Органы мишени при раке молочной железы

«Результаты УЗИ молочных желез выявили образование, подозрительное на онкологию», «результаты маммографии не позволяют однозначно исключить наличие злокачественного образования», «биопсия показала наличие раковых изменений в молочной железе и требуется расширенное обследование». Это лишь немногие из самых страшных слов, которые женщина может услышать от своего врача.

Молочные железы состоят из трех основных типов тканей — жировой, соединительной и железистой. Раком молочной железы (РМЖ) называют злокачественные опухоли, развивающиеся именно из клеток железистой ткани. Вопреки расхожему мнению, РМЖ заболевают как женщины, так и мужчины, однако у женщин он встречается примерно в 100 раз чаще.

Рак груди развивается так же, как и любая другая злокачественная опухоль в организме. Одна или несколько клеток железистой ткани в результате произошедшей в них мутации начинают аномально быстро делиться. Из них образуется опухоль, способная прорастать в соседние ткани и создавать вторичные опухолевые очаги — метастазы.

Мутации, которые приводят к РМЖ, бывают наследственными и приобретенными.

Распространенными наследственными генетическими причинами рака молочной железы становятся мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Носительницы мутации BRCA1 имеют риск заболеть раком молочной железы 55–65%, а носительницы BRCA2 — 45%. Такие генетические дефекты передаются по наследству от родителей детям, они становятся причиной рака молочной железы примерно в 15% случаев.

Намного чаще опухоль возникает из-за приобретенных мутаций: они возникают в клетках молочной железы и не передаются по наследству. Например, в 20% случаев увеличено количество копий гена, кодирующего HER2 — белок-рецептор, который находится на поверхности клеток и стимулирует их размножение.

«Молекулярно-генетический портрет» опухоли имеет важное значение при выборе оптимального лечения.

Чаще всего опухоли молочных желёз развиваются из клеток молочных протоков — в этом случае врачи говорят о протоковом раке молочной железы или протоковой карциноме. Довольно часто злокачественные опухоли вырастают из клеток долек молочной железы, этот тип рака называют инвазивной лобулярной карциномой (инвазивный рак молочной железы). Стоит отметить, что рост опухоли возможен и из других клеток железистой ткани.

К сожалению, полной информации о причинах возникновения рака молочной железы у ученых пока нет. Существует список факторов риска, влияющих на вероятность появления опухоли, однако у некоторых болезнь диагностируют при отсутствии этих факторов, другие же остаются здоровыми при наличии сразу многих из них. Тем не менее, ученые все же связывают развитие рака груди с определенными обстоятельствами, наиболее часто предваряющими его появление. К ним относятся:

• Возраст. Большинство случаев РМЖ приходятся на женщин в возрасте 55 лет и старше.
• Наследственность. Если РМЖ диагностирован у кого-то из близких родственников, риск повышается вдвое.
• Рак молочной железы в анамнезе.
• Повышенная плотность ткани молочной железы по результатам маммографии.
• Некоторые доброкачественные новообразования в молочной железе.
• Раннее начало менструаций — до 12 лет.
• Поздняя менопауза — после 55 лет.
• Отсутствие детей или поздние (после 35 лет) первые роды.
• Воздействие радиации, например, в ходе лучевой терапии, проводимой для лечения другого типа рака.
• Курение и злоупотребление алкоголем. Если женщина ежедневно потребляет 28–42 г этилового спирта, ее риски повышаются на 20%.
• Лишний вес и низкая физическая активность.
• Использование гормональных препаратов: оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия в постменопаузе.
• Травмы молочных желез.
• Сахарный диабет.
• Работа по графику с ночными сменами.

Довольно часто на ранних стадиях рак молочной железы протекает бессимптомно. Но в ряде случаев признаки, указывающие на наличие заболевания, все же есть, и их можно заметить.

В первую очередь, к симптомам, которые должны насторожить, относят уплотнения в молочных железах, рядом с ними или в подмышечной впадине. В 9 случаях из 10 уплотнения бывают доброкачественными, однако установить это наверняка можно только на осмотре у маммолога.

К симптомам рака молочной железы относят:

1. Отвердение кожи
2. Участок втяжения кожи
3. Эрозия кожи
4. Покраснение кожи
5. Выделения из соска
6. Деформация молочной железы по типу ряби
7. Припухлость кожи
8. Увеличенные в размерах вены
9. Втяжение соска
10. Нарушение симметрии молочных желез
11. Симптом лимонной корки
12. Пальпируемый узел внутри молочной железы.

При появлении указанных симптомов, а также любых других изменений в молочных железах (например, необычных или болезненных ощущений) нужно немедленно проконсультироваться с маммологом.

В Европейской клинике ведёт консультативный приём и выполняет операции известный российский хирург-маммолог, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной (автор более 300 печатных работ, член правления Российского общества онкомаммологов, автор трех патентов на изобретения).
Сергей Михайлович выполняет весь объем оперативных вмешательств на молочной железе, включая органосохраняющие и реконструктивные пластические операции.

Самостоятельно проверять грудь на наличие узелков или каких-либо других изменений стоит раз в месяц, по окончании менструации. Домашнюю диагностику удобнее всего проводить, принимая ванну или находясь под душем. О любых изменениях, которые удалось обнаружить, стоит как можно быстрее рассказать врачу.

Порядок проведения самообследования молочных желез:

• Разденьтесь выше пояса и встаньте перед зеркалом.
• Поднимите руки вверх и заведите их за голову. Внимательно осмотрите грудь. Повернитесь правым, левым боком.
• Ощупайте молочные железы в положении стоя сложенными указательным, средним и безымянным пальцем. Начинайте с верхней наружной части груди и двигайтесь по часовой стрелке.
• Сожмите сосок двумя пальцами. Проверьте, выделяется ли из него что-нибудь.
• Снова ощупайте молочные железы — теперь в положении лежа.

70% случаев рака молочной железы выявляются пациентами самостоятельно в результате самообследования груди.

О роли биопсии в диагностике рака молочной железы рассказывает врач Европейской клиники Портной С.М.:

Для подтверждения или исключения диагноза в первую очередь проводится мануальное обследование груди. Затем, при наличии подозрений или в качестве скрининговой процедуры, может быть назначена маммография, рентгенологическое исследование молочных желез. Как правило, женщинам до 35 лет ее выполнение не рекомендуется, в молодости ткань молочных желез особенно чувствительна к радиоактивному облучению.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез позволяет оценить структуру их ткани и отличить, например, опухоль от кисты, наполненной жидкостью.

Если результаты маммографии или УЗИ указывают на наличие новообразований в молочной железе, врач, как правило, назначает биопсию, лабораторное исследование образца тканей из молочной железы. Биопсия позволяет выяснить, является ли опухоль злокачественной, а также определить ее тип и стадию. Кроме того, исследование биопсийного материала дает ответ на вопрос, является ли опухоль гормонозависимой, что также влияет на схему лечения.

При необходимости могут использоваться и другие диагностические методы, например, магнитно-резонансная томография (МРТ).

После постановки диагноза основной задачей лечащего врача является определение стадии онкологического заболевания, то есть размера опухоли, ее расположения, наличия метастазов и агрессивности. От этих факторов зависит прогноз лечения и подбор оптимальных методов терапии. Как правило, для уточнения стадии проводятся анализы крови, маммография другой молочной железы, сканирование костей, а также компьютерная или позитронно-эмиссионная томография. В некоторых случаях определить стадию опухоли можно только при проведении операции.

Стратегия лечения рака молочной железы зависит от многих факторов — типа рака, стадии, чувствительности клеток опухоли к гормонам, а также общего состояния здоровья пациентки.

Основной метод лечения рака груди — хирургическая операция. Если болезнь удалось диагностировать на ранней стадии, хирург может выполнить лампэктомию, удаление тканей опухоли и небольшой части окружающей ее здоровой ткани. При более крупных опухолях молочная железа удаляется целиком (такая операция называется мастэктомией), равно как и ближайшие к ней лимфатические узлы. Если по оценке врача риск развития рака во второй молочной железе достаточно высок, пациентке может быть рекомендовано удаление обеих молочных желез сразу.

Чтобы разобраться, распространились ли раковые клетки в лимфатические узлы, и определиться с объемом хирургического вмешательства, может быть проведена сентинель-биопсия, или биопсия сторожевого лимфоузла. Во время операции в опухоль вводят радиофармпрепарат или флуоресцентный краситель — это помогает визуализировать лимфоузел, который первым принимает лимфу от ткани молочной железы. Его удаляют и проводят гистологическое исследование. Если в сторожевом лимфоузле не обнаруживают опухолевых клеток, можно ограничиться удалением очага в молочной железе. В противном случае показано иссечение регионарных лимфоузлов.

Лучевую терапию (то есть воздействие на опухоль ионизирующим излучением) при раке молочной железы, как правило, используют после проведения хирургической операции. Терапия проводится с целью уничтожения раковых клеток, которые могли остаться в организме.

Химиотерапия, то есть использование препаратов, убивающих раковые клетки, может проводиться после операции по удалению опухоли, как и лучевая терапия. В некоторых случаях химиотерапию проводят до оперативного лечения для того, чтобы уменьшить размер слишком крупной для удаления опухоли.

В Европейской клинике для лечения рака молочной железы применяются наиболее современные, оригинальные европейские и американские химиопрепараты. У нас есть возможность составить «молекулярный отпечаток» опухоли, подобрать на основании его анализа наиболее эффективные и безопасные комбинации лекарств.

Для лечения рака молочной железы, чувствительного к гормонам, используют гормональную терапию — к ней относится несколько разных методов, останавливающих выработку гормонов в организме или блокирующих их поступление к опухоли. Гормональная терапия позволяет снизить вероятность рецидива опухоли, а также, в случае выявления неоперабельной опухоли, помогает контролировать ее рост.

