Меню Рубрики

Отрицательный рецепторный статус рака молочной железы

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы. К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками). Вторая группа прогностических факторов — это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ [2].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями [6].

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей [3,4,5,7].

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст — 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости [1]. Все больные получали хирургическое лечение. Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) — в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные — в 67 случаях (51,55%). У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП — отрицательными (-). Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) — положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) — 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) — 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) — 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) — 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) — 93,4% и 88,5%.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.

При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Трижды негативный рак молочной железы – это патология, с агрессивным течением и опасными для жизни осложнениями. Рассмотрим особенности данного вида онкологии и прогноз.

С помощью иммуногистохимического исследования определяют основные раковые рецепторы. Анализ дает информацию о рецепторах эстрогенов (ER), чувствительности к герцептину (her2neu) и рецепторах прогестерона (PR). Большинство опухолей имеют положительный ответ на все три рецептора. Если рак не чувствителен к герцептину (ER0, PR0, her2neu 0-1), то это указывает на ТНРМЖ.

Такой рак относится к отдельной группе заболеваний, так как характеризуется агрессивным течением в сравнении с другими злокачественными поражениями молочной железы. Он имеет специфическое гистологическое строение (базальноподобная форма). В данной группе могут встречаться плоскоклеточная и апокриновая карциномы. ТНРМЖ встречается в 10-20% всех случаев рака. Патологии подвержены женщины, принимающие оральные контрацептивы, пациентки с наследственной предрасположенностью и афроамериканцы.

В большинстве случаев опухоли диагностируют на запущенных стадиях. Онкология проявляется в виде длительного воспалительного процесса. Многие наследственные формы недуга относятся к данной категории. Он имеет разные подтипы и группы, которые позволяют детальнее исследовать механизм его развития и составить эффективный план лечения. Онкология характеризуется негативным прогнозом. Но при своевременной терапии и отсутствии рецидивов в течение пяти лет, прогноз выживаемости такой же, как и при других формах злокачественного поражения молочных желез. Но в 80% случаев болезнь рецидивирует в первые 1-2 года после радикальной терапии.

Согласно медицинской статистике, трижды негативный рак молочной железы довольно распространен на территории нашей страны. Болезнь относится к гетерогенной группе опухолей.

Для диагностики патологии используют код по мкб 10, недуг относится к категории ІІ новообразования.

C50 Злокачественное новообразование молочной железы:

  • C50.0 Соска и ареолы.
  • C50.1 Центральной части молочной железы.
  • C50.2 Верхневнутреннего квадранта молочной железы.
  • C50.3 Нижневнутреннего квадранта молочной железы.
  • C50.4 Верхненаружного квадранта молочной железы.
  • C50.5 Нижненаружного квадранта молочной железы.
  • C50.6 Подмышечной задней части молочной железы.
  • C50.8 Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций .
  • C50.9 Молочной железы неуточнённой части.

Молекулярно-генетическая классификация указывает на четыре группы рака, каждая из которых имеет индивидуальные эпидо-физиологические свойства, типичную клиническую картину и прогноз.

Этиология онкологического поражения молочных желез связана с различными изменениями в организме. Причины могут быть вызваны гормональной перестройкой – климаксом (снижается выработка эстрогенов и прогестерона, яичники переходят в пассивный режим работы), ранней менструацией или нарушениями менструального цикла. Благоприятный фон для развития болезни создает избыток половых гормонов. Беременность, лактация и абортирование, также создают гормональный всплеск, повышая риск развития патологии.

Для полноценной оценки риска учитываются самые важные факторы:

  • Ранее менархе и поздняя менопауза
  • Поздние первые роды и нерожавшие женщины
  • Женщины старше 50 лет
  • Раковые заболевания в анамнезе
  • Наследственная предрасположенность
  • Мутации генов BRCA-1, BRCA-2 и BRCA-3
  • Атипическая гиперплазия тканей молочной железы
  • Длительное применение пероральных контрацептивов
  • Гормонозаместительная терапия
  • Различные травмы и повреждения молочных желез

Наличие вышеуказанные факторов не является прямой угрозой рака, но существенно повышает риск его развития. Но и отсутствие данных факторов не является гарантией полного здоровья. Не стоит забывать, что различные доброкачественные поражения груди (фиброзно-кистозная мастопатия, папилломатоз внутрипротоковый, фиброаденоз) создают благоприятный фон для развития опухоли. Конституционное ожирение и облучение грудной клетки при других заболеваниях (онкология легких, поражение лимфатической системы), повышают риск недуга.

Механизм развития трижды негативного рака груди во многом зависит от спровоцировавшей его причины. Патогенез связывают с накоплением негативных клеток, вызывающих рост опухоли. Основным стимулятором роста новообразований считаются остаточные вирусные заболевания. Вирусная клетка, то есть антиген содержит информацию, которая чужда генной структуре человеческого организма. Она вызывает ответную реакцию иммунной системы – выработку антител. Если организм не может выработать антитела и вывести вредоносные клетки из организма, то их накапливание приводит к образованию опухолей.

В процессе диагностики новообразование классифицируют в зависимости от наличия HER2-рецепторов, эстрогеновых и прогестероновых. Если опухоль негативна ко всем трем рецепторам, то рак является трижды негативным. Данная форма считается очень агрессивной, с высоким риском метастазирования и негативным прогнозом выживаемости.

Клинические проявления злокачественного заболевания зависят от факторов, вызвавших недуг и индивидуальных особенностей организма больного. Симптомы трижды негативного рака молочной железы связаны со специфическим гистологическим строением.

Признаки болезни не отличаются от других форм онкологии. Прежде всего, это болезненные ощущения в груди, появление уплотнения плотной консистенции, которое на первых порах безболезненно. С прогрессированием, появляется характерное втягивание соска, выделения кровянистого или гнойного характера, деформация железы.

Рассмотрим основные клинические характеристики ТНРМЖ:

  • Редкая встречаемость 10-20% от общего количества злокачественных поражений груди.
  • Возраст пациентов 40-60 лет (предменопауза, менопауза).
  • Наследственная предрасположенность.
  • Появление опухолевидного узла плотной консистенции (безболезненный).
  • Воспалительная или воспалительно-инфильтративная форма, которая приводит к ошибочной диагностике с маститом.
  • По гистологическому строению опухоль представлена базалоидным раком.
  • Раннее метастазирование, появление отдаленных и регионарных метастазов.
  • Быстрое и агрессивное прогрессирование.
  • Сложное лечение из-за низкой чувствительности к препаратам.
  • Частое рецидивирование после радикальной терапии.

Данный симптоматический комплекс существенно облегчает процесс диагностики, что позволяет начать своевременное лечение патологии.

На начальных этапах развития, онкологическое поражение молочной железы никак не проявляет себя. Первые признаки смазаны, что существенно осложняет процесс диагностики и лечения. Новообразование можно заподозрить при появлении таких симптомов, как:

  • Небольшое уплотнение плотной консистенции
  • Деформация формы соска
  • Уплотнение кожи железы из-за ухудшения оттока лимфы
  • Отечность
  • Выделения из соска
  • Над местом поражения кожа приобретает красноватый, воспаленный оттенок
  • Увеличение подмышечных лимфоузлов

На начальных порах, уплотнение подвижное и имеет небольшие размеры. Но оно быстро увеличивается и становится болезненным при пальпации. Наличие всех этих признаков позволяет заподозрить рак и пройти медицинское обследование. Очень важно своевременно отреагировать на симптоматику и обратиться за медицинской помощью.

[1], [2], [3], [4], [5]

Любая форма онкологии независимо от стадии и места локализации, наносит непоправимый вред здоровью. Последствия перенесенного заболевания очень заметны. Кожные покровы меняют свой внешний вид, из-за химиотерапии и облучения выпадают волосы, нервная система расшатана и истощена. Негативное психологическое последствие оставляет и оперативное лечение рака. Радикальная терапия накладывает отпечаток и на теле пациентке, требуя восстановительной пластики.

Последствия состоят из ряда возможных осложнений и побочных эффектов, которые возникают в процессе роста опухоли, диагностики и терапии. Распространенные осложнения трижды негативного рака груди:

  • Сдавливание и разрушение здоровых тканей железы и молочных протоков из-за разрастания опухоли.
  • Сильный воспалительный процесс, осложняющий процесс диагностики.
  • Метастазирование в близлежащие и отдаленные органы и системы.
  • Нарушение лимфооттока из-за удаления подмышечных лимфоузлов вместе с грудью.
  • Выпадение волос, сухость и шелушение кожи из-за химиотерапии.

[6], [7], [8], [9], [10]

Трижды негативный рак губительно сказывается на организме пациентов. Осложнения зависят от вида выбранного лечения и тяжести онкологии. Это могут быть частые кровотечения из новообразований и воспаление окружающих тканей. Осложнения возникают и при метастазировании опухоли. Так в зоне метастазов возникают переломы костей, плевриты с накоплением жидкости, почечная и печеночная недостаточность.

Оперативное лечение также характеризуется определенными последствиями. Это воспаление послеоперационной поверхности, продолжительная лимфорея, отечность конечностей, длительное заживление раны. Отсутствие лечение или поздняя терапия сулят самыми серьезными осложнениями, которые приводят к летальному исходу. Но даже при своевременной терапии, ТНРМЖ рецидивирует в течение 1-2 лет, вызывая необратимые последствия.

[11], [12], [13]

Выявление онкологии основано на клинической симптоматике недуга. Диагностика состоит из нескольких методов, что позволяет достоверно распознать заболевание. Окончательный диагноз ставится только после микроскопического и иммуногистохимического исследования пораженных тканей. Поводом для исследования выступают различные уплотнения и болезненные ощущения в груди.

  • Женщине проводят маммографию, то есть рентген молочных желез и при необходимости УЗИ. Это позволяет выявить малейшие изменения в тканях железы.
  • На втором этапе пациентке проводят биопсию. Исследование распознает доброкачественный или злокачественный характер новообразования.
  • Некоторым пациентам назначают дуктографию, которая представляет собой рентген с введением в протоки рентгеноконтрастного вещества. Данный метод позволяет выявить внутрипротоковые папилломы, которые могут перерождать в рак.

Если результаты вышеописанных методов и симптоматика указывает на онкологию, то проводятся дополнительные исследования. Прежде всего, это УЗИ подмышечных лимфатических узлов для выявления метастазов, рентген и УЗИ брюшной полости и грудной стенки для исключения отдаленного метастазирования.

Проводится исследование крови на онкомаркеры (белки, вырабатываемые опухолью). Для поражения молочной железы это Са 15.3 с пониженной диагностической ценностью. Для выявления трижды негативной формы рака назначают анализ тканей новообразования на рецепторы к гормонам – прогестерон, эстроген, Her2neu. Для своевременного распознавания патологий, рекомендуется проходить плановые осмотры и маммографию.

[14], [15], [16]

Диагностика любого заболевания подразумевает лабораторные исследования. Анализы необходимы для определения опухолево-ассоциированных маркеров при дифференциальной диагностике и исследовании в предоперационный период. CA15-3, CEA, Cyfra 21-1 – это маркеры, подтверждающие рак молочной железы.

