Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы
Э.К. Возный, Добровольская, Т.В. Баранникова, А.В. Белоногов
Российский Научный центр рентгенорадиологии, Москва;
И.В. Поддубная
Кафедра онкологии РМАПО, Москва;
М.М. Константинова
Кафедра онкологии с курсом радиологии С-Пб МАПО, Санкт-Петербург;
И.А. Королева
Нижегородский городской онкологический диспансер, Нижний Новгород;
М.В. Копп
Самарский областной онкологический диспансер, Самара
В структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран мира, в том числе Российской Федерации, рак молочной железы (МЖ) занимает первое место и характеризуется устойчивой тенденцией к росту. Согласно опубликованным данным, в России заболеваемость раком молочной железы составила в 2000 г. 44 840 человек (стандартизированный показатель).
Несмотря на достижения современной онкологии, остается высоким уровень летальности больных раком МЖ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире умирает около 600 000 больных раком молочной железы (в Российской Федерации в 2000 году погибло 192 000 больных). Основной причиной летальных исходов у больных раком МЖ является развитие рецидивов и отдаленных метастазов, ежегодно выявляемых в 3040% наблюдений. Ситуация осложняется тем, что среди вновь заболевших в 45% наблюдений опухоль диагностируют на стадиях, когда радикальное лечение уже невозможно, а частота диссеминированных форм достигает 1314%. Возможности хирургического и лучевого лечения этой группы больных ограничены, поэтому совершенствование методов лекарственной терапии с целью продления и повышения качества жизни больных является весьма актуальной проблемой клинической онкологии.
Значительное место в лечении больных раком МЖ занимает химиотерапия. Последние годы характеризовались появлением целого ряда новых противоопухолевых лекарственных средств, рекомендованных для использования в химиотерапии больных раком молочной железы, в том числе винорелбина (Навельбина).
Активное изучение винорелбина приходится на 1990-е годы. В экспериментальных исследованиях было установлено, что винорелбин (5 норангидровинбластин) блокирует образование микротрубочек, участвующих в поддержании формы, подвижности, адгезии клеток и их внутриклеточной целостности.
В многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе и в России, продемонстрирована значительная противоопухолевая активность Навельбина. При назначении Навельбина в дозе 2530 мг/м2 еженедельно в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке МЖ объективный эффект зарегистрирован у 4160% больных. Медиана продолжительности ремиссии, достигнутая в этих исследованиях, составила 1736 недель, а медиана выживаемости от 41 до 82 недель. При этом один год прожили 80% пациентов [15].
Кроме объективных эффектов, более чем у половины больных (53%) был зарегистрирован симптоматический эффект, который выражался уменьшением симптомов, вызванных опухолевым процессом [15].
Анализ эффективности Навельбина у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых поражений позволил установить высокую эффективность Навельбина при метастазах в лимфоузлы (6378%), кожу (40100%) и мягкие ткани у 50%. Частота объективного ответа при висцеральных поражениях также оказалась высокой: при метастазах в легкие 5075%, в печень 2550% [1,3,4].
Высокая активность и умеренная токсичность Навельбина в режиме монотерапии при распространенном раке МЖ послужила основанием для его изучения в различных комбинациях с другими цитостатиками.
По данным клинических исследований II фазы, наибольшая эффективность химиотерапии распространенного рака МЖ достигнута при использовании комбинации Навельбина с антрациклинами, при этом частота общего эффекта составляет 7080%, в том числе полный регресс опухолевого процесса выявлен у 735% больных. Медиана длительности ремиссии в этих исследованиях составила от 9 до 16 месяцев, а медиана выживаемости от 22 до 31 месяцев [69]. При этом у больных раком молочной железы с висцеральными метастазами частота общего ответа составила 6681% [7,16].
Рис. 1. Время до прогрессирования, мес
Рис. 2. Общая выживаемость, мес
Эффективность комбинации Навельбина с антрациклинами была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы [6,10]. Использование комбинации Навельбин + доксорубицин у больных раком МЖ с метастазами в печень обеспечивала в 1,5 раза большую выживаемость по сравнению с FAC, а комбинация Навельбин + эпирубицин обеспечивала увеличение медианы времени до прогрессирования на 2 месяца по сравнению с монотерапией эпирубицином.
Таким образом, опубликованные данные многоцентровых клинических исследований по оценке противоопухолевой активности Навельбина в качестве средства терапии больных раком МЖ свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его комбинации с антрациклинами, при незначительной токсичности. Однако отечественный опыт использования Навельбина ограничен клиническими исследованиями, проводившимися в рамках многоцентровых международных исследований винорелбина в режиме монотерапии, а также одним исследованием комбинации Навельбин + доксорубицин, проведенным в рамках фармакоэкономической оценки химиотерапии рака МЖ [11].
В связи с изложенным, целью настоящего многоцентрового, открытого, нерандомизированного исследования явилась оценка возможности повышения эффективности лечения больных распространенным и диссеминированным раком МЖ при использовании в качестве химиотерапии первой линии комбинации Навельбина и доксорубицина.
Отбор больных для включения в исследование производился на основании следующих критериев:
гистологически подтвержденный распространенный рак молочной железы (IIIB стадия или локорегиональные рецидивы и метастазы, не подлежащие хирургическому лечению или лучевой терапии, и/или метастатические формы рака МЖ); отсутствие ранее проводившейся химиотерапии по поводу распространенного рака МЖ; возраст от 18 до 75 лет; общее состояние PS 3 мес; наличие не менее одного очага опухолевого поражения, доступного двухмерному измерению (кроме одиночного, оцениваемого метастаза в кость); удовлетворительная функция костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 2000/мм3, тромбоцитов более 100000/мм3, гемоглобина более 10 г/дл), печени и почек.
Всем больным, включенным в исследование, проводилось лечение по схеме:
навельбин 25 мг/м2 Д1, Д8, внутривенно капельно в небольшом разведении в течение 6–10 минут; доксорубицин 50 мг/м2 Д1, внутривенно капельно по методике, рекомендованной производителем; продолжительность цикла – 21 день.
Полный курс лечения включал девять циклов химиотерапии. Профилактическое назначение антиэметиков осуществлялось в соответствии с методиками, принятыми в центрах, участвовавших в исследовании. Применение колониестимулирующих факторов не регламентировалось.
