Нейроэндокринный рак молочной железы лечение

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Несмотря на то, что частота заболевания нейроэндокринным раком увеличивается, эта разновидность злокачественных новообразований все еще плохо изучена. Диагностика на ранней стадии значительно увеличивает шансы пациента на выздоровление, но распознать этого скрытого убийцу не удается годами, а обнаруживается он только тогда, когда болезнь начала активно прогрессировать и коэффициент выживаемости катастрофически падает.

Выявление нейроэндокринных опухолей — очень сложная задача, а ставшая закономерной в их диагностировании задержка в 5-7 лет часто дает возможность раку метастазировать (распространяться), превращая большую часть опухолей в неизлечимые.

Согласно последним исследованиям, приблизительно 1 из 20 000 человек заболевает одной из форм нейроэндокринных опухолей. Несмотря на это, большое количество медицинских работников не имеют или имеют очень небольшой опыт работы с этой группой рака. Частота возникновения данного недуга катастрофически увеличивается. За последние 30 лет заболеваемость увеличилась в 5 раз и по прогнозам специалистом будет сохранять тенденцию к росту.

Недавняя смерть Стива Джобса, бывшего исполнительного директора компании «Apple», освещенная средствами массовой информации, подчеркнула необходимость повышения информированности и понимания нейроэндокринных опухолей. У Джобса была нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы — медленно растущий и редкий вид рака, который часто путают с более стремительным раком поджелудочной железы, которым, по информации многих источников, он и болел.

«Нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевании ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных опухолей», — подтверждает профессор Медицинского научно-исследовательского университета Витватерзранд (Витц) Жозе М. Рамос. «Например, коэффициент заболеваемости в США на настоящий момент достиг 5.6 -6.2 на 100 000 человек, в то время как в 1970х гг. он равнялся 1.1».

Нейроэндокринная опухоль – группа редких, как правило, медленно растущих видов рака, которые, по мнению специалистов, развиваются из нейроэндокринных клеток, разбросанных по всему организму. Данный тип недуга может поразить любую часть организма, но чаще всего пищеварительную систему, поджелудочную железу и легкие. «Около 60% нейроэндокринных опухолей возникает в желудочно-кишечном тракте, — утверждает профессор Рамос, — 27% — в легких, а оставшийся процент в таких частях организма, как яичники, яички, грудь и простата».

Нейроэндокринные клетки находятся в дыхательных путях, пищеварительном тракте и железах внутренней секреции: надпочечниках, поджелудочной, щитовидной и питуитарной (гипофиз) железах. Нейроэндокринный рак развивается, когда эти клетки начинают бесконтрольно делиться, образовывая патологическую ткань или опухоль.

Профессор Рамос указывает на непредсказуемое поведение нейроэндокринных опухолей, как на еще одну причину, препятствующую правильному диагностированию. «Поведение нейроэндокринных опухолей может варьироваться от очень медленного роста до крайней агрессии», — отмечает он. «Современная патология имеет возможности правильно диагностировать большинство таких злокачественных новообразований благодаря наличию особых «маркеров», поэтому если не использовать эти маркеры, нейроэндокринную опухоль могут диагностировать как другой вид рака».

Третьей причиной, по мнению профессора Рамоса, является то, что симптомы, как правило, схожи с другими более распространенными заболеваниями. «Если симптомы всё же проявились, их спектр весьма разнообразен: от усталости и расстройства пищеварения до болей в животе, гиперемии, диареи и учащенного пульса. На основании этих симптомов могут поставить следующее диагнозы: аллергия, тревожность, астма, приступы паники, слизистый колит (синдром раздражённой толстой кишки) или менопауза».

Именно такая ситуация сложилась у Джохана Петруса, который прожил 10 лет с симптомами опухоли, пока ему поставили верный диагноз. «Я страдал от приливов крови, сопровождавшихся сыпью и покраснением глаз, — говорит он, – на основании которых мне сначала диагностировали заболевание кожи, а потом аллергию. И только совершенно случайно, когда я пошел забрать лекарства для жены, доктор, увидев меня, испугался — настолько серьёзны были симптомы в тот момент. Он направил меня к специалисту и в конечном итоге у меня обнаружили энтеродерматокардиопатический синдром».

«Тот факт, что большое количество раковых новообразований этого типа не имеют специфических симптомов, очень усложняет их правильное диагностирование», — соглашается профессор Рамос. — Хотя такие расстройства здоровья, как необъяснимая потеря веса, постоянная или периодическая боль в животе, приливы, диарея, учащение пульса или пониженный уровень сахара в крови должны стать причиной для проведения дальнейшего обследования. Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на то, что эти симптомы являются распространенными и редко указывают на наличие нейроэндокринных опухолей, врачи обязательно должны знать о наличии такой группы рака и учитывать её, когда они сталкиваются с пациентами, страдающими от постоянных и необъяснимых вышеперечисленных недомоганий».

Лечение нейроэндокринного рака зависит от размера и расположения опухоли, степени метастазирования (распространения рака) и общего состояния здоровья пациента. Существуют различные методы лечения, включая оперативное вмешательство, инъекции аналога соматостина (гормонотерапия), эмболизация (закупорка) печеночной артерии или ЭПА (в случае, если опухоль распространилась на печень), химиотерапия и радионуклидная терапия (терапия с использованием несущих радионуклиды гормонов).

«Последние пять лет были очень интересными и плодотворными по части контроля и лечения нейроэндокринного рака», — говорит с энтузиазмом профессор Рамос. «Сейчас существует большое количество методов лечения, включая новый подход к оперативному вмешательству, направленная медикаментозная терапия, гормональные блокеры и направленная радиотерапия. Они позволяют нам лучше лечить симптомы, а также повысить уровень выживаемости больных».

Анализы крови помогают врачам диагностировать нейроэндокринный рак. «Анализы крови, несомненно, содействуют распознаванию данного вида злокачественных опухолей, но, к сожалению, еще не существует анализа, который с уверенностью может обнаруживать этот недуг и с такой точностью, чтобы его можно было применять для массового обследования населения с целью диагностирования», — предупреждает профессор.

Профессор Рамос также обращает наше внимание на то, что только хирургическая резекция или удаление могут излечить больного. Хотя и другие разнообразные способы лечения (обычно в комбинации друг с другом) показали свою эффективность в установлении контроля над течением болезни. «От этого коварного недуга, находящегося на ранней стадии, может излечить удаление всей опухоли», — подтверждает он, – поэтому так важна ранняя и правильная диагностика. И даже если рак нельзя вылечить, вполне возможно обеспечить продолжительную и качественную жизнь».

Кроме того, профессор Рамос считает, что пациенты должны быть настроены оптимистично и не терять надежды. «Нигилистический подход даже в случае прогрессирующей, неизлечимой болезни неправильный, — заключает он, — так как сейчас существует множество способов лечения, которые могут подарить годы полноценной жизни и избавить от симптомов».

Автор: Пашков М.К. Координатор проекта по контенту.

источник

Среди многообразия злокачественных опухолей выделяется группа новообразований различной локализации, способных синтезировать биогенные амины и многочисленный класс пептидных гормонов, источником которых являются клетки диффузной эндокринной системы – нейроэндокринные опухоли (НЭО). Несмотря на то, что НЭО относят к классу редких опухолей, их встречаемость ежегодно увеличивается. Проблема НЭО стоит чрезвычайно остро, о чем свидетельствует мировая статистика: за последние 30 лет частота выявления НЭО увеличилась в 5 раз [10]. Это обусловлено тем, что нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевания ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных новообразований. При этом наличие очагов с эндокринной дифференцировкой, а также обнаружение эндокринных маркеров в единичных, рассеянных опухолевых клетках не является основанием для причисления данной опухоли к НЭО. К основным типам НЭО следует отнести эпителиальные новообразования, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, в которых экспрессия нейроэндокринных маркеров (НЭМ) выявляется более чем в 50 % клеток всей клеточной популяции.