Особое внимание уделяется цитологии, которую проводят при наличии патологических выделений из соска. С помощью анализов можно выявить папиллярные структуры при внутрипротоковых папилломах и злокачественные раковые клетки. Забор образца ткани для анализа может осуществляться несколькими методами, рассмотрим их:

  • Тонкоигольная аспирационная биопсия – это диагностическое и лечебное мероприятие одновременно. Проводится при подозрениях на кисту и при показаниях пневмоцистографии.
  • Трепан-биопсия – забор тканей выполняют специальной иглой, что позволяет получить полные гистологические сведения о характере патологии и степени дифференцировки. Для исследования непальпируемых образований, процедуру проводят под УЗИ.
  • Хирургическая биопсия – проводится в том случае, если вышеописанные процедуры не подтвердили (исключили) злокачественный процесс.

Для комплексной оценки патологии используют тройной тест. Данный метод представляет собой сочетание лабораторных и инструментальных методов. Заключение делается на основании суммы балов по результатам каждого анализа.

Тонкоигольная аспирационная биопсия

  • 3-4 балла – доброкачественное новообразование;
  • 5 баллов – неопределенные изменения, требующие дополнительной диагностики;
  • 6-9 баллов – злокачественное поражение.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Выявление базальноподобного рака молочной железы подразумевает применение различных методов. Инструментальная диагностика проводится при соответствующих клинических показаниях. Рассмотрим основные инструментальные методы:

  • Маммография – используется для дифференциации рака и опухолевидных образований. С ее помощью удается выявить непальпируемые изменения в тканях груди. При отсутствии клинической симптоматики онкологии, ее проводят как скрининговое исследование.
  • УЗИ, КТ, МРТ – это вспомогательные методы для обнаружения первичных опухолей, метастазов и оценки состояния лимфатических узлов и внутренних органов.

Кроме вышеописанных методов могут проводить изотопное сканирование. Это исследование необходимо для выявления субклинических метастазов на запущенных стадиях рака.

Поскольку по своей симптоматике трижды негативная онкология груди схожа с другими злокачественными поражениями, то для ее выявления используют множество различных методов. Дифференциальная диагностика проводится с такими заболеваниями, как:

  • Дисгормональные нарушения – повышенная плотность, зернистость или дольчатость тканей железы. Симптомы цикличны, усиливаются перед менструацией.
  • Фиброаденома – подвижное новообразование с четкими контурами. Для дифференциации с раком проводят УЗИ, тонкоигольную аспирационную биопсию.
  • Субареолярный абсцесс – болезненная опухоль под ареолой с гиперемией кожи. Для подтверждения диагноза проводят биопсию и скрининговое обследование.
  • Киста – новообразование, болезненно при попытках пальпации. При проведении УЗИ выявляют множественные кистозные очаги.
  • Внутрипротоковая папиллома – характеризуется обильными выделениями из протока. Для дифференциации проводят дуктографию и цитологическое исследование.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Для устранения базальноподобной формы злокачественного поражения груди применяют только современные методы и технологии. Лечение трижды негативного рака молочной железы основано на результатах диагностики. Данная форма онкологии входит в отдельную группу, так как она характеризуется агрессивным течением в сравнении с другими видами рака. Такие опухоли отличаются по гистологическому строению, поэтому требуют специфического лечения.

Очень часто ТНРМЖ выявляют на последних стадиях, которые сопровождаются тяжелым воспалительным процессом. Нередко патология является наследственной, может встречаться у пациенток всех возрастов, но чаще всего у носительниц генной мутации BRCA-1 и BRCA-2.

Рассмотрим особенности терапии:

  • Не существует единых стандартов лечения негативного рака. Опухоль чувствительная к химиотерапии, которую назначают после радикального удаления железы.
  • Если хирургическое лечение невозможно провести, то назначают химию или облучение для уменьшения размеров новообразования.
  • Чем лучше опухоль отвечает на химиолечение, тем благоприятнее прогноз на выживаемость.

Если трипл-негативный рак нечувствителен к химиотерапии, то используют новые протоколы, которые подразумевают проведение операции, применение таксанов и антрациклинов. Операция предполагает частичное удаление груди, облучение опухоли, лимфодренаж или полное удаление железы. При рецидивах проводя повторный курс, с препаратами платины (Цисплатин, Карбаплатин), таксанами и кселодами. Такой вид лечения эффективен для пациенток с генной мутацией BRCA.

При выявлении рака молочной железы, опухоль тестируют и классифицируют на основании наличия прогестерон, HER2 и эстроген рецепторов. Если новообразование негативно ко всем трем рецепторам, то это указывает на трижды негативную онкологию. Данная форма считается самой агрессивной, характеризуется высоким уровнем метастазирования и низкой выживаемостью в сравнении с другими формами рака груди.

Схемы для лечения трижды негативного рака молочной железы составляют для каждой пациентки индивидуально. То есть не существует единого стандарта лечения. Но, несмотря на плохой прогноз, рак чувствителен ко многим схемам. Терапия может состоять антрациклин- и таксансодержащих препаратов. На сегодняшний день врачи тестируют альтернативные химиотерапевтические средства: соединения платины, антиангиогенны, ингибиторы топоизомеразы.

Одна из проблем лечения трижды негативного рака в том, что он считается наиболее агрессивной формой онкологии и плохо поддается терапии. Лекарства подбираются на основании результатов лабораторной и инструментальной диагностики. Особенность патологии в том, что она не чувствительна к гормонам прогестерона и эстрогена, не имеет рецепторов HER2. Таргетная терапия, то есть препараты, действующие только на раковые клетки и не затрагивающие здоровые ткани, не используется. Именно по этой причине опухоль имеет плохой прогноз.

Международный протокол лечения ТНРМЖ указывает на эффективность применения медикаментов из группы таксанов. Такие препараты снижают риск рецидивов и улучшают прогноз. Лучшие результаты были получены при использовании препаратов по протоколу Dose-dense. Он предполагает применение цитостатических лекарств каждые две недели с постепенным добавлением медикаментов из группы таксонов по схеме 4 AC (Адриамицина и Цитоксана) + 4 Таксол (таксаны) с перерывом в 2 недели. Продолжительность такой терапии около 4 месяцев.

Если рак поразил лимфатические узлы, то к основной схеме назначают Карбоплатин или Цисплатин. Такое лечение эффективно при наличии генной мутации BRCA1. Если болезнь рецидивирует, то в схему терапии добавляют препараты, предотвращающие или замедляющие развитие клетки, то есть ингибиторы – Икземпра, Кселода, препараты платины и антиметаболиты.

Новое поколение лекарств представлено такими препаратами:

  • Бевацизумаб – блокирует разрастание кровеносной сетки новообразования. Так как злокачественные клетки активно размножаются, то нуждаются в постоянном питании. Лекарство уменьшает количество кровеносных сосудов, снижая энергообеспечение тканей опухоли, что приводит к ее уничтожению. Данный препарат зарекомендовал себя в комбинации с Таксолом.
  • Нексавар – применяется при положительном ответе на рецепторы фактора роста Her1. Используется только в комбинации с Цисплатином.
  • Инипариб – данное средство все еще находится на стадии клинических испытаний. Но согласно исследованиям существенно увеличивает выживаемость.
  • Эрибулин – относится к ингибиторам микротрубочек нетаксанового ряда. Зарекомендовал себя в лечении последних стадий ТНРМЖ. Применяется только при наличии специального врачебного разрешения, так как все еще находится на этапе исследований.

Кроме вышеописанных препаратов, для борьбы с трипл негативным раком используется такая инновация, как вакцинация. Данный метод основывается на том, что недуг проще предупредить, чем лечить. Так как очень часто данную форму патологии диагностируют на последних стадиях. Вакцинация может помочь женщинам, которые входят в группы риска. Над разработкой и испытанием вакцины Vx-001 работает компания Vaxon Biotech, которая планирует внедрить препарат к 2020 году.

Лечение злокачественных заболеваний требует комплексного подхода. Народной лечение применяется наравне с классическими методами терапии. Рассмотрим основные методы нетрадиционной терапии:

  • Если есть противопоказания к хирургическому лечению, то можно использовать березовый гриб. Растение нужно натереть на терке и настоять в теплой воде 1:5 в течение 2-3 дней. Готовую настойку принимают 2-3 раза в день за 30 минут до приема пищи. Средство можно хранить в холодильнике, но не дольше 4 дней.
  • Для уничтожения злокачественных клеток рекомендуется использовать прополис. Из растения готовят мази и настойки, которые замедляют рост новообразования и облегчают симптоматику рака. При использовании данного средство следует знать, если его нагреть выше 50 градусов, то оно потеряет свои лечебные свойства.
  • На начальных стадиях можно использовать отвар овса. Для его приготовления стакан растения нужно смешать с литром воды и кипятить в течение 50-60 минут. Такой отвар эффективно выводит из организма токсины, которые образуются во время болезни. Лекарство снабжает ослабленный организм витаминами группы В, А, Е, РР и аминокислотами.
  • Из чеснока и лука можно приготовить целебные примочки. К пораженным тканям прикладывают тканевой мешочек с измельченным чесноком и луком. Примочку лучше ставить на ночь, курс лечения 6-7 процедур.
  • Для облегчения болезненной симптоматики на больную грудь прикладывают компрессы из дубовой коры. Для приготовления средства смешайте ложку измельченной коры дуба и залейте ее на ночь холодной водой. Утром прокипятите настой, остудите и снова прокипятите. Настой должен отстояться 3-4 часа, после чего из него можно делать компрессы на 20-30 минут.
Читайте также:  С чего начинать лечение рака груди

[37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Для уничтожения раковых клеток применяется множество методов, но особого внимания заслуживает травяная терапия. Лечение травами имеет минимум противопоказаний и побочных эффектов, но при этом благоприятно действует на организм. Для правильного выбора травы и схемы ее применения, необходимо учитывать такие факторы, как:

  • Локализация и стадия рака, проведенное лечение.
  • Наличие или отсутствие метастазов, их локализация.
  • Прохождение химиотерапии или облучения.
  • Общее состояние пациентки до первичной терапии и после нее.

От вышеописанных факторов зависит правильный подбор трав и результат такой терапии.

Для уничтожения раковых клеток могут использоваться ядовитые травы. Но их неправильное применение наносит существенный вред не только злокачественным клеткам, но и всему организму. Именно поэтому фитотерапевты рекомендуют применять такие настойки только под врачебным контролем.

  • Болиголов – из растения готовят настойку, которая обладает выраженными обезболивающими свойствами. Для ее приготовления используют трехлитровый бутыль. Емкость должна быть заполнена на 1/3 растением и сверху залита водкой. Средство настаивают 2-3 недели, периодически встряхивая банку. В первый день выпивают стакан воды с каплей настойки, на второй две капли и так до 40 капель. После этого дозировку необходимо уменьшить, вернувшись к одной капле. Как правило, для достижения стойких результатов необходимо 2-3 полных круга.
  • Аконит джунгарский – возьмите 20г корня растения и залейте 500 мл водки. Смесь нужно настаивать 14 дней, после чего хорошо процедить. Лекарство принимают за 30 минут до еды, разбавляя в стакане с водой. Схема применения схожа с вышеописанной, только концентрацию нужно доводить до 10 капель и в обратном порядке. После перерыва в 2-3 недели, курс повторяют.
  • Княжик сибирский (сухой) – растение измельчают и помещают в бутылку из темного стекла, заливая доверху водкой. Смесь настаивают 15 дней в темном, прохладном месте. Готовую настойку принимают по 30-40 капель 3 раза в день, курс терапии 3 месяца.

