная лимфоцитарным валом. Прогноз (по сравнению с инфильтрирующим протоковым раком) более благоприятный.3. Воспалительный рак (маститоподобный, 5-10%) распространяется по лимфатическим сосудам кожи, что сопровождается ее покраснением, уплотнением и рожеподобным воспалением, повышением температуры тела.4. Инфильтрирующий протоковый скиррозный рак (70%) характеризует образование гнезд и тяжей опухолей клеток, окруженных плотной коллагеновой стромой.5. Болезнь Педжета (рак соска и ареолы молочной железы) — разновидность рака молочной железы; характерно экземоподобное поражение соска. В глубоких слоях эпидермиса выявляют происходящие из эпителия апокриновых желез крупные клетки со светлой цитоплазмой. Существенное значение имеет цитологическое исследование мазка, взятого с изъязвленной поверхности.
Стадии РМЖ: · 0 (ТisN0M0);· I (Т1N0M0);· IIA (T1N1M0,T2N0M0);· IIB (T2N1M0,T3N0M0);· IIIA (T1N2M0,T2N2M0,T3N1M0,T3N2M0);· IIIB (T4N0M0,T4N1M0,T4N2M0);· IIIC (любая Т N3M0);· IV (любая Т любая N M1).
Симптомы РМЖ:1. Пальпируемое образование, единичное или множественное, плотное, иногда с втяжением кожи в виде «лимонной корочки».2. Боли в области молочной железы.3. Увеличенные плотные подмышечные лимфатические узлы: среди женщин с увеличением подмышечных узлов у 1/3 — 1/2 находят рак молочной железы. К сожалению, явные проявления болезни появляются, как правило, уже при запущенных формах опухоли. Как правило, это плотные безболезненные образования в молочных железах. При прорастании в грудную стенку, опухоль и вся железа становятся неподвижными. А при прорастании опухоли на кожу — она деформируется, втягивается, изъязвляется, втягивается сосок. Проявлением рака могут быть и выделения из соска, как правило, кровянистые. При распространении процесса в лимфатические узлы, они увеличиваются, что может вызывать дискомфорт в подмышечных областях.
Втяжение кожи при раке молочной железы Поверхностный компонент опухоли может кровоточить и нагнаиваться.
Рак молочной железы, связаный с беременностью подразумевает следующие случаи: рак диагностируется на фоне существующей беременности; рак диагностируется на фоне лактации; рак диагностируется в течение 1-го года после завершения беременности.
Рак молочной железы, беременность и лактацияРанняя диагностика опухоли молочных желез у беременных женщин либо женщин, кормящих грудью затруднена, так как у них отмечается физиологическое изменение в ткани молочных желез в виде их нагрубания и увеличения в размере. Все это приводит к затруднению выявления маленьких опухолей и, соответственно, к задержке ранней диагностики рака. Поэтому у беременных женщин опухоль молочных желез выявляется часто на поздней стадии.Вследствие этого обследование молочных желез у беременных женщин должно быть частью дородового и послеродового ухода. Для диагностики опухоли молочных желез беременные женщины и женщины, кормящие грудью, должны регулярно проводить самообследование молочных желез. Кроме того, в период беременности и послеродовом периоде женщина должна обязательно проходить клиническое обследование молочных желез.
Рак молочной железы и лактация Результаты научных исследований Кормление грудью снижает риск заболеть раком грудной железы на 4.3 процента на каждый год кормления (вне зависимости от количества детей.) Риск рака груди также дополнительно снижается на 7% на каждые роды. Подсчитано, что заболеваемость раком грудной железы в развитых странах снизится больше чем вполовину, с 6.3 до 2.7 на 100 женщин, если бы женщины в среднем рожали и кормили грудью примерно как женщины в развивающихся странах до недавнего времени. На кормление грудью приходится 2/3 части в снижении заболеваемости.