Диагностика НЭО является достаточно сложной. В 12 % случаев НЭО оказываются клинически нефункционирующими, длительно существуют без характерной симптоматики и почти в 60 % случаев выявляются на стадиях, когда уже имеются отдаленные метастазы [3, 4]. При этом гормонально обусловленные (карциноидный) синдромы встречаются исключительно редко, в основном при парадоксальном повышении уровня нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А, в крови. В настоящее время дискуссионными остаются вопросы о клинико-морфологических характеристиках и особенностях биологического поведения этих новообразований.

Для выявления нейроэндокринной дифференцировки опухолевых элементов применяется импрегнационный метод серебрения по Гримелиусу, в результате которого положительно окрашенными, аргирофильными, считаются только клетки с четким, зернистым, темным окрашиванием. Однако некоторые раки могут симулировать строение НЭО, при этом плотные гранулы мукопротеинов в цитоплазме трудно отличимы от нейроэндокринных гранул не только при проведении гистохимических реакций, поскольку могут давать положительную аргирофильную реакцию, но и при электронно-микроскопическом исследовании [7]. Следует отметить, что количество нейроэндокринных клеток при опухолевом росте выше, чем в норме и при гиперпластических процессах. В последние годы большое внимание уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли [2, 5]. Большую значимость приобретает не морфологическое типирование, а иммуногистохимическое определение тех или иных маркеров [1, 6].

Морфофункциональный профиль молочной железы определяется наличием двух клеточных дифферонов: эпителиоклеточного и инкреторных гранулоцитов, апудоцитов (нейроэндокринных аргирофильных и хромагранин А-реактивных клеток), которые в норме располагаются между миоэпителиальными клетками и пластом эпителиальных клеток и осуществляют синтез биогенных аминов и полипептидных гормонов. Наличие различных комбинаций опухолевых производных двух дифферонов позволяет предполагать их общее происхождение из полипотентной стволовой клетки. В пользу возможности подобной двойной дифференцировки свидетельствует и наличие в опухолевых клетках НЭРМЖ рецепторов стероидных гормонов (50 % клеток в мелкоклеточных НЭРМЖ и большинство клеток при высокодифференцированных НЭРМЖ). Классификация WHO (World Health Organization Classification of Tumors) относит к НЭРМЖ только случаи с экспрессией нейроэндокринных маркеров в более чем 50 % клеточной популяции.

Первичный нейроэндокринный рак молочной железы (НЭРМЖ) – это группа НЭО редкой локализации, не имеющая значительных морфологических отличий от опухолей APUD-системы других органов, встречается в 2–5 % всех раков молочной железы, чаще в возрасте 60–70 лет [8]. Следует отметить, что до настоящего времени не существует общего соглашения о стандартах лечения НЭРМЖ. Считается, что НЭРМЖ имеют более благоприятный прогноз, чем раки молочной железы, не содержащие апудоцитов, и при обычном лечении даже низкодифференцированных мелкоклеточных НЭРМЖ безрецидивный период составляет 33–48 месяцев. В то же время прогноз НЭРМЖ во многом зависит от уровня дифференцировки опухоли. Если исключить мелкоклеточные раки, то почти 45 % этих опухолей хорошо дифференцированы, 40 % имеют умеренную дифференцировку и только 15 % – плохо дифференцированы. Продукция слизи, наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону в нейроэндокринной опухоли являются благоприятным прогностическим признаком.

Ведущими экспертами был разработан минимальный набор универсальных данных, необходимых для морфологического заключения. Для диагностики НЭРМЖ во всем мире рекомендуют и традиционно используют панель антител: 3–4 маркера для гистологического типирования опухоли и 1 прогностический, характеризующий пролиферативную активность опухоли. Основными диагностическими ИГХ-маркерами, рекомендованными для практического применения, являются маркеры, ассоциированные с секреторными гранулами: хромогранин А (СhromА), который считается одним из наиболее характерных неспецифических маркеров нейроэндокринной дифференцировки, связанный с плотными эндокринными гранулами (LDCV), и синаптофизин (Synap) – маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами (SLMV). Остальные маркеры, такие как CD56 (NCAM), PGP9,5 и NSE, обладают высокой чувствительностью, но не являются достаточно специфичными. В последнее время изучают новые антигены, которые являются эффективными нейроэндокринными маркерами: VMAT1 и VMAT2, NESP55, SV2. Кроме того, обязательно уточняется степень злокачественности с учетом пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67).

Цель исследования – провести анализ данных иммуногистохимических исследований НЭРМЖ, выполненных за период 2007–2011 гг. в лаборатории патоморфологии ФГБУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем» СО РАМН.

Материалы и методы исследования

За 5-летний период (2007–2011 гг.) проведено исследование 621 случая РМЖ у пациенток, которым выполняли оперативное лечение и/или диагностические пункционные биопсии в ГБУ РС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», 2-м хирургическом отделении и отделении общей рентгенодиагностики ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр медицины», с цитологической, морфологической и иммуногистохимической верификацией диагноза.

Гистологическая обработка материала проводилась по общепринятым методикам. Использовали серийные срезы толщиной 3–5 µ. Для морфологического анализа препараты окрашивали гематоксилином и эозином.

При иммунофенотипировании клеток первичной опухоли были использованы следующие моноклональные и поликлональные антитела: PCK (PanCytokeratin 5/6/8/18 (clone 5D3fndLP34) – панцитокератин, EMA (clone GP 1.4) – эпителиально-мембранный антиген, нейроэндокринные маркеры (НЭМ): CromA (LK2H10) – хромагранин А, Synap (Polyclonal) – синаптофизин, NSE 2 (Polyclonal) – нейрон-специфическая энолаза, CD56/NCAM (clone 1213C3), Ki-67(clone MB67) (фирма-производитель «Diagnostic ByoSystems»), ER (clone 1D5) – антитела к рецепторам эстрогена, PgR (clone PgR 636) – антитела к рецепторам прогестерона (фирма-производитель «Dako»).

Демаскировка антигенных детерминант на депарафинированных, обезвоженных срезах проходила под давлением в растворе Epitop Retrieval Solution (0,01 М цитратный буфер, pH 6,0) в течение 3 минут с момента закипания. Затем срезы охлаждали 30 минут и промывали в фосфатно-солевом буфере (рН = 7,4). Срезы с первичными моно- и поликлональными антителами инкубировали 40–60 минут. Иммунное окрашивание проводилось непрямым иммунопероксидазным методом. Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-системы Super Sensitive Polymer – HRP Detection System (фирма-производитель «BoiGenex») и NovoLink Polymer Detection System (фирма-производитель «Novocastra»). Срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминбензидин) с последующим докрашиванием гематоксилином в течение 3 минут. Антигенпозитивные клетки идентифицировали по их коричневому ядерному, мембранному и/или цитоплазматическому окрашиванию на светооптическом уровне.

При иммунофенотипировании опухолевых клеток результаты реакций оценивали полуколичественным методом, с учетом уровня диссоциации в количестве окрашенных клеток и интенсивности окрашивания по каждому маркеру отдельно от 1 до 3 баллов. Определение уровня пролиферативной активности опухолевых клеток проводили на основе индекса Ki-67 (низкая – до 2, средняя – до 20 и высокая – более 20) как частоты окрашенных ядер при анализе 2000 опухолевых клеток в областях наибольшей пролиферативной активности.

Результаты всех исследований были занесены в специально созданную базу данных. Статистический анализ данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ «Статистика для Windows» (StatSoft Inc., 1996, Version 5,0).

Результаты исследования и их обсуждение

Проведен анализ антигенных характеристик в опухолях 21 пациенток с первичным НЭРМЖ (Т2-4N0-1M0-1), что составило 3,4 % от общего числа исследований РМЖ. Средний возраст обследованных составлял 68,1 ± 6,9 лет, из них 16 (72,2 %) были старше 60 лет. Локальная стадия НЭРМЖ (T1-3N0M0) установлена в 7 случаях (33,3 %), локорегиональная стадия (T1-3N1-2M0) в 7 случаях (33,3 %). Первичная опухоль чаще локализовалась в правой молочной железе (15 больных; 71,4 %), чем в левой железе (6 больных; 28,6 %). Количество диагностированных случаев НЭРМЖ увеличилось в 2011 г. в сравнении с 2007 г. в 8 раз.