Для лечения рака молочной железы применяют также таргетную терапию — препараты, поступающие непосредственно к тканям опухоли и минимально воздействующие на здоровые клетки организма. Таргетную терапию используют либо отдельно, либо в комбинации с другими методами лечения — в зависимости от того, какая схема лучше всего подойдет пациенту.

Если рак молочной железы диагностирован на ранних стадиях (0-I), пятилетняя выживаемость приближается к 100%. То есть, можно сказать, что удается вылечить практически всех женщин. Далее, в зависимости от стадии, прогноз относительно пятилетней выживаемости ухудшается:

• На II стадии — 93%.
• На III стадии — 72%.
• На IV стадии — 22%.

Совокупность имеющихся в арсенале онкологов методов лечения рака молочной железы позволяет в большинстве случаев добиться ремиссии заболевания или, как минимум, продлить жизнь с сохранением ее качества. Однако следует помнить, что эффективность лечения в целом напрямую зависит от того, было ли лечение начато своевременно, то есть на ранних стадиях заболевания.

Максимальная эффективность противоопухолевого лечения достигается только в том случае, если оно проводится в соответствии с международными протоколами, при этом учитываются индивидуальные особенности каждого пациента. Именно так назначают лечение онкологи Европейской клиники.

источник

При раке молочной железы метастазирование происходит по молочным ходам железы, лимфатическим щелям, капиллярам и кровеносным сосудам. В зависимости от путей метастазы распространяются в разные ткани и органы.

Метастазирование при раке молочной железы:

Регионарное (лимфогенное в лимфатические узлы):

•Контрлатеральные подмышечные лимфатические узлы.

•Контрлатеральные надключичные лимфатические узлы.

•Кости: тела позвонков, тазовые, бедренные и др.

•Головной мозг и другие органы.

Лимфогенное метастазирование рака может происходить в разных направлениях:

1. пекторальный путь (60-70 %) — к парамаммарным лимфатическим узлам и далее к подмышечным;

2. подключичный путь (20-30 %) — к подключичным лимфатическим узлам;

3) парастернальный путь (10 %) — к парастернальным узлам;

4) перекрестный путь (5 %) — в подмышечные лимфатические узлы противоположной стороны и в другую молочную железу;

5) позадигрудинный путь (2 %) — к медиастинальным лимфатическим узлам, минуя парастернальные;

6) транспекторальный путь (редко) — к центральным (верхним) подмышечным лимфатическим узлам;

7) лимфоотток по лимфатическим путям Герота (встречается редко) — к эпигастральным лимфатическим узлам и узлам брюшной полости;

8) внутрикожный путь (редко) — по брюшной стенке к паховым лимфатическим узлам.

Наиболее часто при РМЖ отдаленные метастазы гематогенным путем поражают кости, легкие, печень, кожу. Метастазы рака в легкие бывают в виде одиночных или множественных узлов.

Диагностика рака молочной железы.

Стандартом лучевой диагностики является комбинация маммографии и ультрасонографии (доплерография (ЦДК и энергетический доплер), соноэластография). Чувствительность методики соответствует 92 – 96%, при специфичности в 90 – 97%.

Характерными признаками инфильтративного рака на маммограммах будут:

•тень уплотнения с тяжистым неровным контуром;

•сгруппированные, разнокалиберные микрокальцинаты;

•атипическая перестройка на отдельном участке ткани молочной железы(рис.11,12);

Ультразвуковая визуализация с использованием методики доплера, как исследование в реальном времени, привносит дополниельную информацию, особенно при дифференциации характера маленьких образований.К характеристикам злокачесвенности, определяемым на сонограммах относят:

•гипоэхогенное образование с нечетким, неровным контуром, часто неоднородной структуры;

•преобладание горизонтального размера над вертикальным, неправильность формы;

•локальные зоны гиперваскуляризации;

•изменение скорости кровотока в грудных артериях и индекса резистентности;

В 2007 году появились данные, свидетельствующие о значимой роли магнитно-резонансной томографии в диагностике рака in situ. При сравнении процента выявляемости протокового рака in situ преимущество МРТ перед существовавшими методиками было очевидным (92% против 56% при маммографии). Однако, несколько обстоятельств ограничивает эти заманчивые перспективы. Во-первых, отличительными чертами МРТ является высокая чувствительность (до 91%), но не специфичность (не более 83%).Во-вторых, достаточно высокая стоимость исследования и отсутствие единых стандартов его выполнения лимитируют широкое использование исследования.

Современные показания к магнитно-резонансной маммографии сводятся к следующему:

•уточняющая диагностика при ранних формах рака и преинвазивной болезни;

•обследование женщин с маммопластикой;

•обследование женщин с генетическим риском рака молочной железы;

•контроль эффективности неоадъювантной терапии;

•уточнение взаимоотношений первичной опухоли и окружающих анатомических структур;

Во всех случаях, помимо клинико-лабораторных результатов, необходимо получить цитологическое или гистологическое подтверждение диагноза: «Рак молочной железы».

источник

После лица грудь женщины является важнейшей частью её эстетического облика. В то же время этот символ плодородия и материнства – самый уязвимый, гормонозависимый орган. А на гормональный статус влияет абсолютно все: магнитные бури, солнечная радиация, ритм жизни, особенности окружающей среды, душевный настрой и т. д.. Особенно вредны для груди стрессы, от которых, к сожалению, никуда не деться.

О том, какие факторы способствуют здоровью этого органа, а какие – повышают риск развития опасных заболеваний, таких как мастопатия и рак молочной железы, рассказывает врач-онколог маммологического центра «Здоровье женщины» Валентина Васильевна МАЗАЕВА.

Проблемы заболеваний женской груди с каждым годом всё шире и острее. В Красноярском крае особенно удручающая статистика по заболеваемости мастопатией – она встречается у 60–80 % женщин.

Мастопатия – доброкачественное дисгормональное заболевание молочной железы с характерным изменением её структуры. Образуются мелкие узелки и тяжи (диффузная мастопатия), уплотнения (фиброзная мастопатия), кисты (кистозная мастопатия). Часто встречается сочетание этих процессов (фиброзно-кистозная мастопатия) или плотные узлы (узловая мастопатия). В начальной стадии заболевание проявляется болезненностью молочной железы, возникающей перед менструацией и стихающей в первые дни.

Наиболее опасна узловая форма, так как она может перейти в раковую опухоль. Риск мастопатии высок у женщин в возрасте от 35 до 50 лет, пик заболеваемости – 45 лет. Однако в последние годы болезнь «молодеет». Это связано с ростом влияния факторов риска.

Способы выявления

Заподозрить у себя заболевание груди женщина может самостоятельно, если она регулярно проводит самообследование. Делать это надо ежемесячно, начиная с 20 лет. Лучше всего на 6–10-й день первой фазы цикла.

Самообследование. Подняв руки вверх перед зеркалом, посмотрите – нет ли пигментных пятен, втянутости соска, отёка, покраснения, сыпи, впадин или выпуклостей. Не опуская другой руки, поочередно прощупайте железы от внешней четверти по часовой стрелке. То же повторите в положении лежа. Если обнаружено что-то из вышесказанного – следует, не откладывая, обратиться к врачу.

В клиниках мастопатия, обычно выявляется пальпацией, УЗИ, маммографией. Все методы дополняют друг друга. Врач онколог-маммолог пальпаторно определяет локализацию патологического очага. На УЗИ обычно хорошо видна диффузная мастопатия, расширение протоков, размеры и степень уплотнения ткани.

Маммографию назначают женщинам после 35 лет (раз в 1,5–2 года, после 50 – ежегодно). При установленном диагнозе «мастопатия» или наличии у близких родственников проблем с молочной железой – 1–2 раза в год или чаще – по назначению врача.

Этот рентгенографический метод обследования выявляет то, что не определяется рукой или ультразвуком. По показаниям проводят пункционную биопсию.

При подозрении на мастопатию нелишним для пациентки будет пройти консультацию гинеколога и эндокринолога.

Любые настораживающие признаки неблагополучия в молочной железе – это повод для визита к врачу. Главное – обратиться вовремя, на ранней стадии болезни.

Как известно, мастопатия имеет общие черты и факторы риска с раком молочной железы (РМЖ). Ключевую роль в развитии обоих заболеваний играет избыток эстрогенов – длительная хроническая гиперэстрогения. Ранее в отечественной медицинской литературе мастопатию считали предраком, щадящим названием начальной стадии РМЖ. Но на сегодняшний день эти заболевания различают, потому что один из самых серьёзных факторов риска развития онкопатологии молочной железы – наследственный, а также воздействие ионизирующей радиации и химических канцерогенов не имеют явной связи с мастопатией.
Тем не менее установлено, что в 30 % случаев мастопатия является непосредственной причиной развития рака молочной железы.

Рак молочных желёз

Это злокачественная опухоль, возникающая из ткани молочной железы, характеризующаяся агрессивным ростом и способностью к активному метастазированию.

В последние 40–50 лет заболеваемость РМЖ во всём мире растёт. Связано это с изменением образа жизни современных женщин, уменьшением количества детей в семье и сокращением периода грудного вскармливания. Рак груди находится на втором месте после рака легкого среди всех злокачественных заболеваний. Болезнь поражает в среднем каждую десятую женщину в возрасте от 12 до 90 лет.

Основная причина развития РМЖ – гормональные изменения в организме женщины. Ведущая роль в возникновении заболевания принадлежит избытку женских половым гормонов (эстрогенов).

Доказано, что роды и длительное кормление грудью (более 1 года) уменьшают риск развития рака молочной железы. В этот период эстрогены ведут себя наименее активно.