Известно, что кормление грудью снижает количество овуляционных менструальных циклов в течение всей жизни, тем самым, снижая воздействие уровней гормонов присутствующих при нормальных менструальных циклах, и в частности, снижение воздействия прогестерона. Это все может объяснить наблюдения предыдущих исследований, в которых снижения риска заболеваний с диагнозом рак молочной железы происходило у женщин, применявших только кормление грудью. Однако, с другой стороны, кормление грудью стимулирует выработку пролактина, гормона, который ответственен за выработку молока, он же блокирует онкоген, и делает рак груди значительно агрессивней. Но связь между кормлением грудью, содержанием пролактина и проявлением такого заболевания, как рак молочной железы является сложной и не вполне причинно объяснимой. http://mem.ologia.info/node/108
Поздняя диагностика РМЖ в период беременности является типичной ситуацией. Гипертрофия, набухание и изменение консистенции молочных желез, усиленная васкуляризация в ответ на гормональную стимуляцию, а также ряд возможных осложнений (мастит, галактоцеле) затрудняют осмотр и маскируют развивающуюся опухоль. Резкое увеличение массы молочной железы во время беременности и лактации не всегда принимается в расчет врачом, наблюдающим беременную, и может быть расценено как нормальное физиологическое явление. Половину опухолей и опухолевидных образований, выявляемых на фоне беременности и лактации, составляет РМЖ; далее по частоте поражения следуют галактоцеле и хронический лактационный мастит. Кроме совпадения сроков проявления истинного лактационного мастита и РМЖ, нередко совпадает и их клиническая картина. Увеличение васкуляризации железы в период беременности и лактации, а также лимфатической абсорбции в ряде случаев ведет к быстрой инвазии в окружающие ткани, образуя так называемые острые или диффузно-инфильтративные формы рака Пациентка Л., 25 лет. Беременность 12 нед
В случае обнаружения какого-либо патологического образования в ткани молочных желез далее проводится один из методов диагностики:ультразвуковое исследование;маммография;При этом риск для плода вследствие рентгеновского облучения минимален. У беременных женщин результаты маммографии могут быть и ложноотрицательными ввиду физиологических изменений в тканях молочных желез, которые как бы маскируют рак;биопсия молочных желез.
Лечение рака молочной железы Хирургическое лечение Лучевая терапия Лекарственная терапия Эндокринная терапия Реконструктивно-пластическая хирургия
Типы хирургических операций, применяемых для лечения рака груди Лампэктомия (Lumpectomy) – частичное удаление тканей молочной железы. В ходе операции удаляется раковая опухоль и «пояс» окружающей ее здоровой ткани. Лампэктомия может проводиться с/без удаления прилегающих лимфатических узлов в подмышечной области. Такая операция также называется консервативной (сберегающей).Квадрантэктомия (Quadrantectomy) – локальная операция с более обширным удалением тканей. В ходе операции удалению подвергается примерно четверть молочной железы, включая молочный проток, отходящий от участка, пораженного злокачественным процессом, к соску. Также производится удаление подмышечных лимфоузлов.Простая мастэктомия (Total or Simple Mastectomy) – полное удаление молочной железы без подмышечных лимфатических узлов.Модифицированная радикальная мастэктомия – удаление молочной железы, подмышечных лимфатических узлов и части грудных мышц.Радикальная мастэктомия – обширная операция, заключающаяся в удалении молочной железы мышц грудной клетки и трех уровней лимфатических узлов подмышечной области. Такая операция приводит к серьезной инвалидности. Она вышла из употребления в качестве общепринятого метода лечения, поскольку ее эффективность в продлении жизни пациентки достаточно низка.
Перед проведением хирургического вмешательства необходимо прекращение грудного вскармливания для того, чтобы снизить объем кровопотери во время операции, а также уменьшить объем самой ткани молочной железы. Кроме того, перед проведением химиотерапии также следует прекратить кормление грудью, так как многие химиопрепараты, особенно циклофосфамид и метотрексат, могут выделяться с грудным молоком в очень высоких концентрациях, что, естественно, вредит организму новорожденного.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблема РМЖ при беременности и лактации является комплексной. Она требует коллективного участия врачей различных специальностей (специалистов УЗД, рентгенологов, генетиков, акушеров-гинекологов, онкологов), а также разработки единой программы поэтапного обследования беременных для выявления болезни на максимально ранних сроках.
