Меню Рубрики

Операбельные размеры опухоли при раке молочных желез

Московского
Онкологического
Общества

КОМБИНИРОВАННО-РАСШИРЕННЫЕ ЗАСЕДАНИЯ МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА – НОВЫЙ ФОРМАТ ОБСУЖДЕНИЯ РАЗРАБОТОК СОВРЕМЕННОЙ ОНКОЛОГИИ

ЗАСЕДАНИЕ 567
состоится в четверг 22 апреля 2010 г. в 17:00
в конференц-зале Клиники
Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина

Председатели: проф. А.И. Пачес, чл.-корр. РАН, проф. М.Р. Личиницер

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1) ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Портной С.М.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

Дискуссия, фиксированные выступления в прениях

Принципы лечения больных первично-операбельным
раком молочной железы

Бурлаков А.С. (Московская онкологическая клиническая больница № 62)
Колесников Р.В., Хмелевский Е.В. (РНЦ рентгенорадиологии)
Соболевский В.А. (РОНЦ им. Н.Н. Блохина)
Строяковский Д.Л. (Московская онкологическая клиническая
больница № 62)
Трофимова О.П. (РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

НОВЫЙ ФОРМАТ ЗАСЕДАНИЙ ОБЩЕСТВА

Проблемы лечения больных раком молочной железы лишь фрагментарно обсуждались в 2000-х гг. на заседаниях Московского Онкологического общества: «Сигнальный («сторожевой») лимфоузел рака молочной железы» (заседание №474; 25.01.01); «Рак молочной железы и беременность» (заседание №486; 28.03.02); «Хирургия рака молочной железы» (заседание №490; 26.09.02); «Лучевая терапия рака молочной железы» (заседание №508; 20.05.04); «Реабилитация после мастэктомии» (заседание №527; 20.04.06).

Разумеется, представляет интерес попытка обсуждения всей необъятной проблемы в целом. В этой связи организационный комитет Общества предлагает вначале – в апреле – рассмотреть вопросы (принципы; «стандарты») преимущественно хирургического лечения больных первично операбельными опухолями. См. формулировку повестки дня:

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. 1) ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ. При этом предполагается придать информационное насыщение следующей лечебной схеме:

Лечение при I стадии (T1NM) предусматривает мастэктомию с сохранением грудных мышц (либо – радикальную органосохраняющую операцию) ± гормонотерапию. При II стадии (T1N1M; T2N0-1M; T3NM) проводится неоадъювантная химиотерапия + операция вышеуказанного объема (в случаях центральной локализации – мастэктомия + 6 курсов САF). В отдельных случаях при IIIа стадии (T1-2N2M; T3N1-2M) назначается неоадъювантная химиотерапия (4-6 курсов) + мастэктомия + химио-лучевая терапия. Подлежат обязательному обсуждению возможности реконструкции молочной железы при I-III стадиях.

В последующем, после анализа тематических предложений и дополнений появляется возможность органично перейти ко второй части заседания:

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. 2) МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫЕ И ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ. Обсуждение на этом заседании преимущественно затронет следующие жизненно важные вопросы:

Возможности лечения отечно-инфильтративных форм рака молочной железы. Результаты «санационных» мастэктомий. Показания, возможности, результаты лечения при церебральных, костных, легочных метастазах; отдаленных метастазах рака молочной железы иных локализаций.

Вниманию специалистов будет представлен разносторонний опыт Российского онкологического научного центра по обсуждаемой проблеме, состоится выявление положений, уязвимых для критики, и обсуждение преимуществ прогрессивных разработок.

Организационный комитет Общества полагает, что состоящее из двух частей («комбинированное») заседание, кроме того, станет еще и «расширенным» – по разнообразию тематических направлений, количеству онкологических учреждений, численности привлеченных к участию в нем заинтересованных специалистов.

Имеются весомые основания считать, что дополнения предложенной тематики, представления результатов собственных исследований, как правило, отражают рейтинг специалистов в нашем профессиональном сообществе.

PROCEEDINGS OF THE MOSCOW CANCER SOCIETY
№ 567 (April 22, 2010)

THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT OF BREAST CARCINOMA
1) PRINCIPLES OF MANAGEMENT IN OPERABLE,
STAGED I-II (IIIA) CASES

Report: THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT OF OPERABLE BREAST CARCINOMA. By Prof. S. Portnoi (The N.N. Blokhin Cancer Research Center).

Discussion: TREATMENT PRINCIPLES IN PATIENTS WITH OPERABLE, STAGED I-II (IIIA) BREAST CARCINOMA. By Prof. A. Burlakov, Prof. D. Stroiakovsky et al. (Moscow Cancer Hospital #62); Dr. R. Kolesnikov, Prof. E. Khmelevsky (Russian Research Center of Roentgenology and Radiology); Prof. V. Sobolevsky, Prof. O. Trofimova (The N.N. Blokhin Cancer Research Center).

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Портной С.М.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

Резюме: Современная лечебная тактика при первично-операбельном раке молочной железы (I-II стадий) предусматривает хирургическое лечение в объеме органосохраняющей операции. В случае противопоказаний к органосохраняющему лечению (мультицентрический рост опухоли, признаки внутрипротокового роста значительной протяженности, невозможность проведения послеоперационной лучевой терапии) выполняется модифицированная радикальная мастэктомия ± одномоментная реконструкция. Основной критерий радикализма органосохраняющей операции – отсутствие элементов опухоли по линии резекции. Если размер опухоли не позволяет выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым косметическим результатом, возникает необходимость неоадъювантной химиотерапии. Её вариант выбирается с учетом гистологических и иммуногистохимических характеристик опухоли. Органосохраняющая операция признается адекватным вариантом местного лечения только в сочетании с лучевой терапией. Адъювантная системная терапия проводится в соответствии с рекомендациями Консенсусной конференции экспертов (Сан-Галлен; 2009).

Определение. Первично-операбельным следует считать рак молочной железы (РМЖ) I-II стадии.

Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России за 30 лет возросли в 4 раза. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100.000 населения составляли в 1970 г. 9,6 и 4,2; в 2000 г. – 38,3 и 17,2 соответственно. Статистика 2000-х гг. подтверждает дальнейший рост заболеваемости, но стабилизацию смертности от рака молочной железы. В 2007 г. в России РМЖ диагностирован у 51.865 женщин, умерло от этой болезни 23.064 пациентки (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

Факторы прогноза. Помимо общеизвестных факторов прогноза – критерии TNM, число пораженных лимфатических узлов, гистологическая форма, рецепторы эстрогенов и прогестерона (РЭ и РП) – сравнительно новым фактором неблагоприятного прогноза стала гиперэкспрессия HER-2/neu. Рецепторы РЭ, РП и HER-2/neu являются также сильными предиктивными факторами, позволяющими планировать системную терапию.

Стандарт хирургического лечения. Общепринятым стандартом лечения, наряду с модифицированной радикальной мастэктомией, является выполнение органосохраняющих операций: 1) «широкие» клиновидные резекции (радикальная резекция, квадрантэктомия); 2) лампэктомия (от «lump» – кусок, комок; экономная резекция железы, выполняемая из двух доступов: через дугообразный разрез, ориентированный по кожным складкам, производится удаление опухоли, а через горизонтальный разрез в подмышечной области выполняется лимфодиссекция); 3) онкопластические резекции – хирургические вмешательства с одномоментным восстановлением формы и объема железы.