Экспрессия NSE была выявлена в 100 % наблюдений, при этом в 16 случаях (76,2 %) отмечен высокий уровень содержания антигена (2–3 балла).

Остальные маркеры встречались значительно реже: Synap – в 7 случаях (23,8 %), ChromA – в 12 случаях (57,1 %), CD56/NCAM – в 8 случаях (38,1 %). При этом наличие только NSE было установлено в 6 случаях (28,6 %). В остальных наблюдениях имелась коэкспрессия NSE c одним НЭМ в 4 случаях (19 %), с двумя НЭМ – в 5 случаях (23,8 %), и в 6 случаях выявлена коэкспрессия всех четырех НЭМ (28,6 %). Все исследованные НЭРМЖ характеризовались низкой степенью пролиферативной активности: индекс Ki-67 составил 1–2 %.

При исследовании эпителиальных маркеров PCK и EMA установлено, что экспрессия PCK в большинстве случаев отсутствовала или была слабо выражена (14 случаев; 66,7 %) и определялась в виде мозаичной и «dot-like» реакции. В то же время EMA регистрировалась чаще (16 случаев; 76,2 %) и была более выраженной и мономорфной.

Исследование рецепторов стероидных гормонов ER и PgR показало, что в 12 случаях (57,1 %) опухолевые клетки имели рецепторы обоих гормонов.

Приводим описание двух собственных наблюдений.

Пациентка Д., 54 года. Опухоль диаметром 3,5 см в виде четко ограниченного узла округлой формы, плотно-эластичной консистенции, локализовалась в нижнем внутреннем квадранте левой молочной железы. Проведена диагностическая пункционная биопсия. При гистологическом исследовании опухоль была представлена полями солидного роста лимфоцитоподобных, относительно мономорфных клеток с гиперхромными ядрами с различным содержанием хроматина, узкой цитоплазмой. Клеточные поля были пронизаны тонкостенными синусоидными сосудами с образованием перицитарных структур типа псевдорозеток. При проведении ИГХ исследования опухолевые клетки экспрессировали виментин (Vim), эпителиально-мембранный антиген (EMA), с гиперэкспрессией маркера нейроэктодермальной ткани (S100), нейронспецифической энолазы (NSE) при негативной реакции к панцитокератину (PanCK). В цитоплазме опухолевых клеток выявлена экспрессия нейроэндокринных маркеров: хромагранина (ChromA) и синаптофизина (Synap) в виде пылевидного и мелкозернистого цитоплазматического окрашивания во всех опухолевых клетках. Поставленный патоморфологический диагноз «Нейроэндокринный мелкоклеточный рак молочной железы (ICD-O codes 8041/3)» был подтвержден при морфологическом и повторном ИГХ исследовании удаленной молочной железы. При этом установлено отсутствие в опухолевых клетках рецепторов стероидных гормонов – эстрогена (ER) и прогестерона (PgR).

Пациентка В., 68 лет. Опухоль размерами 4,0×3,0×2,5 см, каменистой плотности, с нечеткой, фестончатой границей, локализовалась в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. При гистологическом исследовании опухоль представлена полями гиперхромных, округлых клеток небольших размеров, с узкой цитоплазмой, разделенных между собой прослойками фиброзной ткани, растущих в виде солидных клеточных комплексов округлой и неправильной формы, с розеткоподобными структурами. В периферических отделах имеется инфильтрирующий рост в виде трабекул и тяжей, местами напоминающими скирр. ИГХ исследование выявило гиперэкспрессию всеми опухолевыми клетками следующих антител: Vim, EMA, S100, NSE, а также примерно в 10 % клеток PanCK. Выявлена цитоплазматическая экспрессия большинством клеток опухоли только синаптофизина (Synap) при негативной реакции на хромагранин А (ChromA). В отличие от первого случая, большинство опухолевых клеток были ER- и PgR-позитивными. Патоморфологический диагноз «Нейроэндокринный мелкоклеточный рак молочной железы (ICD-O codes 8041/3)».

В результате проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования установлено увеличение частоты диагностики НЭРМЖ за 5 лет наблюдения в 8 раз, что находится в соответствии с современными данными литературы [8, 9]. НЭРМЖ встречается в 3,4 % всех раков молочной железы и достоверно чаще у женщин в возрасте старше 60 лет. Анализ полученных данных свидетельствует, что НЭРМЖ при различной локализации, макроскопической картине и ИГХ профиле панцитокератинов и стероидных гормонов имеет четко выраженную экспрессию нейроэктодермальных и нейроэндокринных маркеров в различной комбинации, с высокой специфичностью NSE (100 %) и ChromA (57,1 %).

Таким образом, рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, которое существенно различается по клиническому течению, морфологическому и молекулярному строению опухолевых элементов, что требует различных подходов к его диагностике с оптимизацией клинико-морфологического исследования и проведением иммуногистохимической верификации. НЭРМЖ образуют редкую и гетерогенную группу опухолей. ИГХ исследование выявляет гормонсекретирующие элементы и их долю в опухолевом пуле и позволяет дифференцировать НЭРМЖ от других форм рака молочной железы, в том числе и при исследовании пункционного биоптата.

Авдалян А.М., д.м.н., заведующий лабораторией молекулярной диагностики Алтайского филиала ФГБУ Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН, г. Барнаул;

Горчаков В.Н., д.м.н., профессор, заведующий лабораторией функциональной морфологии лимфатической системы, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, г. Новосибирск.

источник

Твердая нейроэндокринная карцинома молочной железы: маммографические и сонографические особенности в тринадцати случаях

Это исследование предназначалось для определения и количественного определения характеристик маммографии и сонографии в 13 случаях твердой нейроэндокринной карциномы молочной железы (NEBC) и для анализа связи радиологических данных с клиническими и гистопатологическими данными. Были проанализированы клинические данные и результаты визуализации 13 женщин с гистологически подтвержденным твердым NEBC. Данные визуализации были оценены двумя радиологами для консенсуального диагноза. Все пациенты представлены одной ощутимой массой; только 1 случайная боль в груди, а 5 жаловались на сброс жидкости. У 7 пациентов массы были прочными и мобильными. Региональный метастаз лимфатических узлов отмечен у всего 1 пациента. Для 10 пациентов, которым была выполнена маммография, у 6 была масса, у 1 были кластерные небольшие узлы с кластеризованными пункционными микрокальцификациями, у 2 была асимметричная фокальная плотность, а у 1 была утиная пункционная кальцификация. Большинство масс имели неправильную форму с нечеткими или микроразрушенными краями. Для 9 пациентов, подвергшихся ультрасонографии (США), было изображено 9 масс, все из которых были гипоэхоактивны, в основном с неправильной формой и без акустических явлений. Также были выявлены различные типы акустических явлений. Один пациент развивал отдаленные метастазы во время наблюдения. NEBC имеет множество презентаций, но в основном он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Истории выпадения ниппелей и кальцификации, наблюдаемые с использованием изображений, не редки.

Нейроэндокринная карцинома молочной железы (NEBC) — редкая опухоль с неясным гистогенезом. В 1977 году было зарегистрировано 8 случаев опухолей молочной железы с аргирофилией и цитоплазматическими плотными сердечниками, которые впервые были классифицированы как NEBC [1]. В 2003 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала нейроэндокринные опухоли груди как таковые с иммуногистохимической экспрессией одного или нескольких маркеров [нейрон-специфической энолазы (NSE), хромогранина A (CgA) и синаптофизина (Syn)] in at менее 50% опухолевых клеток [2]. Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичную карциноидную опухоль, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному [2]. Ранее сообщаемыми случаями твердой нейроэндокринной карциномы были отдельные случаи заболевания или небольшие серии, описывающие главным образом клинико-патологические и иммуногистохимические особенности этой опухоли [3] — [6]. В этой статье мы сообщали о маммографических и сонографических результатах этой редкой опухоли и относились к радиологическим проявлениям с клиническими и гистопатологическими сообщениями.