источник
Презентация для школьников на тему «Рак молочной железы» по медицине. pptCloud.ru — удобный каталог с возможностью скачать powerpoint презентацию бесплатно.
Рак молочной железы: Характеристика болезни. Симптоматика. Особенности метастазирования. Клинико-морфологические типы.
Подготовил: Андреев А.Э. 2017г.
Жительницы городов (у них рак возникает в 2-2,5 раза чаще, чем у жительниц сельской местности) Возраст 55-65 лет Раннее начало менструаций (до 13 лет) и позднее их прекращение (после 55лет) 1-я беременность после 28 лет Нерожавшие Отсутствие лактации или непродолжительное кормление Одинокие и незамужние женщины Большое число абортов (более 3-х) Гормональные заболевания (патология щитовидной железы, печени, яичников и др.) Рак молочной железы у родственниц по женской линии (наследственность) Генетический фактор (гены BRCA-1, BRCA-2)
Хронические воспалительные процессы в матке и яичниках Нарушения менструального цикла Нарушения половой жизни Избыток в диете жира, животных белков, сахара. Недостаток витаминов (А, Е, С, Д) Наличие фиброзно-кистозной болезни (мастопатии) Раннее ожирение 2-3-й степени Наличие ранее рака другой молочной железы, рака эндометрия, яичников Рост выше 164 см Физические травмы молочной железы Психические травмы (стрессы и переживания) Повышенная ионизирующая радиация Яркий свет Гиподинамия
Отвердение кожи Участок втяжения кожи Эрозия кожи Покраснение кожи Выделения из соска Деформация молочной железы по типу ряби Припухлость кожи Увеличение в размерах вен Втяжение соска Нарушение симметрии молочных желез Симптом лимонной корки Пальпируемый узел внутри молочной железы
Симптом площадки Деформация молочной железы
Язва на коже молочной железы Втяжение соска
Покраснение кожи молочной железы Симптом «лимонной корки»
Распространение рака молочной железы идет по трем путям: По молочным протокам, их разветвлениям в виде интраэпителиального роста по эпителиальной выстилке или ,в виде врастания в просвет и его заполнения комплексами раковых клеток. По лимфокапиллярам, более крупным сосудам путем врастания в них опухолевых клеток. По кровеносным сосудам, преимущественно капиллярным, трудно отличимым от лимфатических, и путем врастания в мелкие артерии и распространение по периваскулярным лимфатическим щелям.
Пути оттока лимфы от молочной железы в регионарные лимфатические узлы по Надю
1 — латеральные (передние) подмышечные лимфатические узлы; 2 — центральные подмышечные лимфатические узлы; 3 — подключичные лимфатические узлы;
4 — надключичные лимфатические узлы; 5 — парастернальные лимфатические узлы; 6 — ретромаммарные лимфатические узлы;
7 — лимфатические узлы переднего средостения; 8 — межгрудные лимфатические узлы; 9 — подгрудные лимфатические узлы (расположены позади грудных мышц)
Регионарными для этой анатомической области являются следующие группы лимфатических узлов, которые разделяют на 3 уровня (относительно малой грудной мышцы): Уровень I Передние грудные лимфатические узлы находятся сразу под краем большой грудной мышцы на уровне III–IV рёбер. Ближайший к молочной железе чаще всего является первым лимфатическим узлом, куда метастазирует опухоль. (сторожевой узел — Sentinellimphnode [SLN]) Нижние грудные лимфатические узлы располагаются ниже, латеральнее боковых грудных сосудов; принимают лимфу от нижних отделов железы. Задние грудные (подлопаточные) лимфатические узлы находятся по ходу подлопаточных сосудов, принимают лимфу от верхней части спины, лопатки; поражаются редко. Верхние грудные лимфатические узлы находятся в верхне-наружном отделе подмышечной впадины, принимают лимфу от верхней конечности; как правило, метастатическими раковыми клетками не поражаются. Центральные лимфатические узлы находятся в верхневнутреннем углу подмышечной впадины, служат коллектором для всех лимфатических сосудов верхней конечности, грудной стенки, молочной железы.