Радикальность органосохраняющих операций. Основным требованием к органосохраняющим операциям является их онкологическая безопасность, что подразумевает невысокую частоту местных рецидивов наряду с отсутствием проявлений отдаленных метастазов. Однако, неумелое выполнение органосохраняющих операций сопровождается значительной частотой местных рецидивов, сравнительно с аналогичным показателем после мастэктомий. Частота местных рецидивов после органосохраняющих операций достигает 20,7% за 3 года наблюдения (Добренький М.Н., 2004). Более того, при возникновении местного рецидива повышается вероятность диссеминации опухоли (возможно, рецидивная опухоль является источником диссеминации).

Отсутствие элементов опухоли по краю резекции – важнейший показатель адекватности органосохраняющей операции. Напротов, у больных с «позитивными» краями, по сравнению с больными, у которых не определялось элементов опухоли по краю резекции, в 3,7 раза чаще развивались отдаленные метастазы и в 3,9 раза – летальные исходы вследствие прогрессирования заболевания (Meric F. et al.; 2003). Еще один фактор, ставящий под сомнение радикальность органосохраняющих операций, – выявление опухолевых клеток в лимфатических/кровеносных сосудах. По нашим данным наличие клеток опухоли в сосудах повышает вероятность развития отдаленных метастазов после органосохраняющих операций и в этой связи, обусловливает необходимость назначения адъювантной терапии (Портной С.М., Лактионов К.П., 2005).

Органосохраняющие операции заслуженно являются одним из стандартов лечения раннего РМЖ, однако они не всегда могут обеспечить эффективность, равную эффективности модифицированной радикальной мастэктомии. Тщательный отбор больных, контроль краев резекции, проведение лучевой терапии – компоненты, позволяющие проводить адекватное органосохраняющее лечение. Дополнительные показания к выполнению органосохраняющих операций появляются в результате успешной неоадъювантной терапии по поводу больших по размеру опухолей, при которых невозможно планировать органосохраняющую операцию на I этапе лечения.

Возможности органосохраняющего лечения при центральной локализации опухоли ограничены следующими обстоятельствами: 1) после резекции центрального отдела происходит выраженная деформация железы; 2) удаление соска и ареолы наносит дополнительный косметический ущерб; 3) органосохраняющая операция является в абсолютном большинстве случаев неприемлемой при раке Педжета из-за внутрипротокового распространения опухоли. Ифильтративное внутрипротоковое распространение рака Педжета является причиной значительной частоты местных рецидивов: 14-40% за 5-6 лет клинического наблюдения (Pezzi С. et al.; 2004). В исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака (Bijker N., et al. 2001) отмечен один из наименьших показателей частоты рецидивов после органосохраняющего лечения по поводу рака Педжета: 5,2% за 6 лет наблюдения. Операции были выполнены 61 женщине; признаков инвазивного роста не определялось, опухолевого узла в железе у большинства из них (97%) не выявлялось. Всем пациенткам производилось удаление сосково-ареолярного комплекса с конической резекцией ткани центрального отдела железы. Подлежащий внутрипротоковый компонент не распространялся более чем за 5 см от соска, в краях резекции не выявлялось элементов опухоли. Во всех случаях проводилась лучевая терапия на молочную железу в стандартной дозе 50 Гр.

Очевидно, столь ранняя форма рака Педжета представляет большую редкость. Группа больных, соответствовавших вышеперечисленным критериям, была составлена в рамках кооперированного исследования, в котором принимали участие 14 Европейских онкологических центров в течение 11 лет (с 1987 по 1998). Таким образом, выявление одного случая, соответствовавшего критериям, при которых возможно выполнение органосохраняющей операции, происходило, в среднем, в течение 2,5 лет.

Реконструктивные одномоментные операции после мастэктомии к началу 2000-х гг. стали применяться достаточно часто. В настоящее время возросла необходимость в максимально точной оценке онкологической безопасности таких операций. Кроме того, важно уточнить, насколько успешно реконструкция устраняет психологическую проблему.

Для оценки онкологического риска 124 операций с первичной реконструкцией молочной железы –экспандером (14), лоскутом широчайшей мышцы спины с использованием эндопротеза (18), поперечным лоскутом прямой мышцы живота (92) – проведено сравнение сведений о течении заболевания после выполнения маммопластики с аналогичными показателями в группе из 379 больных, которым реконструкция железы не выполнялась. Группы были сопоставимы по основным прогностическим факторам (возраст, значения критериев «T» и «N»), методам противоопухолевого лечения. Повышения частоты местных рецидивов и прогрессирования заболевания в группе пациенток с одномоментной реконструкцией железы не отмечено. Многофакторный анализ не выявил влияния реконструктивной операции на возникновение рецидивов.

У больных, перенесших реконструкцию молочной железы существенно реже наблюдалась депрессия; достоверно выше оказались оценки показателей по критериям «общительность», «радость», «активность», «счастье», «удовлетворенность профессией», «возможности для отдыха и развлечений» (Ткаченко Г.А. с соавт.; 2008). Таким образом, реконструктивные операции не ухудшают течения болезни и значительно улучшают психологическое состояние пациенток.

Адъювантная терапия. Согласно консенсусному решению экспертов Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Сан-Галлен; 2009) адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ может не проводиться при наличии совокупности благоприятных факторов прогноза: размер новообразования до 2,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (T1NM), I степень злокачественности опухоли, наличие в опухоли рецепторов эстрогенов и/или прогестерона, отсутствие выраженной перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие гиперэкспрессии HER-2/neu, возраст пациентки более 35 лет. Остальным больным назначается адъювантная системная терапия. Адъювантная эндокринная терапия показана при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний к адъювантной химиотерапии и к адъювантной эндокринной терапии в первую очередь проводится химиотерапия (Goldhirsch A. et al., 2009).

При РМЖ, имеющем характеристики РЭ-РП-HER-2/neu химиотерапия показана практически всем больным. Исключение составляют пациенты с pTNM и с редкими морфологическими формами опухоли (медуллярный, апокриноклеточный и аденокистозный) при отсутствии поражения лимфатических узлов и других признаков значительного метастатического потенциала.

Гиперэкспрессия HER-2/neu является показанием к применению (помимо химиотерапии) трастузумаба (герцептина) в течение 1 года (за исключением случаев pTNM) . Как было показано в серии рандомизированных исследований, применение трастузумаба в качестве адъювантной терапии на 50% снижает риск рецидива (Baselga J. et al., 2006).

Больным с гормонально-зависимыми опухолями (РЭ+ и/или РП+) помимо эндокринной терапии может проводиться и адъювантная химиотерапия, причем рекомендация по ее проведению является результатом анализа ряда дополнительных факторов. Возможно не проводить химиотерапию при высоких уровнях РЭ и РП, I степени злокачественности опухоли, низкой пролиферативной активности опухолевых клеток, отсутствии выраженной инвазии сосудов, размере опухоли не более 2,0 см, желании пациентки избежать химиотерапии, низкой вероятности прогрессирования болезни по данным анализа генов опухоли (Goldhirsch A. et al., 2009).

Адъювантная эндокринная терапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Больным репродуктивного периода назначается тамоксифен в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет. Альтернативы могут рассматриваться при наличии противопоказаний к приему тамоксифена (хронический флеботромбоз, рецидивирующий полипоз эндометрия) или осложнений, связанных с терапией. Вариантом является сочетание любого вида подавления функции яичников с ингибиторами ароматазы (аримидекс, фемара, метрозол, др. препараты). Продолжительность терапии составляет не менее 5 лет. У больных, находящихся в постменопаузе, ингибиторы ароматазы показали свои преимущества перед тамоксифеном и могут быть использованы в виде единственного средства адъювантной эндокринной терапии, либо в виде препарата второй линии после 2-3-летнего применения тамоксифена. При этом общая продолжительность терапии должна быть не менее 5 лет. Если после 5-летнего применения тамоксифена назначается препарат второй линии, то продолжительность эндокринной терапии может составлять до 10 лет.