Как и мастопатию, заподозрить и даже обнаружить у себя опухоль может каждая женщина, если регулярно проводит самообследование. Существуют и клинические способы выявления заболевания: врачебный осмотр, маммография, МРТ, УЗИ, дуктография (исследование грудных протоков), биопсия.

Факторы риска, способствующие развитию мастопатии и рака молочной железы

● Отсутствие у женщины беременности и родов

● Аборты. Это гормональный взрыв для женского организма, настроенного на беременность

● Ранние (до 18) или поздние (после 32) первые роды. Короткий период грудного вскармливания (менее года)

● Гормональные нарушения, бесплодие, нарушения менструального цикла

● Гинекологические болезни. Воспалительные заболевания женской половой сферы часто сопровождаются изменениями в молочной железе

● Ранняя первая менструация (до 12 лет) и поздняя менопауза (после 55 лет)

● Нерегулярная половая жизнь в активном детородном возрасте

● Депрессии, длительный стресс. Психоэмоциональные нагрузки приводят к изменению секреторной функции эндокринных желёз

● Курение (особенно если вредная привычка имеет начало в юном возрасте), алкоголизация, радиация

● Диабет, ожирение, сосудистые нарушения, гипертония.

● Травматизация молочной железы

● Наследственность. Носительство гена предрасположенности к развитию РМЖ – BRCA1 и BRCA2. Наличие рака груди у близких родственников по материнской линии

● Частые рентгенологические исследования, лучевые воздействия

● Перенесённые ранее заболевания груди – маститы, фиброаденозы, внутрипротоковые папилломатозы

● Употребление гормональных препаратов более 10 лет, в т. ч. оральных контрацептивов

● Вредные факторы окружающей среды

Симптомы рака молочной железы

• Чаще это безболезненное и довольно плотное образование в толще тканей молочной железы. Оно может быть как единичное, так и множественное.

• Возможно изменение формы молочной железы.

• Кожа над поражённым участком может быть втянута либо сморщена, напоминает апельсиновую или лимонную корку.

• Ощущение дискомфорта или боль в одной из молочных желез (признак непостоянный).

• Изменение соска (втяжение, уплотнение, припухлость).

• Выделения из соска (могут быть кровянистого характера.

• Увеличение подмышечных лимфатических узлов на стороне поражения.

Профилактика

Основана на ранней диагностике заболевания и снижении влияния факторов риска на организм женщины. Эффективность лечения рака молочной железы и прогноз зависят от того, на какой стадии болезни оно было начато. На 1-й стадии полное выздоровление наступает более чем в 80 % случаев, на 2-й – в 60 %.

Женщинам климактерического возраста (40–60 лет), а также имеющим семейный анамнез рака рекомендуется 2 раза в год проходить обследование молочной железы у маммолога или гинеколога.

Естественной профилактикой опухолей женской репродуктивной системы является беременность и роды. Чтобы избежать возникновения патологии молочной железы, женщина должна выносить и родить не менее двоих–троих детей.

Регулярная половая жизнь с одним партнёром – один из важнейших пунктов профилактики проблем женского здоровья.

Длительное воздержание, как и беспорядочные связи, способствует увеличению риска развития дисгормональных заболеваний.

Следует придерживаться некоторых диетических рекомендаций: избегать переедания, ограничить потребление животных жиров и обеспечить достаточное поступление витаминов с пищей, главным образом группы А и Е, так как они оказывают выраженное противоопухолевое действие.

Важной мерой профилактики рака является полноценный сон в полной темноте в ночные часы. Медикаментозную профилактику РМЖ следует проводить уже тогда, когда у женщины возникли симптомы мастопатии.

МЫ ПРОТИВ РАКА ГРУДИ!

10 лет квалифицированные врачи с большим опытом помогают женщинам в трудную минуту.

Работаем по полисам ДМС.

МАММОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР «ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ»

ул. Авиаторов, 29, т. (391) 223-55-29 , 259-65-29 , 299-55-79

Лиц. ЛО – 24 – 01 – 000673 от 11.02.2010 г.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Метастазы в молочной железе образуются на второй и третьей стадии ракового заболевания. К сожалению, раковые клетки из железы могут быстро мигрировать в другие органы и привести к серьезным поражениям тканей.

Метастазы могут перемещаться по телу несколькими способами. Они могут переходить в другие органы через кровь или через лимфу. Эти клетки могут попасть как в жизненно важные органы, такие как поджелудочная или печень, или же в кости и костный мозг.

Поэтому очень важно вовремя диагностировать и лечить рак молочной железы. Такая диагностика не только поможет сохранить грудь, но и жизнь женщины.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

На первых стадиях рак молочной железы или метастазы в молочной железе диагностировать трудно. Симптомы могут быть незначительными и их легко не заметить. Тем не менее, женщинам важно знать некоторые признаки и симптомы этого заболевания, ведь рак молочной железы стоит на первом месте среди всех онкологических заболеваний у женщин.

Первый симптом – это узлы или уплотнения в молочной железе. Их можно найти на ощупь. Сделать это можно самостоятельно, если прощупать железу в положении лежа или стоя. Лучше проводить самообследование один раз в месяц после окончания менструального цикла.

Злокачественная опухоль внутри груди может давать метастазы в кожу груди. Тогда появляются разные симптомы. Например, складки и морщины на отдельных участках кожи груди. Кожа может потерять свою эластичность и не выравниваться при сжимании. Могут появляться язвы на сосках или других участках кожи груди.

При раке соски могут втягиваться внутрь, их форма и форма груди может меняться. Могут появляться выделения из сосков, и они могут покрываться лимонной коркой. Все эти признаки должны насторожить женщину и побудить ее немедленно обратиться за врачебной консультацией.

Метастазы в молочную железу могут попасть несколькими путями. Вообще метастазы – это патогенные или мутировавшие клетки, которые отделяются от основной злокачественной опухоли и разносятся по телу.

Эти клетки бывают разных типов и размеров. Поэтому, они выбирают себе разные способы перемещения по организму. Одни попадают в органы и ткани через кровь, а другие через ток лимфы. Если и дремлющие метастазы, которые могут разноситься как лимфой, так и через кровь. Но они как бы спят и не растут или растут очень-очень медленно.

Из молочной железы метастазы чаще всего распространяются в другие органы через ток лимфы. Поэтому, если был диагностирован рак молочной железы, сразу же проводится обследование лимфатической системы женщины. Чаще всего поражаются ближайшие подмышечные лимфатические узлы, которые находятся рядом с грудью.

По статистике рак молочной железы стоит на первом месте среди онкозаболеваний в женщин. Метастазы в молочной железе – это серьезная угроза здоровью и даже жизни женщины. Поэтому, так важна полная осведомленность женщин по этому вопросу. Ведь знание может сохранить или существенно продлить жизнь.

Рак молочной железы бывает четырех стадий. При этом, на первых двух стадиях раковые опухоли, как правило, не дают метастазов. Метастазы появляются уже на более поздних стадиях заболевания. Это одна из главных причин, по которой женщина нужно регулярно проходить обследование молочной железы у гинеколога и посещать маммолога хотя бы раз в год.

Не менее важен навык самообследования, ведь так женщина может выявить любые изменения или отклонения в тканях молочной железы намного быстрее и своевременно обратится за помощью к врачу. По статистике лечение рака на нулевой или первой стадии дает отличные результаты и почти в ста процентах случаев не болезнь не укорачивает жизнь пациенткам.

Метастазы в молочной железе образуются на третьей и четвертой стадиях рака. Они могут пойти из молочной железы практически в любые органы тела. «Расползаются» эти клетки двумя путями: через кровь или через ток лимфы. Поэтому, при подозрении на рак молочной железы обязательно обследуют ближайшие к груди лимфоузлы – подмышечные. Зачастую, рак груди может быстро перекинуться на лимфатический узел подмышкой и может понадобиться как удаление груди, так и узла.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

К сожалению, удаление опухоли не может стопроцентно гарантировать полное выздоровление женщины. Ведь метастазы могли быть выпущены опухолью еще до ее удаления. Это особенно верно по отношению к дремлющим метастазам, которые могут находиться в теле годами, и только потом начать расти и размножаться.

И все же, полное удаление опухоли может существенно повысить шансы пациентки на выживание. Если метастазы не были выпущены до удаления опухоли, то после удаления рака молочной железы может наступить полное выздоровление. Если диагностировать рак на ранней стадии и правильно его лечить, он может никак не повлиять на здоровье и продолжительность жизни женщины.

Были ли пущены метастазы опухолью молочной железы можно определить по анализу крови. Эти опухолевые клетки выделяют определенный вид белка. Если этот белок присутствует в крови, то велика вероятность быстрого развития онкологического заболевания и метастазирования клеток из молочной железы в другие системы и органы тела.

Отдаленные метастазы рака молочной железы – самые опасные. Опухоль может сначала появиться в толще ткани самой молочной железы. Потом метастазы могут перекинуться на кожные покровы, что приводит к спаиванию тканей и визуальным изменениям кожи.

Обычно, эти процессы наблюдаются на первых двух стадиях рака молочной железы. Но на третьей и четвертой стадиях метастазы могут пойти с током крови или лимфы в другие органы. Обычно лимфа, прежде всего, разносит раковые клетки в лимфа узлы. А вот с током крови они могут поразить почки, мозг, легкие или печень. Такие метастазы и называются отдаленными метастазами рака молочной железы.

Как правило, они мало поддаются лечению и могут привести к летальному исходу. Поэтому так важна своевременная диагностика рака молочной железы и назначение адекватного лечения.

Диагностика метастазов в молочной железе проводиться несколькими методами. Во-первых, это пальпация. Женщина и сама должна уметь регулярно обследовать свои молочные железы. Это можно сделать стоя перед зеркалом или лежа на спине.