Оценка ответа проводилась после завершения 3 курса (6, 9-го у пациентов с ответом) по критериям ВОЗ с использованием данных физикального исследования и выбранных визуализационных методов (рентгеновских, КТ, УЗИ и т.д.). Основаниями для прекращения химиотерапии являлись: прогрессирование опухолевого процесса, отсутствие изменений при оценке после завершения шестого цикла, непереносимая токсичность, отказ пациентки. Оценка общего объективного ответа на лечение осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеримых очагов и по рекомендации ECOG для не измеримых, но оцениваемых опухолей.
Непосредственный эффект оценивался в зависимости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией понимался полный регресс всех опухолевых очагов. К частичной регрессии были отнесены случаи регресса опухолевых очагов более чем на 50% от их первоначальных размеров. Стабилизация заболевания констатировалась в случае регрессии опухолевых очагов менее 50% или их увеличении менее чем на 25%. Эффект терапии оценивался, как прогрессирование заболевания, в случае увеличения размеров имеющихся поражений более чем на 25% или при появлении новых опухолевых очагов. Лечение считалось эффективным при достижении полной или частичной регрессии (общий объективный эффект) и подтверждении ее при двух последовательных осмотрах, выполненных с указанным выше интервалом. Дополнительно учитывали лечебный эффект, включающий, кроме полной и частичной регрессии опухолевых очагов, стабилизацию процесса. В соответствии с рекомендациями ВОЗ началом полной регрессии считался день ее регистрации, а началом частичной регрессии или стабилизации день начала терапии. Появление признаков прогрессирования оценивалось, как окончание лечебного эффекта. Время до прогрессирования определялось, как период с момента рандомизации до начала прогрессирования заболевания. Период времени с момента начала терапии до появления признаков прогрессирования заболевания или признаков токсичности проводимого лечения, обусловливающих прекращение терапии или приводящих к смерти больного, определялся, как время до прекращения лечения по любым причинам. Были оценены продолжительность терапевтических эффектов (периода регрессии опухоли) и общая выживаемость больных.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации нежелательных явлений. Побочные эффекты регистрировали соответственно критериям ВОЗ, при этом путем целенаправленного опроса больных выявляли и отмечали наличие или отсутствие ожидаемых реакций. На протяжении всего периода терапии осуществлялся контроль показателей функции костного мозга, печени и почек, при этом полный анализ крови и биохимическое исследование крови предшествовали каждому введению химиотерапевтических препаратов.
После завершения лечения, независимо от его причины, наблюдение за больными проводилось до их смерти от любой причины или до потери контакта с ними.
Данные, полученные в результате наблюдения за пациентами по программе исследования, обработаны на персональном компьютере с использованием программы статистической обработки данных (описательная статистика, расчет выживаемости по КаплануМейеру).
С мая 1999 по февраль 2002 г. в исследование включено 40 больных распространенным раком МЖ в возрасте от 31 до 64 (медиана 51) лет, отвечавших критериям включения. Характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
В 13 наблюдениях (32,5%) химиотерапия проводилась по поводу первично–распространенного рака МЖ. В 27 (67,5%) наблюдениях имели место метастазы рака МЖ, появившиеся спустя 2–75 (медиана 28) мес после мастэктомии. Адьювантная химиотерапия по схеме CMF ранее проводилась у 5 (12,5%) больных, в 18 (43%) случаях в послеоперационном периоде была проведена адъювантная лучевая терапия. Тринадцать пациенток (32,5%) получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном. Данные о числе метастатических очагов и их локализации приведены в таблице 2.
Как следует из данных таблицы 2, химиотерапия Навельбином и доксорубицином проводилась весьма тяжелому контингенту больных раком МЖ. В преобладающем числе наблюдений – 27 (67,5%) были выявлены висцеральные метастазы. Метастатическое поражение печени зарегистрировано у 12 (30%) больных, легких – у 16 (40%) больных; в одном случае метастазы были в обоих легких; еще у одной больной обнаружено метастатическое поражение печени и легкого. Из 6 (15%) случаев метастатического поражения плевры с экссудативным плевритом у 3 больных не обнаружено поражения легких.
За период исследования (с мая 1999 по июнь 2002) 40 больным распространенным раком МЖ проведено 228 циклов химиотерапии (от 3 до 9, медиана 6).
Оценка противоопухолевого эффекта химиотерапии Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ дана в таблице 3. Полный регресс опухолевых очагов достигнут у 7 (17,5%) пациентов, частичный эффект в 18 (45,0%) случаях. Стабилизация заболевания наблюдалась в 6 (15,0%) наблюдениях, прогрессирование в 9 (22,5%). Общий объективный эффект химиотерапии был, таким образом, получен у 62,5% пациенток.
Анализ эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых очагов позволил установить, что частота объективных ответов у больных с висцеральными очагами (18 из 27, т.е. 66,7%) не отличалась существенно от частоты объективных ответов в целом по группе (25 из 40, т.е. 62,5%). Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ оказалась высокоэффективной независимо от локализации опухолевых поражений.
По состоянию на 30.06.02 были живы 16 пациенток, умерло 22 больных, с двумя был потерян контакт. Медиана времени до прогрессирования составила 15 месяцев, медиана выживаемости равнялась 21 месяцу.
Данные о токсичности химиотерапии с использованием комбинации Навельбин + доксорубицин приведены в таблице 4. Прежде всего следует отметить хорошую субъективную переносимость проводимой химиотерапии Навельбин + доксорубицин тошнота и рвота встречались нечасто (11,8% циклов) и были невыраженными. Явления нейротоксичности I степени (небольшая парестезия) отмечены в 3 наблюдениях (7,5%).
Гематологическая токсичность (нейтропения) зарегистрирована в 39 (17,1%) циклах химиотерапии, однако выраженная (III степени) нейтропения встречалась редко, всего в двух циклах химиотерапии (у двух больных, в 6 и 7 циклах). Следует отметить, что у обеих больных, перенесших нейтропению III степени, к началу следующего цикла химиотерапии число гранулоцитов нормализовалось, и лечение было продолжено без редукции дозы цитостатиков. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было.
Кардиотоксичность (I степень) была выявлена в 5 (12,5%) наблюдениях и проявлялась бессимптомными изменениями ЭКГ, не требовавшими лечения.