У мужчин стандартом адъювантной эндокринной терапии является прием тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет (Goldhirsch A. et al., 2009).

Дискуссия. Фиксированные выступления в прениях

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ – ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ КОМПОНЕНТ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩИХ ОПЕРАЦИЙ ПО ПОВОДУ
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Трофимова О.П.
(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Лучевая терапия – обязательный компонент комплексного лечения больных после органосохраняющих операций. Стандартом является облучение оставшейся части молочной железы с целью предотвращения развития местного рецидива РОД = 2 Гр 5 раз в неделю, суммарно до 50 Гр. Подведение указанной дозы связано с тем, что именно она, по мнению ряда исследователей, достаточна для разрушения микроскопических опухолевых очагов, возможно, располагающихся в поражённом органе. Проведение лучевой терапии после органосохраняющего лечения снижает частоту локальных рецидивов в 3-4 раза, что подтверждают результаты многих рандомизированных исследований.

С учетом факторов риска развития локального рецидива определяются и показания к облучению ложа удалённой опухоли («boost») в дозе 10-20 Гр, что особенно актуально для пациенток моложе 50 лет. После выполнении адекватной лимфаденэктомии до II уровня при раннем раке молочной железы (не менее 10 удалённых л/узлов должно быть подвергнуто гистологическому исследованию) проведение адъювантной лучевой терапии на зоны регионарного метастазирования показано при поражении 4-х и более лимфатических узлов; облучение нецелесообразно при отсутствии метастазов в лимфатических узлах. Назначение адъювантной лучевой терапии пациенткам с поражением 1-3 лимфатических узлов определяется индивидуально.

РОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
В ЛЕЧЕНИИ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (рРМЖ)

Строяковский Д.Л.
(Московская городская онкологическая больница №62)

«Ранним» традиционно считается рак молочной железы I и II стадии; «ключевым» лечебным методом при данной распространенности опухоли является хирургический. Однако, в значительном числе наблюдений, несмотря на диагностику опухоли в «ранней» стадии и выполнение считавшейся «радикальной» операции, выявляется местный рецидив и/или отдаленные метастазы. Основной целью адъювантной или неоадъювантной лекарственной терапии рРМЖ является снижение риска прогрессирования заболевания.

Определение показаний к проведению адъювантной химиотерапии и/или гормонотерапии после радикальной операции, (а также сочетаний неоадъювантной и адъювантной терапии) остается еще нерешенной задачей. Даже при нынешнем уровне знаний, нередки случаи, когда трудно дать ответ на многочисленные вопросы: Нужно ли проводить адъювантную (неоадъювантную) терапию? Если да, то какую именно и как долго?

Причиной столь сложных вопросов является гетерогенность рака молочной железы. Этот факт известен очень давно, но только в последнее время, становятся понятными молекулярные основы этой гетерогенности.

По сути, при одной локализации процесса – в молочной железе – имеются несколько заболеваниий, которые различаются причинами возникновения злокачественного роста, генетическими нарушениями, клиническим течением и разным прогнозом болезни. Поэтому, при выборе адъювантной (или неоадъювантной) терапии рРМЖ должны учитываться следующие факторы: морфология и клинические проявления опухоли (инфильтрация, мультицентричность роста), значения символов TNM, иммуногистохимические (ER, PR, Her-2, Суt 5/6, EGFR1) и молекулярно-генетические маркеры (BRCA, профиль генов, Topo2), возраст больной.

На основании вышеуказанных данных, предложено определять несколько молекулярно-генетических форм рака молочной железы:

1. Рак молочной железы соответствующий уровню стволовой клетки молочной железы. Гены «Cloudin» семейства «отключены». Эта форма встречается у 5-10% больных, чаще в молодом возрасте. Она определяется следующими характеристиками: генетический профиль опухоли сходен с профилем стволовых клеток молочной железы; часто выявляются: лимфоцитарная инфильтрация, ER-, PR-, Her-2-, Grade III, др. Данную форму отличает относительно меньшая химиочувствительность, отсутствие эффекта после применения таргетных препаратов, неблагоприятный прогноз. При данной форме требуется проведение агрессивного лечения.

2. Рак молочной железы соответствующий уровню бипотентного и раннего ламинального предшественника (BRCA1 – мутирован или его экспрессия резко снижена); базальный вариант. Эта форма встречается у 10-25% больных, чаще в молодом возрасте. Она определяется следующими характеристиками: ER-, PR-, Her-2-, Grade III, иногда с экспрессией рецепторов стероидных гормонов, Cyt 5/6 – 60%, EGFR1- в 50-70% случаев.

Гистологически – инфильтративный протоковый или (реже) дольковый рак, метапластический рак, миоэпителиальная карцинома, овсяноклеточный рак. Форму характеризуется особым генетическим профилем, неблагоприятным прогнозом. Часто выявляются метастазы в висцеральные органы и головной мозг.

Однако, при данной форме отмечена относительно высокая химиочувствительность опухоли. Эффективно назначение препаратов платины, ингибиторов PARP (новый класс лекарств), ингибиторов ангиогенеза, дозоинтенсивной терапии. Отмечено быстрое развитие химиорезистентности. При данной форме требуется проведение агрессивного лечения.

3. Рак молочной железы соответствующий уровню позднего ламинального предшественника. Her-2+ вариант. Эта форма встречается у 10-15% больных, от молодого возраста до менопаузы. Она определяется следующими характеристиками: ER-, PR-, Her-2+, Grade II-III; у 1/3 больных выявляется гиперэкспрессия Topo2α. Форма характеризуется неблагоприятным прогнозом. Часто выявляются метастазы в висцеральные органы и головной мозг. При данной форме отмечена высокая химиочувствительность опухоли. Высока эффективность адъювантной и неоадъювантной химиотерапии с назначением трастузумаба (анти-Her-2 моноклонального антитела) и лапатиниба (ингибитора тирозин-киназы Her-1 и Her-2). При данной форме требуется проведение агрессивного лечения.

Читайте также:  Гистологические типы рака молочной железы

4. Рак молочной железы ( ламинальный В), соответствующий уровню дифференцированных клеток. Форма встречается у 10-15% больных. Выявляется в молодом, перименопаузальном и раннем постменопаузальном возрасте. Характеристики: ER±, PR±, Her-2±, Grade II-III; возможна гиперэкспрессия Topo2α, в сочетании с гиперэкспрессией Her-2. Форма характеризуется неблагоприятным прогнозом. Часто выявляются метастазы в висцеральные органы, головной мозг, кости и мягкие ткани, кожу, лимфоузлы. Высокая химиочувствительность опухоли отмечена к антрациклинам (при гиперэкспрессии Topo2α), таксанам, другим препаратам. Эффективность гормонотерапии не выражена, особенно у больных с высокой пролиферативной активностью опухоли. Возможно сочетание гормонотерапии (ингибиторы ароматазы) в сочетании с трастузумабом – при трипл-позитивном фенотипе опухоли. Высока эффективность адъювантной и неоадъювантной химиотерапии с назначением трастузумаба (анти-Her-2 моноклонального антитела) и лапатиниба (ингибитора тирозин-киназы Her-1 и Her-2). Форма требует проведения агрессивного лечения.