Образцы патологически подтвержденного твердого NEBC были получены из Ракового центра Университета Сунь Ят-сена в соответствии с руководящими принципами институционального обзора и были рассмотрены. Пациенты проходили лечение в период с марта 2004 года по июль 2010 года. Были проанализированы истории болезни, результаты физического обследования, лечение, наблюдения, результаты первичной визуализации (маммографические и ультрасонографические) и результаты гистопатологии.

Маммография с двумя рутинными позициями (краниокаудальная и медиолатеральная наклонная) была выполнена с использованием Senographe DS (General Electric, США) или MUG-100A (Toshiba Cooperation, Япония). Все маммограммы были проанализированы двумя радиологами, специализирующимися на картировании груди, с информацией из гистопатологических диагнозов, но не от физического обследования или сонографических записей. В соответствии с критериями, установленными Американской коллегией радиологии «Система отчетности и данных о грудном вскармливании» (BI-RADS) [7], были проанализированы следующие маммографические признаки: паренхимальные модели, массовые характеристики (форма, маржа, плотность, размер и местоположение) , наличие и тип микрокальцификации, связанные с этим искажения архитектуры и изменения кожи.

Сонография была выполнена с использованием Siemens Acuson Sequoia 512 (Siemens Ultrasound, Mountain View, CA) с линейным преобразователем 15L8 (7,0-14,0 МГц). Оригинальные сонографические отпечатки и записи каждого пациента были просмотрены после маммограмм. Каждая сонограмма оценивалась по форме поражения, марже, текстуре эха, эхогенности и заднему акустическому явлению в соответствии с критериями BI-RADS [8].

Секции тканей опухолей и лимфатических узлов у этих пациентов были проанализированы двумя патологами для консенсуального диагноза. Ткани фиксировали в 10% формальдегиде и регулярно обрабатывали. Гистологические и иммуногистохимические исследования проводились на парафиновых срезах по критериям ВОЗ для диагностики NEBC: более 50% инвазивных опухолевых клеток имели цитоплазматическую иммунореактивность для NSE, Syn или CgA. Иммуногистохимические маркеры в этом исследовании включали NSE, Syn, CgA, рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR), HER2 (CerbB-2) и Ki-67. Индекс Ki-67 был получен путем расчета процента положительных опухолевых клеток. Оценка Ki-67 определялась как ноль (≤ 10%), низкий (10% -25%), средний (25-50%) и высокий (≥ 50%). Положительные результаты NSE, Syn или CgA определялись как доля более 50% опухолевых клеток с положительным окрашиванием. Затем маммографические и сонографические данные сравнивались с результатами гистопатологии. Информация о статусе лимфатических узлов была получена после послеоперационных патологических сообщений.

Обследование опухолей (CEA и CA153), маммография грудной клетки, рентгенография грудной клетки, ультрасонография брюшной и тазовой области проводились каждые три месяца в первые два года после начальной терапии каждые шесть месяцев в течение следующих двух лет и каждый год после этого Август 2011 г. Магнитно-резонансная томография мозга (МРТ) и компьютерная томография всего тела (КТ) не проводились регулярно.

Были собраны образцы от 13 пациентов с NEBC. Клинические характеристики 13 пациентов приведены в таблице 1.

Все пациенты были женщинами. Их возраст варьировался от 36 до 78 (медиана, 53) года на момент постановки диагноза. Все пациенты отрицали большинство факторов риска развития рака молочной железы, таких как семейная история рака молочной железы, аннулирование, раннее менархе (возраст 55 лет) или поздняя беременность (возраст> 30 лет). Продолжительность истории симптомов варьировалась от 1 недели до 5 лет. У каждого пациента была ощутимая масса. Только 1 испытывала случайную боль в груди, а 5 жаловались на кровоточивость жидкости; другие отрицали дискомфорт.

Физические обследования показали, что у 7 пациентов была мобильная твердая масса, у 3 была неподвижная твердая масса, у 1 была мобильная цепкая масса, у 1 была неподвижная цепкая масса, а у 1 была подвижная мягкая масса. Из 13 масс 5, расположенных в левом верхнем внешнем квадранте, 2 в правом верхнем внешнем квадранте, 2 в левом нижнем внутреннем квадранте, 2 в области ретро-ареолы, 1 в правом верхнем внутреннем квадранте и 1 в левый верхний квадрант. Среди 13 пациентов 4 прошли маммографию, 3 прошли ультрасонографию и 6 пациентов прошли оба. Расположение очагов подтверждено маммографией и ультрасонографией.

Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.

Маммографические находки твердых NEBC у 10 пациентов приведены в таблице 2. На маммографии паренхиматозные картины груди были рассеяны фиброгландиальной плотностью у 7 пациентов, почти полностью жирной у 2 пациентов и гетерогенной плотности у 1 пациента. Маммография выявила, что у 6 пациентов были одиночные массы [4 были неправильной формы, а 2 были округлыми до яйцевидных (рис. 1А); 3 с нечеткими полями и 3 с микроразмерными полями]; 1 были сгруппированы небольшие узлы с нечеткими краями и пунктирной кальцификацией (рис. 2А); 2 имела фокальную асимметрию (1 с пункционной кальцификацией) без признаков твердой массы; и 1 имела изолированную кальцификацию без признаков твердой массы. Все поражения имели высокую плотность. Размер варьировался от 10 до 40 мм (в среднем 26 мм).

МРМ, модифицированная радикальная мастэктомия; С, химиотерапия; E, эндокринная терапия; MFS, выживаемость без метастазов. Данные региональных лимфатических узлов представлены как количество положительных лимфатических узлов / количество лимфатических узлов, пораженных лимфаденопатией. Шесть пациентов не проходили лимфаденопатию.

Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1. L, слева; R, справа; UOQ, верхний внешний квадрант; LIQ, нижний внутренний квадрант; UIQ, верхний внутренний квадрант; РЕТРО, район ретро-ареолы; UQ, верхний квадрант. Фокальная асимметрия определяется как асимметрия плотности ткани с аналогичной формой на двух видах, но полностью отсутствует границами и видимость истинной массы [7]. bМаммография выявила только одиночную кальцификацию у пациента № 6.

Сонографические данные твердых NEBC у 9 пациентов приведены в таблице 3. При сонографии все массы были гипоэхоактивными (рис. 1В, 2В). Семь были неправильной формы: 4 с нечеткими краями и без акустических явлений; 1 со спиральными краями и без акустических явлений; 1 с микроволоконными краями и задней акустической тенью; 1 с описанными полями и без акустических явлений. У двух была округло-яйцевидная форма с описанными краями и последующим акустическим усилением. У пяти масс была разнородная текстура эха: у 4 были кальцификации, тогда как у 1 было кистозное изменение. Другие 4 массы имели однородную текстуру эха.

A, краниокаудальная маммограмма левой груди показывает 20-мм круглую массу с нечеткими краями (стрелка). B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает 18-мм, круглую, гипоэхогенную, сплошную массу с последующим усилением (стрелка). C, на микрофотографии (HE) показаны множественные образования розеток и расширение каналов (стрелка) компонентов in situ и инвазивных компонентов с промежуточной фиброваскулярной тканью. D, микрофотография (анти-CgA) демонстрирует выраженную позитивность хромогранина A.

A, краниокаудальная маммограмма правой груди показывает аномальную плотность (стрелку), состоящую из нескольких кластеризованных конкреций с нечеткими краями и скопленных пункционных кальцификаций. B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает нерегулярную, гипоэхогенную, сплошную массу с неоднородной текстурой эха и нормальной звуковой передачей (стрелка). C, на микрофотографии (ОН) показано четкое образование розетки (стрелка), состоящее из удаленных расположенных ячеек с одинаковым размером и круглыми или шпиндельными ядрами. D, микрофотография (анти-NSE) демонстрирует заметную положительную реакцию NSE.