Уровень II Межпекторальныелимфатические узлы — лимфатические узлы Роттера — находятся между большой и малой грудными мышцами; поражаются редко. Субпекторальные лимфатические узлы находятся непосредственно под малой грудной мышцей. Принимают лимфу от тканей грудной стенки, молочной железы. Уровень III Подключичные лимфатические узлы находятся между краем малой грудной мышцы и ключицей, принимают лимфу от всех групп узлов (уровень III).
Все перечисленные группы узлов связаны между собой лимфатическими сосудами, образуя сплетение: plexuslymphaticusaxillarisetsubclavius. От основания железы лимфатические сосуды идут к лимфатическим узлам ретромаммарного пространства, далее пронизывают большую грудную мышцу и вливаются в межпекторальные узлы (узлыРоттера — 1. interpectorales), от которых лимфа оттекает в центральные подмышечные лимфатические узлы Выносящие сосуды несут лимфу в подмышечные и подключичные узлы.
Лимфатическое метастазирование при раке молочной железы может идти в 7—8 направлениях:
пекторальныйпуть — к парамаммарным узлам и далее к лимфатическим узлам подмышечной впадины. Встречается наиболее часто (60—70 % случаев); транспекторальный путь — к центральным (верхним) подмышечным лимфатическим узлам. Встречается редко;
подключичный путь — к подключичным лимфатическим. Встречается в 2—30 % случаев; парастернальный путь — к парастернальным лимфатическим узлам . Встречается в 10 % случаев; позадигрудинный путь — к медиастинальным лимфатическим узлам минуя парастернальные. Встречается в 2 % случаев.
перекрестный путь — в подмышечные лимфатические узлы противоположной стороны и в молочную железу. Встречается в 5 % случаев; по лимфатическим путям Герота — к эпигастральным лимфатическим узлам и узлам брюшной полости. Встречается редко; внутрикожный — по брюшной стенке к паховым узлам. Встречается редко.
При блокаде опухолевыми метастазами основных путей, метастазирование может происходить по ходу межрёберных сосудов к задним межрёберным узлам; по кожной и подкожной лимфатической сети в подмышечные лимфатические узлы противоположной стороны, надключичные лимфатические узлы, по ходу ветвей надчревных сосудов в печень, яичники, забрюшинные и паховые лимфатические узлы.
Пораженные метастазами рака молочной железы лимфоузлы плотны, округлой формы, малочувствительны при пальпации, легкосмещаемы. Они располагаются иногда в виде четок по ходу лимфатических путей. Выход опухоли за капсулу лимфоузла, инфильтрация клетчатки и спаяние узлов между собой, с кожей и фасцией наступают сравнительно поздно. В таких случаях обычно развивается лимфостаз и отек молочной железы, а в дальнейшем и отек верхней конечности. При сдавлении нервных стволов опухолевым инфильтратом могут возникнуть тяжелые невралгии.
Отдаленные метастазы рака молочной железы чаще встречаются в печени, легких и костной системе, редко – в головном мозге.
Узловая форма Диффузная: Отечно-инфильтративная Панцирная Рожистоподобная Маститоподобная CIS: Протоковый Дольковый Атипичная (Рак Педжета)
Наиболее часто встречаемая среди других форм рака молочной железы (75 – 80 %). На ранних стадиях опухоль обычно не причиняет неприятных субъективных ощущений. Единственной жалобой, как правило, является наличие безболезненного плотного опухолевидного образования или участка уплотнения в том или ином отделе железы, чаще в верхне-наружном квадранте. При осмотре определяется симметричность расположения и форма молочных желез, состояние кожных покровов, ареолы и соска. Даже при небольших (до 2 см) опухолях можно определить симптом «морщинистости». При центральном расположении опухоли даже при незначительных размерах можно заметить втяжение соска и отклонение его в сторону.
При пальпации можно определить «минимальный» рак – около 1 см., все зависит от локализации опухоли. При поверхностном или краевом ее расположении при самых малых размерах вследствие укорочения Купферовских связок появляется симптом «морщинистости», или втяжения кожи над опухолью. Узел при пальпации чаще безболезненный, без четких контуров, плотной консистенции, ограниченно подвижный вместе с окружающей железистой тканью.