5. Рак молочной железы (ламинальный А), соответствующий уровню высокодифференцированных клеток. Форма встречается у 30-50% больных. Чаще встречается в пожилом, позднем постменопаузальном возрасте. Избыток эстрогенов – одна из важнейших причин возникновения данной формы (ожирение, гормонозаместительная терапия, эстрогеновые контрацептивы, алкоголь). Теоретически, нормализуя уровень эстрогенов возможно снизить заболеваемость (!) Характеристики: ER+, PR+, Her-2-, Grade I-II; часто выявляется инфильтративный протоковый или дольковой рак. Форма характеризуется благоприятным прогнозом у большинства больных. Основная мишень метастазов – кости. Многие пациентки имеют ограниченные прогрессирования, при которых эффективны локальные виды лечения (операции, лучевая терапия). Продолжительные сроки общей выживаемости при проявлениях прогрессирования. Высокая эффективность гормонотерапии, химиочувствительность – не выражена, но назначаются традиционные цитостатики. Форма не требует проведения агрессивного лечения.

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы, является общепринятой. Неоадъювантная терапия, решает задачи, связанные с оценкой возможности выполнения органосохранной операции (без ущерба радикальности операции), оценки индивидуальной чувствительности опухоли к химиотерапии (оценки патоморфоза), определения прогноза (и, возможно, преодоления неблагоприятного прогноза применением иного варианта терапии).

Таким образом, исходя из наличия вариантов рака молочной железы, для улучшения результатов лечения, следует руководствоваться следующими положениями: Женщины в глубокой постменопаузе, имеют меньший риск неблагоприятных типов рака молочной железы, поэтому для данной возрастной группы приемлема такая последовательность лечения: операция, затем лекарственная терапия. Чем старше возраст, тем большее влияние на выживаемость оказывает локальное (в том числе циторедуктивное) воздействие. Роль адъювантной (и неоадъювантной) химиотерапии снижается c возрастом; роль гормонотерапии возрастает.

Все формы РМЖ при размере опухоли более 1 см, кроме ламинального А и редких благоприятных форм, нуждаются в неоадъювантной терапии, для оценки патоморфоза, как важнейшего прогностического фактора. При слабом патоморфозе, необходим переход на альтернативную линию химиотерапии, для снижения риска прогрессирования. Выполнение органосохранной операции оправдано при невысоком риске рецидива.

Сведения о форме опухоли являются неотъемлемой частью диагноза. Эта информация должна быть востребована для принятия решения о выработке оптимального плана лечения в каждом конкретном случае.

ОДНОМОМЕНТНЫЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Соболевский В.А.
(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

В 2000-х гг. одномоментная реконструкция молочной железы после радикальной мастэктомии общепризнанно является неотъемлемой частью лечения и важным этапом реабилитации больных раком молочной железы. По данным Американского общества пластических и реконструктивных хирургов в 1990-х гг. одномоментно выполнялись 38% реконструктивных операций, в 2000-х гг. на долю одномоментных реконструкций приходится уже 75% восстановительного хирургического лечения.

Реконструкция молочной железы выполняется применением аллопротезов, собственных тканей, а также – сочетанием этих методов. Реконструкция железы собственными тканями предусматривает применение перемещенного TRAM-лоскута (Тransverse Rectus Abdominis Musculocutaneous flap), свободных TRAM- или DIEP-лоскутов (Deep Inferior Epigastric Perforator) на микрососудистых анастомозах, LD-лоскута (Latissimus Dorsi musculocutaneous flap), лоскута Рубенса, др. Эндопротезирование молочной железы выполняется одноэтапно (установкой экспандра-эндопротеза Беккера), либо двуэтапным методом (применением экспандера с последующей его заменой на эндопротез).

По данным конференции IPRAS (International Plastic Reconstructive Aestetic Surgery; 2009), в настоящее время собственные ткани являются оптимальным материалом для реконструкции. Свободный TRAM- или DIEP-лоскут позволяют создать железу любого объема с удовлетворительным эстетическим результатом.

Методы эндопротезирования проще в техническом плане, менее травматичны, требуют меньшего срока послеоперационной реабилитации. Проведение лучевой терапии (ЛТ) после эндопротезирования неизбежно ведет к увеличению числа осложнений и реопераций. Одноэтапное эндопротезирование оптимально при отсутствии показаний к лучевой терапии, при реконструкции железы небольшого объема, без ее птоза. При необходимости лучевой терапии предпочтительно двуэтапное эндопротезирование.

С 2006 г. в отделении реконструктивной и сосудистой хирургии РОНЦ выполнено 110 одномоментных реконструктивных операций, в том числе с применением перемещенного TRAM-лоскута (49), свободного TRAM-лоскута (11), одноэтапного (26) и двуэтапного эндопротезирования (26). Не отмечено клинически значимых осложнений.

ПРОБЛЕМА ВЫБОРА МЕТОДА РЕКОНСТРУКЦИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Бурлаков А.С.
(Московская городская онкологическая больница №62)

Еще 10-15 лет назад проблема реконструкции молочной железы сводилась к примитивному противостоянию онкологов и пластических хирургов. Хирурги под знаменами эстетических и реабилитационных идей стремились восстановить молочную железу всем пациенткам, перенесшим радикальную мастэктомию. Было официально признано, что качество жизни онкологических больных так же важно, как и ее продолжительность. Однако стремление к повышению качества жизни стало приводить не к развитию восстановительной хирургии, а лишь к расширению показаний к выполнению органосохраняющих операций (не всегда оправданному). Восстановительные же операции в практической онкологии по-прежнему применяются в ограниченном объеме.

Проблема реконструкции молочной железы достаточно сложна и многогранна. Нужно ли восстанавливать молочную железу после радикальной мастэктомии? Следует ли это делать одномоментно с мастэктомией или после окончания лечения? Какой способ реконструкции предпочтителен? Вот вопросы, ответы на которые приходится искать при совместном обсуждении с пациенткой плана лечения.

Начиная внедрять 15 лет назад реконструкцию молочной железы в практику московской городской больницы №62, мы считали, что практически все женщины, прошедшие радикальное хирургическое лечение по поводу рака, нуждаются в реконструктивной хирургии. На сегодняшний день, анализируя опыт более 400 реконструкций, мы считаем, что в хирургической реабилитации нуждаются лишь 3-5% пациенток. В начале работы мы безапеляционно заявляли, что одномоментные реконструкции молочной железы значительно лучше отсроченных, а использование лоскута собственных тканей предпочтительнее протезирования. По мере накопления опыта мы стали менее категоричны в своих суждениях и нередко предпочитаем эндопротезирования аутотрансплантатам. На практике, в каждом случае приходится выбирать (при активном участии пациентки) лечебно-реабилитационную программу, состоящую из онкологической и реконструктивной частей. Дополняя друг друга, они позволяют достичь основной цели лечения – максимального онкологического результата при минимальном ущербе качеству жизни.

источник

Понятие операбельности в хирургии злокачественных опухолей имеет чрезвычайно важное значение, ведь от того, можно ли удалить неоплазию подчас зависит жизнь пациента и степень его страданий в терминальной стадии заболевания.

Неоперабельный рак — это такой рак, который невозможно удалить хирургическим путем. Как правило, подобный вердикт касается распространенных форм онкопатологии, активно и широко метастазирующих либо поражающих значительный объем органа и соседних с ним структур.