У 5 пациентов была проведена предоперационная биопсия легкой аспирации иглой (FNA). Один из них был подозрительным для внутриутробной карциномы, 1 был подозрительным для карциномы протоков, 1 был отрицательным, а 2 считались инвазивной протоковой карциномой. Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.

Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1.

Гистопатологическое обследование показало как in situ, так и инвазивные компоненты у всех пациентов. При грубом патологическом исследовании опухоли были бледно-серыми или коричневатыми и твердыми или хрупкими, с преимущественно нерегулярными краями. Гистологически опухолевые клетки были среднего размера, в основном плазмацитоида или веретено с обильной эозинофильной цитоплазмой и имели округлые до яйцевидных ядер. Размер клеток был относительно однородным. Клетки были расположены в гнездах, аденоидоподобных и cribriform формациях. Псевдорешетки наблюдались в большинстве опухолей (рис. 1C, 2C).

Иммуногистохимическое исследование показало высокий (≥ 50%), средний (25% -50%), низкий (10% -25%) и отсутствие (≤ 10%) Ki-67 иммуноокрашивания в 2, 3, 5 и 3 NEBC, соответственно. Семь пациентов были высокоположительными для всех трех нейроэндокринных маркеров, 3 для NSE и Syn, 1 для CgA и Syn, 1 для NSE и 1 для CgA (рис. 1D, 2D). Все пациенты были положительными для ER и PR и отрицательными для CerbB-2. Только один пациент продемонстрировал метастазы региональных лимфатических узлов.

К августу 2011 года 12 пациентов наблюдались в течение 41-99 месяцев, медиана составила 67,5 месяца; 1 была потеряна после того, как она закончила начальную терапию. Никакого рецидива не было найдено. CEA был изменен с отрицательного на слабоположительный у 1 пациента, у которого метастазы были обнаружены в печени и костях ПЭТ-CT через 21 месяц после лечения. Этот пациент умер от дисфункции печени через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени. Остальные 11 пациентов были живы и свободны от метастазов.

Первичный NEBC был недавно признан как отдельная сущность, и, как полагали, он возник из эндокринной дифференциации карциномы молочной железы, а не из ранее существовавших эндокринных клеток в груди [9]. Однако гистогенез остается неясным. В 2003 году Всемирная организация здравоохранения установила диагностические критерии для первичных NEBC как опухолей, которые проявляют морфологические признаки, подобные тем, которые имеют нейроэндокринные опухоли как желудочно-кишечного тракта, так и легких, и которые экспрессируют нейроэндокринные маркеры в более чем 50% опухолевых клеток [2]. Из-за этих недавно определенных критериев трудно определить фактическую распространенность NEBC путем изучения литературы. Guenhan-Bilgen и др. [10] заявили, что распространенность была только 0,27% в серии из 1845 гистопатологически доказанных карцином груди. Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичные карциноидные опухоли, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному [2]. NEBC чаще встречается у пожилых женщин, и большинство пациентов находятся в возрасте от 60 до 70 лет [3]. Сообщалось также о заболевании у мужчин [11]. Наши пациенты были все женщины со средним возрастом 53 года (диапазон от 36 до 78 лет) на момент постановки диагноза. У всех пациентов была 1 осязаемая масса; 1 жаловался на случайную боль в груди, а у 5 был параллельный кровопролитный разряд сосков. Все пациенты отрицали большинство факторов риска рака молочной железы и карциноидного синдрома.

Гистологически, за исключением NEBC с небольшими клетками, большинство NEBC обычно состоят из однородной популяции клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и круглыми ядрами с очерченным (солевым и перцем) хроматином. Возможно, они растут в гнездах и напоминают карциномы молочной железы протоков или растут в пряди и напоминают лобулярные карциномы молочной железы [12]. Сообщалось, что нейроэндокринные маркеры являются наиболее важной функцией диагностики [4]. Кроме того, сходство морфологии NEBC с нейроэндокринными опухолями из других клеток происхождения затрудняет их отличать от метастазов с других сайтов [4]. Однако внутривенные компоненты могут поддерживать возможность рождения молочной железы [13], [14]. Все наши случаи имели компоненты in situ, которые подтвердили диагноз первичного NEBC.

Хотя диагноз NEBC возможен или может быть заподозрен в биопсии FNA [4], FNA часто неадекватна, и результаты могут быть неверно истолкованы как аденокарцинома [12]. Более того, по сообщениям, карциноидный кризис спровоцирован FNA [15]. В наших случаях биопсии FNA были получены у 5 пациентов. Ни у кого не было признаков вдохновенного карциноидного кризиса, и никто не был идентифицирован как NEBC от FNA.

Как описано выше, NEBCs обычно сообщаются на основании клинико-патологических особенностей [3] — [6]. До сих пор сообщались только отдельные случаи или небольшие серии твердых NEBC с их характеристиками изображения [10], [14], [16]. Fujimoto и др. [16] описали случай, когда поражения были относительно однородными на сонограммах, но имели неправильную форму и частично нечеткие поля. Также было зафиксировано небольшое усиление задней акустики. Gunhan-Bilgen и др. [10] сообщили 5 случаев твердого папиллярного NEBC со средним размером поражения 22 мм. Маммографически, форма масс была круглой у 4 пациентов и нерегулярной в 1. Поляки были spiculate у 2 пациентов, расплывчатые у 1 пациента, микролофулированные у 1 пациента и частично скрытые у 1 пациента. Сонографически у 4 пациентов были гипоэхогенные массы с однородной текстурой эха и без акустических явлений.

Здесь мы описываем особенности формирования изображения 13 случаев твердого NEBC. Насколько нам известно, это отчет с самой большой серией этой очень редкой опухоли с обширными маммографическими, сонографическими и клинико-патологическими данными. Маммографически наши пациенты обычно появляются с нерегулярной массой с нечеткими или микроволоконными полями. Когда ткань груди является гетерогенно или чрезвычайно плотной, маммография имеет относительно низкую точность. Маммограмма пациента № 6 показала только одиночную кальцификацию, тогда как сонография выявила массу у этого пациента. Сонографически они имели нерегулярные или округло-яйцевидные гипоэхогенные массы, которые проявляли преимущественно гетерогенную текстуру эха с описанными полями и нормальную передачу звука.

Сонографические и маммографические данные тех же пациентов были в значительной степени последовательными. Эти данные могут частично относиться к интрадуктальной картине роста и инвазивности NEBC в окружающей ткани, которые были идентифицированы гистопатологически. Кальцификация была обнаружена у 4 из 13 пациентов, что было аналогично предыдущим сообщениям [3], [17]. В 1983 году Уэйд и др. [18] сообщил первый случай с описанными особенностями изображения, в которых поражение имело как твердые, так и кистозные компоненты на ультразвуковых тонах. Кистозные изменения были также обнаружены у 1 наших пациентов. Кроме того, задняя акустическая тень была обнаружена у 1 пациента, о чем ранее не сообщалось.

Радиологически NEBC необходимо дифференцировать от различных инвазивных карциномов молочной железы, таких как инвазивная дольковая карцинома (ILC) и инвазивная протоковая карцинома, а не в других случаях (IDC-NOS). Эти типы карциномы молочной железы проявляют нерегулярную или угловатую массу с неопределенными границами, которые являются гипоэхогенными с гетерогенным внутренним эхом на ультрасонограммах. Для ILC функции дифференциации могут включать в себя мультифокальность, трудности клинического обнаружения, заднюю акустическую тень и изоденту или гипотензию [19]. Для IDC-NOS ключевыми признаками являются косые черты [20], в то время как эта особенность не наблюдалась в NEBC в этом исследовании. Тем не менее, в этом исследовании, при ограниченном числе случаев, NEBC не проявлял особой внешности, которая могла отличить его от других видов рака молочной железы.