Кроме ядовитых, для лечения применяют и более безопасные растения:

  • Измельчите 500 г корней лопуха, из полученной массы хорошенько отожмите сок. Средство необходимо отстоять и слить осадок, добавить 250 г меда (гречишного) и сок 3 лимонов. Все ингредиенты хорошо перемешиваются и выливаются в сосуд из темного стекла. Средство принимают на ночь по 1 столовой ложке в течение 12 дней.
  • Пару горстей молодых вишневых веточек залейте двумя литрами козьего молока. В течение 6 часов средство нужно томить на медленном огне. Лекарство принимают по ½ стакана 2-3 раза в день, между приемами пищи, курс терапии 70 дней.
  • Соберите цветы картофеля и высушите их. Из растения готовят настой: 1 ложка цветков заливается 500 мл кипятка и настаивается 3-4 часа. Настой принимают по ½ стакана 3 раза в день до еды. Продолжительность терапии 3 недели.

Лечение одной из самых агрессивных форм онкологии груди довольно длительное и сложное. Гомеопатия используется как дополнительное средство терапии при трижды негативном раке. Опасность болезни в том, что раковые клетки не реагируют на стандартные схемы гормонального и HER2 лечения. Гомеопатические средства изготавливают из растительных компонентов, которые разрушительно действуют на опухоль. Из традиционных гомеопатических препаратов используются такие:

  • Alumen – антипсорическое средство продолжительного действия.
  • Argentum metallicum – помогает в восстановлении нормального функционирования организма.
  • Arsenicum album – паллиативное средство, уменьшающее болезненную симптоматику.
  • Arsenicum Iodatum – останавливает рост злокачественных клеток.
  • Arsenicum Sulfuratum Flavum – устраняет болезненную симптоматику, восстанавливает нормальный внешний вид железы.

Китайское растительное лечебное средство куркумин, влияет на рост злокачественных клеток. Растение ингибирует экспрессию EGFR, эпидермального фактора роста клеток и замедляет рост опухоли. Эффективными свойствами обладают лекарства из лечебных грибов Ganoderma lucidum, Trametes versicolor и Phellinus linteus. Они снижают рост и размножение клеток и способствуют их гибели.

Хирургическое удаление раковой опухоли молочной железы относится к радикальной терапии. Оперативное лечение может осуществляться несколькими методами. Современная медицина позволяет проводить органосохраняющие операции с высокими результатами.

Рассмотрим основные виды операции:

  • Лампэктомия – органосохраняющая операция, в процессе которой удаляется как новообразование, так и прилегающие к нему ткани. Проводится на первых стадиях болезни, после нее пациентке проводят лучевую терапию.
  • Квадрантэктомия – в процессе операции удаляют четверть груди с опухолью и проводят облучение.
  • Модифицированная радикальная мастэктомия – проводится при метастазировании опухоли в лимфатические узлы. Во время операцию удаляют новообразование и лимфоузлы.
  • Сегментэктомия – иссечение опухоли и части здоровых тканей вокруг нее с последующим облучением и химиолечением.
  • Радикальная мастэктомия – удаляют не только опухоль и лимфатические узлы, но и мышцы грудной клетки, которые находятся под грудью.

Оперативное лечение может стать причиной побочных эффектов и осложнений. Чаще всего это онемение кожи в области разреза, но при постепенном восстановлении нервов, чувствительность приходит в норму. В некоторых случаях есть риск инфицирования места разреза. Инфекция характеризуется признаками воспаления кожи, то есть ее покраснением, отечностью и болезненностью. В месте поражения наблюдается повышение температуры кожи. Если есть нагноение, то появляется лихорадка, озноб, повышенная потливость. Для его устранения проводится вскрытие раны, ее промывают антисептиком и дренируют. Пациентке назначают курс антибиотиков.

Для предупреждения трижды негативного рака молочной железы используется множество методов. Профилактика основана на раннем обнаружении опухоли. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. случаев данной болезни. Согласно медицинской статистике 30% женщин с онкологией имеют возраст от 45 лет.

Самообследование как профилактика:

  • Ежедневно внимательно осматривайте свои груди, обращая внимание на форму и их симметричность.
  • Для выявления различных уплотнений, аккуратно пропальпируйте железы. Поочередно придерживая грудь одной рукой, второй по часовой стрелке прощупывайте.
  • Если есть какие-либо уплотнения или припухлости, которые не исчезают после менструации, то это повод обратиться к врачу.
  • Обратите внимание на соски, при наличии любых выделений, которые не связаны с лактацией, срочно обратитесь к маммологу. Внимания требует и кожа, если есть припухлости, шелушение или мокнущие участки эрозии, то это также требует врачебной помощи.

Кроме регулярного осмотра, необходимо правильно выбирать нижнее белье. Бюстгальтер не по размеру раздражает молочные железы, нарушает их анатомическое положение. Еще один важный метод профилактики рака – это правильное питание. Это связано с тем, что основная причина онкологии – это свободные радикалы.

В здоровом рационе должно быть много фруктов, овощей, зелени, каш и молочных продуктов. Не стоит забывать и про физическую активность. Регулярные занятия спортом позволяют поддерживать организм в тонусе. Физкультуру назначают как обязательный метод реабилитации после химиолечения или операции. Особое внимание предупреждению рака должны удалять женщины с семейным анамнезом.

Не чувствительный к гормональной и другой классической терапии рак, характеризуется не только агрессивным течением, но и негативным исходом. Прогноз зависит от того на какой стадии патология была обнаружена, от наличия сопутствующих заболеваний и других индивидуальных особенностей организма пациентки.

При своевременной диагностике и лечении, прогноз благоприятный, но существенно ухудшается, если рак обнаружен на последних стадиях и дал метастазы не только в регионарные лимфатические узлы, но и в отдаленные органы и системы.

[44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]

Тройной негативный рак является самой тяжелой и сложной формой онкологии. Выживаемость зависит от многих факторов. У пациенток с данным диагнозом в 5 раз выше риск метастазирования в другие системы и органы в течение 5 лет, в отличие от других форм онкологии. Чаще всего злокачественные клетки распространяются на такие жизненно важные органы, как легкие и мозг.

Трижды негативный рак молочной железы имеет риск метастатического поражения и рецидивирования в течение 2-5 лет, даже после первичного радикального лечения. Для предупреждения рецидивов и метастаз, пациентке проводят лучевое облучение, радиотерапию или химиолечение. Это повышает шансы на отсутствие рецидивов в течение пяти лет с момента обнаружения болезни. Но большинство женщин с ТНРМЖ получают повторные случаи патологии и раковые опухоли в других органах.

источник

Стандартизованное иммуногистохимическое исследование: рецепторный статус при раке молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu). Выполняется только при наличии готового микропрепарата на предметном стекле и образца ткани в парафиновом блоке.

ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67), иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы.

IHC (ImmunoHistoChemistry) Test for Breast Cancer Receptor Status (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 Overexpression by IHC, Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, ER and PR Status, Estrogen and Progesterone Receptor Status.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Парафиновый блок с биоптатом образования молочной железы. Ткань первичной опухоли может быть получена с помощью толстоигольной биопсии, а также инцизионных и эксцизионных хирургических вмешательств. Для выявления метастазов на биопсию могут быть взяты ткани из стенки грудной клетки, регионарных лимфоузлов или отдаленных органов.

Общая информация об исследовании

Современные принципы и стратегии лечения рака молочной железы основываются, в том числе, на результатах оценки рецепторного статуса и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Клетки опухоли обладают способностью вырабатывать и располагать на своей поверхности специальные белки – рецепторы, стимуляция которых приводит к запуску клеточного деления и росту опухоли. Подобные рецепторы способны связываться с веществами, присутствующими в организме в норме и исходно никак не связанными с развитием злокачественного новообразования. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, для рака молочной железы имеет значение наличие на опухолевых клетках следующих рецепторов, различные комбинации которых называются рецепторным статусом:

Рецепторы к гормонам – эстрогенам и прогестерону (ER, PR). Значительная часть опухолей молочной железы является гормонально-зависимыми, то есть их рост поддерживается и стимулируется эстрогенами и прогестероном. Опухоли с положительным гормональным рецепторным статусом хорошо отвечают на терапию аналогами гормонов (тамоксифен), которые блокируют соответствующие рецепторы – связываются с ними, но не вызывают активации внутриклеточных процессов и не дают рецептору впоследствии связаться с гормоном. Таким образом, исследование продукции опухолью ER и PR позволяет определить ее чувствительность к этим препаратам.

Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2/neu). В клетках некоторых опухолей молочной железы имеет место повышенная выработка данного рецепторного белка, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает в опухолевой клетке процесс деления. Общее число пациенток с HER2-положительным раком молочной железы составляет от 15% до 20%. Определение HER2/neu имеет не только прогностическое значение (такие опухоли обычно прогрессируют быстрее и имеют более агрессивное клиническое развитие), но и позволяет оценить возможность применения таргетных лекарственных препаратов – моноклональных антител к рецептору HER2 – трастузумаб (герцептин), лапатиниб, пертузумаб. Кроме того, HER2-позитивные опухоли резистентны к тамоксифену.

Пролиферативная активность – показатель способности опухолевых клеток к неограниченному делению, которое является основным фактором биологической агрессивности опухоли. Процесс деления сопровождается появлением в клетке определенных белков, один из которых – Ki-67. Он не продуцируется в клетках в состоянии покоя, что позволяет использовать его как маркер пролиферативной активности опухоли. Определение уровня Ki-67 имеет важное прогностическое значение, так как наибольшей пролиферативной активностью обладают опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток.

Все указанные выше маркеры могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются растворами антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичных к одному из исследуемых рецепторов. Если в опухолевой клетке присутствует искомый рецептор, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста. Кроме того, при просмотре среза врач-морфолог сможет увидеть, что окрашенный маркер располагается в ядре, клеточном веществе или на оболочке опухолевых клеток. Количество применяемых растворов с антителами соответствует количеству маркеров, которые исследуются в образце. Степень флюоресценции и процент клеток, в которых она есть, лежат в основе интерпретации результатов иммуногистохимического анализа и подробнее описаны в соответствующем разделе.

Для чего используется исследование?

  • Для определения гормонорецепторного статуса и степени пролиферативной активности рака молочной железы для оценки прогноза и индивидуализации лечения, в том числе определения показаний для назначения таргетной терапии.
  • По результатам детекции гормональных рецепторов определяется целесообразность использования антиэстрогенов, а рецептора HER2 – таргетных анти-HER2 препаратов. Выявленное отсутствие этих маркеров позволяет избежать назначения заведомо неэффективной терапии. Высокий индекс пролиферативной активности, а также негативность по рецепторному статусу по большей части являются показанием для добавления к лечению цитостатических препаратов.

Когда назначается исследование?

  • При наличии гистологически верифицированного рака молочной железы — впервые выявленные, рецидивирующие и метастатические опухоли.

При интерпретации результатов иммуногистохимического определения рецепторного статуса стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в опухолях молочной железы следует оценивать не только процент окрашенных антителами клеток, но и интенсивность окрашивания. Оба эти параметра учитываются в шкале Allred, где процент позитивных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3. Сумма двух показателей является итоговым баллом, по которому определяется позитивность опухоли по рецепторному статусу: 0-2 негативная, 3-8 позитивная. Общий балл 3 по этой шкале соответствует 1-10% окрашенных клеток и является минимальным позитивным результатом, когда назначение гормональной терапии может иметь эффективность.