По данным рандомизированных исследований, у больных распространенным раком МЖ частота достижения объективного ответа при применении наиболее часто используемых в практике антрациклинсодержащих комбинаций 5фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC) или доксорубицин и циклофосфамид (AC) колеблется в широком диапазоне от 33% до 74% [12, 5]. Включение в схемы химиотерапии эпирубицина в эквивалентных дозах вместо доксорубицина не оказывает существенного влияния на результаты лечения [13].
Другие антрациклинсодержащие комбинации, использованные в рандомизированных исследованиях, включают сочетания доксорубицина и доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида и доцетаксела, а также доксорубицина и паклитаксела [14,15]. При этом удается достичь объективного ответа у 4368% больных.
В предшествующих исследованиях показана возможность достижения высокой частоты общего объективного ответа 7080% при использовании комбинации антрациклинов или антрацендионов с винорелбином [610,16]. Общий объективный ответ, полученный в настоящем исследовании (62,5%), не отличается существенно от ранее полученных данных, что подтверждает высокую эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин при распространенном раке МЖ. Временные показатели эффекта медиана времени до прогрессирования, составившая в настоящем исследовании 15 мес, и медиана выживаемости 21 мес также не противоречат полученным ранее результатам. Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин в качестве первой линии химиотерапии у больных распространенным раком МЖ позволяет получить длительный лечебный эффект.
В проведенных ранее исследованиях не было выявлено различий в эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных с различной локализацией опухолевых очагов. Так, в работе Spielman et al. [7] частота объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (печень 50%, легкое 68%) достоверно не отличалась от частоты объективных ответов при поражении лимфоузлов (78%). Аналогичные данные (объективный эффект в 78% наблюдений, в том числе более 79% при висцеральных метастазах) были получены Pawlicki et al. [16]. В настоящем исследовании у больных с висцеральными метастазами объективный эффект был достигнут в 18 из 27 (66,7%) наблюдений, что сравнимо с частотой объективного ответа в целом по группе (62,5%).
Известно, что нежелательные побочные явления при проведении химиотерапии являются одним из факторов, существенно влияющих на результат лечения, поскольку только при хорошей переносимости лечения возможно соблюдение режима химиотерапии и введение запланированной дозы цитостатиков. При этом в первую очередь необходимо учитывать проявления токсичности, которые угрожают жизни больного и требуют редукции дозы или полной отмены цитостатиков. В случае винорелбина дозолимитирующей токсичностью чаще всего является нейтропения, реже нейротоксичность. При использовании антрациклинов, помимо нейтропении, необходимо учитывать кардиотоксичность, риск которой возрастает с увеличением совокупной введенной дозы цитостатика.
Следует отметить, что в нашем исследовании зарегистрирована хорошая переносимость режима Навельбин + доксорубицин: только у двух больных в двух циклах химиотерапии возникла нейтропения III степени, потребовавшая отсрочки очередного введения цитостатиков, но без последующей редукции доз препаратов.
Нейротоксичность I степени, не требующая отсрочки или прекращения лечения, зарегистрирована в 7 наблюдениях. Минимальные (I степени) проявления кардиотоксичности были выявлены у 5 пациенток, они также не повлияли на режим лечения.
Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать следующие выводы:
1. Комбинированная химиотерапия Навельбин 25 мг/м2 Д1, Д8, доксорубицин 50 мг/м2 Д1 (цикл 3 недели) является высокоэффективным режимом первой линии у больных с распространенным раком молочной железы, позволяющим получить объективный ответ в 62,5% наблюдений, с медианой времени до прогрессирования 15 мес и медианой выживаемости 21 мес.
2. Эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин не зависит от локализации опухолевых поражений: частота достижения объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (67,5%) не отличается от показателя общего ответа во всей группе (62,5%).
3. Комбинация Навельбин + доксорубицин характеризуется небольшой токсичностью, что позволяет проводить химиотерапию в амбулаторном режиме.
1. Cannobio L, Boccardo F, Pastorino G et al. Phase II study of Navelbineｮ in advanced breast cancer. Semin Oncol 1989; 16 (Suppl 4): 3336.
2. Fumoleau P, Delgado F M, Delozier T et al. Phase II trial of weekly intravenous Vinorelbine in first line advanced breast cancer chemotherapy.
3. GarciaConde J, Lluch A, Martin M et al. Phase II trial of weekly IV Vinorelbine in firstline advanced breast cancer chemotherapy. Ann Oncol 1994; 5: 854857.
4. Bruno S., Lira Puerto V., Mickiewicz et al. Phase II trial of weekly iv Vinorelbine as a single agent in firstline advanced breast cancer chemotherapy. Am. J. Clin. Oncol. 1995, v.18, N5, pp.3925.
5. Twelves C.J., Dobbs N.A., Curnow A. et al. A phase II multicenter, UK study of vinorelbine in advanced breast cancer. Br. J. Cancer, 1994, v.70 (suppl.5), pp.9903.
6. Blajman C., Ballbiani L., Block J., et al. A prospective, randomized phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubisin, and 5fluorrouracil with vinorelbine plus doxorubicin in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer 1999, 85, 10917.
7. Spielmann M., Dorval T., Turpin F. et al. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as firstline therapy of advanced breasr cancer. J. Clin. Oncol., 1994, v.12 (suppl.9), pp.176470.
8. Hochster H., Vogel C., Blumenreich M. et al. A.U.S. multicenter phase II study of Navelbine (NVB) and doxorubicin (DOX) as first line chemotherapy of metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 1994, v.32 (suppl.), p.93 (abstr.258).
9. Carmichael J., Hegg R., Firat D. et al. Navelbine (NVB) and fractionated dose doxorubicin improves 1st line treatment of advanced breast cancer. A overview of 3 phase II trials. British Journal of Cancer, 1997, v.75 (suppl.1), p.85:40.
10. Ejlertsen B., Mouridsen H., Landkjer S.T. et al. Epirubicin and Vinorelbine versus single agent Epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer European Journal of Cancer 2002, Vol. 38, supp. 3 : abst. 111.
11. Поддубная И.В., Аркадьева Т.В., Давиденко И.С., Розенбаум Л.А. Фармакоэкономический анализ ｫстоимостьполезностьｻ как критерий экономической обоснованности использования бюджетных средств в онкологии (на примере фармакоэкономической оценки 1й линии химиотерапии первичнодиссеминированного и метастатического рака молочной железы). Современная онкология 2001;.3, (3): 114117.