Сообщается, что NEBC демонстрирует сильную положительную реакцию ER и PR и отрицательность CerbB-2 [6], [21], что согласуется с нашими наблюдениями. Ki-67 широко известен как важный прогностический фактор в других раках молочной железы и гастроэнтероанкреатических нейроэндокринных опухолях [22], [23]. В нашем исследовании иммуноокрашивание Ki-67 наблюдалось в 10 NEBC. Однако ни число пациентов, ни период наблюдения нашего исследования не были достаточными, чтобы сделать надежные выводы по этому вопросу.

В более ранних исследованиях было установлено, что NEBC не отличается от других карциномов молочной железы в отношении его прогноза [5], [6]. Одно недавнее когортное исследование инвазивной карциномы молочной железы, отобранное для того, чтобы сочетаться с NEBC, показало, что NEBC показал более агрессивный курс, чем инвазивная протоковая карцинома, и что региональный метастаз лимфатических узлов показал тенденцию к прогнозированию плохой общей выживаемости [24]. Все случаи в нашей серии были твердым подтипом, который считался хорошо дифференцированной опухолью [4]. В нашей серии, за исключением пациентов, с которыми мы потеряли контакт, и пациента, умершего от отдаленных метастазов, пациенты были живы и не имели клинических доказательств других метастазов или сосуществующих опухолей в течение периода наблюдения, по крайней мере, 41 месяц ( самый длинный — 89 месяцев). Пациент, который умер через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени, был единственным, у кого был метастаз в лимфатических узлах во время первоначального диагноза с помощью NEBC.

В заключение, NEBC имеет множество презентаций, но обычно он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Более того, наше исследование показывает, что NEBC может не иметь уникального внешнего вида, чтобы отличить его от других видов рака молочной железы исключительно с помощью маммографического или сонографического скрининга.

Мы выражаем нашу благодарность г-ну Ганг Жен и г-же Цинцюань Лю за их тщательную помощь в пересмотре рукописи.

источник

В современном мире частота онкологических заболеваний возрастает год от года. Нейроэндокринный рак не исключение, но, несмотря на возросшую частоту выявления данного вида новообразования, болезнь плохо изучена, убийцу не могут выявить годами. Болезнь часто обнаруживают на стадии явной прогрессии, от чего коэффициент выживаемости резко падает.

Выявление нейроэндокринной опухоли сложная задача, диагностика часто задерживается на 5-7 лет, превращая опухоль в неизлечимую метастазирующую болезнь.

Последние исследования показали, что заболевает 1 человек на 20000 различной формой эндокринной опухоли. За последние тридцать лет заболеваемость выросла в пять раз, и по прогнозам тенденция к росту будет сохраняться и дальше.

Нейроэндокринная опухоль – это группа редких, и медленно растущих видов рака, которые развиваются из нейроэндокринных клеток, расположенных по всему организму. Болезнь может поразить любую часть, но чаще располагается в пищеварительной системе (60%), поджелудочной железе (30%), легких, груди, простате, яичниках и яичках (10%).

Нейроэндокринные клетки находятся в пищеварительном тракте, дыхательных путях и железах внутренней секреции: поджелудочной, надпочечниках, щитовидной железе и гипофизе. В момент, когда клетки начинают бесконтрольно делиться, образуется опухоль и развивается рак.

Причины появления нейроэндокринных опухолей до конца не выяснены, хотя и развиваются они подобно другим онкологическим образованиям.

Случаи множественных эндокринных опухолей дают повод предполагать генетическую природу рака. Выявить определенные риски для развития рака тоже пока не удалось.

В чем же причины диагностических проблем?

Опухоль медленно и бессимптомно развивается и не доставляет дискомфорта, пока не достигает запущенной формы, распространяясь на другие органы (метастазы).
Непредсказуемое поведение эндокринных опухолей – от крайней агрессии до длительного бессимптомного роста и течения.
Современная онкология имеет возможность правильно диагностировать опухоли благодаря «маркерам», нейроэндокринную опухоль могут диагностировать как другой вид рака.
Отсутствие специфических симптомов. Часто симптомы схожи с другими распространенными заболеваниями: потеря веса, усталость, пониженный уровень сахара в крови, расстройство пищеварения, боли в животе, диарея, гиперемии, учащение пульса, приливы. Эти симптомы могут дать основания для постановки ложного диагноза: аллергия, астма, тревожность, приступы паники, колит, менопауза.

Стоит подчеркнуть, что вышеперечисленные симптомы редко указывают на эндокринную опухоль, но врачи должны проявлять настороженность в отношении больных страдающих данными признаками, и не забывать о наличии специфической группы рака.

Лечение нейроэндокринного рака зависит от расположения опухоли, степени развития и распространения, учитывая общее состояние здоровья пациента.

Методы лечения включают оперативное вмешательство, гормонотерапию, эмболизацию печеночной артерии или ЭПА в случае, распространения опухоли на печень, радионуклидная и химиотерапия.

Анализ крови поможет специалисту в диагностике нейроэндокринного рака, но, к сожалению пока не существует специфического анализа, дающего возможность массового скрининга населения.

Стоит обратить внимание еще и на то, что именно хирургическое вмешательство может излечить больного, особенно при условии выявления опухоли на ранней стадии. Если рак обнаружен с опозданием, и нет возможности к полному излечения, то существуют методики, при которых реально продлить жизнь и обеспечить высокое её качество.

Пациенты не должны терять надежду. Не стоит забывать, что позитивный настрой немаловажная слагаемая успеха, тем более, существует множество вариантов лечения онкологии, которые избавят от симптомов и подарят годы полноценной жизни.

источник

Гистологическое строение опухоли из нейроэндокринных клеток одинаковое независимо от органа поражения.

Они могут иметь типичный карциноидный или недифференцированный вид.

В раке недифференцированного нейроэндокринного типа отмечают способность к слизепродуцированию, что может затруднить диагностику этого гистологического варианта.

Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэндокринной дифференцировки, в отдельных клетках рака не дает оснований для выделения такого случая в группу нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагноза необходимо доказать продукцию нейроэндокринных гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.

Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2-5% пациенток с раком молочной железы (РМЖ). В клинике нейроэндокринного рака крайне редко отмечают проявление синдрома нейроэндокринной секреции, в то же время при лабораторных исследованиях определяют повышенный уровень в крови хромогранина А.

В зависимости от вида роста и степени анаплазии клеток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мелко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупноклеточный рак.

Солидный нейроэндокринный рак характеризуется сплошным типом роста с гнездными или трабекулярными структурами, с тонкими фиброваскулярными перегородками. Редко можно отметить образование структур типа розеток или палисадов. В соседних участках можно видеть внутрипротоковый папиллярный или дольковый рак. Митотическая активность клеток возрастает в альвеолярных участках рака.

Мелко/овсяноклеточный РМЖ по морфологической характеристике и иммунофенотипу неотличим от мелко/овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают метастазирование по ходу лимфатических сосудов.

Нейроэндокринный крупноклеточный рак построен из крупного или среднего размера клеток, расположенных хаотично. В опухоли выражен полиморфизм клеток и высокий уровень митотической активности.

Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гранулы, однако при оценке этой реакции необходимо учитывать только клетки с темными гранулами. Доказательством нейроэндокринной дифференцировки является позитивная реакция с антителами, выявляющими хромогранин и синаптофизин.

Для недифференцированных форм рака характерен хромогранин А, для более зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случаев нейроэндокринного рака дают окраску на синаптофизин. Мелкоклеточные варианты в 100% случаев экспрессируют нейронспецифическуто энолазу, но только в 50% — хромогранин А и синаптофизин, в 20% — стиреоидтрансформирующий фактор-1 (TTF-1).

Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэндокринную опухоль молочной железы от метастаза. Для первичного поражения молочной железы типичным является позитивная реакция опухолевых клеток к цитокератину 7 и негативная к цитокератину 20, также характерно наличие в близлежащих тканях внутрипротокового рака.

Важна также информация о наличии рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При нейроэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экспрессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать его от долькового рака.

Прогноз зависит исключительно от степени атипии клеток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные варианты всегда рассматривают как недифференцированные (фото 72).