Отек и инфильтрация кожи – симптом «лимонной корки», различного рода деформации ткани железы, заметное на глаз втяжение кожи над опухолью – симптом «умбиликации», отечность ареолы и уплощение соска – симптом Краузе, прорастание и изъязвление кожи, втяжение и фиксация соска и т. д. Отмечаются признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: наличие одиночных плотных, увеличенных, безболезненных узлов или в виде конгломератов.
В метастатической стадии присоединяются симптомы опухолевой интоксикации: слабость, головокружение, потеря аппетита и т. д. Появляются симптомы поражения других органов: кашель, одышка, боли в брюшной полости и костях, что требует уточняющей диагностики с целью установления стадии заболевания.
Общими признаками для этих форм является триада: 1. Отек кожи и ткани железы. 2. Кожная гиперемия и гипертермия. 3. Значительная местная распространенность, неблагоприятный прогноз.
Он характеризуется наличием безболезненного или слегка болезненного плотного инфильтрата без четких границ, занимающего большую часть железы. Молочная железа при этом увеличена в размерах, кожа отечная, гиперемирована в складку, собирается с трудом, имеет вид «апельсиновой корки» за счет блокады лимфатических путей опухолевыми эмболами или сдавления опухолевым инфильтратом. Отек наиболее выражен на ареоле и окружающих тканях. В подмышечной впадине нередко определяются плотные лимфатические узлы, сливающиеся в конгломерат.
В отличие от отечно-инфильтративного рака более выражены симптомы кожной гиперемии и гипертермии. Молочная железа увеличена в размерах, отечна, напряжена, инфильтрирована, горячая на ощупь. В толще железы прощупывается болезненный инфильтрат, кожа над ним гиперемирована, синюшная.
При рожеподобном раке молочной железы кожа резко гиперемирована, с неровными фестончатыми краями в виде «языков пламени» за счет распространения опухолевых клеток по лимфатическим капиллярам и сосудам – раковый лимфангоит. Отек кожи, гиперемия и гипертермия приобретают наибольшую степень выраженности.
Это сравнительно редко встречающаяся форма, протекает длительно, торпидно. Панцирный рак характеризуется обширной опухолевой инфильтрацией как самой ткани железы, так и покрывающей ее кожи. Процесс может выходить за пределы молочной железы и распространяться на грудную клетку, а также на другую молочную железу. Проявляется сморщиванием, уплотнением и уменьшением в размерах молочной железы. Изменения кожи напоминают панцирь: появляется множество мелких сливающихся опухолевых узлов, кожа становиться плотной, пигментированной и плохо смещается.
Развивается в дольке в железистой ткани, т.е. в той части груди, где образуется грудное молоко – в дольках. Дольковый рак выявляется примерно у 20% женщин со злокачественными образованиями груди. Особенностью такого типа рака является то, что в одной груди может сформироваться несколько опухолевых узелков. Кроме этого, нередки случаи двустороннего рака, т.е. когда опухоли развивается в обеих молочных железах.
Дольковый рак молочный железы протекает без каких-либо признаков. Такой вид рака практически невозможно обнаружить традиционными средствами, которые используют в маммологической практике (в молочных железах не прощупываются уплотнения, нет выделений из сосков). При отсутствии лечения дольковый рак постепенно переходит в инвазивную форму (распространяется на прилегающие ткани), при которой на молочной железе появляется уплотнение.
Чаще всего развивается из внутрипротоковой папилломы и представляет собой микрофолликулярные очаги. В начальной стадии единственным симптомом, указывающим на наличие патологического очага, являются кровянистые выделения из соска. Пальпаторно опухоль вначале определить не удается вследствие ее небольших размеров и мягкой консистенции.
Внутрипротоковыйэпидермотропный рак молочной железы, возникающий из устьев крупных выводных млечных протоков соска. Болезнь Педжета имеет различное клиническое течение: наиболее часто на первый план выступает поражение соска и ареолы, реже вблизи соска определяется опухоль, а изменения соска носят вторичный характер. Больные ощущают в области соска чувство жжения, покалывания и умеренный зуд. В начальной стадии на соске и ареоле появляются чешуйки, поверхностные эрозии, незаживающие трещины. Сосок увеличен в объеме, уплотнен, отмечается также отечность ареолы. Кожа имеет красноватый цвет, местами она представляется зернистой, как бы лишенной эпидермиса.