12. Namer M, SolerMichel P, Turpin F, et al. Results of a phase III prospective, randomised trial, comparing mitoxantrone and vinorelbine (MV) in combination with standard FAC/FEC in frontline therapy of metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2001 Jun; 37(9):113240.
13. Kobayashi T, Koyama H, Oka T, Prospective Randomized Study of Cyclophosphamide, Epirubicin, and 5Fluorouracil versus Cyclophosphamide, Adriamycin, and 5Fluorouracil in Advanced or Recurrent Breast Cancer. Breast Cancer 1999 Jan 25; 6(1): 3742.
14. Blajman, Namer, Nabholtz JM, Reese DM, Lindsay MA, Riva A. Semin Oncol 2002 Jun;29(3 Suppl 12):2834.
15. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P et al. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as firstline chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 2002 Jul 15; 20(14): 311421.
16. Pawlicki M, Rolski J, Zaluski J, et al. A phase II study of intravenous navelbine and doxorubicin combination in previously untreated advanced breast carcinoma. Oncologist 2002; 7(3): 2059.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
источник
Российский научный центр рентгенорадиологии, г. Москва
Каждый год более 1 млн. женщин во всем мире заболевают раком молочной железы (РМЖ), который составляет почти четверть всех злокачественных опухолей у женщин. В России в структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ занимает 1-е место. Заболеваемость и смертность от этой болезни за 30 лет выросли в 4 раза: в 1970 г. стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения составляли 9,6 и 4,2; в 2000 − 38,3 и 17,2 соответственно [1]. За следующие 7 лет можно отметить дальнейший рост заболеваемости, и стабилизацию смертности. В 2007 г. в России РМЖ диагностирован у 51865 женщин, умерли от этой болезни 23064 больные [2].
При локальных формах РМЖ T1-2NM у 10-20% больных развиваются метастазы в отдаленные органы и ткани в течение 2-3-х лет после радикальной операции. Более того, у больных с T2-3N1-2M у 30%-40% метастазы диагностируются в сроки 5-10 и более лет [3,4,5]. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 года, 25–30 % пациенток живут более 5 лет, 10 % – свыше 10 лет [6].
Основной задачей лечения диссеминированных форм РМЖ является продление жизни с удовлетворительным уровнем ее качества, что осуществляется путем проведения лекарственной терапии. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии РМЖ. Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать метастатический РМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению [7,8].
При выборе системного лечения метастатического РМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии. В последние годы в онкологии активно изучается проблема индивидуальной переносимости химиотерапии [9]. Кроме эффективности, интерес клиницистов привлекает переносимость химиотерапии, поскольку качество жизни является основным критерием оценки результатов лечения [10-12].
Лечение больных метастатическим РМЖ должно быть индивидуализировано с учетом основополагающих факторов прогноза. К ним относятся возраст больных, наличие или отсутствие гормональных рецепторов в опухоли, распространенность и локализация метастазов, экспрессия Her 2-Neu, Ki 86 и т.д. [13].
Метастатическое поражение печени при РМЖ по данным разных авторов, составляет 15-30%, тогда как, при аутопсии метастазы в печень выявляют у 30-50% больных. Высокая частота метастазирования в печень объясняется высоким печеночным кровотоком, двойным кровоснабжением (через печеночную артерию и воротную вену) и наличием фагоцитирующих купферовских клеток. Кроме того, оседанию в печени опухолевых клеток способствует ряд местных гуморальных факторов и свойства мембран эндотелиальных клеток.
У пациентов с метастазами РМЖ в печень, основным методом лечения является системная лекарственная терапия. РМЖ – опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов, среди них антрациклины, препараты таксанового ряда, винорельбин, капецитабин, препараты платины, гемцитабин, а так же некоторые таргетные препараты.
Цель данного исследования: сравнить различные варианты лекарственной терапии у больных РМЖ с метастазами в печень.
Материалы и методы. В работе обобщены результаты лечения 96 больных раком молочной железы стадий Т1-4N0-3М0-1, наблюдавшихся Российском научном центре рентгенорадиологии в 2000-2011 г. Всем пациенткам проводились различные варианты лекарственного лечения по поводу метастатического поражения печени, в сумме — 449 курсов химиотерапии.
Возраст больных варьировал от 34 до 75 лет, в среднем составив 50,9±4,7 лет. 19,8% (19) больных относились к IV стадии, то есть имели изначально метастатическое поражение печени, остальные больные до включения в исследование получили различные варианты лечения: неоадъювантную и адъювантную химиотерапию, хирургическое лечение, лучевую терапию, гормонотерапию.
Больные распределены по трем группам, в зависимости от варианта химиотерапии:
I группа (35 больных) — Навельбин 60 мг/м кв перорально 1,8 дни + Капецитабин 2000 мг/м кв перорально 1-14 дни, интервал между курсами химиотерапии — 21 день. Всего проведено 171 курс, в среднем 4,9 курсов.
II группа (31 больная) – Доцетаксел 75 мг/м кв или Паклитаксел 175 мг/м кв в/в кап + Доксорубицин 50 мг/м кв или Фарморубицин 70 мг/м кв в/в, с интервалом 21 день. Суммарно в данной группе проведено 149 курсов, в среднем – 4,8.
III группа (30 больных) — Гемцитабин 1000 мг/м кв 1,8 дни в/в + Карбоплатин AUC (Area Under the Curve) 5 или Цисплатин 60 мг/м кв, с интервалом 21 день. Общее количество курсов составило- 129, в среднем 4,3.
Особенностью работы является применение новой формы винорельбина — пероральной. Винорельбин — полусинтетический винкаалкалоид с модифицированным катарантиновым кольцом, вызывающий распад митотического веретена путем блокирования объединения микротрубочек, тем самым останавливая клеточное деление в метафазу. Механизм действия:
— блокада клеточного цикла в G2/M фазу,
— диссоциация митотического веретена,
Навельбин выпускается в форме мягких капсул по 20 и 30 мг. Рядом клинических исследований показано, что данный препарат обладает противоопухолевой активностью, аналогичной внутривенной форме. Пероральная доза 60 мг/м кв соответствует внутривенной дозе – 30 мг/м кв.
Каждый из представленных режимов химиотерапии применялся в первой, второй и третьей линии химиотерапии. В группах I и II больные преимущественно получали первую линию химиотерапии (50,4% и 74,2% соответственно), тогда как в группе III – у большинства больных это была уже третья линия (40%).