Заключение о неоперабельности опухоли звучит как приговор, ведь пациент и его родственники считают, что врачи попросту отказались от даже мизерной вероятности спасти или продлить жизнь неизлечимо больному. В этой связи, каждый случай рака, который вероятно не сможет быть прооперирован, подлежит тщательному анализу, а пациент должен быть максимально полно обследован для исключения возможной ошибки.

В вопросах, касающихся операбельности неоплазии, часто возникают противоречия, так как один хирург может посчитать пациента безнадежным, а другой попытается использовать все существующие способы хирургического лечения. Кроме того, не все клиники в достаточной мере оснащены высокотехнологичным оборудованием, позволяющим лечить запущенные формы рака с помощью операции.

В ряде случаев хирурги идут на повторные вмешательства в надежде все же иссечь опухоль или метастаз, поскольку не всегда удается точно диагностировать степень распространенности опухоли неинвазивным путем. Повторные операции могут быть проведены и при рецидивах некоторых потенциально неоперабельных опухолей.

При оценке операбельности рака важно не только не пропустить случай, когда лечение все же возможно, но и не переусердствовать, ведь операция при заведомо бесперспективном варианте течения патологии может значительно ухудшить состояние больного и привести к серьезным осложнениям, тогда как время, необходимое для начала паллиативной помощи, будет упущено.

Особые сложности возникают у пациентов с множественным раком, появляющимся часто ввиду наследственной предрасположенности или генетических мутаций. Так, первичная опухоль может быть признана неоперабельной из-за множества метастатических отсевов, а обнаруженный позднее рак другой локализации, не связанный с первичным, вполне может быть удален.

Иными словами, одна из опухолей будет неоперабельной, а вторая — операбельной у одного и того же больного, и удаление второго очага неопластического роста может продлить жизнь и улучшить ее качество в том случае, если пациент способен перенести наркоз и операционную травму в принципе.

Неоперабельный рак может стать вполне удалимым после предварительной лучевой терапии. Обычно это касается случаев, когда опухоль выходит за пределы органа, но не дает множественных метастазов, а состояние пациента при этом позволяет провести предполагаемое вмешательство.

Показатель операбельности опухоли отражает классификация неоплазий по системе TNM, в которой учтены и особенности местного роста, и метастазирование, и гистологический тип, но в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход. Как не существует одинаковых параметров заболевания у разных больных, так не может быть и стандартизованного подхода ко всем пациентам с одинаковой стадией по TNM.

Сомнительной операбельность опухоли обычно становится начиная с 3-4 стадии.

Операбельная опухоль имеет свои критерии. Это и возраст пациента, и его общее состояние, и сопутствующие заболевания, которые могут стать противопоказанием к операции. Кроме того, всегда учитываются размеры и степень врастания неоплазии в соседние ткани, а для ряда новообразований одним из наиболее достоверных и объективных критериев операбельности служит гистологический вариант и степень дифференцировки клеток.

Неоперабельные стадии рака могут быть локализованными и распространенными, то есть не всегда наличие единственного опухолевого узла без метастазов или отсутствие прорастания в соседние ткани дает возможность хирургического лечения.

Локализованным неоперабельным считают такой рак, который:

  • Развивается в пределах одного органа, но поражает большой объем его паренхимы;
  • Расположен в труднодоступных для хирургических манипуляций частях органа;
  • Вызывает нарушение работы органа;
  • Имеет множественный рост, в связи с чем хирургу придется удалить такой объем ткани, который несовместим с функционированием органа.

Локализованные, но неоперабельные раки могут развиваться в печени, головном мозге, то есть непарных жизненно важных органах. Единственным условием операбельности локализованного рака в печени может стать трансплантация органа, а в случае нейробластом и этой возможности нет.

Локализованная неоперабельная опухоль подлежит паллиативному лечению, которое способно продлить жизнь и облегчить симптоматику онкологического заболевания.

Распространенный неоперабельный рак поражает значительную часть органа, выходит за его границы, дает метастазы. Удалить такую опухоль невозможно либо с технических позиций, либо из-за тяжелого состояния больного, вызванного раковой интоксикацией и органной недостаточностью. Распространенный рак очень часто попадает в разряд неоперабельных опухолей, требующих паллиативного подхода.

Помимо операбельности, в онкологии есть понятие резектабельности, которое означает, сможет хирург удалить опухоль в процессе вмешательства или нет путем резекции или тотального удаления органа. Операбельность относится к конкретному больному, которому планируется операция, но в процессе осмотра зоны роста опухоли хирург может найти такие особенности, которые препятствуют хирургическим манипуляциям. К примеру, рядом расположен крупный сосуд, травма которого может стать фатальной. Пациент изначально был операбельным, а рак оказался нерезектабельным.

На показатели операбельности и резектабельности влияет то, насколько быстро больной попал к врачу-онкологу и был госпитализирован. Чем раньше помощь будет оказана специалистами, тем выше шансы быть прооперированным удачно.

Операбельный рак может стать неудалимым по вине самого больного, который игнорировал симптомы, не спешил к врачу или сам отказался от лечения при уже установленном диагнозе. Другая причина — недостаточная настороженность или компетенция врача, однако есть и независящие ни от кого обстоятельства — длительный бессимптомный период, неспецифичность симптоматики, «маскировка» опухоли другим заболеванием.

Критериями неоперабельности злокачественной опухоли можно считать:

  1. Массивное разрастание или множественный рост;
  2. Наличие отдаленных метастазов;
  3. Близкое расположение сосудов и нервов крупного калибра, травма которых смертельно опасна;
  4. Тяжелое состояние больного, связанное как с опухолью, так и с сопутствующей патологией, когда наркоз и операционная травма противопоказаны.

В разных органах подход относительно операбельности рака отличается ввиду анатомических и функциональных особенностей, но практически всегда неоперабельной оказывается неоплазия, вышедшая за пределы своего первоначального роста и начавшая метастазирование.

Неоперабельный рак желудка, к сожалению, диагностируется очень часто. По некоторым данным, каждый второй пациент приходит к врачу на той стадии опухоли, когда радикальное хирургическое лечение уже невозможно. Критериями неоперабельности при раке желудка выступают:

  • Наличие отдаленных метастазов;
  • Прорастание неоплазией крупных сосудистых и нервных стволов, всей толщи стенки желудка и рядом расположенных органов;
  • Выраженная раковая кахексия и нарушения метаболизма, несовместимые с оперативным вмешательством.

Прогноз при неоперабельном раке желудка неблагоприятный, а продлить жизнь и облегчить страдания больного помогает лишь паллиативное лечение. Экстренные операции по жизненным показаниям проводятся при массивном кровотечении, прободении стенки органа с развитием перитонита.

Неоперабельная опухоль головного мозга может быть не только злокачественной, но и доброкачественной. Невозможность операции на головном мозге связана с особенностями локализации заболевания. Некоторые доброкачественные неоплазии расположены очень глубоко либо затрагивают жизненно важные центры, а операция может привести к опасным осложнениям.

пример различных опухолей мозга, заметно отличающихся по операбельности

К неоперабельным внутричерепным опухолям относят образования крупных размеров, метастазирующие, прорастающие нервные центры жизнеобеспечения. Невозможность операции может быть вызвана общим тяжелым состоянием больного, пожилым возрастом и сопутствующим фоном.