Грудь может измениться по форме и размеру. В ней могут прощупываться уплотнения или узелки, а также затвердения. При обследовании груди нужно также обследовать и лимфатические узлы в подмышечных впадинах. И узлы, и уплотнения могут болеть, лимфа узлы могут увеличиться в размере и потерять подвижность. Все эти признаки должны насторожить женщину.

Врач также может провести первичную диагностику посредством пальпации молочной железы. Кроме того, он может назначить УЗИ или маммография. Ультразвуковое обследование считается менее вредным, но и достоверность его результатов ниже, чем у маммография.

Маммография – это рентгенологическое обследование молочной железы и достоверность его результатов достигает девяноста процентов. Проводить его рекомендуется не реже раза в год.

Кроме того, врач может назначить ряд анализов, например, анализ крови на наличие особых белков, которые выделяются раковыми клетками.

[21], [22], [23], [24]

источник

Рак молочной железы широко распространен по всему миру. Ежегодно огромное число женщин (до полутора миллионов) пополняет ряды заболевших. Причины болезни до сих пор остаются предметом споров ученых. Высокая смертность является следствием того, что начальные стадии почти всегда протекают бессимптомно. Имея некоторые присущие болезни признаки, женщины обычно не придают им значения, относя их к обычному недомоганию от усталости. Некоторые из них регулярно проводят самообследование груди. И только медицинские осмотры или случайности помогают выявить патологию. Хотя по статистике за последние 10 лет число пациенток с диагнозом рак молочной железы I-II стадии, динамично возрастает.

В определенное время некоторые клетки молочной железы по необъяснимым причинам начинают мутировать. Если женщина здорова и у нее сильный иммунитет, он быстро уничтожает изменившиеся клетки. Но ослабленная иммунная система с ними бороться не в силах. Они молниеносно растут и делятся. Это процесс образования первичного злокачественного образования. Если сразу не проводилось лечение, то от этой опухоли отрываются клетки и начинают «путешествие» по организму. Этот процесс называется метастазированием. Когда метастазы рака молочной железы достигают отдаленных органов, это уже рак IV стадии, который характеризуется выходом опухоли за пределы груди и области подмышек и появлением в других структурах.

Различают два пути распространения метастазов. Если раковые клетки попали в лимфоток, они обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, расположенные вблизи первичной опухоли. Это подмышечные, передние грудные, подключичные и надключичные, окологрудинные лимфоузлы. Этот путь распространения называется лимфогенным.

Когда атипичные клетки оторвавшись от основной опухоли попадают в кровеносное русло, они «оседают» во внутренних органах, костной системе и головном мозге. Такой путь называют гематогенным.

Метастазы при раке молочной железы вызывают характерные клинические симптомы:

1. в костях – вызывают значительные боли в позвоночнике и конечностях даже в покое, повышенная хрупкость вызывает частые переломы;
2. в головном и спинном мозге – общее недомогание, головокружения и головные боли, тошнота, резкая смена настроения и изменения в поведении;
3. в легких – частые респираторные заболевания, постоянный сухой или продуктивный кашель, затрудненный вдох, одышка;
4. в печени – женщина ослаблена, тошнота и рвота, снижается аппетит, она худеет, появляются желтуха, боли в правой стороне живота, вздутие. При исследовании функций печени – резкое повышение количества билирубина, показателей печеночных трансаминаз. Вздутие живота обусловлено асцитом (скоплением жидкости в брюшной полости). При этом состоянии врачом выполняется лапароцентез (прокол передней брюшной стенки) с целью удаления жидкости из брюшной полости.

Под кожей прощупываются плотные безболезненные уплотнения – это признак поражения лимфоузлов. Если это произошло в паху или в подмышечной впадине, то на стороне поражения конечность может отекать.

Куда метастазирует рак молочной железы, связано со свойствами первичного очага и частотой поражения органа. Например, гормонозависимые опухоли чаще всего выявляются в легких и костях. HER2-положительные раки (с избытком HER2-рецепторов на поверхности клеток, которые вынуждают их бесконтрольно делиться) – в печени и головном мозге.

Метастазы могут быть солитарными (одиночными) или множественными, что встречается гораздо чаще. Опухоль может метастазировать сразу в несколько органов, или в одном из них образует колонии злокачественных клеток.

Рак молочной железы 4 стадии с метастазами в легкие чаще всего диагностируется при прохождении пациенткой рентгенографии грудной клетки. Для более полной картины выявления метастазов применяется сцинтиграфия скелета с введением радиоактивных изотопов, и получают двухмерное изображение путем определения излучения, которое исходит от них. Но этот метод в России пока применяется только в крупных медицинских учреждениях. Чаще применяют полное сканирование всего тела и МРТ.

Определить поражение печени помогают анализы крови, ультразвук и КТ; головного мозга – КТ и МРТ. Для выявления мелких очагов применяется гибридный метод визуализации – ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная и компьютерная томография).

При поражении легких и печени проводится биопсия.

Как только прозвучит диагноз «метастатический рак молочной железы», каждая женщина начинает паниковать, боясь близкого исхода болезни. Её волнует, сколько осталось жить. Говорить конкретно и однозначно об этом невозможно, ведь все зависит от совокупности многих факторов. И у каждой своя неповторимая история. Но одно можно утверждать с точностью, что ранее выявление злокачественной опухоли гарантирует пациентке длительную жизнь. Именно по этой причине важно с вниманием относиться к своему здоровью, ведь за вас этого никто не сделает.

В медицине принято рассматривать 5-летнюю выживаемость при такой патологии. Это означает количество пациентов в процентах, у которых обнаружено заболевание и переживших пятилетний рубеж.

Пациенты с 0 и I стадиями, прошедшие адекватное лечение, выживают 100%. При размере опухоли 2 см и появлении ее в подмышечных лимфоузлах, а также с размером опухоли до 5 см без метастазов – это II стадия, и живут более 5 лет 93% женщин. На III стадии, когда метастазы затрагивают подмышечные и загрудинные лимфоузлы, цифра уменьшается до 72%. Рак молочной железы IV стадии показывает выживаемость не более 22%. Но даже в таком периоде есть благоприятные факторы для продления жизни:

• выявлено, что опухоль гормонозависима;
• нет метастазов в важных органах;
• новообразование хорошо отвечает на воздействие гормональной и химиотерапии.

Лечение рака груди с метастазами и раннего периода заболевания существенно отличаются между собой. Если в начале болезни врачи часто применяют довольно агрессивный курс лечения, имея целью полное избавление от рака, то при метастазах они стараются максимально контролировать опухоль. При этом подбирается метод с наименьшей токсичностью.

Лучевую терапию эффективно используют для «укрощения» метастазов в мозге. Но если есть возможность удалить очаг без ущерба для женщины, то производится операция. Это может быть сделано в случае одиночного метастаза или для улучшения качества жизни.

Гормональное лечение. Если опухоль признана гормонозависимой, то такие препараты, как Тамоксифен и Аримидекс способны эффективно контролировать опухоль, а иногда даже лучше, чем многие цитостатики. К тому же они менее токсичны, чем химиопрепараты.

Лечение моноклональными антителами. У 25% женщин диагностируют HER2 позитивный рак молочной железы, имеющий избыток HER2-рецепторов в клетках. Существует два вида тестов на этот белок: иммуногистохимия и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Материал для тестов забирается во время хирургического вмешательства или биопсии. Этот вид опухоли признан самым агрессивным. Для его лечения применяют специальные препараты: Герцептин, Лапатиниб, Кадсила и новейший препарат Бейодайм, позволяющие улучшить состояние пациентки и продлить жизнь.

При HER2-отрицательном раке, который выявляется у 75% пациентов, Герцептин не применяется, поскольку в таком случае он показывает низкую эффективность.

Химиотерапия. При раке молочной железы с метастазами часто применяется метод химиотерапии.

В настоящее время лучшим считается цитостатик Кселода, действующий избирательно только на клетки опухоли. Здоровые клетки при этом получают минимальное воздействие.

Поддерживающая терапия позволяет уменьшить интенсивность мучительных симптомов и продлить сроки ремиссии заболевания. Новое поколение препаратов, называемое бисфосфонаты, очень эффективно уменьшают боли в костях и их разрушение (Аредиа, Зомета).

Правильно подобранное лечение – залог длительности жизни пациентов с последней стадией рака. Оно помогает улучшить качество жизни и добиться длительной ремиссии.

источник

Диагноз рак молочной железы является очень пугающим словосочетанием для многих пациенток онкологических клиник. Однако это не самое страшное, что можно услышать от доктора. Речь в статье пойдет о метастазах, которые могут возникнуть на разных стадиях развития злокачественной опухоли.

Если судить о прогнозах на долгую и здоровую жизнь, то, увы, при диагностировании метастазов говорить на эту тему очень тяжело. Да и сама женщина без медицинского образования прекрасно знает, что эта патология ничего хорошего ей не сулит. В зависимости от силы и объема метастазирования можно спрогнозировать шанс на выживание. Так, распространение раковых клеток зачастую направляется в соседние и в более отдаленные лимфоузлы, кости, печень, головной мозг. Это означает, что онкологическая патология может затронуть важные органы, которые напрямую отвечают за человеческую жизнь. Другими словами, может насупить летальный исход.

Медицинский термин «метастазы» пришли к нам из древнегреческого языка, которые в переводе означают «перемещаться». Возникновение раковых клеток (метастаз) по всему организму может быть первичным (начало болезни) и вторичным (клетки из главного очага перебрасываются в соседние или отдаленные органы).

Метастазирование – это процесс, который распространяет метастазы. В зависимости от пути передачи онкологический перенос раковых клеток осуществляется двумя путями:

• гематогенный путь – распространение метастазов происходит по кровяному току;
• лимфогенный путь – заражение происходит по лимфатической системе.