У всех больных подтверждено метастатическое поражение печени по данным ультразвукового сканирования, морфологического исследования пунктата. У 29,2% (28) больных отмечалось изолированное метастатическое поражение печени, у 63,6% (61) — в сочетании с другими висцеральными метастазами (в легкие, плевру, кости скелета, головной мозг) и невисцеральными метастазами (мягкие ткани, лимфатические узлы) – 6,25% (6). У 76% (73) больных выявлено множественное метастатическое поражение печени, у 24% (23) – единичный метастатический очаг. У 12,5% (12) размер метастатических очагов в печени соответствовал 1-3 см, у 75% (72) — 3-5 см, у 12,5% (12) размер превышал 5 см.
Результаты исследования. Оценка эффективности лечения выполнялась в соответствии с критериями RESICT (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) после каждого второго курса химиотерапии. Базовый размер опухоли определялся как сумма наибольших диаметров всех измеряемых очагов. Под общей эффективностью лечения понимается сумма полного и частичного ответа, уровень контроля над заболеванием представляет собой сумму показателей полного, частичного ответа и стабилизации, при условии сохранения данного состояния не менее 3 месяцев.
В таблице 1 отражены непосредственные результаты лечения. В группе I полный ответ зафиксирован у 2,9% (1), во II – у 6,5% (2); частичный ответ в группе I – 28,6% (10), в группе II — 29,1% (9), в группе III — 23,3% (7); стабилизация 37,1% (13), 38,7% (12) и 43,3%(13); прогрессирование – 31,4% (11), 25,8% (8), 33,3% (10) соответственно.
Таблица 1. Непосредственные результаты лечения по группам.
Общая эффективность лечения составила по группам 31,5%, 35,6% и 23,3%, а уровень контроля над заболеванием 68,6%, 71,3% и 66,6% соответственно.
Медиана выживаемости без прогрессирования составила в группе I – 6,8 мес., в группе II – 7,1 мес., в группе III – 4,3 мес. (различия статистически достоверны только для группы III).
При анализе зависимости результатов лечения от характера метастатического поражения печени получены следующие результаты.
Общая эффективность лечения в группе I при единичных метастазах составила 66,7% (6), группе II – 50% (3), в группе III – 37,5% (3), тогда как при множественном метастатическом поражении данный показатель составил по группам 19,2% (5), 32% (8) и 18,2% (4) соответственно (p º С, наблюдалась после введения гемцитабина у 20% (6) больных в группе III.
Анализируя токсические реакции, наблюдающиеся при проведении данного исследования, следует отметить, что наиболее благоприятный профиль токсичности имеет комбинация навельбина и кселоды. Тогда как для комбинации таксанов и антрациклинов характерны более выраженные гематологические реакции, кардиотоксичность, для комбинации препаратов платины и гемцитабина – нефротоксичность, что ограничивает применение данных схем у пожилых или соматически отягощенных больных.
1. Общая эффективность лечения при комбинированном применении пероральной формы навельбина и кселоды составила 31,5%, при использовании препаратов таксанового ряда и антрациклинов — 35,6%, гемзара и препаратов платины — 23,3%, а медиана выживаемости без прогрессирования — 6,8 мес., 7,1 мес., и 4,3 мес. соответственно (р
Список использованных источников:
1. Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках: (стат. справ.) в 2 частях/ под ред. Н.Н. Трапезникова, Г.Ф. Церковного, Б.В. Билетова и др. — М.: Медицина. 1989.
2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007г./ под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель// Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. №3, прилож. 1. – 156 с.
3. Летягин В.Я. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение. Прогноз. — М. 2000. 244с.
4. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей// Мед. Акад. Журнал. 2003. №1. С.3-13.
5. Radvin F. et al. Conservation therapy in T1-T2 breast cancer// ECCO. 2003. P.130.
6. Генс Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы: Дис. … канд. мед. наук. — М., 2002
7. Аркадьева Т.В., Давиденко И.С., Розенбаум Л.А., Поддубная И.В. Навельбин в комбинации с доксорубицином в терапии I линии у больных первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы (предварительные данные)// Современная онкология. 2000. № 2. С.51-54.
8. Bines J., Andr Murad A., Оrgio Lago S. и др. Первичное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 в еженедельном режиме доцетаксела и герцептина// Современная онкология. 2003. № 4. С.140-142.
9. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. — М. 2011. 267 с.
10. Clemons M., Rea D. Perspectives on the future of bisphosphonate use in breast cancer patients// Semin. Oncol. 2004. N 5. Р.87-91.
11. Kim S., Han S., Kang S. et al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel plus doxorubicin in stage II, III breast cancer: A preliminary report (KBCS-01)// The Breast. 2005. V.14, Suppl.1. P. 42.
12. Горбунова В. А., Бесова Н. С. Значение таксанов в лечении рака молочной железы// Вопросы онкологии. 2004. № 2. С.54-57.
13. Soeldner J., Przetak C.G., Mentzel H.J., Kaiser W.A. Expressiveness of Contrast Enhanced Color Doppler Ultrasound in the Evaluation of intraarterial embolization of malignant liver tumors// Radiology. 1998. V.206. Suppl.1. P. 367.
14. Маммология: национальное руководство/ под ред. В.П. Харченко и Н.И. Рожковой — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 328 с.
источник
В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).
По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.
В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.
Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.
Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).
Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).
ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget’s) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.
Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.
Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.
Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.
Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.
NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.
N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.
MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.
Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)
Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.
По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.
С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:
1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).
Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).
Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.
Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.
К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.
У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.
У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.
К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).
Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.
Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.
РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).
Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.
Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).
Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска
Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.
Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)
Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.
Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями
Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия
При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.
У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.
У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.
При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.
При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.
У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.
У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.
Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.
Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.
Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.
Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.
Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.
У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).
На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.
Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:
• короткий период без метастазирования (
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Клиническое изучение навельбина при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое изучение навельбина при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы
« РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Г 1 ^ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
МЕЩЕРЯКОВ Андрей Альбертович
КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАВЕЛЬБИНА ПРИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОМ И ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Онкологическом научном центре РАМН (директор — академик Н.Н.Трапезников).
доктор медицинских наук М.Р.Личиницер
доктор медицинских наук, профессор М.Б.Бычков
доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов
Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии
Защита диссертации состоится «_»_ 1997 г. на заседании специализированного Ученого Совета (К.001.17.01.) при ОНЦ РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН
Автореферат разослан»_»_1997 г.