С течением времени сосок уплощается, разрушается и на его месте образуется изъязвленная поверхность, далее процесс распространяется на ареолу. Вид молочной железы меняется: на месте соска и ареолы образуется изъязвленная дискообразная поверхность, возвышающаяся над уровнем кожи с валикообразными краями. В дальнейшем процесс распространяется эксцентрически, захватывая все новые участки. В ткани молочной железы можно уже четко пропальпировать опухолевидное образование.
источник
Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника) — презентация
Презентация была опубликована 6 лет назад пользователемwww.avaclinic.ru
Презентация на тему: » Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника)» — Транскрипт:
1 Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника)
2 Наследственные раковые синдромы -Заметный объект медицинской генетики (значительно чаще «классических» наследственных заболеваний) -В отличие от многих других наследственных заболеваний, поддаются лечению! -Рак молочной железы/яичников; толстой кишки/эндометрия; щитовидной железы
1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ» title=»НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ — САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ» > 3 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ — САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ»> 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»> 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ» title=»НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ — САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) — ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ»>
4 материнская отцовская материнская отцовская гамета гамета гамета гамета с мутацией зигота зигота соматические клетки соматические клетки + +
7 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ — НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ — МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ — ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
8 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ — ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ ПЛАНА ЛЕЧЕНИЯ — ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)» title=»НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ — 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ — Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)» > 9 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ % ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ — Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже) 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)»> 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)»> 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)» title=»НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ — 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ — Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) — В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)»>
10 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ в РОССИИ — Удивительная гомогенность мутаций (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA; почти нет мутаций BRCA2) — Дополнительные гены для РМЖ (CHEK2, NBS1) — Доступность лабораторной диагностики (?)
11 Аллель-специфическая ПЦР: мутация BRCA1 5382insC
0% в популяции 3.7% РМЖ 10% «наследственного» РМЖ
12 Heterozygous carrier of BRCA1 5382insC mutation. ΔCt = 0.5 (threshold cycles: 24.4 and 24.9, respectively). wtmut ПЦР в режиме реального времени
13 BRCA1, 5382insC Обследовано 1823 женщины БРМЖ: 15/144 (10.4%) РМЖ: 32/857 (3.7%) (РМЖ у сестры или матери: 11.3%;
14 14.3% 9.8% 11.3%2.8% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)
15 21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% 40 years years 60 years 0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток
16 Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признак нет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%
/=60 years 4.5% 2.0% 1.3%» title=»Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания 41-50 years 51-60 years >/=60 years 4.5% 2.0% 1.3%» > 17 Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания years years >/=60 years 4.5% 2.0% 1.3% /=60 years 4.5% 2.0% 1.3%»> /=60 years 4.5% 2.0% 1.3%»> /=60 years 4.5% 2.0% 1.3%» title=»Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания 41-50 years 51-60 years >/=60 years 4.5% 2.0% 1.3%»>
18 CHEK2, 1100delC Обследовано 1636 женщин БРМЖ: 8/155 (5.2%) РМЖ: 14/660 (2.1%) Здоровые женщины среднего возраста: 1/448 (0.2%) Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/373 (0%)
19 NBS1 657del5 Nijmegen breakage syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: тяжелейший иммунодефицит 0.5% славян являются носителями мутации
20 Делеция гена NBS1 0.5% популяции, 1-2% (наследственного) РМЖ
21 NBS1 657del5 2/173 БРМЖ (1.16%) 5/700 монолатеральных РМЖ (0.71%) 2/348 доноров среднего возраста (0.57%) 0/348 пожилых онкологически-здоровых женщин (0%)
22 BRCA1-ассоциированный РМЖ — ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ — РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ
23 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Чувствительность к препаратам платины (Gorski et al., 2008: неоадъювантная монотерапия цисплатином — 9/10 полный морфологический ответ. ) -Очень убедительные предклинические данные.