Научно доказано, что собственная иммунная система может предотвратить процесс метастазирования. Однако зачастую можно наблюдать совсем иную картину: при злокачественном новообразовании защитная реакция дает сбои и поэтому не способна в полной мере защитить организм женщины от распространения раковой опухоли за пределы первичного очага.

Злокачественное новообразование, которое «поселилось» в молочной железе имеет отличительную особенность, а именно: длительное время сдерживать процесс метастазирования как бы в спящем состоянии. В медицине это явление не редкость и носит название — латентный период.

Латентный период после иссечения самой опухоли может продолжаться и пять, и десять лет. Все это время у женщины могут отсутствовать различные симптомы, могут быть идеальные анализы и прочие исследования на выявление опухолевого процесса. Однако в один момент (к примеру, после снижения иммунитета) метастазы при раке груди могут проснуться и стремительно «поглотить» человеческий организм.

Самая опасная форма рака – это 3 и 4 степень, так как именно на этой стадии зачастую и распространяются метастазы. Однако это не факт и иногда встречаются случаи, когда злокачественное перемещение наблюдается в самой начальной стадии.

У женщин рак молочной железы метастазы дает в первую очередь в близрасположенные органы и ткани. Заражение может в первую очередь прийтись на легкие, печень, кожу самой груди, лимфатические узлы (к примеру, подмышечные). Итак, куда могут пойти метастазы, и какие симптомы при этом могут присутствовать?

Поражение костной ткани. Метастазирование в костную систему приносит ощутимую болезненность для женщины. Симптомы поражения – нарастание боли в позвоночнике, крупных костях (на ногах и руках), а также могут возникнуть дискомфортные ощущения в крупных суставах (плечевой, тазобедренный, коленный). Метастазы негативно влияют на костную систему и делают ее хрупкой. Таким образом, нередко возникают переломы, которые усугубляют и без того непростой процесс течения болезни.

Процесс сращения перелома очень сложный и зачастую не приносит желаемого эффекта, так как кости, пораженные вторичным раком, имеют низкую степень самостоятельного заживления. С этой целью на практике применяют облучение, которое способствует эффективному лечению.

Поражение печени. При развитии злокачественной опухоли молочной железы печень является тем органом, который в первых рядах стоит под прицелом проникновения метастазов. Женщина может ощущать следующие симптомы: болезненность в правом боку (под ребрами), тяжесть в животе, тошноту и рвоту. Из-за патологического состояния в печени может наблюдаться желтушность кожных покровов и глазных склер. Вследствие стремительного прогрессирования функция печени ослабевает, и у женщины наблюдается стремительное снижение массы тела.

Поражение легких. По причине того, что легкие и молочная железа расположены рядом, то вторичные метастазы, как правило, перемещаются именно в него (в легкое). Очень часто заражение приходится именно на то легкое, которое граничило с пораженной грудью.

При развитии патологического процесса в легких женщина может чувствовать такие симптомы, как одышку, которая возникает при разных обстоятельствах: физической нагрузке, спокойном состоянии, наклонах. Также может наблюдаться кашель, который характеризуется своей болезненностью. Со временем работа легких ухудшается, больной женщине становится затруднительно разговаривать, поэтому у нее отмечается тихая и умеренная речь.

Поражение головного мозга. При проникновении в головной мозг метастазов женщина в первую очередь ощущает такие симптомы, как частые головные боли, недомогание, проблемы со сном. Кроме того, для этого состояния характерна болезненность мышц рук и ног. Со временем наблюдаются неприятные симптомы, проявляющиеся сильным головокружением, при котором иногда тяжело вставать и передвигаться. Также отмечается ухудшение зрения, памяти, восприятия. В остром прогрессе могут наблюдаться галлюцинации и кратковременные потери сознания.

источник

Согласно современным концепциям, морфологическое и функциональное состояние молочных желез находится в прямой зависимости от стероидных гормонов яичников и пролактина, в меньшей степени — от гормонов щитовидной железы, коры надпочечников и поджелудочной железы.

Об этом свидетельствуют данные о наличии в клетках рецепторов этих гормонов.

Регулирующее влияние вышеперечисленных гормонов зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарной и гонадной систем.

Эти взаимоотношения настолько сложны, что не всегда удается объяснить причину «поведения» железы в норме и патологии.

Среди органов женской половой системы ведущее положение по эндокринной активности занимают яичники, различные клетки которых являются источником более чем 30 гормонов и биорегуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций.

Внутрисекреторная деятельность яичников состоит в продукции эстрогенов и прогестинов и осуществляется под контролем гипоталамуса и гипофиза. В норме в половозрелом женском организме гонадолиберин стимулирует в гипофизе продукцию гонадотропинов: преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при низком уровне эстрогенов, а при высоком — в основном лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ФСГ для яичника является стимулятором роста и пролиферации клеток гранупезы и активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция). ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза и способствует формированию желтого тела. Оба гонадотропина через специфические рецепторы семейства G-белков оказывают свое действие на продукцию яичниками ряда других гормонов.

Андростендион — главный овариальный андроген (С-19-стероид). Его собственная андрогенная активность чрезвычайно мала, а сам он преобразуется в эстрогены, в основном яичником, а также жировой тканью и другими органами. В связи с этим необходимо отметить, что в организме здоровых женщин единственным эндогенным источником андрогенов служит кора надпочечников. Физиологическая роль андрогенов в половой системе женщин заключается в активации скорости синтеза белков в матке и яйцеводах.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) в нормальном женском организме синтезируются из андрогенов. Эстрогены представлены образуемым из андростендиона эстроном (Е1) и из тестостерона — эстрадиолом (Е2). Из Е1 и Е2 в печени и жировой ткани может формироваться эстриол (ЕЗ). Биологическая активность Е1/Е2УЕЗ соотносится, примерно, как 1/10/3.

У женщин детородного возраста преобладает Е2, синтезируемый фолликулом и желтым телом. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, доминирует Е1. который образуют адипоциты и другие экстраовариапьные ткани. Печень — главный орган катаболизма эстрогенов. При ее функциональных нарушениях может развиваться относительная гиперэстрогенемия.

Эстрогены — гормоны-индукторы генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков, стимуляцию роста матки. Эстрогены также стимулируют пролиферативные процессы в эпителии системы протоков молочных желез путем активации синтеза ДНК.

В связи с этим, гиперастрогенемия является фактором риска для развития миом матки и рака молочной железы. Кроме того, эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарных хрящей и останавливают рост тела в длину у девушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

Прогестины (С-21-стероиды) в организме женщины представлены прогестероном и 17-гидроксипрогестероном В основном их вырабатывает желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции), где биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах.

В норме прогестины осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации: активируют секрецию желез эндометрия, ингибируют сокращения миометрия и др. В молочных железах прогестины стимулируют рост эпителиальных клеток в дольках железы.

Интегральной характеристикой ритмических эндокринных взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки служит овариально-менструальный цикл. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов, связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодотворения яйцеклетки, с другой — для сохранения и развития зиготы.

Циклизм заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулезе) и лютеальной фазы, когда остатки разорванного при овуляции зрелого фолликула (желтое тело) насыщают организм прогестероном. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать специфические фазовые изменения.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-овариального аппарата и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности (климактерического периода). За всю предстоящую жизнь половозрелой женщины только немногим более 400 яйцеклеток будет использовано в цикле.

Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетий процессе самообновления сперматогенного эпителия яичек, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, у женщин, даже идеального здоровья, это число шансов ограничено всего лишь сотнями Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивает то обстоятельство, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка.

Поэтому, частота женского и мужского бесплодия, практически, одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов, продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофизарных гонадотропинов — наоборот, значительно возрастает.

Изложение происходящих под влиянием гормонов изменений в контролируемых ими органах-мишенях (молочная железа, матка, яичники) позволит лучше понять основные принципы проведения гормональной терапии при раке этих органов Периодически повторяющиеся колебания активности гипоталамуса, гипофиза и яичников и соответствующие им функционально-морфологические изменения в органах-мишенях в норме сводятся к следующему (рис. 9.28).

Рис. 9.28. Ритмические гормональные и физиологические изменения в яичниках, матке и молочных железах при овариально-менструальном цикле [Уайт А. и соавт. 1981; Пищулин А.А., 1991].

В начале очередного цикла, под влиянием гонадолиберина, усиливаются секреция фолликулостимулирующего гормона и, с некоторым отставанием по фазе, — лютеинизирующего гормона. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов (от 3 до 30 за один раз) начинает созревать и расти.

Обычно, из этой группы лишь один проходит стадии первичного, вторичного и третичного (граафов пузырек) фолликула и дает начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликулярной и лютеальной фаз.

В это же время, ЛГ (при участии фолликулостимулирующего гормона) стимулирует в фолликулах синтез андрогенов и их превращение с участием фермента ароматазы в эстрогены. В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы.

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет (пролиферативная фаза развития эндометрия). В молочных железах эстрогены прогрессивно (до окончания цикла) стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток протоков.

В самом яичнике эстрогены стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, вследствие чего появляется опережающий в росте все прочие доминантный фолликул, в котором лютеинизирующий гормон стимулирует, помимо андрогенов, продукцию эстрогенов и, особенно, — прогестерона.

В середине цикла (на 11-13 день) граафов пузырек разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию Создается возможность ее оплодотворения.

Остаток фолликула превращается в желтое тело. Клетки его, под действием ЛГ и пролактина, синтезируют и выделяют эстрогены и большое количество прогестерона, который инактивирует положительный механизм обратной связи и уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона снижается.

В фазе функционирующего желтого тела под влиянием прогестерона и эстрогенов в эндометрии происходит превращение прямых желез в извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия).