Ученый секретарь специализированного Ученого Совета доктор медицинских наук, профессор В.С.Турусов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Рак молочной железы — серьезная медицинская и социальная проблема. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза, уточнении клинической характеристики болезни, использовании новых лечебных возможностей, проблема остается острой, а необходимость проведения новых исследований актуальной.
Наиболее важным методом лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы является лекарственная терапия, включающая химиотерапию и эндокриноте-рапию.
Разработка рациональных методов химиотерапии предполагает создание режимов лечения с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью.
Наиболее перспективным подходом к решению этой задачи является использование новых эффективных цитостатических препаратов самостоятельно или в комбинации с другими эффективными противоопухолевыми препаратами.
Навельбин — полусинтетический винка-алкалоид, имеющий отличительные характеристики в механизме цитостатического действия, влияя на полимеризацию микротрубочек. При этом имеются различия в действии навельбина по сравнению с таксанами. Высокая противоопухолевая активность навельбина при узком спектре побочных эффектов привлекает внимание клинических исследователей.
Представляется, что изучение навельбина и разработка новых комбинаций навельбина с другими цитостатическими лекарствами при раке молочной железы является актуальной.
Целью исследования является характеристика противоопухолевой активности и побочных эффектов навельбина при еженедельном режиме в качестве первой линии химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы, раз-
работка новых эффективных режимов комбинированной химиотерапии с включением навельбина.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Дать характеристику монохимиотерапии навельбином в дозе 25 мг/м2 внутривенно еженедельно (противоопухолевое действие, побочные эффекты).
2. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином и новантроном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.
3. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином, новантроном и циклофосфаном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.
4. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином, 5-фторурацилом, метотрексатом, циклофосфаном, предни-золоном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.
Научная новизна. Разработаны новые высокоэффективные режимы комбинации навельбина с другими цитостатическими препаратами для лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы (навельбин + новантрон, навельбин + новантрон + цик-лофосфан, навельбин + 5-фторурацил + метотрексат + циклофосфан + преднизолон). Установлена высокая эффективность монохимиотерапии навельбином в еженедельном режиме при раке молочной железы.
Научно-практическое значение. Разработаны и введены в практику новые высокоэффективные режимы химиотерапии (комбинация навельбина и новантрона; навельбина, новантрона и циклофосфана; навельбина, 5-фторурацила, метотрексата, циклофосфана и преднизолона). Учитывая хорошую переносимость, разработанные режимы лечения могут
быть применены в медицинской практике в качестве первой линии лекарственной терапии рака молочной железы.
Опыт применения навельбина, оценка его противоопухолевой активности и побочных эффектов при раке молочной железы, создает основу для его широкого практического применения.
Апробация диссертации. Диссертация апробирована 7 марта 1997 года на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии, химиотерапии, комбинированных методов лечения, хирургии опухолей женской репродуктивной системы, опухолей молочной железы, диагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 научные работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Список литературы включает 77 работы, в том числе 3 отечественных и 74 иностранных.
I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническое изучение навельбина в режиме монохимиотерапии и в комбинациях с другими цитостатическими препаратами проведено у 82 больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы.
Анализ противоопухолевой активности навельбина выполнен в рамках II фазы кооперированного клинического изучения препарата у больных раком молочной железы.
Критериями включения в исследования являлись: морфологически подтвержденный диагноз рака молочной железы, наличие измеряемых проявлений болезни, нормальные показатели кроветворения, функции почек и печени, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. В исследование не включались больные, получавшие ранее цитостатическую те-
рапию по поводу рецидива болезни или отдаленных метастазов опухоли. Во время лечения не допускалось применения какого-либо другого вида цитостатической терапии.
Лечение проведено 40 больным, из них местно-распространенный рак молочной железы диагностирован у 8 больных, диссеминированный рак молочной железы — у 32 больных, что соответствует: ШБ стадия — 8 больных, IV стадия — 14 больных, рецидив болезни или появление отдаленных метастазов после предшествующего комбинированного лечения -18 больных. Метастазы рака молочной железы в легкие отмечены у 7 (21,9%) больных, в кости — у 8 (25,0%), печень — у 7 (21,9%); 3 и более локализаций метастазов отмечено у 40,7% больных.
Средний возраст больных составил 51 год (от 30 до 72 лет), медиана — 53 года. У 13 больных менструальный цикл был сохранен, у 27 отмечена менопауза.
Навельбин вводился в разовой дозе 25 мг/м2 внутривенно капельно один раз в неделю. Препарат в расчетной дозе разводился в 100 мл физиологического раствора. Для определения проходимости вены предварительно осуществлялось внутривенное введение 250 мл изотонического раствора хлорида натрия, после чего в течение 20 минут проводилась инфузия навельбина. С целью уменьшения местно-раздражающего действия после окончания введения препарата продолжалась внутривенная инфузия физиологического раствора в объеме 400 мл.
Схема лечения представлена на рисунке №1.
Схема лечения навельбином в режиме монохимиотерапии
Всего 40 больным проведено 471 введение навельбина, среднее число введений для одной больной составило 12, варьируя от 1 до 28 введений. Длительность лечения в среднем составила 16 недель (от 3 до 41 недели).
Условиями протокола предусматривалась корректировка режима химиотерапии в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. Очередное введение навельбина откладывалось на одну неделю при числе нейтрофилов менее 1500 или числе тромбоцитов менее 100 ООО, при возникновении любого вида негематологической токсичности 1-П степени.
Лечение проводилось до регистрации прогрессирования болезни или до возникновения ИМ\/ степени негематологической токсичности. Лечение также прекращалось в случаях продолжительной гематологической или негематологической токсичности (более трех недель).
Для оценки токсичности один раз в неделю проводились общие анализы крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, один раз в месяц биохимические анализы крови, клиническая оценка негематологической токсичности перед каждым введением навельбина, неврологический осмотр после каждых четырех введений препарата. При появлении какого-либо вида токсичности необходимые обследования выполнялись чаще в зависимости от клинических показаний.
Оценка токсичности во всех разделах исследования осуществлялась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ.
Дополнительно к шкале токсичности ВОЗ использовалась шкала токсичности для оценки местно-раздражающего действия навельбина, представленная в таблице №1.