24 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Плохие результаты таксан-содержащих схем (2 независимых публикации) -Убедительные предклинические данные (таксаны поражают только клетки с интактным BRCA1) -Согласуется с (единичными) собственными наблюдениями -Хороший эффект антрациклинов (но не в сочетании с таксанами. )
25 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Часто у молодых женщин -Отказ от органосохраняющих операций
20% всех (. ) пациенток В отличие от РМЖ, нет ассоциации с молодым возрастом, семейным анамнезом, первично- множественным характером опухолевого процесса Только BRCA1
27 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ — ВЗРОСЛЫЕ РОДСТВЕННИЦЫ – ИНФОРМИРОВАНИЕ, ДНК-диагностика ? — МОНИТОРИНГ ? — ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ? — МУЖЧИН ОБСЛЕДОВАТЬ НЕ НАДО
28 Мониторинг После лет или после первой опухоли… Молочная железа, яичники Интервал – под ответственность врача (не реже 1 раза в год) Метод … (низкая эффективность маммографии: предлагается МРТ. ) Самообследование молочных желёз после 18 лет (?) Яичники: УЗИ, СА-125 Значительное количество женщин всё равно погибнут от РМЖ/РЯ .
29 Профилактические операции Мотивация: недостаточная эффективность мониторинга Стандарт медицины во всех развитых странах (Европа, США, Канада, Австралия. ) Почти «панацея» (но бывают опухоли в остаточных клетках) Мастэктомия/протезирование: после лет; технические трудности, риск осложнений, ущерба для качества жизни ит.д. Овариэктомия: после менопаузы / 40 лет считается абсолютно оправданной мерой
30 Химиопрофилактика Не существует средств с доказанным эффектом Нет рекомендаций по стилю жизни
31 BRCA-диагностика: собственный опыт 50% носительниц не имеют наследственного анамнеза 5-7% больных РМЖ, 20% (!) больных РЯ Примерно 300 пациенток с BRCA-мутациями, но лишь
10% приводят родственниц Психологические риски генетического консультирования преувеличены
32 BRCA-диагностика: собственный опыт Как правило, игнорируется врачами Врачи (даже маммологи) ошибочно полагают, что BRCA-диагностика пока остаётся экспериментальной областью медицины Психологические риски генетического консультирования преувеличены Проблема профилактических операций игнорируется или извращается
33 ДНК-диагностика Материал: кровь Консервант: ЭДТА Забор в любое время, независимо от приёма пищи Хранение: месяц при комнатной температуре или вечно в замороженном виде Можно не кровь, а парафиновые блоки
34 Этические аспекты Проблема преувеличена. Впервые массовая диагностика взрослых людей Проблема страховой медицины Особенности врачебной тайны (соблюдаются права «первого» пациента) (?) Психическое здоровье обследуемых После 18 лет (?)
35 Показания к ДНК-диагностике ! Все (!) случаи РЯ (20-25%) ? Все (?) случаи РМЖ (5-6%) ! РМЖ: молодой возраст, билатеральность, семейный анамнез ! РМЖ: планирование органосохраняющей операции, планирование лекарственного лечения
источник
Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».
Эта работа представлена на конкурс научно-популярных статей «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».
Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики. Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon. Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.
«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%», — сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).
Профилактическая мастэктомия — один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается — вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.
И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы — это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.
Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014).
Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 — уже 255 [4].
Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году — 12,6%, в 2012 — уже 14,1% [5]. Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?
Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, — это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения», — пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре «The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective». — «Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру. » [3].
Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать. » [1]. Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ [2].
В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии — это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию», — так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.
Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами — насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью — то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации — есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в в низкопенетрантных генах — максимум в 1,5 раза [8].
Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству [6]. Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию [7].
Еще в начале годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах и хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном — одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.