Фото 72. Нейроэндокринный (овсяноклеточный) рак молочной железы из мелких клеток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Специфических генных аномалий при нейроэндокринных раках не выявлено.

Это форма РМЖ с более благоприятным прогнозом. Составляет 1-2% в структуре рака молочной железы. Термин не следует использовать для определения инвазивного РМЖ, утратившего папиллярное строение в своем инвазивном компоненте, даже при условии сохранения его в небольших неинвазивных участках рака. Среди пациенток с этим раком преобладают женщины в постменопаузальный период.

Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консистенцией, но не такой как консистенция медуллярного рака. Структура опухоли более рыхлая, напоминающая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной локализации опухоли можно четко выявить папиллярный тип роста.

Характерным микроскопическим признаком данной опухоли является образование сосочковых структур. Это классические папиллярные структуры, более грубые или более нежные в зависимости от степени развития стромы. По периферии инвазивного папиллярного рака отмечают поля солидного роста.

У клеток опухоли апокриновый тип строения с более или менее выраженной цитоплазмой. В Уз случаев выявляют инвазию лимфатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлечение в опухолевый процесс кожи или соска, но без педжетоидной трансформации.

Результаты разных исследований отмечают разную выживаемость. Достоверно прогнозировать клиническое течение рака только на основании гистологического строения опухоли невозможно, и лишь наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах позволяет создать предварительную картину выживаемости (фото 73-75).

Фото 73. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 74. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 75. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых клеток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показывает большую склонность к инвазии стенки сосудов.

Частота заболеваемости этим видом рака составляет менее 2%, хотя в 3-6% случаев инвазивного РМЖ также можно выявить участки микропапиллярного роста.

Типичным является расположение мелких желез как бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен, нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация стромы (фото 76).

Фото 76. Инвазивный микропапиллярный рак молочной железы. Опухолевые клетки с признаками апокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200

Довольно часто в инвазивном микропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосудов (60%). В 72-77% первично выявленного рака отмечают наличие метастазов в периферических лимфатических узлах (фото 76).

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук

источник

Нейроэндокринные опухоли — именно так называют одни из наиболее редких медленно развивающихся типов рака, формирующихся из нейроэндокринных клеток организма. Другими названиями этого заболевания являются – карциноид, который обычно используют в отношении нейроэндокринных опухолей бронхов, червеобразного отростка, легких, и нейроэндокринная карцинома.

Нейроэндокринная опухоль может встречаться не только как самостоятельное заболевание, но и быть составляющей синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН).

Такого типа неоплазии относят к гетерогенной группе эпителиальных новообразований, которые образуются из клеток APUD-системы (т.е. клеток, поглощающих аминокислоты-предшественники с помощью реакции декарбоксилирования). Апудоциты – это эндокриноподобные клетки (эндокриноциты),, которые расположены в различных органах и тканях. Они могут быть единичными или формировать незначительные скопления. В общем известно около 60 видов таких клеток.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) бывают злокачественными и доброкачественными, которые формируются из нервных клеток, вырабатывающих гормональные вещества. Чаще такие клетки находятся в ЖКТ, а именно в тонкой кишке, аппендиксе, желудке, прямой кишке. Реже – в толстой кишке, легких, тимусе, яичниках, яичках, простате. Нейроэндокринные клетки располагаются в пищеварительном тракте, дыхательных путях, железах внутренней секреции: поджелудочной, надпочечниках, питуитарной (гипофиз) и щитовидной железах. В медицинской практике эта патология встречается нечасто, причем преимущественно в злокачественной форме.

Развитие заболевания начинается, когда эти клетки начинают бесконтрольно размножаться, и происходит гиперплазия патологической ткани. Такие виды неоплазии появляются спорадически или являются результатом одного из наследственных синдромов, которые сопровождаются формированием множественных нейроэндокринных новообразований в разных органах.

Точные причины возникновения этого заболевания неизвестны, но предполагают, что генетическая наследственность является одной из главных причин. Считается, что на развитие заболевания влияют генетические мутации, нарушающие регуляцию роста нейроэндокринных клеток. Риск появления нейроэндокринных неоплазий выше у пациентов с наследственным заболеванием — множественной эндокринной неоплазией (МЭН). МЭН 1-го и 2-го типа обусловлена передачей по наследству мутантного гена.

Также вероятными причинами развития рака считаются:

нарушения в деятельности иммунной и эндокринной системы;
влияние вредных токсических веществ;
частые стрессы;
пагубные привычки (употребление алкоголя и курение);
вирусные инфекции в организме;
интоксикация организма;
влияние ионизирующего излучения;
хронические болезни ЖКТ.

Такие опухоли сложны для диагностирования из-за отсутствия симптомов на ранних стадиях развития (этот вид рака называют «скрытый убийца»).

Опухоли растут медленно (имеют длительный латентный период) и не приносят дискомфорта пациентам, пока не достигнут запущенной стадии. Первичные нейроэндокринные новообразования могут длительное время оставаться небольшой величины и проявляться симптоматикой только после метастазирования в другие органы. Непредсказуемость такого типа рака – еще одна отличительная особенность, что мешает правильной постановке диагноза, опухоли могут быть медленно растущими или отличаться высокой агрессивностью роста.

Принимая во внимание особенности эмбриогенеза, отмечают 3 группы нейроэндокринных новообразований:

неоплазии, которые происходят из верхней части первичной эмбриональной кишки, которая дает начало пищеводу, бронхам, желудку, легким, и верхней части 12-типерстной кишки;
новообразования, берущие свое начало из средней части первичной эмбриональной кишки, которая дает начало нижней части тонкой кишки, 12-типерстной кишки и верхних частей толстого кишечника, куда входят аппендикс, подвздошная, восходящая ободочная, слепая кишка;
нейроэндокринные опухоли, которые происходят из нижней части первичной эмбриональной кишки, дающей начало прямой кишке и нижним частям толстого кишечника.

По локализации новообразования делят на бронхопульмональные нейроэндокринные опухоли и новообразования пищеварительной системы. Нейроэндокринные новообразования легких и бронхов составляют примерно 25% от всего числа нейроэндокринных опухолей. НЭО системы пищеварения – больше 60% от числа нейроэндокринных новообразований.

НЭО системы пищеварения делят на эндокринные карциномы (карциноиды) и другие новообразования — глюкагономы, инсулиномы, гастриномы, випомы, соматостатиномы. Эндокринные карциномы обычно расположены в тонкой кишке и аппендиксе, прочие опухоли — преимущественно в поджелудочной железе.

Новообразования, формирующиеся не в дыхательной системе и ЖКТ, составляют примерно 15% от общего числа опухолей этого вида.

Все нейроэндокринные опухоли системы пищеварения (по классификации ВОЗ), независимо от их вида и точного места расположения делятся на 3 категории:

высокодифференцированные новообразования с неопределенной степенью злокачественности и доброкачественным течением;
высокодифференцированные новообразования с низкой степенью злокачественности;
низкодифференцированные новообразования с высокой степенью злокачественности.

Степень агрессивности принято обозначать буквами G (высокая степень агрессивности обозначается G3 или G4, средняя – G2, низкая агрессивность определяется как G1).

Нейроэндокринные опухоли системы дыхания (карциноиды) подразделяют на 4 вида:

мелкоклеточный рак легкого;
крупноклеточная нейроэндокринная карцинома;
низкой степени злокачественности;
средней степени злокачественности.

Кроме этого, существует классификация ВОЗ для подобных опухолей различной локализации, которая опирается при разделении по типам на размеры первичной опухоли, степени вовлеченности нервов, кровеносных и лимфососудов, глубины прорастания в толщу подлежащих тканей, присутствия или отсутствия метастаз и других факторов, которые способны оказать воздействие на течение болезни:

нейроэндокринные новообразования ЖКТ;
нейроэндокринные опухоли легкого;
новообразования эндокринных клеток внутренней секреции, в свою очередь, делятся на:

опухоль гипофиза;
медуллярный рак щитовидной железы;
новообразования паращитовидной железы;

феохромоцитома (опухоль надпочечников — гормонально-активная);
карцинома Меркеля (опухоль злокачественного течения из клеток кожи);
новообразования прочих локализаций (тимуса, простаты, почек, яичников, молочной железы).