Иногда рецепторный статус определяется исключительно по проценту клеток с окрашенными ядрами. В таких случаях NCCN рекомендует считать позитивными все опухоли, где есть более 1% позитивных клеток.

При интерпретации окраски на рецептор HER2/neu учитывают только мембранное окрашивание (окрашивание клеточной оболочки), которое оценивают по шкале от 0 до +3:

результат 0 и +1 считается HER2-негативным;

+2 – пограничный результат, при нем по данным иммуногистохимического исследования нельзя судить о наличии на поверхности клеток рецептора HER2-neu, необходимо проведение FISH- или CISH-исследования;

+3 – положительный результат – таргетная терапия анти-HER2 препаратами будет эффективна.

Согласно классификации St. Gallen Consensus (2009), низким индексом пролиферативной активности считается уровень Ki-67 менее 15%, средним – 16-30%, а высоким – более 30%.

Что может влиять на результат?

  • Качество предоставленных парафиновых блоков, опыт и квалификация врача-патоморфолога, так как иммуногистохимический метод не в полной мере стандартизирован и оценка его результатов в некоторой степени субъективна.
  • Интерпретация результатов исследования должна проводиться исключительно врачом соответствующей специальности, приведенные данные об эффективности и целесообразности назначения определенных лекарственных средств в зависимости от результатов исследования носят исключительно рекомендательный характер и могут быть пересмотрены с учетом индивидуальных особенностей пациентки.



  • При неопределенном HER2/neu-рецепторном статусе (результат иммуногистохимического исследования 2+) рекомендуется выполнение FISH- или CISH-исследования, которые позволят выявить гиперактивацию гена, кодирующего этот рецептор. При недоступности этих исследований допускается повторное иммуногистохимическое исследование, но на другом образце опухолевой ткани.
  • Существует несколько шкал оценки рецепторного статуса рака молочной железы, в лабораторном отчете должно быть указано, по какой именно проводилась оценка позитивности опухоли в данном исследовании, а также дана описательная характеристика количества позитивных клеток, особенностей окрашивания клеточных структур и морфологических особенностей клеток.

Гистологическое исследование биопсийного материала образования молочной железы

Цитологическое исследование пунктатов молочной железы

Определение HER2 статуса опухоли методом FISH

Определение HER2 статуса опухоли методом CISH

Кто назначает исследование?

Онколог, маммолог, онкогинеколог.

Dana Carmen Zaha. Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017 – November 10, 2017. Available at www.nccn.org.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 658-660.

В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, П. В. Криворотько, К. С. Николаев. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Galle- 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы, 2015; 3: 43-60.

источник

Клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) по диагностике и лечению первичного рака молочной железы, а также диспансерному наблюдению пациенток:

Обязательным является определение статуса эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, оптимальным является метод иммуногистохимии.

Одновременно проводится иммуногистохимическое определение экспрессии HER2-рецепторов для выбора дальнейшего лечения.

Данное исследование поддержано Представительством фармацевтической компании «Hoffman-La Roche» в Армении.

В случае, если это исследование дает результат (++), необходимо провести определение амплификации HER2 гена методами флюоресцентной (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH).

Что такое рецепторы к эстрогенам и прогестерону?

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону являются белковыми молекула¬ми, которые располагаются на поверхности опухоли. Эстрогены и прогестерон, которые вырабатываются в организме человека, соединяются с этими рецепторами. В результате происходит стимуляция роста опухоли.

Как определить наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону?

Материалом для исследования является опухоль (полученная после операции) или ее часть (после биопсии).
Метод: иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ).

Зачем определять ЭР и ПР?

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону является одной из важнейших диагностических мер, позволяющих определять чувствительность опухоли к гормоноте¬рапии. Рецепторный статус является важнейшим фактором в определении риска развития рецидива рака молочной железы.

Где можно определить ЭР и ПР?

В Центре Медицинской генетики и первичной охраны здоровья проводится определение рецепторного статуса. В настоящее время в Ереване существует только одна лаборатория, в которой проводится исследование на содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Если вам необходимо определение рецепторов вы можете обратиться к нам.

При проведении иммуногистохимического окрашивания нами используются реактивы фирмы ДАКО (Дания), являющейся признанным лидером в данной области во всем мире.

Как часто встречаются гормональные рецепторы на поверхности клеток РМЖ?

  • Около 75% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (Эр-положительные).
  • Около 65% из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (Пр-положительные).
  • Около 25% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона.
  • Около 10% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов.
  • Около 5% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

Если запланировано исследование амплификации гена (FISH или CISH), то определение статуса HER2-рецепторов методом иммуногистохимии не обязательно.

Рецепторный статус опухоли является значимым фактором для выбора оптимального лечения.

Пациентки с гормоночувствительными опухолями, могут получать только гормональную терапию или комбинацию гормональной и химиотерапии. Для лечения женщин с нечувствительными к гормонотерапии опухолями целесообразно применять химиотерапию, гормональная терапия не показана.

Кроме гормональной и химиотерапии, пациентки с гиперэкспрессией или амплификацией HER2 в качестве адъювантной терапии должны получать также препарат Герцептин (трастузумаб).

Контактное лицо: зав. группой биохимии и цитологии Аракелян Армине Вруйровна

Тел.: (37410) 54 43 65;
Факс: (37410) 54 43 66.

Центр медицинской генетики и первичной охраны здоровья
Наши координаты:

ул. Абовян 34/3,
Ереван 0001, АРМЕНИЯ
Тел: (+ 374 10) 54 43 67
Факс: (+ 374 10) 54 43 66

источник

Владельцы патента RU 2448697:

Заявленная группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака молочной железы, отрицательного по трем рецепторам, а также для изготовления комбинации для его лечения. Для этого вводят катионный липосомальный препарат, содержащий, по меньшей мере, один катионный липид, антимитотическое средство и, по меньшей мере, один нейтральный и/или анионный липид за один или более циклов в общем количестве, эффективном для лечения субъекта. При использовании данных изобретений достигается более эффективное лечения рака за счет синергического эффекта при введении паклитаксела в липосомальной и нелипосомальной формах. 2 н. и 16 з.п., 1 ил., 3 пр.

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к применению липосомального препарата для изготовления фармацевтической композиции и к применению такой композиции для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам.

В настоящее время системное лечение рака молочной железы предлагает три основных различных способа терапевтического воздействия, и возможность применения этих различных вариантов лечения по существу зависит от рецепторного статуса больного (Bernard-Marty et al., 2004). Для проведения эндокринной и биологической терапии требуется наличие соответствующих рецепторов на раковых клетках, тогда как цитотоксическая химиотерапия не зависит от этих специфических рецепторов.

У больных раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов, эндокринная терапия или ее комбинация обычно является предпочтительным методом лечения (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). При наличии рецепторов эстрогена (ER) и/или рецепторов прогестерона (PgR) частота ответа на лечение составила выше 80%. В целом, у больных в постменопаузе отмечается повышенная экспрессия ER и PgR по сравнению с больными в пременопаузе.

Золотым стандартом эндокринной терапии является селективный модулятор ER тамоксифен. Он ингибирует связывание эстрогена с рецептором эстрогена, таким образом нарушая серию клеточных механизмов, которые регулируют клеточную репликацию. Несмотря на хорошую переносимость в большинстве случаев тамоксифен вызывает ряд побочных реакций. Хотя этот препарат имеет общую высокую частоту ответа на лечение, у многих больных развивается рецидив заболевания, и возникает устойчивость к препарату. Устойчивость может быть связана с изменением взаимодействия между тамоксифеном и рецептором эстрогена.

Для борьбы с лекарственной устойчивостью были разработаны альтернативные виды эндокринной терапии, которые ставят под сомнение роль тамоксифена (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). Ингибиторы ароматазы непосредственно препятствуют биосинтезу эстрогена путем ингибирования фермента ароматазы, преобразующего андростендион в эстрадиол. Последнее поколение этих ингибиторов включает нестероидные препараты, такие как летрозол, анастрозол и вострозол, и стероидные препараты, такие как эксеместан. Лучшая безопасность и частота ответа на лечение в случае этого класса лекарственных средств сделали ингибиторы ароматазы средствами стандартной эндокринной терапии для лечения метастазируемого рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Фулвестрант с противоэстрогенной активностью лишен проблем устойчивости, отмеченных у тамоксифена, благодаря другому механизму действия. Он связывает ER, ингибируя связывание ДНК, и снижает концентрацию ER путем стимуляции его разрушения.

У женщин в пременопаузе, положительных в отношении ER- и PgR, способы эндокринной терапии, кроме применения тамоксифена, включают абляцию яичников хирургическим путем или лучевую терапию и терапию аналогами лютеинизирующего рилизинг фактора гормона (LHRH) (Bernard-Marty et al., 2004). У этих больных яичники являются основным источником синтеза эстрогена, и удаление яичников являлось первоначальной терапией по поводу рака молочной железы. Во избежание побочных реакций при абляции яичников хирургическим вмешательством или облучением функцию яичников можно подавить аналогами LHRH. Аналоги LHRH, такие как госерелин, лейпролид и трипторелин, подавляют продукцию эстрогена яичниками за счет ингибирования гипофизарного высвобождения гонадотропинов посредством их антагонистического воздействия на рецепторы GnRH (гонадолиберина) (Prowell and Davidson, 2004).

По мере все большего понимания и интенсивного исследования в области биологии рака молочной железы в последние годы появились несколько новых мишеней для противоопухолевой терапии. Среди них основной мишенью был определен HER-2/neu. Рецептор эндотелиального фактора роста 2 типа (HER-2) амплифицирован и/или сверхэкспрессирован приблизительно в 30% случаев опухоли молочной железы (Slamon et al., 1987), и на него направленно воздействует ингибирующее антитело трастузумаб. Поскольку трастузумаб представляет собой одно из нескольких средств, приводящих к увеличению общего выживания при метастазируемом раке молочной железы, то оценка статуса HER-2 стала необходимой для оптимально эффективного лечения (Bernard-Marty et al., 2004).

Трастузумаб признан в качестве лекарства второй линии метастазируемого рака молочной железы у больных, имеющих HER-2, которые получали одну или несколько схем химиотерапии, или в качестве лекарства первой линии в комбинации с паклитакселом. Трастузумаб обычно используют до тех пор, пока не происходит прогрессирование заболевания. В целом он хорошо переносится, но самым значимым побочным эффектом является застойная сердечная недостаточность. Применение трастузумаба постоянно оценивается при различных видах моно- и комбинированного лечения в различных популяциях больных и схемах лечения.

Рецепторный статус ER, PgR и HER-2 можно определить стандартными иммуногистохимическими (IHC) или ферментными анализами (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006; Schaller et al., 2001). Статус HER-2 также можно оценить амплификацией гена флюоресцентной гибридизацией in situ (FISH) (Kallioniemi et al., 1992).

В целом, способы лечения, зависимые от рецепторного статуса больных, оказались очень эффективным при лечении рака молочной железы.

Читайте также:  Препараты платины в лечении рака молочной железы

К сожалению, примерно в 15% случаев рак молочной железы является негативным по ER, PgR и HER-2. В этих случаях прогноз крайне неблагоприятный с частотой рецидива 80% и средней выживания только 6 месяцев.