Продолжаются стимулированные гормонами пролиферативные процессы в молочных железах и достигают они максимума в течение второй половины лютеиновой фазы цикла. Чрезмерная выраженность морфо-функциональных изменений в железах может быть одним из проявлений синдрома предменструального напряжения.

При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ, желтое тело, зависящее от его тройного действия, сохраняется лишь недолгое время и инволюцирует, что ведет к стремительному падению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается.

Следует менструация, которая начинается на фоне быстро снижающегося уровня прогестинов и эстрогенов и знаменует окончание трехфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

Активированные пролиферативные процессы в молочных железах также начинают уменьшаться и в период с 6 по 10 сутки от начала менструации железы находятся под наименьшим влиянием эстрогенов и прогестерона. Именно поэтому эти сроки являются оптимальным для физикального и инструментального обследования молочных желез при подозрении на различную патологию и профилактическом самообследовании.

Установлено, что более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструального напряжения, отмечаемый почти у 10% женщин, характеризуется разнообразными проявлениями.

Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомппекса, выражающаяся в тревожности, раздражительности, эмоциональной лабильности. У очень женственных пациенток с перевесом эстрогенов может быть выраженное нагрубание молочных желез. У женщин с перевесом прогестинов/андрогенов (мальчишеский хабитус) симптомы включают депрессию и боли в животе и пояснице.

По современным представлениям, в основе синдрома лежат особенности гормонального фона в конце лютеальной фазы цикла — пониженная продукция эндогенных опиатов и повышенная — пролактина, вазопрессина, ведущих к метаболические изменениям (тенденция к гипогликемии, задержка натрия и воды и др.).

Прошло уже 100 лет с тех пор. как G. Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) с помощью овариэктомии. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.

По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости РМЖ.

Патогенетическая роль эндогенных эстрогенов в развитии и прогрессировании РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений и заключается в обеспечении этапа промоции канцерогенеза (рис. 9.29). Более того, эстрогены по современным представлениям являются обязательным элементом развития рака железы.

Рис. 9.29. Роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что механизм действия эндогенных эстрогенов на раковую клетку достаточно сложный и не ограничивается прямым влиянием на рецепторы эстрогенов (ER). Помимо этого существуют аутокринные и паракринные механизмы влияния на опухолевый рост.

Рис. 9.30. Механизмы регуляции роста клеток рака молочной железы [Martin P. et al., 1993].

Как видно из рисунка 9.30, под влиянием эстрогенов происходит выделение раковой клеткой ряда факторов роста, способных стимулировать через соответствующие рецепторы собственный рост и функционирование (аутокринные факторы) или рост и функционирование соседних клеток (паракринные факторы).

Среди них наиболее изучены эпидермальный (EGF), трансформирующие — альфа (TGF-) и бета (TGF-) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и II). При этом установлено, что гормоночувствительные клетки продуцируют эти факторы в меньшем количестве, чем гормонорезистентные.

Помимо эстрогенов определенную роль в реализации эндокринологических опухолевых эффектов могут играть и другие гормоны Например, андрогены способны ингибировать рост опухоли путем непрямого эффекта на окружающие ее ткани.

Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при раке молочной железы позволяет отнести эту опухоль к гормонозависимым. При этом у 30-35% больных только с помощью этого метода можно добиться лечебного эффекта.

При огромном разнообразии методов гормонотерапии РМЖ основу их составляют два основных направления:

• прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной,
• использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.

В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического РМЖ. В таблице 9.13 представлена хронология развития этого метода.

Таблица 9.13. Этапы развития гормонотерапии рака молочной железы [Stein R. et al., 1995].

Механизмы реализации противоопухолевых эффектов гормонов при РМЖ. Принимая во внимание тот факт, что каждый отдельный вид гормонотерапии сопровождается приблизительно одинаковой частотой и продолжительностью объективных лечебных эффектов, было предположено, что в основе этого вида лечения лежит единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток рака молочной железы.

Данная гипотеза, на первый взгляд убедительно объясняющая близкую эффективность различных видов гормонотерапии одинаковым механизмом ее реализации, входит в противоречие с некоторыми хорошо известными фактами.

Так, если различные виды гормонотерапии имеют одинаковый механизм действия, то трудно объяснить лечебный эффект препаратов II линии после прогрессирования на I линии, или почему у 20% больных, негативно отреагировавших на гормонотерапию I линии, при смене препарата наблюдается положительный лечебный эффект.

Как в настоящее время считается, реализация противоопухолевого эффекта гормонотерапии при РМЖ осуществляется посредством устранения стимулирующего влияния эстрогенов на опухоль, что приводит гормоночувствительные раковые клетки к переходу в фазу покоя G0 или гибели путем аутофагоцитоза. Возможны и другие механизмы.

Так известно, что эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют «колоколообразную» кривую доза-эффект. А это означает, что они оказывают стимулирующее действие на пролиферацию клеток в физиологических концентрациях и ингибируют ее — в высоких.

Механизм подавления роста опухолевых клеток высокими дозами эстрогенов полностью не ясен, но предполагается, что в его основе лежит «разрегуляция» синтеза рецепторов эстрогенов. Считается, что аналогичным образом могут действовать андрогены и прогестины, которые также могут оказывать негативное воздействие на синтез ER, что приводит к потере их чувствительности к стимулирующему влиянию эндогенных эстрогенов.

Наряду с антиэстрогенным, некоторые методы гормонотерапии имеют дополнительные механизмы, например, через факторы роста подавляют пролиферацию раковых клеток и этим усиливают антиэстрогенное действие препарата.

Отсутствие эффекта гормонального лечения связано с гормонорезистентностью, причины которой изучены недостаточно. Предполагается, что она может быть вследствие исходного отсутствия рецепторов гормонов (ER-, PgR-), или к утрате рецепторов приводят мутации и селекция опухолевых клонов в процессе опухолевого роста и лечения.

Объясняют гормонорезистентность также гетерогенной природой РМЖ. При этом клоны опухолевых клеток, имеющие одинаковый рецепторный статус и гистологические характеристики, в силу гетерогенности по другим параметрам могут по-разному реагировать на лечение.

Современные возможности эндокринной терапии рака молочной железы достаточно эффективны и могут реализоваться различными способами, которые схематично представлены на рисунке 9.31.

Рис. 9.31. Принципиальная схема различных эндокринных воздействий при раке молочной железы.

Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, но и до настоящего времени активно используется во всем мире. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального периода (32% объективных лечебных эффектов).

Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

После прекращения менструальной функции в течение нескольких лет наблюдается падение уровня эстрогенов, но далее отмечается их медленный рост до тех пор, пока не достигнет уровня, минимального для женщин репродуктивного периода. При этом в постменопаузе изменяется соотношение фракций эстрогенов с преобладанием эстрона над эстрадиолом. Основным местом образования эстрона являются не яичники, которые постепенно атрофируются, а надпочечники и жировая ткань.

Понятно поэтому, что после овариэктомии снижение уровня эндогенных эстрогенов у больных в постменопаузе не наблюдается и попытки выполнения овариэктомии у них неэффективны. Однако также не высока (от 15 до 25%) эффективность овариэктомии и у молодых (менее 35 лет) больных.

Выключение функции яичников может быть произведено также и с помощью лучевой терапии. Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.

Поэтому, когда необходимо быстро достичь лечебного эффекта у больных с удовлетворительным общим статусом, но с выраженной клиникой заболевания, целесообразно отдавать предпочтение хирургической кастрации. У больных с незначительными клиническими симптомами или в случае противопоказаний для хирургического лечения, облучение яичников, по-видимому, можно считать методом выбора, так как не требует госпитализации и нет послеоперационных осложнений, в том числе и летальных (2,5-4,5% при овариэктомии).

В тоже время, имеющиеся данные показывают, что при метастатическом РМЖ хирургическая кастрация не эффективнее лучевой, особенно среди больных 35-45 лет, «Выключение» яичников может быть осуществлено и лекарственным способом — агонистами рилизинг-гормона.

Ранее хирургическое удаление надпочечников и гипофиза рассматривалось в качестве гормонотерапии у постмено-паузальных больных РМЖ и было популярно на Западе. Гипофизэктомия выполнялась через транссфеноидальный или через трансфронтальный доступ или путем лучевой аблации (имплантация иттрия-90 или облучение пучком протонов) Адреналэктомия производилась в двух вариантах (удаление обеих надпочечников или удаление правого с пересадкой левого в брюшную полость).

Общий их лечебный эффект мало отличался от результатов других видов гормонотерапии, а побочные эффекты (тошнота, рвота, маскулинизация, задержка жидкости) наблюдались значительно реже, чем при применении стандартной для тех пет аддитивной гормонотерапии эстрогенами и андрогенами.

Однако послеоперационные осложнения, в том числе летальность, были достаточно высокими (5,5% — после адреналэктомий и 4,0% — после транссфеноидальных гипофизэктомий). Кроме того, в ряде случаев наблюдались тяжелые хронические осложнения. Наиболее значимыми были повторяющиеся кризы Аддисоновой болезни после адреналэктомий (у 17% больных).

Гипофизэктомия сопровождалась несахарным диабетом, нарушением обоняния и менингитом. Все перечисленное явилось главной причиной ограниченного применения, а появление новых малотоксичных методов лекарственной гормонотерапии привело к полному отказу от этих видов лечения.

В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомия представляют исторический интерес, так как аналогичного эффекта удается добиться современными лекарственными препаратами (ингибиторы ароматазы, аналоги LHRH).

До появления современных препаратов эстрогенотерапия у больных в глубокой менопаузе была методом выбора. У больных репродуктивного периода эстрогены неэффективны даже в очень высоких дозах, и их применение нецелесообразно.