Самой распространенной считается классификация, в которой за основу берется гормон, вырабатываемый поврежденными клетками. Базируясь на эту классификацию, выделяют:

випомы;
инсулиномы;
гастриномы;
соматостатиномы;
глюкагономы.

* Получив данные о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ обычно диагностируются в области червеобразного отростка, следом по распространенности идут нейроэндокринные образования тонкого кишечника. Опухоли толстого кишечника и прямой кишки возникают в 1-2% от всего числа раковых процессов этой области. Новообразования желудка и 12-типерстной кишки диагностируются относительно редко.

Самым характерным симптомом опухолей ЖКТ считается карциноидный синдром, который появляется после формирования метастаз в печени и сопровождается приливами, болевыми ощущениями в животе, диареей. Иногда могут возникать поражения клапанов сердца, расстройства телеангиэктазии и дыхания.

Часто у пациентов с такими опухолями отмечаются приливы, причина которых в выбросе в кровь большого числа серотонина, простагландинов, тахикининов. Приливы появляются спонтанно, на фоне эмоционального напряжения, употребления алкоголя, физической нагрузки, и могут продолжаться от нескольких минут до нескольких часов, также они могут сопровождаться гиперемией верхней части туловища или лица в сочетании с тахикардией, головокружением, гипотонией (иногда – гипертонией).

Диарея (понос) может возникать и на фоне приступов, и в их отсутствие у 75% больных с таким диагнозом. У 5% пациентов возникает пеллагра, которая проявляется нарушениями сна, слабостью, невритом, высокой агрессивностью, дерматитом, кардиомиопатией, глосситом, фотодерматозом, когнитивными расстройствами.

У некоторых пациентов наблюдается атипичное протекание карциноидного синдрома, которое объяснимо выбросом 5-гидрокситриптофана и гистамина в кровь. Чаще это случается при НЭО верхней части 12-типерстной кишки или желудка. Такой вид опухоли проявляется приливами, бронхоспазмом, головной болью, слезотечением.

Осложнением нейроэндокринных опухолей считается карциноидный криз. Он формируется на фоне инвазивной процедуры (биопсии), хирургического вмешательства или сильного стресса, но способен появляться и без внешних видимых причин. Этому состоянию сопутствуют сильный бронхоспазм, выраженная тахикардия, резкое снижение артериального давления. Криз считается опасным для жизни и нуждается в проведении неотложных лечебных мероприятий.

Инсулиномы обычно имеют доброкачественное течение, формируются как одиночными опухолями, таки и множественными. У женщин заболевание диагностируется чаще, чем у мужчин. Этот вид опухолей имеет следующие симптомы:

появляется гипогликемия;
может появляться чувство голода,
возможны нарушения зрения;
спутанность сознания;
гипергидроз и дрожание конечностей;
судороги.

Гастриномы обычно имеют злокачественное течение. Они чаще диагностируются у мужчин, и их появление у четверти заболевших обусловлено генетической предрасположенностью.

У большинства пациентов к моменту диагностирования выявляются метастазы в печень или в кости. Главным симптомом заболевания являются единичные или множественные пептические язвы, может также наблюдаться тяжелая диарея. Причинами смертельного исхода такого вида опухоли часто становятся нарушения функциональности органов, затронутых отдаленными метастазами, кровотечение или перфорация.

Випомы чаще возникают в поджелудочной железе, реже встречаются в тонкой кишке, легких, надпочечниках или средостении. Панкреатические опухоли чаще бывают злокачественного характера, внепанкреатические – доброкачественного течения. Наследственная предрасположенность типична в 6% случаев. Главным симптомом считаются хронические поносы изнуряющего характера и опасные для жизни, которые могут провоцировать водно-электролитный дисбаланс и развитие сердечно-сосудистых расстройств, судорог. Другие симптомы — гипергликемия и гиперемия верхней части тела.

Глюкагономы обычно располагаются в поджелудочной железе. Чаще протекают злокачественно, могут давать метастазы в печень, лимфоузлы, позвоночник, яичники. Для этих новообразований характерны снижение веса, расстройства стула, диабет, стоматит и дерматит. Также могут возникать тромбоэмболии, тромбозы, психические нарушения.

Если рассматривать общую симптоматику нейроэндокринных опухолей, то самыми распространенными среди них будут такие симптомы:

тошнота и рвота;
артериальная гипертензия (рост артериального давления);
увеличение или уменьшение массы тела;
чрезмерная потливость;
приступы паники, повышенная тревожность;
тахикардия (сбой ритма сердечных ударов);
внутренние кровотечения;
головные боли;
симптомы желтухи;
подкожное уплотнение, иногда заметное визуально и имеющее красноватый, синюшный, розоватый оттенок;
повышение температуры;
язва желудка, пищевода, тонкого кишечника;
постоянные боли в пораженной области тела;
сыпь на коже;
нарушение кишечной перистальтики;
гипогликемия;
астма, сильные приступы кашля;
потеря аппетита;
расстройства мочеиспускания;
проблемы со зрением;
судороги;
анемия.

Диагноз ставится с помощью результатов исследований — лабораторных и инструментальных.

При эндокринных карциномах выясняют в крови уровень серотонина и в моче – уровень 5-ГИУК. При инсуломах делают анализы крови на наличие инсулина, глюкозы, С-пептида, проинсулина. При глюкагономах проводят анализ крови на наличие глюкогена, при гастриномах анализ делается на наличие гастрина, при випомах проводят анализ на вазоактивный интестинальный пептид. Кроме того, обследование включает:

сцинтиграфию;
ПЭТ анализ;
УЗИ органов брюшной полости;
КТ и МРТ;
различные эндоскопические исследования.

Если имеются подозрения на злокачественный характер опухоли, то проводят биопсию.

В терапии нейроэндокринных опухолей используют такие способы лечения:

хирургическое вмешательство;
химиотерапия;
биологическая терапия;
таргетная терапия;
лучевая терапия;
радиотермоабляция;
симптоматическая терапия.

Радикальным методом терапии данного вида опухоли является хирургическое иссечение в границах здоровых тканей. Если опухоль представляет собой множественные новообразования, этот вид лечения не применяется.

Биологическая терапия или иммунотерапия помогает иммунной системе бороться с опухолью. Созданные искусственно или производимые организмом человека вещества применяют для стимуляции, воспроизведения или усиления противоопухолевого иммунитета.

При стремительном развитии злокачественных новообразований предписывают лечение химиотерапией. Таргетная терапия подразумевает применение лекарственных препаратов, которые не повреждают здоровые клетки, а идентифицируют раковые и уничтожают только их. Лучевая терапия подразумевает применение больших доз излучения для уничтожения раковых клеток. Терапия методом радиочастотной абляции подразумевает применение электрического высокочастотного тока для воздействия на очаги опухоли. Для снижения проявления симптомов проводят симптоматическое лечение с применением «Октреотида» и прочих аналогов соматостатина.

Схему лечения нейроэндокринных опухолей врач-нейроэндокринолог назначает, опираясь на тип, размер опухоли, ее расположение, степени распространенности и общего состояния здоровья больного. Часто осуществляют комбинированное лечение, что показывает большую эффективность в лечении опухоли этого вида.

Видео по теме:

Прогноз зависит от степени злокачественности опухоли, ее типа и распространенности. Средняя 5-ти летняя выживаемость пациентов с эндокринной карциномой около 50% случаев, при карциноидном синдроме — 30-47%. При гастриноме (при отсутствии метастаз) 5-ти летняя выживаемость — 51% случаев, с метастазами – не более 30 %. При диагностировании глюкагономы прогноз неблагоприятен, но средние показатели не установлены из-за редкости этого типа болезни.

источник