Неоперабельным раком легких считается опухоль, распространяющаяся на органы средостения, магистральные сосуды, активно метастазирующая как в ближайшие, так и отдаленные лимфоузлы и органы. Операция противопоказана пациентам с высоким риском кровотечения, дыхательной и сердечной недостаточностью, которые нередко сопутствуют этой локализации онкопатологии.

Неоперабельный рак молочной железы встречается реже, хотя сама опухоль считается одной из самых распространенных во всем мире. Опухоль может прощупать сама женщина, поэтому большинство пациенток приходят к онкологу в той стадии, когда радикальное лечение еще возможно.

Противопоказанием к операции на молочной железе становятся множественные отдаленные метастазы, большой объем поражения тканей, врастание неоплазии в грудную стенку, крупные сосуды и нервы, а также тяжелая интоксикация и истощение больной.

Рак матки — одна из наиболее частых форм онкологического заболевания у женщин, причем опухоль может поражать как шейку, так и тело органа. Массивное прорастание опухолью органов таза, формирование свищей в прямую кишку или мочевой пузырь, поражение близлежащих и отдаленных лимфоузлов метастатическими отсевами, выраженная анемия и истощение могут сделать опухоль неоперабельной.

Возможность оперативного лечения отражается на прогнозе. Если опухоль не удалить своевременно, продолжительность жизни будет низкой. По статистике, больные с неоперабельным раком умирают на протяжении первого года с момента установления диагноза, если не будут предприняты все возможные попытки облегчить их состояние.

Продлить жизнь и устранить многие из симптомов неоперабельного онкозаболевания позволяет паллиативное лечение, которое включает:

  1. Химиотерапию и облучение;
  2. Использование кибер-ножа;
  3. Применение физической энергии (криодеструкция, радиочастотная абляция и др.);
  4. Эмболизацию сосудов опухоли цитостатиками.

Важно, чтобы лечение неоперабельных опухолей было начато как можно раньше. У пациента, который не перенесет радикального удаления опухоли, времени на приостановку неопластического роста очень мало, на счету буквально каждый день, поэтому медлить или вовсе игнорировать хоть какой-то шанс на улучшение недопустимо.

химиоэмболизация – метод, который оказывает локальное действие на опухоли и метастазы

Химиоэмболизация — это введение химиотерапевтических средств непосредственно в опухолевые сосуды. Этим методом достигаются сразу две цели: опухоль уменьшается из-за снижения кровотока, а клетки ее гибнут под влиянием химиотерапевтического препарата.

Современные цитостатики помещаются в специальные капсулы, которые позволяют создать максимальную концентрацию действующего вещества именно в опухолевой ткани. Такое прицельное действие дает возможность назначать такие высокие дозы препаратов, которые при системном лечении были бы непереносимы.

Системная полихимиотерапия показана при неоперабельном раке с метастазами. Она направлена на уменьшение размеров опухоли, благодаря чему снижается общая интоксикация, устраняется компрессия рядом расположенных структур, не образуются новые и приостанавливается рост уже существующих метастатических очагов.

При невозможности радикального лечения хирурги прибегают к малоинвазивным вмешательствам, перенести которые многим больным под силу. Если опухоль не может быть удалена полностью, то иссечение хотя бы ее части улучшает прогноз и продолжительность жизни. К малоинвазивным методикам относят:

  • Использование системы кибер-нож, позволяющей прицельно облучить опухоль без воздействия на окружающие ткани, а также остановить рост глубоко расположенных неопластических очагов, недоступных скальпелю; кибер-нож применяется для первичных новообразований головного мозга, а также метастазов самых разных локализаций;
  • Радиочастотную абляцию — применяется и для первичного узла, и в отношении метастазов, которые уменьшают свою массу под действием радиочастотного излучения; нагревание клеток опухоли вызывает их гибель, но окружающие ткани остаются незатронутыми благодаря контролю аппаратом УЗИ или КТ;
  • Криодеструкцию — применение жидкого азота, провоцирующего некроз опухолевых клеток;
  • Деструкцию опухоли электрическим током;
  • Внутриполостное введение химиотерапевтических препаратов (в плевральную, брюшную полость) при неоперабельном раке с метастазами в брюшину, брыжейку, плевру, забрюшинное пространство.
Читайте также:  Рак груди почернело что это

Хирургическому удалению могут быть подвергнуты метастазы неоперабельного рака, расположенные в печени, легких и даже позвонках. Практика показывает, что иссечение даже большого количества метастазов может значительно продлить жизнь больного, а предупредить рецидив патологии помогает последующая химиотерапия.

Если состояние пациента позволяет, то хирурги идут на паллиативные операции, которые преследуют целью иссечь не весь объем неоплазии целиком, а хотя бы ее часть. Эти вмешательства снижают риск кровотечений, прободения полых органов, развития непроходимости кишечника и других серьезных осложнений.

Помимо перечисленных методов лечения, все пациенты с неоперабельным раком получают симптоматическую терапию, включающую антибактериальные препараты, ненаркотические и/или наркотические анальгетики, витамины, при необходимости налаживается парентеральное питание, введение растворов с целью дезинтоксикации парентеральным путем.

Неоперабельный рак чрезвычайно опасен. Он не оставляет шансов на полное излечение, ограничивает применение многих радикальных способов удаления опухоли, провоцирует опаснейшие осложнения и стремительно ведет к истощению и гибели пациента. Чтобы предотвратить такой сценарий развития событий важно попасть к врачу при первых симптомах, подозрительных в отношении опухоли, когда весь арсенал современных лечебных мероприятий способен спасти жизнь.

Автор: врач-онколог, гистолог Гольденшлюгер Н.И. (OICR, Toronto, Canada)

источник

В Европейской клинике ведёт консультативный приём и выполняет операции известный российский хирург-маммолог, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной (автор более 300 печатных работ, член правления Российского общества онкомаммологов, автор трех патентов на изобретения).
Сергей Михайлович выполняет весь объем оперативных вмешательств на молочной железе, включая органосохраняющие и реконструктивные пластические операции.

Рак молочной железы III стадии (другое название — местно-распространённый рак молочной железы) — это злокачественная опухоль больших размеров с метастазами в регионарных (расположенных рядом с молочной железой) лимфатических узлах.

Сегодня на базе Европейской клиники функционирует современный Центр лечения местно-распространённого рака молочной железы. Почему мы создали такой центр?

  1. Количество больных женщин в России постоянно растет, им требуется качественная медицинская помощь. 30 лет назад врачи выявляли около 6000 случаев 3-й стадии рака молочной железы в год, а в последние годы — более 14000. Распространенность выросла более чем в 2 раза.
  2. Зачастую в онкологических клиниках России проводят недостаточно эффективное лечение. Врачи не всегда назначают лекарства в соответствии с современными стандартами, необоснованно отказываются от операции и лучевой терапии, не совсем верно выбирают вид хирургического вмешательства.
  3. Сегодня у нас есть возможность более эффективно лечить это заболевание. В России, Европе и Северной Америке проведено много исследований, появились новые схемы лечения, препараты, оборудование.

Наша главная цель — предоставить современную качественную медицинскую помощь и улучшить прогнозы для больных женщин. Для этого в Европейской клинике работают врачи разных специальностей: химиотерапевты, онкологи, хирурги.

Для начала поясним, какие опухоли принято относить к этой категории. Рак молочной железы 3-й стадии имеет один из признаков (или все сразу):

  • Это злокачественная опухоль больших размеров — более 5 см в диаметре.
  • Она прорастает в кожу: появляется отечность (внешний вид кожи напоминает «лимонную корку») или изъязвление.
  • Есть метастазы в лимфатических узлах, обычно в подмышечных: они увеличенные, спаянные, плотные.
  • Опухоль прорастает вглубь, в ткани, находящиеся под молочной железой. Это онколог может выявить во время обследования.