Для больных, негативных по ER, PgR и HER-2, а также для больных с заболеванием, устойчивым к эндокринной терапии, химиотерапия представляет собой единственный вариант лечения. Химиотерапевтические препараты, обычно используемые при раке молочной железы, представляют собой препараты класса антрациклина, класса таксана и в меньшей степени антиметаболиты, например, капецитабин, гемцитабин, алкилирующие агенты и алкалоиды винки. Эти препараты используют в соответствии с двумя основными схемами лечения. Эти препараты можно использовать как самостоятельные средства последовательным образом или можно использовать в комбинированной терапии. Безусловно, эти два варианта лечения можно в некоторой степени комбинировать.

Было показано, что антрациклины и, в частности, доксорубицин и эпирубицин являются активными средствами при лечении рака молочной железы, а комбинированные схемы с антрациклином представляют собой способы лечения первой линии у больных, которые не получали антрациклины при адъювантной терапии. Простое комбинированное лечение состоит, например, из доксорубицина/эпирубицина плюс циклофосфамида, доксорубицина/эпирубицина плюс циклофосфамида и 5-фторурацила или комбинации антрациклинов и капецитабина или гемцитабина (O’Shaughnessy, 2005).

Однако при обычном использовании антрациклинов на ранних стадиях лечения рака молочной железы повышается вероятность развития устойчивости к антрациклинам у рака молочной железы (Bеrnard-Marty et al., 2004).

Введение таксанов паклитаксела и доцетаксела при лечении обеспечило дополнительную возможность борьбы с заболеванием первой и второй линии. Паклитаксел имеет уникальный механизм действия и широкий спектр антипролиферативной активности, так как связывается с микротрубочками, способствует полимеризации тубулина и стабилизирует собранные микротрубочки. В результате, паклитаксел блокирует клеточный цикл в профазе, приводя к накоплению клеток на фазе G2/M.

К сожалению, паклитаксел имеет крайне низкую растворимость в воде, что затрудняет получение подходящей лекарственной формы. В настоящее время паклитаксел входит в состав и вводится в носителе, в том числе Кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло) и этанол в соотношении 50:50 (об./об.). Этот раствор разбавляют до 1:10 в солевом растворе перед введением больному. Однако сообщалось о различных тяжелых побочных реакциях композиции Кремофора EL, таких как, например, гиперчувствительность и реакции гиперчувствительности, нефротоксичность и нейротоксичность.

В Патентах США №№ 5648090, 5424073 и 6146659 (Rahman et al.) описан паклитаксел, инкапсулированный в липосому для способа лечения рака у млекопитающих. В этих патентах раскрыт способ введения хозяину терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции липосом, которые включают липосому, образующую материал, кардиолипин, и средство, такое как паклитаксел, или антинеопластическое производное паклитаксела, или их смесь, с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Из патента США № 5837283 известно, что катионные липосомы предпочтительно направлены на ангиогенные эндотелиальные клетки в солидных опухолях. Из описания документа WO 2005/0309533 (Teifel et al.) известно, что лечение паклитакселом, инкапсулированным в катионные липосомы, может быть эффективным при различных видах рака. В указанном документе описано использование композиций катионных липосом паклитаксела у больных, страдающих меланомой, раком предстательной железы, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, ободочной и прямой кишки и молочных желез. Также описано использование композиций катионных липосом паклитаксела в различных экспериментальных моделях рака поджелудочной железы, саркомы матки, карциномы ободочной кишки и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

Известны также липосомальные композиции для антрациклиновых препаратов. Доксорубицин был инкапсулирован в незаряженных пэгилированных или непэгилированных липосомах для лечения рака молочной железы. Эти композиции использовали в схемах лечения рака молочной железы первой линии (Chan et al., 2004) и второй линии (Keller et al., 2004).

Резюмируя, можно сказать, что большинство вариантов лечения рака молочной железы зависит от рецепторного статуса больных. В частности, эндокринные типы лечения больных подгруппы, негативной по трем рецепторам, неэффективны. Варианты химиотерапевтического лечения ограничены и часто отмечается устойчивость к существующим схемам, подобным антрациклинам. Следовательно, в области медицины существует неудовлетворенная потребность в разработке новых способов лечения для указанного показания.

Таким образом, основной задачей настоящего изобретения является усовершенствование лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, в частности, у больных с устойчивостью к лечению антрациклинами.

Эта проблема решается благодаря новой фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам. Композицию можно использовать в различных схемах или в виде моно- или комбинированной терапии.

Первый аспект настоящего изобретения относится к применению катионного липосомального препарата, содержащего по меньшей мере один катионный липид, антимитотическое средство и необязательно по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид, для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, у человека или животного.

В предпочтительном варианте осуществления катионный липосомальный препарат содержит по меньшей мере один катионный липид в количество от примерно 30 моль% до примерно 99,9 моль%, антимитотическое средство в количестве по меньшей мере примерно 0,1 моль% и необязательно по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид в количестве от примерно 0 моль% до примерно 70 моль%.

Антимитотическим средством предпочтительно является паклитаксел или его производное, такое как доцетаксел. Другие подходящие антимитотические средства представляют собой антрациклины, предпочтительно, доксорубицин или эпирубицин, талидомид, алкалоиды барвинка, подобные винорелбину или винкристину, другие средства, взаимодействующие с микротрубочками, такие как дискодермолид, лаулималид, изолаулималид, элейтеробин, саркодиктин А и В.

Катионный липосомальный препарат можно использовать как монотерапию или в составе комбинированной терапии, например в при комбинированной терапии с терапевтически эффективной дозой по меньшей мере еще одного активного средства, которое можно вводить в виде препарата, который не является катионным липосомальным препаратом, например не является липосомальным препаратом. Дополнительным активным средством может являться химиотерапевтическое средство, такое как антрациклин, и/или дополнительно таксан, например паклитаксел.

Для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, заявители предполагают что использование противоопухолевого средства, например таксана, включенного в катион липосом, обеспечивает улучшенное соотношение между клинической реакцией и побочными эффектами по сравнению с применением антимитотического средства в препаративной форме, отличной от липосомальной. Этот эффект нельзя было спрогнозировать на основании предшествующего уровня техники, поскольку катионные липосомы нацеливают лекарственное средство на эндотелиальные клетки опухоли, которые составляют лишь небольшую часть опухоли.

Кроме того, заявители полагают, что комбинированная терапия антимитотическим средством в липосомальной композиции и дополнительным средством, например антимитотическим средством в композиции, отличной от ее липосомальной, имеет улучшенное соотношение клинической реакции и побочных эффектов, по сравнению с использованием только нелипосомальной композиции, при использовании в аналогичных кумулятивных дозах. Такой синергический эффект нельзя было спрогнозировать на основании предшествующего уровня техники. Как указано выше, различные композиции нацеливают лекарственные препараты на различные участки внутри опухоли. Нельзя было спрогнозировать, что препараты с одинаковым типом действия, подобные антимитотическим лекарственным препаратам, будут проявлять синергический эффект при воздействии на различные клетки внутри опухоли.

Предпочтительные примеры применения фармацевтической композиции, содержащей паклитаксел в катионных липосомах, для лечения различных опухолей у людей описаны в документе WO 2005/0309533 (Teifel et al.).

Особым преимуществом настоящего изобретения является новый способ лечения подтипа рака молочной железы, для которого имелись лишь ограниченные варианты лечения ввиду его биологических свойств. Однако следует отметить, что указанную выше комбинированную терапию можно также использовать при других медицинских показаниях, например для лечения гиперпролиферативных расстройств, например ангиогенных и/или сосудистых расстройств, или рака в целом.

Особое преимущество комбинированной терапии заключается в снижении побочных эффектов активных средств. Следовательно, большим преимуществом является повышение диапазона используемых доз химиотерапевтических средств путем введения комбинации средств в липосомальных и нелипосомальных формах без увеличения побочных эффектов по сравнению с традиционным способом лечения больных раком, негативным по трем рецепторам, или другими расстройствами, комбинированное лечение повышает эффективность лечения и уменьшает побочные эффекты.

Еще один аспект изобретения относится к комбинации

а) катионного липосомального препарата, содержащего по меньшей мере один катионный липид, антимитотическое средство и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид, и

b) нелипосомального препарата, содержащего антимитотическое средство, для одновременного, раздельного и/или последовательного введения человеку или животному.

Еще один аспект изобретения относится к комбинации

а) катионного липосомального препарата, как описано выше, который предпочтительно содержит по меньшей мере один катионный липид в количестве примерно от 30 моль% до примерно 99,9 моль%, антимитотическое средство, например таксан, в количестве по меньшей мере примерно 0,1 моль% и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид в количестве от примерно 0 моль% до примерно 70 моль%, и

b) нелипосомального препарата, содержащего антимитотическое средство,

для одновременного, раздельного и/или последовательного введения в организм человека или животного. Предпочтительным является лечение рака.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, включающему введение катионного липосомального препарата, содержащего по меньшей мере один катионный липид, антимитотическое средство, и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид и, предпочтительно, содержащего по меньшей мере один катионный липид в количестве от примерно 30 моль% до примерно 99,9 моль%, антимитотическое средство, например таксан, в количестве по меньшей мере примерно 0,1 моль% и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид в количестве от примерно 0 моль% до примерно 70 моль%, в терапевтически эффективной дозе индивидууму.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства, включающему введение комбинации, описанной выше, в терапевтически эффективной дозе индивидууму.

Особенно предпочтительные варианты осуществления по изобретению, относящиеся к катионным липосомальным препаратам, комбинациям катионного липосомального препарата и нелипосомального препарата для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, более конкретно описаны в нижеследующем описании и примерах.

«Примерно» в контексте величин количества относится к среднему отклонению максимум ±20%, предпочтительно ±10% от указанной величины. Например, количество катионного липида примерно 30 моль% относится к 30 моль% ±3 моль% относительно общей молярности липида/амфифила.

«Активное средство» относится к средству, которое является терапевтически эффективным.

«Носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или наполнителю, который подходит для введения диагностического или терапевтического средства. Этот термин также относится к фармацевтически приемлемому компоненту (компонентам), который содержит, образует комплексы или иначе ассоциируется со средством для содействия транспорту такого средства к предназначенному участку-мишени. Носители включают те, которые известны в данной области, такие как липосомы, полимеры, липидные комплексы, сывороточный альбумин, антитела, циклодекстрины и декстраны или другие супрамолекулярные сборки.

«Комбинация» или «совместное введение» относится к схеме введения, которая является синхронной, серийной, перекрывающей, чередующейся, параллельной или любой другой схемой лечения, при которой различные препараты или терапевтические средства вводятся как часть одной схемы лечения, назначенного курса или показания, или при которых периоды времени, в течение которых различные вводимые препараты или терапевтические средства частично или полностью совпадают иным образом.

Термин «производное» относится к соединению, полученному из другого соединения, в то же время сохраняющее его общие структурные признаки. Производные можно получить, например, химической функционализацией или дериватизацией.