Механизм действия фармакологических доз эстрогенов точно неизвестен, но предполагается, что может быть связан с нарушением механизмов регуляции синтеза стероидных рецепторов. При проведении терапии эстрогенами следует учитывать, что у 20-25% больных с положительным лечебным эффектом, в последующем, при отмене препарата из-за прогрессирования процесса, может быть регрессия опухоли (феномен «регрессии на отмену»).

Именно поэтому после отмены эстрогенов по причине прогрессирования рекомендуется перед назначением другого вида лечения сделать перерыв в 1-2 месяца. Эстрогены до настоящего времени не потеряли своего значения при лечении метастатического РМЖ и могут использоваться в качестве терапии IV-V линии.

Антиэстрогены первоначально разрабатывались как противозачаточные средства. Потом обнаружилось, что они способны приводить к регрессу опухоли молочной железы посредством блокады ER. Один из них — тамоксифен — стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака молочной железы и основным — при адъювантном лечении операбельного РМЖ. Тамоксифен является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.

У постменопаузальных больных с метастатическим РМЖ тамоксифен является препаратом выбора для I линии, поскольку он достаточно эффективен как с точки зрения частоты объективных ответов (31%), так и их продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.

Кроме того, положительный лечебный ответ на терапию тамоксифеном позволяет прогнозировать после прогрессирования последующий благоприятный эффект овариэктомии. У пременопауэальных больных сопоставление тамоксифена и овариэктомии не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни их продолжительности, ни выживаемости.

А появление агонистов LHRH-рилизинг гормонов (золадекс) отодвинуло тамоксифен у больных репродуктивного периода на второй план. В настоящее время в пременопаузе этот препарат или комбинируется с агонистами LHRH-рилизинг гормонов, или назначается в качестве гормонотерапии второй линии. Как и при эстрогенотерапии, после прекращения приема тамоксифена возможны отдельные случаи регресса опухоли.

О возможности эффекта «отмены» следует помнить у больных РМЖ, особенно а случае выраженного и продолжительного лечебного эффекта тамоксифена. Поэтому после прогрессирования не следует спешить с нялначонием нового вида терапии, особенно токсичного, у бессимптомных или малосимптомных больных. Одним из наиболее перспективных пропаратов группы ашизстрогпнов, изучаемых в настоящей время, является торамифен (фарестон).

Первоначальные исследования по применению прогестинов свидетельствовали об их неоффективности при метастатическом раке молочной железы. Однако после того, как в 70-е годы XX в. были получены новые синтетические препараты этой группы (мегейс, провара) — это мнение изменилось. При их использовании в качестве гормонотерапии I линии частота положительных лечебных эффектов достигают 30%.

Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ неизвестен. При применении прогестинов наблюдается широкий спектр эндокринологических изменений: снижаются и уровни эндогенных эстрогенов, и тканевая конверсия андрогенов в эстрогены, и секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон, ЛГ, АКТГ).

Основным является снижение уровня эстрогенов. Наряду с этим наблюдается также андрогено- и гпюкокортикоидоподобное действие. Сравнительное изучение эффективности провера, мегейса и тамоксифена не выявило преимуществ ни одного из них при одинаковой частоте побочных эффектов.

В связи с лучшей переносимостью тамоксифен остается препаратом выбора для I линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Прогестины должны использоваться в качестве II или III линии гормонотерапии. На этом этапе им отдается предпочтение перед ингибиторами ароматазы, которые обладают аналогичной эффективностью, но значительно хуже переносятся больными.

Андрогены также являются достаточно эффективными препаратами при РМЖ и с 60-х годов XX в. использовались в практической онкологии. В основе механизма действия андрогенов лежит антиэстрогенный эффект. Несмотря на многочисленные усилия, эффективный андрогенный препарат, лишенный маскулинизирующего влияния, так и не удалось синтезировать.

Препараты этой группы следует применять в качестве средств IV-V линии у больных репродуктивного периода после овариэктомии, когда исчерпаны терапевтические возможности современной химио- и гормонотерапии. Терапия андрогенами. как и другие виды гормонотерапии, проводится до начала прогрессирования опухолевого роста, а лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 6-8 недель.

В случае лечения андрогенами, как и при эстрогенотерапии, наблюдается характерный феномен на отмену препарата, переставшего оказывать терапевтический эффект.

Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. У постменопаузальных женщин биосинтез эстрогенов осуществляется не в яичниках, а преимущественно в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники), где андрогены, связываясь с ферментом ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов в постменопаузе,

Следовательно, прямое ингибирование ароматазы является основным в механизме действия ингибиторов ароматазы, представленных препаратами нескольких групп.

До последнего времени основным представителем этой группы в клинической практике оставался аминоглютетимид (ориметен, мамомит), который является конкурентным нестероидным неселективным ингибитором ароматазы.

Появление аминоглютетимида, вызывающего лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического удаления надпочечников. Однако большее значение с точки зрения эффективности этого препарата при раке молочной железы имеет ингибирование ароматазы, которое происходит при значительно более низкой концентрации препарата, чем подавление функции надпочечников.

По этой причине отождествление эндокринологического эффекта аминоглютетимида и адреналэктомии не совсем верно. После хирургической адреналэктомии наблюдается снижение уровня, как эстрона. так и андростендиона. Усредненный лечебный эффект аминоглютетимида при метастатическом РМЖ составил 31% при продолжительности 11-14 мес, что сопоставимо с другими видами гормонотерапии.

Эффективность аминоглютетимида и хирургической адреналэктомии или гипофизэктомии практически одинаковы, но оба хирургических метода более «токсичны». Поэтому появление аминоглютетимида практически вытеснило их из клинической практики. У больных в пременопаузе аминоглютетимид неэффективен, предположительно потому, что не может полностью блокировать синтез эстрогенов в яичниках.

Аминоглютетимид рекомендуется в качестве гормонотерапии II-III линии. В последние годы все большее распространение в лечении диссеминированных форм РМЖ получают селективные нестероидные фемара и аримидекс и стероидные («суицидные») инактиваторы ароматазы — форместан и аромазин.

Применение препаратов этой группы при РМЖ основано на подавлении функции гипофиза Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Стимулированное снижение уровня гонадолиберинов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.

В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Наиболее активно в клинической практике используется зопадекс (гозерелин).

Изучение активности препаратов этой группы у пременопаузальных больных показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы.

Суммарная частота лечебных эффектов составляет в среднем 40% (32-50%), что соответствует эффективности овариэктомии. Лечебный эффект эоладекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Широкое практическое применение эоладекса в нашей стране пока ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить в течение многих месяцев ежемесячно.

Однако препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии. С этой целью больным выполняются 3-4 инъекции эоладекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации процесса хирургическое удаление яичников может оказаться эффективным. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от операции следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта.

Пролактин играет важную роль в патогенезе РМЖ. Известно, что увеличение уровня пролактина сопровождается ускорением роста опухоли. Как физиологические, так и фармакологические дозы пролактина оказывают стимулирующее влияние на рост клеток РМЖ через рецепторы, которые выявляются в 20-50%.

К препаратам, подавляющим уровень пролактина, относятся леводопа, бромкриптин, даназол. Их использование в монорежиме крайне редко позволяет достигать лечебного эффекта при РМЖ. Вместе с тем, хорошо известно лечебное действие ингибиторов пролактина при болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей.

В настоящее время клиническое значение препаратов этой группы весьма ограниченно, однако они могут использоваться у больных с метастазами в кости или в качестве терапии для больных, резистентных к современным методам лечения.

Противоопухолевая активность кортикостероидов при раке молочной железы известна давно. При монотерапии этими препаратами частота объективных эффектов колебалась от 0% до 62%, но реальная противоопухолевая активность кортикостероидов при РМЖ, вероятно, невысока, поэтому практически препараты этой группы используются в основном с паллиативной и симптоматической целью.

Например, при метастазах в головной мозг или легкие для уменьшения неврологической симптоматики и одышки, а также при метастазах в кости с целью уменьшения болевого синдрома.

В последние десятилетия проведены многочисленные исследования с целью поиска факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии.

В общем, можно констатировать, что абсолютных тестов гормоночувствительности выявить так и не удалось.

Однако известны косвенные признаки, несомненно, полезные в выборе гормонотерапии:

1. Длительность безрецидивного периода. Интервал между окончанием первичного лечения рака молочной железы и появлением рецидива называется «безрецидивным интервалом (периодом)».

Границей между длительным и коротким безрецидивным интервалом принято считать 2 года. Это искусственно выбранный срок, однако, чем он длительнее, тем выше вероятность ответа на гормонотерапию. Предполагается, что длительность безрецидивного интервала отражает биологические особенности опухоли, и в частности темп роста и степень злокачественности и в какой-то степени эстрогенную зависимость.

Короткий безрецидивный интервал означает высокую агрессивность опухоли и низкую эстрогенную зависимость. Длительный интервал между операцией и клинической манифестацией метастазов свидетельствует об относительно доброкачественном течении рака с сохранением эстрогенной зависимости.

Именно эти больные имеют высокий шанс положительного лечебного эффекта гормонотерапии. Следует учитывать, что больные с безрецидивным интервалом, равным нулю, те. те, у которых одновременно с выявлением первичной опухоли были обнаружены отдаленные метастазы, имеют более высокую вероятность ответа на гормонотерапию, чем пациентки с безрецидивным интервалом менее одного года.

2. Возраст больных до 35 лет традиционно считается важным прогностическим параметром. Объективный лечебный ответ на овариэктомию у женщин моложе 35 лет ниже, чем в старшей возрастной группе с сохраненной менструальной функцией (40-45 лет).

3. Продолжительность менопаузы. Больные пременопаузального периода (45-55 лет) имеют наименьший шанс лечебного ответа на все виды гормонотерапии, включая и аблативную. Частота положительных лечебных эффектов на гормонотерапию нарастает по мере увеличения возраста и «углубления» постменопаузы.