Часто, пока опухоль находится на I или II стадии и не так опасна, она имеет небольшие размеры. Женщина не замечает её или не обращает внимания. Около половины пациенток обращаются к врачу уже с раком 3-й стадии.

Местно-распространённый рак молочной железы — системная болезнь. Это означает, что для успешного лечения недостаточно удалить только опухоль в молочной железе. Скорее всего, в органах имеются множественные микроскопические метастазы, которые не выявляются при обследовании, но в будущем могут стать причиной рецидива.

Быстрый рост опухоли, распространение на кожу, поражение лимфатических узлов — каждый из этих трёх признаков повышает риск наличия множественных метастазов. Каждая женщина нуждается в системной терапии — врач обязательно разрабатывает индивидуальную схему лечения, включающую современные противоопухолевые препараты.

Нагляднее всего суть проблемы показывает статистика. Если опухоль не лечить системной терапией, то в течение следующих 10 лет рецидив происходит в 100% случаев.

Вероятность рецидива рака молочной железы после местного лечения по данным ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Группы больных (без адъювантной системной терапии) Вероятность рецидива болезни за 10 лет
T1-2N0M0 34%
T1-2N1M0 52%
T1-2N2M0 57%
T4 (отёк кожи) N0-3M0 100%

Местно-распространённый рак молочной железы — опухоль с быстро растущими метастазами. В разных органах находятся микрометастазы, которые не удается выявить во время обследования из-за малых размеров. Но впоследствии они начинают расти, формируются отдалённые метастазы. При II стадии рака это тоже может происходить, но при III стадии — намного быстрее. Для примера:

  • при II стадии метастазы рака в печени возникают в среднем через 3–3,5 года;
  • при III стадии — в среднем через 2 года.

Ученые считают, что микрометастазы при 3-й стадии изначально крупнее, и/или они быстрее растут.

Рак молочной железы 3-й стадии — болезнь, после лечения которой часто происходят рецидивы. Опухоль начинает расти снова в молочной железе или в лимфатических узлах. Чтобы минимизировать риск рецидива, необходимо удалить все опухолевые клетки во время хирургического вмешательства и обязательно провести курс лучевой терапии. На хирурге лежит большая ответственность: он должен правильно выбрать объем операции, решить, какие ткани должны быть удалены. Ввиду этого, прогноз при III стадии рака молочной железы всегда более серьезен, чем на ранних стадиях. Но онкология активно развивается, и современные схемы лечения стали более эффективны.

Одним из важнейших методов диагностики при раке молочной железы остаётся биопсия. Врач получает фрагмент опухоли и отправляет его в лабораторию для анализа. Чаще всего опухолевую ткань берут при помощи специальной иглы, которую вводят в молочную железу под контролем рентгена или УЗИ.

Сегодня всё большее значение приобретают молекулярно-генетические исследования, во время которых изучают гены опухолевых клеток, их особенности (например, чувствительность к гормонам и химиотерапевтическим препаратам). Полученные данные помогают врачу выбирать для каждой пациентки наиболее эффективные препараты, правильно выстраивать тактику лечения. Молекулярно-генетический анализ позволяет понять, как опухоль будет вести себя в будущем, наиболее точно определить прогноз.

Современная схема лечения этой формы рака выглядит следующим образом:

  1. Предоперационная химиотерапия или гормонотерапия.
  2. Операция.
  3. Адъювантное лечение после операции.
  4. Последующая системная терапия и наблюдение у онколога.
  5. Предоперационная системная терапия.

Для того чтобы терапия принесла максимальный эффект, врач планирует её после проведения биопсию и молекулярно-генетический анализ:

  • если опухоль чувствительна к гормонам, назначается гормонотерапия;
  • в остальных случаях проводят химиотерапию противоопухолевыми препаратами — цитостатиками.

Главная цель предоперационного лечения — уменьшить размеры опухоли, сделать её операбельной. Впоследствии можно полностью удалить новообразование и свести к минимуму риск рецидива.

У каждой пациентки врач стремится выполнить радикальную операцию — удалить полностью всю опухоль и пораженные лимфатические узлы. Объем хирургического вмешательства может быть различным, в зависимости от изначального состояния опухоли. Иногда лечение начинают с операции, а не с химиотерапии. В таких случаях хирургическое вмешательство является паллиативным — его выполняют не для удаления опухоли, а для борьбы с осложнениями опухолевого процесса.

Часто во время операции приходится удалять всю молочную железу или её большую часть. Это сильно изменяет внешность женщины, часто ведет к психологическим проблемам и депрессии. Обычно можно сразу сделать реконструктивную операцию и вернуть молочной железе нормальную форму. Но у больных с ожирением, сахарным диабетом, у курящих женщин послеоперационные раны заживают дольше, хуже. Из-за этого приходится откладывать курсы химиотерапии и лучевой терапии. В таких случаях не рекомендуется сразу проводить пластику груди. Это можно будет сделать позже.

После операции женщинам с местно-распространённым раком груди назначают курс лучевой терапии. Проводится также системная терапия. Её подбирают в зависимости от результатов молекулярно-генетического анализа. Если опухоль чувствительна к гормонам, то назначают гормонотерапию в течение 5–6 лет. При HER2-позитивных опухолях назначают таргетную терапию (трастузумаб и другие препараты).

В первые 5 лет после операции необходимо являться на осмотр к онкологу каждые 3–6 месяцев. Впоследствии — через каждые 6–12 месяцев. Врач контролирует состояние женщины и оценивает эффективность лечения.

источник

Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространенности рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C. Haagensen и A. Stout в 1943 г., относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдаленные результаты [3, 4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.

Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не дает преимуществ в отдаленных результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5, 6, 7].

Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространенный внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.

Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.

Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространенного рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.

Адъювантная системная терапия

Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.

Адъювантная гормонотерапия

Удаление яичников или подавление их функции. Из методов адъювантной терапии первым стали изучать удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8-10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11-13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р = 0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р = 0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1 711 и 1 683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено (в группах сравнения 2 139 и 2 192 больных).

Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor et al. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. M. Kaufmann et al. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ- химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от 2 видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больных репродуктивного периода (n = 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 мес., либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF + гозерелин (88%). Среди пациенток с опухолями РЭ+ как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).

В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2 706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбирали дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года; 2) тамоксифен на 2 года; 3) сочетание этих препаратов; 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ по сравнению с применением только тамоксифена [18, 19].

Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group [20]) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. Больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M) — 2 144 чел. — после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23 — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям ОВ и БРВ. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.

Итак, в 3 последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11, 12, 13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».

Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы», наблюдается в 26-44% [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].

Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, – гормонотерапии ингибиторами ароматазы.

Антиэстрогены. Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение 2-летнего приема тамоксифена (20 мг/сут) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1 285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 мес. снижало риск рецидива болезни на 36 и смерти на 29% (без учета уровней рецепторов эстрогенов (РЭ), репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности 5-летнего приема препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Читайте также:  Метастазы в костях при раке молочной железы и температура

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30 тыс. рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27 и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно.

При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998 г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29, 5 лет – 47; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в табл. 1.