Шкала оценки местно-раздражающего действия навельбина
Степень токсичности Проявления токсичности
0 отсутствие каких-либо ощущений и объективных изменений по ходу вены
1 боль по ходу вены менее 2 дней
2 боль по ходу вены от 2 до 5 дней и/или эритема и/или уртикарная сыпь
3 вышеописанные жалобы более 5 дней и/или везикулярные высыпания
4 выраженные местные повреждения, приводящие к прекращению лечения
Эффективность лечения оценивали после каждых четырех введений навельбина. Проявления болезни до начала лечения и после окончания химиотерапии оценивались с помощью клинического осмотра, маммографии, УЗИ органов брюшной полости, молочной железы и регионарных лимфоузлов, рентгенографии органов грудной клетки, скеннирования скелета и, при необходимости, рентгенографии костей. Для подтверждения полного эффекта в легких или печени дополнительно применялась компьютерная томография.
Оценка лечебного эффекта во всех разделах исследования выполнена в соответствии с критериями ВОЗ.
При регистрации значительного лечебного эффекта или стабилизации болезни лечение продолжали до прогрессирования заболевания. В случае достижения полной регрессии опухоли лечение считалось завершенным после проведения дополнительных 12 введений навельбина.
Проведена разработка новых режимов применения навельбина в комбинации с другими цитостатическими препаратами у 42 больных.
Комбинация навельбина и новантрона изучена у 16 больных местно-распространенным раком молочной железы. В соответствии с классификацией по системе TNM распределение больных было следующим: T2N0-1М0 — 2 больных: T3N0-1M0 — 2; T2N2Mo — 4; T4N2M0 — 8 больных, что соответствует стадиям: ПА — 1 больная, НБ — 2, IIIA — 5, ШБ — 8 больных. Средний возраст данной группы — 50 пет (от 34 до 61 года), медиана возраста также равнялась 50 годам. 6 больных имели сохраненный менструальный цикл, у 10 больных — менопауза. Гормональные рецепторы в опухоли были положительные (РЭ+РП- или РЭ-РП+ или РЭ+РП+) у 12 (75%) больных, неизвестные — у 4 (25%) больных.
Режим химиотерапии включал навельбин в дозе 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни и новантрон — 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1 день цикла химиотерапии. Проводилось 3 цикла химиотерапии. Планируемые интервалы между циклами — 3 недели от первого дня предыдущего цикла.
Схема лечения представлена на рисунке №2.
Схема режима химиотерапии навельбином и новантроном
Дни лечения I R И 22 ЧГ, П SO S7
Всего 16 больным проведено 46 циклов лечения (у 2 больных по 2 цикла химиотерапии: у одной больной лечение прекращено досрочно вследствие повышения АЛТ и ACT, у другой — после 2 цикла лечения выполнена экстренная радикальная мастэктомия по поводу кровотечения из распадающейся опухоли).
Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. При снижении числа нейтрофилоа ниже 1500 или тромбоцитов ниже 150 ООО на 8 день химиотерапии, 2 доза навельбина не вводилась. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови — абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях на 22 день от начала предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. При отсутствии восстановления показателей крови в течение 2 дополнительных недель, больные исключались из исследования. При выраженной гематологической токсичности (нейтропения IV степень) после проведенного цикла, присоединении инфекционных осложнений на фоне лейкопении (нейтропении) III-IV степени, доза препаратов при проведении последующих циклов снижалась на 25% от исходной.
Эффективность лечения оценивалась после трех циклов химиотерапии. В зависимости от эффективности лечения оценивалась возможность выполнения радикальной резекции молочной железы, вместо радикальной мастэктомии, что являлось одной из целей данного исследования.
Второй разработанный режим полихимиотерапии включал комбинацию навельбина, новантрона и циклофосфана.
Лечение данной комбинацией проведено 12 больным. В соответствии с классификацией по системе ТММ распределение больных было следующим: Т4М|М0 — 2 больных, ТдЫгМо — 7 и Т4ЫгМ1 — 3 больных, что соответствует стадиям: ШБ — 9 больных и IV — 3 больных. Средний возраст данной группы — 49 лет (от 38 до 59 лет), медиана — 50 лет. 3 больных имели сохраненный менструальный цикл, менопауза — у 9 больных. Гормональные рецепторы в опухоли были положительные у 6 больных (РЭ+РП- или РЭ-РП+ или РЭ+РП+), неизвестные — также у 6 больных.
Разработка комбинации навельбина, митоксантрона и циклофосфана и изучение эффективности данного режима включали в себя 2 этапа исследования. На первом этапе определялись оптимальные дозы цито-статиков по результатам изучения токсичности данной схемы химиотерапии, на втором — изучение эффективности режима химиотерапии.
Исходные дозы препаратов составляли: навельбин 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла, митоксантрон 4 мг/м2 внутривенно струйно в 3,4,5 дни цикла, циклофосфан 100 мг/м2 внутрь с 1 по 8 дни цикла. Планируемые интервалы между циклами — 4 недели от первого дня предыдущего цикла, планируемая длительность лечения — 4 курса.
В связи с выраженными побочными эффектами выполнено снижение доз цитостатических препаратов (основным видом токсичности явилась гематологическая, что потребовало корректировки режима у 3 из 4 больных).
Разработанный режим химиотерапии включал навельбин 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла, новантрон 3 мг/м2 внутривенно струйно во 2 и 3 дни, циклофосфан по 100 мг/м2 внутрь со 2 по 6 дни цикла с четырехнедельными интервалами между циклами от первого дня предыдущего цикла, планируемая длительность лечения — 4 цикла.
Разработанный режим химиотерапии представлен на рисунке №3.
Схема режима химиотерапии навельбином, новантроном и циклофосфаном
Циклофосфан 100 мг/м2 А А А ▲ ▲
Всего 12 больным проведено 44 цикла химиотерапии. 2 больных получили по 2 цикла лечения: у одной лечение прекращено в связи с ранним прогрессированием болезни, у другой — вследствие выраженной токсичности (фебрильная нейтропения, анемия IV степени).
Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности химиотерапии. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500 или тромбоцитов ниже 150 000 на 8 день химиотерапии, 2 доза навельбина не вводилась. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови — абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях на 29 день от начала предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. При отсутствии восстановления показателей крови в течение 2 дополнительных недель, больные исключались из исследования. При выраженной гематологической токсичности (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения III — IV степени, требующие заместительной терапии) после проведенного цикла, доза препаратов последующих циклов снижалась на 20% от исходной.
Эффективность лечения оценивалась после второго и четвертого циклов химиотерапии.