Ген BRCA1 кодирует ядерный белок, который участвует в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (double-strand breaks, DSB), транскрипции, регуляции гомологичной рекомбинации (процесса обмена двух одинаковых или идентичных молекул ДНК нуклеотидными последовательностями, чаще всего именно при DSB), контроле митотических чекпойнтов (система, следящая за состоянием клетки, которая может «запретить» ее дальнейшее деление, если что-то идет не так — например, при вероятности ракового перерождения; если же этот контроль ослабевает или выключается, то клетка с поломкой продолжает делиться, и через какое-то количество делений получается опухоль). Совместно с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и прочими молекулами он образует сложный комплекс из множества субъединиц — BRCA1-associated genome surveillance complex, контролирующий стабильность генома. Регуляция транскрипции происходит через взаимодействие домена BRCT с гистондеацетилазами — белками, которые с помощью удаления ацетильных групп с гистонов увеличивают плотность упаковки ДНК и тем самым снижают скорость транскрипции генов.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ. BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами (например, белком RAD51). «Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома», — пишут Е.М. Бит-Сава и М.Б. Белогурова в обзорной статье по наследственному раку молочной железы [13].
Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в (средний суммарный риск — 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.
Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, — это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» — белок p53, не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» — опухоль — и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени — довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.
PTEN (phosphatase and tensin homologue) кодирует фермент, среди субстратов которого — фосфатидилинозитол-3-фосфаты, важнейшие передатчики сигнала по пути PI3K/AKT/mTOR, который вовлечён в развитие опухоли. После «общения» с ферментом белки теряют свою активность (за счет чего и осуществляется антиопухолевое действие), поэтому PTEN называют негативным регулятором этого сигнального пути. При появлении в гене мутаций риск развития новообразований повышается — например, риск РМЖ увеличивается на 4%. И именно этому гену приписывают «заслугу» в развитии болезни Коудена (синдром множественных доброкачественных узловых образований — гамартом).
CDH1 кодирует Е-кадгерин — молекулу, обеспечивающую межклеточную адгезию, т.е. скрепление клеток между собой. Ученые используют Е-кадгерин и эстрогеновый рецептор (ER, рецептор основной группы «женских» гормонов) в клинической практике как первичные маркеры одного из типов РМЖ — люминального эпителиального рака. У женщин с мутацией в CDH1 риск развития РМЖ повышен на а пониженная экспрессия Е-кадгерина связана с большим количеством метастазов и худшим прогнозом. Это в общем-то предсказуемо — чем хуже соединены клетки друг с другом, тем легче они распространяются по организму. Зародышевые мутации CDH1 также связывают с развитием диффузной желудочной карциномы и раком прямой кишки.
К активно изучаемым генам с высокой пенетрантностью относятся и STK11/LKB1 (он кодирует белок, который участвует в регуляции клеточного цикла, поддержании полярности клеток — что особенно важно при метастазировании — и может менять активность других белков), PALB2 (образует мостик-связку между белками BRCA1 и BRCA2, и, соответственно, помогает синхронизировать их работу при репарации ДНК), комплекс MRE11A/RAD50/NBN (благодаря им, клетка «узнает» о разрывах хромосом и активирует в ответ на это «спасательную бригаду» других белков).
Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.
Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, — клеточный цикл останавливается на стадии G1.
Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2.
RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) — это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации. Самые важные с «онкологической» точки зрения — это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.
Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин [11, 12].
Поскольку до 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами, то наиболее интересная тема научной дискуссии — это изучение активности генов в метастазах. Пока корреляция между наследственными факторами, агрессивностью опухоли и ее способностью к метастазированию не подтверждена: исследований конкретно этой связи практически нет, но это не значит, что связь отсутствует. К примеру, в некоторых работах установлено, что риск метастазирования увеличивается при наличии, например, полиморфизмов в генах Rrp1b и SIPA1, а также и гомо- или гетерозиготности по ним [15].
Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей — например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) — то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) — то в нервной системе [16]. Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.
Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.
«. Ка-кой там дурак любит за характер. . Кому нужна одногрудая?! . Да как же я на пляж пойду?!» — так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса — поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом», «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту», «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было», — вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.
Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив [18]:
- самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
- двухсторонняя радикальная мастэктомия;
- профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия — удаление яичников/яичников и матки;
- химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).
Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением — ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.
Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% — риск РМЖ, если ее провели до менопаузы [20]. Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.
National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено [21].
Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.
«Ищите информацию и медицинских экспертов», — именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. — «В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать».
Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления — это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли», — пишут исследователи в Genetics in Medicine [22]. — «Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках».
источник