В целом, чем старше больные и продолжительнее менопауза, тем больше вероятность эффективного ответа на терапию тамоксифеном, прогестинами, эстрогенами, андрогенами, аминоглютетимидом. Наиболее гормоночувствительными принято считать женщин 60-70 лет в постменопаузе более 10-15 пет.

При этом, конечно, не имеется в виду гормонотерапия в «репродуктивном» возрасте, когда овариэктомия (хирургическая, лучевая или с помощью золадекса) сопровождается таким же объективным ответом, как и применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в глубокой (5-10 лет) постменопаузе.

4. Локализация метастазов. При висцеральных поражениях (печень, легкие) вероятность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию ниже, чем при метастазах в лимфоузлы и мягкие ткани. Однако наличие метастазов во внутренних органах не может быть противопоказанием для гормонотерапии, т.к. имеются описанные случаи полного и частичного регресса метастазов в печень на фоне ее применения.

5. Эффективность предшествующей гормонотерапии является значимым прогностическим фактором гормоночувствительности. Средняя продолжительность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию I линии составляет 1-2 года.

Этот показатель мало зависит от вида гормонального лечения. Один из основополагающих принципов лечения гормонами заключается в том, что больные, однажды ответившие на один вид гормонотерапии, имеют значительно больший, чем все остальные, шанс ответа в случае рецидива на другой ее вид.

Правда, продолжительность второго ответа в большинстве случаев бывает короче, но после второго прогрессирования сохраняется вероятность ответа на третью и даже на четвертую линию гормонотерапии, Так, если на первую линию больные с ER+ опухолями отвечали эффективно, то при последующем прогрессировании до 50% больных отвечают и на вторую линию.

Больные, у которых не было ответа на первую пинию, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от любого другого вида гормонального лечения. Однако отсутствие ответа на первую линию не исключает полностью вероятность положительного эффекта второй и третьей пинии, хотя и снижает ее в 2-3 раза.

Например, при неэффективности тамоксифена аминоглютетимид может дать лечебный эффект не более чем у 22% больных, а в случае позитивного первоначального эффекта тамоксифена — может достигать 63%.

6. Степень гистологической дифференцировки опухоли. Чувствительные к гормонотерапии опухоли характеризуются, как правило, высокой степенью дифференцировки, которая оценивается как высокозначимый признак гормоночувствительности. Больные с объективными ответами на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы рака, характеризующиеся доброкачественным течением.

7. Рецепторы стероидных гормонов в первичной опухоли. Рецепторы эстрогенов, прогестерона на поверхностной мембране клеток РМЖ являются важнейшим прогностическим параметром гормоночувствительности независимо от вида гормонотерапии. Однако полностью, как это предполагалось, с их помощью решить проблему не удалось.

Уровень ER и PgR является наиболее важным прогностическим фактором не столько с точки зрения предсказания эффективности гормонотерапии, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. В среднем вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет около 30%. При этом для больных с ER-негативными опухолями вероятность ответа не превышает 10%, а при ER+-опухолях удваивается и обычно колеблется от 50% до 60%.

Оптимальная последовательность различных методов гормонотерапии. В
большинстве случаев имеется небольшая разница в вероятности ответа на различные виды гормонотерапии. Поэтому подбор препаратов должен основываться в первую очередь на их токсичности, методами выбора обычно являются тамоксифен, овариэктомия и прогестины.

Для больных репродуктивного возраста относительная опасность (в смысле осложнений) хирургической или лучевой кастрации и тамоксифена не высока. Для постменопаузапьных женщин в настоящее время препаратом выбора является тамоксифен. Конкуренцию тамоксифену могут составлять прогестины, которые имеют аналогичную эффективность и низкую токсичность.

Для постменопаузальных больных, у которых наблюдался лечебный эффект от применения тамоксифена или прогестинов в качестве препарата III линии могут быть рекомендованы ингибиторы ароматазы. Назначение последних целесообразно также при лечении больных репродуктивного возраста, ранее подвергшихся овариэктомии.

Оптимальная последовательность различных вариантов гормонотерапии представлена в таблице 9.14.

Таблица 9.14. Последовательность применения различных вариантов гормонотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

В целом можно констатировать, что и у больных местно-распространенными, и метастатическими формами РЫЖ с отягощенным прогнозом адекватно выбранный вид эндокринотерапии является чуть пи не единственным нетоксичным методом лечения, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на месяцы, а иногда и годы.

1. Эндокринная терапия проводится в основном при местно-распространенном и метастатическом раке. В качестве адьювантного лечения при операбельных формах используется антиэстроген тамоксифен.

2. Лечебный эффект гормонотерапии будет приблизительно у 30% больных, а при высоком содержании ER+ — более, чем у 60%. Больные, у которых будет эффект от одной линии гормонотерапии, с высокой вероятностью ответят и на другие ее виды.

3. Эффективность гормонотерапии следует оценивать не ранее, чем через 6-8 недель, а в случае метастазов в кости и печень — через 10-12 недель. Прерывать лечение в более ранние сроки можно только при абсолютной убежденности в прогрессировании процесса.

4. Начало гормонального лечения может сопровождаться обострением симптомов опухолевого процесса уже в первые часы и продолжаться до 1 месяца. Этот синдром называется «Пате» («вспышка»), наблюдается у 3-9% больных во время лечения эстрогенами, тамоксифеном, андрогенами и прогестинами, но никогда не бывает при назначении ингибиторов ароматазы и считается признаком гормоночувствительности. Прекращение аддитивной гормонотерапии (эстрогены, тамоксифен, андрогены) может сопровождаться феноменом «регрессии опухоли на отмену» препарата.

5. В качестве первой пинии в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Выбор или смена вида гормонотерапии основывается, прежде всего, на ее токсичности.

Исключением являются следующие клинические ситуации:

• овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года менопаузы:
• ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в постменопаузе;
• аналоги LHRH-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
• ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.

6. Современные тенденции развития эндокринотерапии РМЖ отражают внедрение более простых, менее агрессивных и токсичных методов: ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию; агонисты рилизинг-гормонов — овариэктомию; антиэстрогены — эстрогены в постменопаузе; прогестины отчасти заменили андрогены.

7. Принципы эндокринотерапии распространенных форм РМЖ не вступают в конфликт с показаниями к полихимиотерапии (ПХТ). Правилом надо считать последовательное использование обеих методов и переходить от одного к другому только при установленном прогрессировании рака. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты рака.

Они характеризуются коротким (менее года) безрецидивным периодом после радикальной операции, манифестацией на фоне выраженной интоксикации (анемия, похудение) симптомов множественных метастазов и значительным местным распространением.

8. Вопрос о целесообразности альтернирующей гормонотерапии РМЖ путем чередования препаратов в целях предупреждения резистентности к лечению до конца не решен. Не вызывает возражений положение, что последовательное применение эстрогенов и антиэстрогенов должно производиться только после оценки эффекта «отмены», нередко весьма продолжительного.

В целом, считается, что средства I линии (антиэстрогены), II (ингибиторы ароматазы) и III (прогестины) необходимо назначать последовательно, после исчерпанного эффекта предыдущего этапа.

9. Отсутствие у тамоксифена клинически значимой острой и хронической токсичности стало определяющим для использования его в качестве единственного пока средства для длительной (5 лет) адьювантной гормонотерапии в обычных дозах (20 мг в сутки) после сберегательных операций и радикальной мастэктомии.

Адъювантная терапия тамоксифеном назначается больным в менопаузе с метастазами в лимфоузлах и ER+опухолями, что приводит к уменьшению летальных исходов в течение 5 лет почти на 20%. Интересно, что при ER+ и N1,2 опухолях дополнительное применение «стандартной» ПХТ не улучшает результатов, получаемых от одного тамоксифена.

В последние годы адъювантная терапия тамоксифеном проводится также больным в пре- и постменопаузе при ER+ опухолях, но без метастазов в лимфоузлы. Тамоксифен у пациенток этой группы достоверно увеличивает продолжительность периода без рецидивов и метастазов, а также снижает частоту рецидивов после сберегательных операций с последующим облучением.

10. Тамоксифен широко изучается в качестве средства профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска. Этому способствовали клинические данные о способности адьювантной терапии препаратом предотвращать развитие рака в контрлатеральной железе.

А профилактическое назначение тамоксифена показало, что у женщин с высоким риском частота возникновения инвазивного рака в «тамоксифеновой» группе снизилась на 49%. По совокупности этих материалов в США в 1998 г. разрешено применение тамоксифена для профилактики РМЖ у женщин с высокой вероятностью его возникновения.

Рак молочной железы у мужчин также является гормонозависимой опухолью. Частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли составляет около 87%, андрогенов — 36%, прогестинов — 72%.

Эти цифры несколько выше, чем у женщин, что может свидетельствовать о более высокой гормоночувствительности опухолей у мужчин и очень важной роли гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака.

Считается, что эндокринная терапия рака железы у мужчин должна проводиться по тем же принципам, что и у женщин. Эстрогенная и андрогенная зависимость большинства опухолей предполагает у мужчин орхиэктомию в качестве первого этапа гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы. Она эффективнее овариэктомии и вызывает регрессию опухоли у 45-68% больных.

Наибольшая частота ремиссий после радикальной мастэктомии регистрируется у больных с длительным безрецидивным и безметастатическим периодом и наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений. Следующим этапом после орхиэктомии может быть адреналэктомия (лекарственная или хирургическая).

Однако надо отметить, что любые виды гормонального лечения у мужчин малоэффективны при быстро прогрессирующем раке с метастазами в печень, головной мозг и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимиотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К

источник