У больных с опухолями РЭ- (около 8 тыс.) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р = 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р = 0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26 (2p = 0,004), 5 лет – на 47% (2p

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p = 0,02), кровотечения из половых путей (p

В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4 724 больные с РЭ(+)-опухолями или с неизвестным уровнем РЭ [47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n = 2 352) или на продолжение приема тамоксифена (n = 2 372). Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Медиана наблюдений — 55,7 мес. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p = 0,0001) и смерти на 17% (p = 0,05).

Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3-летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9 015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p + -опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%; 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p 2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов химиотерапии в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной химиотерапии был проведен нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы [80].

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. [11]. В анализ было включено 18 тыс. рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе – на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25 (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе – на 13 (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная химиотерапия не приводит к достоверному улучшению результатов [11, 81]. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) – на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22 и на 10% соответственно.

Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым [11].

На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U. Buzdar et al. [82] 524 больных РМЖ T1–3N0–1M рандомизировали на проведение 4 курсов химиотерапии паклитакселом с последующей химиотерапией по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов химиотерапии по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м 2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м 2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м 2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни); 5-фторурацил по 500 мг/м 2 в 1-й и 4-й дни; 67% больных химиотерапия проводилась в адъювантном режиме, остальным – как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ; 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83, для группы Pac/FAC – 86%.

I.C. Henderson et al. [83, 84] сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB – Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной химиотерапии у больных (n = 3 121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м 2 ), другой половине больных химиотерапия больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-)-опухолями.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n = 3 060). Сравнивались результаты лечения в 2 рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС, во второй — 4 курса химиотерапии по схеме АС плюс 4 курса химиотерапии паклитакселом (225 мг/м 2 ). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ [85].

J.-M. Nabholtz et al. [86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n = 1 491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших химиотерапию по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.

M.L. Citron et al. [87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2 005): 1) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 нед; 2) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 нед; 4) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Последний мета-анализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы [88] основан на изучении первичных сведений о примерно 100 тыс. больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973-2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. Не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах 66% больных. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (табл. 4).

Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, т. е. эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+)-опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.

Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от нее и общую смертность (см. табл. 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлеченности регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-)-опухолями – 20%; при уровне РЭ = 10-99 фмоль/мг белка – 20%, при уровне РЭ = 100 и более фмоль/мг белка – 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин – острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность [88].

20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF. Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м 2 (чаще всего 4 А60С600) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (см. табл. 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м 2 или эпирубицина 720-800 мг/м 2 (например 6 C100x14A30x2F500x2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м 2 или эпирубицина 400-480 мг/м 2 — на 18% (2р = 0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ [88].

Основные результаты мета-анализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ [88]

NS

Группы сравнения n Снижение частоты рецидива в сравнении с контрольной группой Снижение частоты смерти от РМЖ в сравнении с контрольной группой Снижение общей смертности в сравнении с контрольной группой Изменение смертности от других причин, кроме РМЖ
CMF против отсутствия адъювантной ХТ 5 253 30%

(2р 240 мг/м 2 или сумм. доза эпирубицина >360 мг/м 2

9 527 11% (2р=0,003) 20% (2р=0,00001) 16% (2р=0,0002)
Сумм. доза доксорубицина = 240 мг/м 2 5 122 1% (NS) 2% (NS) 3% (NS)
Таксан-содержащих схем против схем без таксанов В контрольной группе меньшее число курсов ХТ* 11 167 16% (2р 2 , тиофосфамид 480 мг/м 2 и карбоплатин 1 600 мг/м 2 ) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р = 0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2/neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р = 0,22) при высокодозной химиотерапии (таргетная терапия не проводилась), а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2/neu высокодозная химиотерапия имеет выраженные преимущества как по показателю БРВ (относительный риск 0,68, р = 0,002), так и по ОВ (относительный риск 0,72, р = 0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2/neu- РЭ(-), так и с HER2/neu- РЭ(+) опухолями [91].

Пять рандомизированных исследований, посвященных оценке адъювантного применения трастузумаба у больных первично операбельным HER2-позитивным раком молочной железы выполнены на протяжении последнего десятилетия. Самое крупное — HERA (Herceptin Adjuvant), были включены 5 090 больных ранним раком, которым после стандартного местного и системного лечения рандомизировалось: назначение трастузумаба на 1 год или назначение трастузумаба на 2 года, или наблюдение. Трастузумаб вводился 1 раз в 3 нед в дозе 8 мг/кг (первое введение) и 6 мг/кг (последующие введения). Первая публикация оценивает данные 1-годичного лечения трастузумабом, медиана прослеженности — 1 год. Снижение риска рецидива болезни составило 46% (p 14%) или HER2-позитивными с любым уровнем Ki 67. Третью группу составляют HER2-позитивные опухоли, не содержащие РЭ и РП. Тройные негативные опухоли не содержат HER2, РЭ и РП [53].

Рекомендации по системной адъювантной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли [53]

Подтип опухоли Вид терапии Комментарии
Люминальный А Гормонотерапия В некоторых случаях требуется химиотерапия (например, при значительном поражении лимфатических узлов)
Люминальный В

(HER2 негативный)

Гормонотерапия ± химиотерапия Включение химиотерапии и ее тип зависит от экспрессии РЭ и РП, оценке риска рецидива и предпочтений пациента
Люминальный В

(HER2 позитивный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия + гормонотерапия Нет оснований отказываться от химиотерапии в этой группе
HER2 позитивный

(не люминальный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия Больные с очень низким риском (например, рТ1а и N0) могут наблюдаться без системной адъювантной терапии
Тройной негативный (протоковый) Химиотерапия
Особые гистологические типы Гормонально зависимые Гормонотерапия
Гормонально независимые Химиотерапия Медуллярный и аденокистозный раки могут не требовать адъювантной химиотерапии (при N0)

Согласно консенсусному решению экспертов XII Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться почти всем больным. Исключение могут составлять пациентки с благоприятным прогнозом: среди больных с тройным негативным фенотипом опухоли это относится к медуллярной и аденокистозной формам рака при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов; среди больных с гиперэкспрессией HER2 – при размере новообразования до 0,5 см и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов. Остальным больным назначается адъювантная терапия (см. табл. 5).

Адъювантная гормонотерапия показана всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь. Варианты предпочтений препаратов в зависимости от молекулярного подтипа опухоли: люминальный В (HER2 негативный) – антрациклины и таксаны; люминальный В (HER2 позитивный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; HER2 позитивный (не люминальный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; тройной негативный – антрациклины, таксаны, алкилирующие (например, циклофосфамид), в том числе в дозо-уплотнённом режиме, экспертами не приветствовалось применение препаратов платины и антиангиогенных препаратов. По поводу люминального А подтипа эксперты высказались следующим образом: «наименее чувствителен к химиотерапии, химиотерапия наименее полезна этим больным; нет предпочтительного режима химиотерапии, который мог бы быть предписан именно к люминальному А раку». Следует помнить о нежелательности одновременного применения антрациклинов и трастузумаба из-за возможного потенцирования их кардиотоксичности. В то же время, сочетание таксанов с трастузумабом потенцирует их противоопухолевый эффект. Поэтому для больных с HER2-позитивными опухолями может быть рекомендовано последовательное применение схем, включающих антрациклины, затем таксанов с трастузумабом, далее трастузумаба (в сочетании с гормонотерапией при гормонально-зависимых опухолях). Признано, что для уточнения показаний к химиотерапии у больных с рецепторопозитивным раком, особенно при отсутствии поражения лимфатических узлов, важную дополнительную информацию можно получить при исследовании 21-гена сигнатуры Oncotype DX.

Список литературы:

источник