Термины «липосома» и «липосомальный препарат» используются синонимически по всему настоящему описанию. «Липосома» относится к микроскопическому сферическому, заключенному в мембрану пузырьку (диаметром примерно 50-2000 нм). Термин «липосома» охватывает любой компартмент, заключенный в липидную двухслойную оболочку. Липосомы также называют липидными пузырьками. Для формирования липосомы липидные молекулы включают удлиненные неполярные (гидрофобные) части и полярные (гидрофильные) части. Гидрофобные и гидрофильные части молекулы предпочтительно расположены на двух концах удлиненной молекулярной структуры. Если такие липиды диспергированы в воде, то они спонтанно образуют двухслойные мембраны, именуемые пластинками. Пластинки состоят из двух однослойных листков из липидных молекул с их неполярными (гидрофобными) поверхностями, обращенными друг к другу, и их полярными (гидрофильными) поверхностями, обращенными к водной среде. Мембраны, образованные липидами, заключают в себя часть водной фазы образом, подобным клеточной мембране, заключающей содержимое клетки.

Таким образом, двухслойная оболочка липосомы имеет сходства с клеточной мембраной без белковых компонентов, присутствующих в клеточной мембране. Термин «липосома», используемый в настоящем изобретении, включает многопластинчатые липосомы, которые в целом имеют диаметр в диапазоне примерно от 1 до 10 мкм и состоят из примерно 200 концентрических липидных двухслойных структур, чередующихся со слоями водной фазы, а также включает однопластинчатые пузырьки, которые состоят из одного липидного слоя и в целом имеют диаметр в диапазоне от примерно 20 до примерно 400 нанометров (нм), от примерно 50 до примерно 300 нм, от примерно 300 до примерно 400 нм, от примерно 100 до примерно 200 нм, причем пузырьки можно получить, подвергая многопластинчатые липосомы воздействию ультразвука, экструзией под давлением через мембраны, имеющие поры определенного размера, или гомогенизацией под высоким давлением. Предпочтительными липосомами были бы однопластинчатые пузырьки, которые имеют один липидный слой и диаметр в диапазоне примерно 25-400 нм.

Термин «таксан», используемый в настоящем документе, относится к классу антинеопластических средств, имеющих механизм действия микротрубочек и имеющих структуру, которая включает необычную таксановую кольцевую структуру и стереоскопическую боковую цепь, которая требуется для цитостатической активности. В термин «таксан» также включены разнообразные известные производные, включая и гидрофильные производные, и гидрофобные производные. Производные таксана включают без ограничения производные галактозы и маннозы, описанные в международной патентной заявке № WO 99/18113; пиперазино- и другие производные, описанные в документе WO 99/14209; производные таксана, описанные в документах WO 99/09021, WO 98/22451 и в патенте США 5869680; 6-тио производные, описанные в документе WO 98/28288; сульфенамидные производные, описанные в патенте США № 5821263; и производные таксола, описанные в патенте США № 5415869. И активное средство паклитаксел, и доцетаксел относятся к классу таксана.

«Паклитаксел» (который, как следует понимать, в настоящем документе включает аналоги, препаративные формы и производные, такие как, например, доцетаксел, таксотер (препаративную форму доцетаксела), 10-дезацетиловые аналоги паклитаксела и 3’N-дезбензоил-3’N-трет-бутоксикарбониловые аналоги паклитаксела) можно легко получить, используя методики, известные специалистам в данной области (см. также документы WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; патенты США №№ 5294637; 5283253; 5279949; 5274137; 5202448; 5200534; 5229529; и EP 590267), или получить из разнообразных торговых источников, включая, например, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 от Taxus brevifolia; или T-1912 от Taxus yannanensis). Следует понимать, что паклитаксел относится не только к обычной химически доступной форме паклитаксела, но также к аналогам (например, таксотеру, как указано выше) и конъюгатам паклитаксела (например, паклитакселу-ПЭГ, паклитакселдекстрану или паклитаксел-ксилозе).

«Терапевтически эффективная доза» представляет собой дозу активного средства или фармацевтической композиции, которая достаточна для достижения желаемого терапевтического результата у получающего лечение индивидуума.

Термин «зета-потенциал» относится к измеренному электрическому потенциалу частицы, такой как липосома, измеренному таким прибором, как Zetasizer 3000 с использованием лазерного доплеровского микро-электрофореза в определенных условиях. Зета-потенциал описывает потенциал на границе между объемом раствора и областью гидродинамического сдвига или диффузного слоя. Синонимом этого термина является «электрокинетический потенциал», потому что он представляет собой потенциал частиц, который действует снаружи, и ответственен за электрокинетическое поведение частицы.

Во всех случаях единица мг/м 2 п.т. или просто мг/м 2 относится к мг активного средства, например паклитаксела, на 1 м 2 поверхности тела человека (п.т.).

Предпочтительными катионными липидами липосомального препарата являются соли N-[1-(2,3-диолеоилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмония, например метилсульфат (DOTAP). Другие полезные липиды для настоящего изобретения могут включать: DDAB, диметилдиоктадециламмоний бромид; 1,2-диацилокси-3-триметиламмонийпропаны (включая без ограничения: диолеоил, димиристоил, дилауроил, дипальмитоил и дистеароил; также 2 различные ацильные цепи могут быть соединены с глицериновой основной цепью); N-[1-(2,3-диолоилокси)пропил]-N,N-триметиламин (DODAP); 1,2-диацилокси-3-диметиламмонийпропаны (включая без ограничения: диолеоил, димиристоил, дилауроил, дипальмитоил и дистеароил; также 2 различные ацильные цепи могут быть соединены с глицериновой основной цепью); N-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмоний хлорид (DOTMA); 1,2-диалкилокси-3-диметиламмонийпропаны (включая без ограничения: диолеил, димиристил, дилаурил, дипальмитил и дистеарил; также 2 различные алкильные цепи могут быть соединены с глицериновой основной цепью); диоктадециламидоглицилспермин (DOGS); 3β-[N-(N’,N’-диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (DC-Chol); трифторацетат 2,3-диолеоилокси-N-(2-(сперминкарбоксамидо)этил)-N,N-диметил-1-пропанаминия DOSPA); β-аланилхолестерин; цетилтриметиламмоний бромид (CTAB); диС14-амидин; N-трет-бутил-N’-тетрадецил-3-тетрадециламинопропионамидин; 14Dea2; N-(альфа-триметиламмониоацетил)дидодецил-D-глутамат хлорид (TMAG); O,O’-дитетрадеканоил-N-(триметиламмониоацетил)диэтаноламин хлорид; 1,3-диолеоилокси-2-(6-карбоксиспермил)пропиламид (DOSPER); N,N,N’,N’-тетраметил-N,N’-бис(2-гидроксилэтил)-2,3-диолеоилокси-1,4-бутандиаммоний йодид; производные 1-[2-(ацилокси)этил]2-алкил(алкенил)-3-(2-гидроксиэтил)имидазолиний хлорида, как описано Solodin et al. (Solodin et al., 1995), такие как 1-[2-(9(Z)-окстадеценоилокси)этил]-2-(8(Z)-гептадеценил-3-(2-гидроксиэтил)имидазолиний хлорид (DOTIM), 1-[2-(гексадеканоилокси)этил]-2-пентадецил-3-(2-гидроксиэтил)имидазолиний хлорид (DPTIM), производные соединения четвертичного аммония 2,3-диалкилоксипропила, включающие гидроксиалкильную часть на четвертичном амине, как описано, например, Felgner et al. (Felgner et al., 1994), такие как: 1,2-диолеоил-3-диметилгидроксиэтиламмоний бромид (DORI), 1,2-диолеилоксипропил-3-диметилгидроксиэтиламмоний бромид (DORIE), 1,2-диолеилоксипропил-3-диметилгидроксипропиламмоний бромид (DORIE-HP), 1,2-диолеилоксипропил-3-диметилгидроксибутиламмоний бромид (DORIE-HВ), 1,2-диолеилоксипропил-3-диметилгидроксифениламмоний бромид (DORIE-Hpe), 1,2-димиристилоксипропил-3-диметилгидроксиэтиламмионий бромид (DMRIE), 1,2-дипальмитилоксипропил-3-диметилгидроксиэтиламмоний бромид (DPRIE), 1,2-дистерилоксипропил-3-диметилгидроксиэтиламмоний бромид (DSRIE), сложные катионные эфиры ацилкарнитинов, по данным Santaniello et al. [патент США № 5498633]; сложные катионные триэфиры фосфатидилхолина, т.е. 1,2-диацил-sn-глицерин-3-этилфосфохолины, где углеводородные цепи могут быть насыщенными или ненасыщенными и разветвленными или неразветвленными, с длиной цепи от С12 до С24, причем две ацильные цепи необязательно идентичны.

В предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат необязательно включает по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид. Нейтральные липиды представляют собой липиды, которые имеют нейтральный результирующий заряд. Анионные липиды или амфифилы представляют собой молекулы, которые имеют отрицательный результирующий заряд. Они могут быть выбраны из стеринов или липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, лизолипиды, лизофосфолипиды, сфинголипиды или пэгилированные липиды с нейтральным или отрицательным результирующим зарядом. Следовательно, полезные нейтральные и анионные липиды включают: фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит (не ограниченный определенным сахаром), жирные кислоты, стерины, включающие группу карбоновой кислоты, например холестерин, 1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин, включая без ограничения DOPE, 1,2-диацилглицеро-3-фосфохолины и сфингомиелин. Жирные кислоты, связанные с основной цепью глицерина, не ограничены определенной длиной или количеством двойных связей. Фосфолипиды могут также иметь две различных жирные кислоты. Предпочтительно, эти другие липиды находятся в жидком кристаллическом состоянии при комнатной температуре, и они могут смешиваться (т.е. однородная фаза может быть образована и не происходит разделение фаз или образование домена) с использованным катионным липидом, в соотношении, в котором они применяются. В предпочтительном варианте осуществления нейтральный липид представляет собой DOPC.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат необязательно включает нейтральные и/или анионные липиды, предпочтительно, DOPC, в количестве от примерно 30 моль% до примерно 70 моль%, предпочтительно, от примерно 40 моль% до примерно 60 моль%, а предпочтительнее, от примерно 45 моль% до примерно 55 моль%.

Еще одной целью настоящего изобретения является возможность дегидратировать катионный липосомальный препарат по настоящему изобретению, а также хранить в течение длительных периодов времени в дегидратированном состоянии, а затем регидратировать перед применением, без потери существенной части содержимого во время процессов дегидратации, хранения и регидратации. Для достижения этой цели могут присутствовать один или несколько защитных агентов, таких как криопротекторы. Таким образом, катионный липосомальный препарат по изобретению, предпочтительно, включает криопротектор, который выбран из сахаров или спиртов, или их комбинации. Предпочтительно, криопротектор выбран из трегалозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, лактозы, декстрана, маннита, сорбита или их комбинаций. В предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат включает трегалозу в диапазоне от примерно 5% (масс./об.) до примерно 15% (масс./об.) относительно общего объема препарата.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таксан представляет собой паклитаксел или его производное. Катионный липосомальный препарат может включать паклитаксел в количестве по меньшей мере от примерно 2 моль% до примерно 8 моль%, предпочтительно, по меньшей мере от примерно 2,5 моль% до примерно 3,5 моль%.

В особенно предпочтительном варианте осуществления катионный липосомальный препарат представляет собой DOTAP, DOPC и паклитаксел в соотношении примерно 50:47:3. Этот состав также обозначается как MBT-0206 или Endo TAG-1. Endo TAG-1 имеет содержание липида 10 мМ в 10% растворе масс./масс. дигидрата трегалозы. Получение такого состава раскрыто в документе WO 2004/002468, который приведен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Предпочтительно, липосомальный препарат имеет зета-потенциал в диапазоне от примерно 0 мВ до примерно 100 мВ, предпочтительно, в диапазоне от примерно 20 мВ до примерно 100 мВ в примерно 0,05 мМ растворе KCl примерно при рН 7,5.