Третий разработанный режим лечения включал комбинацию навельбина, циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, преднизолона. Лечение данной комбинацией проведено 14 больным. У 11 (78,6%) из них
имелась первичная опухоль молочной железы больших размеров (Т4), отдаленные метастазы диагностированы у 9 (64,3%) больных, в том числе в висцеральные органы у 6 (42,9%) больных. В соответствии с классификацией по системе ТЫМ 4 больных имели местно-распространенный рак молочной железы ^И^Мо), у 7 первичных больных диагностированы отдаленные метастазы; рецидив болезни или появление отдаленных метастазов отмечено у 3 больных. Средний возраст составил 48 лет, медиана — 50 лет. У равного числа больных отмечены сохраненный менструальный цикл и менопауза. У 9 (64,3%) больных гормональные рецепторы в опухоли были положительными.
— Разработанный режим химиотерапии включал навельбин 10 мг/м2, внутривенно, капельно, в виде 30-минутной инфузии, дни 1,8, 15, 22, (29); циклофосфан 2 мг/кг, внутрь, с 1 по 28 дни; метотрексат 0,4 мг/кг, внутривенно, дни 1, 8, 15, 22; 5-фторурацил 12 мг/кг, внутривенно, дни 1,8, 15, 22; преднизолон 0,75 мг/кг, внутрь, снижение дозы на 50% каждые 10 дней с последним днем приема на 28 день. Проводилось введение 4 доз на-вельбина, но при отсутствии лимитирующей гематологической и негематологической токсичности проводилось дополнительно 5 введение на-вельбина на 29 день цикла. Планируемые интервалы между циклами — 4 недели от последнего дня предыдущего цикла.
Схема лечения представлена на рисунке №4.
Схема режима химиотерапии навельбином, циклофосфаном, метотрекса-том, 5-фторурацилом, преднизолоном
Дни лечения 1 8 15 22 29 36
Циклофосфан 2 мг/кг внутрь
Преднизолон 0,75 мг/кг внутрь ^■■«■¡¡^в со снижением дозы на 50%
Всего 14 больным проведено 29 циклов химиотерапии: 11 больных по 2 цикла, 2 больных — по 3 цикла, 1 больная получила только 1 цикл лечения.
В период первого цикла у всех 14 больных выполнено по два введения в 1 и 8 дни, три введения проведено у 13 больных (гранулоцитопения III степени у 1 больной), у 12 больных выполнены введения цитостатиче-ских препаратов в 1, 8, 15 и 22 дни (гранулоцитопения III степени у 1 больной), полный цикл химиотерапии (5 введений навельбина) проведен у 9 больных (гранулоцитопения III степени после завершения лечения отмечена у 2 больных, у 1 — II степень повышения трансаминаз).
В период второго цикла введение противоопухолевых препаратов в 1,8, 15 дни выполнено у 12 из 13 больных (рожистое воспаление отмечено у 1 больной), у 11 пациенток цикл состоял из 4 введений (гранулоцитопения III степени у 1 больной), полный цикл проведен у 9 больных (гранулоцитопения III степени у 2 больных).
Таким образом, при первом и втором циклах химиотерапии планируемый режим лечения с длительностью 28 дней получили 12 (85,7%) из 14 и 11 (84,6%) из 13 больных, соответственно. Дополнительное 5 введение навельбина удавалось реже, составляя 9 (64,3%) из 14 и 9 (69,2%) из 13 больных, соответственно.
Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. При снижении числа нейтрофилов ниже 1000 или тромбоцитов ниже 100 ООО лечение прекращалось и считалось завершенным. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови — абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях через 4 недели от окончания предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. Коррекция доз при нейротоксичности включала в себя снижение дозы навельбина на 50% при незначительных парестезиях и незначитель-. ном снижении сухожильных рефлексов при неизмененных дозах других препаратов и отмену введения навельбина при выраженных парестезиях,
значительной нейромоторной токсичности и глубоком угнетении сухожильных рефлексов при продолжении лечения другими препаратами без изменения дозировки. Предполагалась корректировка режима химиотерапии также в зависимости от других видов негематологической токсичности.
Эффективность лечения оценивалась через 4 недели после окончания каждого цикла химиотерапии.
Анализ выживаемости больных проведен совместно с группой по изучению эффективности лечения больных (Пирогова H.A.) по методу Ка-план-Мейера. Для оценки степени достоверности различий между медианами продолжительности жизни больных в сравниваемых группах использовался критерий Стьюдента (t).
II. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ
11.1. Результаты клинического изучения навельбина у больным раком молочной железы.
Эффективность лечения в рамках II фазы клинического изучения навельбина оценена у 34 больных (6 больных не подлежали оценке эффективности лечения: трое получили менее 4 введений навельбина, одна больная после 4 введений отказалась от обследования и дальнейшего лечения, 2 больных — по другим организационным причинам).
Результаты лечения представлены в таблице №2.
Эффективность лечения режима монохимиотерапии навельбином
Эффект лечения Число больных %
Частичная регрессия 12 35,3
Общая частота полной и частичной регрессии монохимиотерапии навельбином составила 44,1%, в том числе у 8,8% больных достигнута полная регрессия опухоли.
При отдельном рассмотрении группы больных местно-распространенным раком молочной железы эффективность лечения (частичная ремиссия) составила 50%, у 12,5% больных отмечена стабилизация и у 38,5% больных — прогрессирование. Для группы больных диссе-минированным раком молочной железы эти показатели составили: объективный эффект — 42,3% (полная регрессия — 11,5% и частичная регрессия -30,8%), стабилизация болезни -19,2%, прогрессирование — 38,5%.
В среднем объективный эффект отмечен после 8 введений (от 4 до 12 введений), время до достижения максимального объективного эффекта составило от 4 до 18 недель, в среднем — 10 недель.
При оценке зависимости интенсивности химиотерапии и лечебного эффекта интенсивность химиотерапии навельбином оказалась сходной в группах с полной и частичной регрессией (22,2 мг/м2/неделя, 88,8% планируемой дозы) по сравнению с группой больных, имевших стабилизацию или прогрессирование болезни (19,4 мг/м2/неделя, 77,6% планируемой дозы).
Лечебный эффект наблюдали при различных проявлениях болезни: эффективность монохимиотерапии навельбином при метастазах в лимфатические узлы составила 56,2%, кожу, подкожную клетчатку — 40%, легкие — 66,6%.
источник