Описанные липосомы используются для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, лечение эндокринной терапией и терапией, связанной с HER-2, которого неэффективно. Предпочтительно, лечение направлено на рак молочной железы, негативный по трем рецепторам. Показание рак молочной железы, негативный по трем рецепторам, включает рак молочной железы с негативным рецепторным статусом в отношении рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PgR) и рецептора HER-2 (Her-2). Определение рецепторного статуса представляет собой принятую диагностическую процедуру рака молочной железы, хорошо известную в данной области. Статус ER, PgR и HER-2 можно определить стандартными анализами на иммуногистохимической или ферментной основе (IHC) (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006), (Schaller et al., 2001). Статус HER-2 можно также оценить генной амплификацией путем флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) (Kallioniemi et al., 1992).

Фармацевтическую композицию можно применять как препарат первой, второй и третьей линии. Получающие терапию больные могли быть ранее подвергнуты хирургическому вмешательству для резекции опухоли, лучевой терапии и/или химиотерапии. Используемая химиотерапия при раке молочной железы представляет собой комбинированные схемы на основе антрациклина. Обычно эти комбинированные схемы включают антрациклиновый препарат, например доксорубицин или эпирубицин. Лечение первой линии может включать комбинированную терапию антрациклиновым препаратом и таксановым препаратом. Больные могут быть в пре- или постменопаузе. Рак, на который направлено лечение, может быть на различных клинических стадиях по размеру, распределению и степени образования метастазов.

Фармацевтическую композицию можно вводить больному в терапевтически эффективной дозе. По меньшей мере один раз в неделю, но ее можно также вводить несколько раз в неделю. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция вводится один или два раза в неделю. Композицию можно также вводить различное число раз в неделю в течение периода лечения.

Во время курса лечения применение композиции можно пропускать по меньшей мере в течение недели. В зависимости от длительности лечения и наблюдаемых побочных эффектов применение можно также пропустить несколько раз в течение периода лечения.

Предпочтительно, липосомальный препарат вводится одиночными дозами от примерно 1 мг/м 2 до примерно 50 мг/м 2 на введение. В предпочтительном варианте осуществления препарат вводится в дозе от примерно 20 мг/м 2 до примерно 50 мг/м 2 на введение. В особенно предпочтительном варианте осуществления препарат вводится в дозе от примерно 22 мг/м 2 до примерно 44 мг/м 2 на введение. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления препарат вводится два раза в неделю в дозе примерно 44 мг/м 2 . В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения липосомальный препарат вводится в 1, 5, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36 и 39 дни цикла лечения с последующим 14-дневным интервалом без лечения, или в 1, 4, 6, 11, 15 и 18 дни цикла лечения с последующим 10-дневным интервалом без лечения. При желании, циклы лечения могут повторяться несколько раз, например по меньшей мере 2, 3 или 4 раза.

Другим важным аспектом настоящего изобретения является возможность использования катионной липосомальной препаративной формы при одновременной, раздельной или последовательной комбинированной терапии. Комбинированная терапия дополнительно включает введение терапевтически эффективной дозы по меньшей мере еще одного активного средства. В одном из вариантов осуществления еще одно активное средство представляет собой нелипосомальную препаративную форму. Комбинированная терапия может включать одновременное, раздельное и/или последовательное введение человеку или животному. При одновременной комбинированной терапии липосомальный препарат и еще одно активное средство вводятся в один и тот же день.

Липосомальный препарат и еще одно активное средство можно вводить в различные точки времени в один и тот же день или в различные дни. В предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат вводится перед еще одним активным средством, предпочтительно более чем за один час, но не более чем за 12 часов до применения еще одного активного средства.

Еще одно активное средство может быть выбрано из цитотоксических или цитостатических веществ, таких как вещество, обладающее противоопухолевой активностью или активностью против эндотелиальных клеток, соединение, которое снижает или устраняет реакции гиперчувствительности, или химиосенсибилизатор, или их комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления еще одно активное средство выбрано из антинеопластического средства, особенно антимитотическое средство, подобное таксану, антрациклин, предпочтительно, доксорубицин или эпирубицин, статин, депсипептид, талидомид, другие средства, взаимодействующие с микротрубочками, такие как дискодермолид, лаулималид, изолаулималид, элейтеробин, саркодиктин А и В, алкилирующие агенты, в частности соединения, включающие платину, подобные цисплатину, карбоплатину, средства, ингибирующие ДНК топоизомеразу, подобные камптотецину, РНК/ДНК антиметаболиты, в частности 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин. В наиболее предпочтительном варианте осуществления оно выбирается из паклитаксела, доцетаксела, кампотецина или любого их производного.

Читайте также:  После операции по удалению рака молочной железы фото

Соединение, которое снижает или устраняет реакции гиперчувствительности, могут быть выбраны из группы, включающей стероиды, антигистамины, антагонисты Н2 рецепторов и их комбинаций в количестве, достаточном для предотвращения фатальных анафилактических реакций. Указанное соединение может также быть выбрано из группы, включающей ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин, фамотидин, гидрокортизон, клемастин, циметидин, преднизолон, хлорфенирамин, хлорфенамин, диметинден малеат и прометазин.

Химиосенсибилизатор может быть выбран из группы, включающей модуляторы клеточного цикла, вещества, которые устраняют лекарственную устойчивость, подобные верапамилу, вазоактивные вещества, подобные антигипертензивным лекарственным препаратам, и вещества, которые модифицируют взаимодействия катионных липосом с компонентами крови, подобные протамину.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение липосомального препарата при комбинированном лечении вместе с нелипосомальным таксаном, таким как паклитаксел или его производное. Предпочтительно, паклитаксел входит в состав Кремофора EL или конъюгата альбумина. В наиболее предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат, содержащий DOTAP, DOPC и паклитаксел, используется при комбинированной терапии вместе с нелипосомальным таксаном, например паклитакселом или его производным.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, нелипосомальный таксан можно применять в более низкой недельной дозе, по сравнению со стандартной монотерапией. В предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат вводят в недельной дозе от примерно 20 мг/м 2 до 50 мг/м 2 , а препаративную форму нелипосомального таксана вводят в недельной дозе от 25 мг/м 2 до 100 мг/м 2 .

В предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат и нелипосомальный таксан вводятся один раз в неделю.

В современных схемах лечения от 80 до 150 мг/м 2 нелипосомального паклитаксела вводят один раз в неделю. Доцетаксел вводят в дозе от 35 мг/м 2 до 40 мг/м 2 или примерно 70 мг/м 2 в схеме введения один раз в неделю (Eniu et al., 2005).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения липосомальный препарат вводят один раз в неделю в комбинации примерно с 60 мг/м 2 нелипосомального паклитаксела. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения липосомальный препарат вводят один раз в неделю в комбинации примерно с 25-35 мг/м 2 нелипосомального доцетаксела.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления липосомальный препарат вводится один раз в неделю в дозе примерно 22 мг/м 2 , а нелипосомальный паклитаксел или производное вводится один раз в неделю в дозе примерно 60 мг/м 2 или примерно 70 мг/м 2 , предпочтительно, в один и тот же день.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция используется вместе с нелипосомальной препаративной формой в 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни цикла лечения с последующим 14-дневным интервалом без лечения, или в 1, 8, 15 дни цикла лечения с последующим 13-дневным интервалом без лечения. При желании, циклы лечения могут повторяться несколько раз, например по меньшей мере 2, 3 или 4 раза.

Липосомальный препарат можно вводить системно, предпочтительно, внутривенно. Липосомальный препарат можно вводить вместе с физиологически приемлемыми носителями, такими как буфер.

Обычно, фармацевтическая композиция поставляется в дегидратированной форме. Перед применением композицию следует гидратировать в воде с фармацевтической степенью очистки, или солевом растворе, или в другой подходящей жидкости, предпочтительно, включающей физиологически приемлемые носители, такие как буфер.

Клиническое испытание EndoTAG® при раке молочной железы, негативным по трем рецепторам.

Схематическая диаграмма схемы применения, на которой показано сравнение введения Taxol® с введением EndoTAG®-1 отдельно или в комбинации с Taxol® у женщин, страдающих раком молочной железы, негативным по трем рецепторам, которые по меньшей мере до 6 месяцев до этого получали адъювантное лечение антрациклином. Группа 1: Taxol® (70 мг/м 2 ) в комбинации с EndoTAG®-1 (22 мг/м 2 липосомального паклитаксела) вводится в 1, 8, 15 дни каждого цикла. Группа 2: EndoTAG®-1 (44 мг/м 2 липосомального паклитаксела) вводится в 1, 4, 8, 11, 15, 18 дни каждого цикла. Группа 3: Taxol® (90 мг/м 2 ) вводится в 1, 8, 15 дни каждого цикла (контрольная группа).

Пример 1. Общий протокол лечения людей

Этот пример относится к протоколам для лечения рака молочной железы, негативного по трем рецепторам, у людей.

Катионный липосомальный препарат можно вводить в виде монотерапии или в комбинации с еще одним активным средством. Активное средство липосомального препарата и еще одно активное средство могут быть одинаковыми или различными. Средства выбраны в соответствии с несколькими факторами. Эти факторы связаны с точным физиологическим состоянием больных, лечением, которое ранее получали больные, лекарственной устойчивостью или побочными эффектами любого активного средства.

Различные элементы проведения клинического испытания, включая лечение и мониторинг больных, будут известны специалистам в данной области в свете настоящего описания.

У больных, выбранных для испытания, имеется заболевание, объективно определяемое физикальным обследованием, лабораторными методиками или рентгенологическими процедурами. У таких больных предпочтительно также в анамнезе нет клинически релевантных сердечных или почечных заболеваний, и любую химиотерапию следует прекратить по меньшей мере за 2 недели до включения в исследование.

Раскрытые препаративные формы можно вводить в течение времени вливания от короткого до среднего. Вливание, проводимое на любом уровне дозы, должно зависеть от токсичности, достигаемой после каждого вливания. Так, если после любого однократного вливания или через определенный период времени для вливания с постоянной скоростью достигалась токсичность II степени, то от введения дальнейших доз следует воздержаться, или вливание с постоянной скоростью следует прекратить, пока не снизится токсичность. Возрастающие дозы следует вводить группам больных до тех пор, пока приблизительно у 60% больных не проявится неприемлемая токсичности III или IV степени в любой категории. Дозы, которые составляют 2/3 этой величины, должны быть определены как безопасная доза.

Конечно, физикальное обследование, измерения опухоли и лабораторные тесты следует выполнять перед лечением и через интервалы примерно 3-4 недели. Лабораторные тесты должны включать полный клинический анализ крови, сывороточный креатинин, креатинкиназу, электролиты, мочевину, азот, SGOT (глутамамт-оксалоацетат аминотрансферазу сыворотки крови), билирубин, альбумин и общий сывороточный белок.

Клинические реакции можно определить приемлемой мерой или изменением лабораторных величин, например опухолевых маркеров. Например, полную реакцию можно определить исчезновением всех определяемых признаков заболевания по меньшей мере в течение месяца, тогда как частичную реакцию можно определить по уменьшению на 50% или более.

Некоторое изменение дозировки непременно произойдет, в зависимости от состояния получающего лечение индивидуума. Лицо, ответственное за введение, в любом случае определит соответствующую дозу для отдельного субъекта. Кроме того, для введения людям препараты должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, общей безопасности и чистоты, как требуется Ведомством Биологических стандартов FDA (Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Перед применением, препаративную форму можно восстановить растворением в водном растворе в случае, если препаративная форма была лиофилизирована. Как подчеркнуто выше, требуемый объем применения рассчитывается по массе тела больной и схеме дозировки. Путь введения предпочтительно включает внутрибрюшинное или парентеральное введение. Обычно введение осуществляется внутривенным путем.

Для применения в настоящем изобретении «терапевтически эффективная доза» композиции или активного средства, вводимого субъекту, будет варьироваться, в зависимости от широкого диапазона факторов. Количество будет зависеть от размера, возраста, пола, массы и состояния больной, а также от активности вводимого вещества. Указав, что имеется значительная вариабельность с точки зрения дозировки, заявители считают, что специалисты в данной области могут, используя настоящее описание, легко определить соответствующую дозировку сначала введением крайне небольших количеств, и пошагово увеличивая дозу до тех пор, пока не будет получен желаемый результат.

Пример 2. II фаза испытания, оценивающего эффективность EndoTAG®-1 у больных, страдающих раком молочной железы, негативным по трем рецепторам

В настоящее время у женщин, страдающих раком молочной железы, «негативным по трем рецепторам» в отношении рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PgR) и HER-2/neu (HER-2), имеется небольшое количество вариантов лечения. Статус «опухоли, негативной по трем рецепторам» связан с неблагоприятным прогнозом у больных с ранней стадией рака молочной железы. Термин «опухоль, негативная по трем рецепторам» в настоящее время используется в качестве клинического суррогата «подобного базальному» рака молочной железы: 80% раковых опухолей, негативных по трем рецепторам, являются «подобными базальному». «Подобные базальным» раковые опухоли представляют собой особый подтип раковых опухолей молочной железы, определяемых профилированием генной экспрессии (Brenton et al., 2005; Sotiriou et al., 2003; Sorlie et al., 2001).

2.2. Структура исследования

Всего 135 больных, страдающих раком молочной железы, негативным по трем рецепторам, и соответствующих критериям включения в исследование, методом случайной выборки были включены в одну из следующих групп лечения:

— группа 1: Taxol® (70 мг/м 2 ) в комбинации с Endo TAG®-1 (22 мг/м 2 липосомального паклитаксела) на 1, 8, 15 дни каждого цикла с последующим 13-дневным интервалом без лечения.

— Группа 2: монотерапия Endo TAG®-1 (44 мг/м 2 липосомального паклитаксела) на 1, 4, 8, 11, 15, 18 дни каждого цикла с последующим 10-дневным интервалом без лечения.

— Группа 3: монотерапия Taxol® (70 мг/м 2 ) на 1, 8, 15 дни каждого цикла с последующим 13-дневным интервалом без лечения (контрольная группа).

Рандомизацию выполняют для достижения соотношения 2:2:1 между группами лечения и стратифицируют по адъювантному лечению одним антрациклином или антрациклином + Taxol®.

Каждый цикл лечения включает 3 недели лечения с последующей 1 неделей отдыха, т.е. всего 4 недели.

Больные будут сначала получать лечение минимально в течение 4 циклов. После оценки реакции опухоли, безопасно реагирующие на лечение (т.е. CR, PR и SD), имеют вариант продолжения лечения до возникновения PD или неприемлемой токсичности.

Всех больных лечат до прогрессирования заболевания или токсичности и наблюдением для определения выживания.

Первичная цель: оценить эффективность Endo TAG®-1 + Taxol® (комбинированной терапии) и Endo TAG®-1 (монотерапии) в качестве неотложной терапии больных, страдающих раком молочной железы, негативным по трем рецепторам, устойчивым к лечению антрациклином ± Taxol®.

Вторичная цель: оценить безопасность и переносимость Endo TAG®-1 + Taxol® (комбинированной терапии) и Endo TAG®-1 (монотерапии) у этой популяции больных.

Первичные исходы эффективности:

— частота 4-месячного выживания без выживания (PFS), рассчитанная частотой у рандомизированных больных, у которых не выявляется прогрессирование заболевания, и которые живы через 16 недель после первого вливания исследуемого препарата.

Вторичные исходы эффективности:

Реакция опухоли (CR/PR/SD/PD) на 8, 16 и 24 неделе

Количество больных, реагирующих на лечение, т.е. объективная реакция (OR = Полная реакция (CR) + Частичная реакция (PR)).

Количество больных со стабильным заболеванием (SD).

Медиана длительности объективной реакции и стабильного заболевания.

Частота 4-месячного выживания, рассчитанная по частоте рандомизированных больных, живущих через 16 недель после первого вливания исследуемого препарата.

Медиана общего времени выживания (OS)

Средняя величина изменения в неделю от исходного уровня к концу лечения исследуемым лекарственным средством.

Процент больных с улучшением по меньшей мере на 10 мм от исходного уровня во время лечения исследуемым лекарственным препаратом.

Процент больных с ухудшением по меньшей мере на 10 мм от исходного уровня во время лечения исследуемым лекарственным препаратом.

Оценка клинической выгоды по шкале качества жизни (QoL) (Анкета EORTC-QoL-C30)

Средняя величина изменения в неделю от исходного уровня к концу лечения исследуемым лекарственным средством.

Процент больных с улучшением по меньшей мере на 10 пунктов от исходного уровня во время лечения исследуемым лекарственным препаратом.

Процент больных с ухудшением по меньшей мере на 10 пунктов от исходного уровня во время лечения исследуемым лекарственным препаратом.

Побочные явления: частота и процентная доля больных с побочными эффектами, возникшими в результате лечения.

Лабораторные величины: количество клинически значимых лабораторных величин.

Изменение дозы: процентная доля больных, имеющих высокое снижение дозы, задержек или прекращения введения исследуемого лекарственного средства.

2.5. Количество субъектов/пациенток

135 женщин, страдающих локально рецидивирующим и/или метастатическим, ранее леченным антрациклином ± Taxol® химиотерапией раком молочной железы, негативным по трем рецепторам, рандомизируют в соотношении 2:2:1 (54 больных с комбинированной терапией Endo TAG®-1 + Taxol®, 54 больных с монотерапией Endo TAG®-1 и 27 больных с монотерапией Taxol®).

1. Гистологически доказанный биопсией опухоли рак молочной железы, негативный по трем рецепторам.

2. Гормональный статус, отрицательный по эстрогену (ER), прогестерону (PR) и HER2.

4. Опухолевые поражения, в соответствии с критериями RCIT.

5. Отсутствие лактации или беременности у больных.

6. Статус выполнения 0-2 ECOG.

7. Минимум 6 месяцев после предыдущей системной химиотерапии антрациклином при адъювантной схеме отдельно или в комбинации с химиотерапией.

8. Нормальная сердечная функция (оценка LVEF MUGA сканом или эхокардиографией выше нижнего предела нормы для учреждения).

9. Адекватная функция органов (по данным определения нейтрофилов ≥1,5×10 9 /л, тромбоцитов ≥100×10 9 /л, гемоглобина ≥10 г/дкл, общего билирубина ≤1,5 UNL, ASAT (SGOT) и ALAT (SGPT) ≤2,5 UNL, щелочной фосфатазы ≤2,5 UNL, креатинина ≤150 мкмоль/л (1,5 мг/дкл).

10. Отсутствие другого следующего тяжелого заболевания или медицинского состояния: а) отечной сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, предшествующего анамнеза инфаркта миокарда в пределах 1 года от момента включения в исследование, неконтролируемой гипертонии или высокого риска неконтролируемых аритмий; b) анамнеза активного или значительного неврологического расстройства и/или психиатрического расстройства, которое препятствовало бы пониманию и предоставлению информированного согласия, а также помешало бы клинической и рентгенологической оценке центральной нервной системы во время испытания; с) активной неконтролируемой инфекции; d) активной язвенной болезни, нестабильного сахарного диабета.

11. Отсутствие прошлого или текущего анамнеза другого новообразования, кроме излеченных: а) базальноклеточного рака кожи, b) карциномы шейки матки in situ.

12. Отсутствие одновременного лечения другими экспериментальными препаратами. Участие в другом клиническом испытании с каким-либо исследуемым не поступающим в продажу препаратом в пределах 30 дней до включения в исследование.

13. Письменное информированное согласие.

2.7. Введение лекарственного препарата

Endo TAG®-1 + Taxol должны вводиться внутривенно.

Endo TAG®-1 должен вводиться первоначально в дозе 0,5 мл/мин. Через 15 мин скорость введения должна увеличиться до 1,0 мл/мин, и еще через 15 мин скорость введения будет установлена на 1,5 мл/мин.

2.8. Исход первичной эффективности

Первичным исходом является скорость PFS через 16 недель в плече комбинированного лечения Endo TAG®-1 + Taxol®.

Гипотеза H: p ≤30% в сравнении с H1: p≥50% испытана в плече комбинированного лечения с использованием одноэтапной структуры при уровне значимости α=0,05.

Если действительная реакция опухоли составляет 50% при лечении Taxol® + Endo TAG®-1, то тест будет иметь степень 1-β=0,90.

Такая же гипотеза будет испытана для монотерапии Endo TAG®-1.

Пример 3. Применение Endo TAG-1 в комбинации с Taxotere®

Женщин, страдающих «негативным по трем рецепторам», местно рецидивирующим и/или метастатическим раком молочной железы, ранее леченным химиотерапией антрациклином ± Taxotere®, лечат еженедельной комбинированной терапией Endo TAG-1 в комбинацией с Taxotere®. Taxotere® включает препарат доцетаксел в качестве активного фармацевтического ингредиента.

3.2. Критерии, определяющие минимальные требования к включению в исследование

— Гистологически доказанный рак молочной железы биопсией опухоли.

— Отрицательный гормональный статус по эстрогенам (ER), прогестерону (PR) и HER2, как показано IHC, ферментным анализом или FISH.

— Отсутствие лактирующих или беременных больных.

— Минимум 6 месяцев после предшествующей системной антрациклиновой химиотерапии по адъювантной схеме.

— Нормальная сердечная функция (оценка LVEF MUGA сканом или эхокардиографией выше нижнего предела нормы для учреждения).

— Адекватная функция органов (по данным определения нейтрофилов 1,5×10 9 /л, тромбоцитов 100×10 9 /л, гемоглобина 10 г/дкл, общего билирубина ≤1,5 UNL, ASAT (SGOT) и ALAT (SGPT) 2,5 UNL, щелочной фосфатазы 2,5 UNL, креатинина 150 мкмоль/л (1,5 мг/дкл).

— Endo TAG®-1 вводят в дозе 22 мг/м 2 липосомального паклитаксела в 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни каждого цикла с последующим 14-дневным интервалом без лечения.

— Taxotere® вводится в дозе 30 мг/м 2 доцетаксела в 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни каждого цикла с последующим 14-дневным интервалом без лечения.

— Оба препарата вводятся внутривенно.

— Больных лечат до прогрессирования заболевания или развития токсичности.

Все композиции и способы, раскрытые и заявленные в настоящем документе, можно изготовить и провести без ненужного экспериментирования в свете настоящего описания. Хотя композиции и способы по настоящему изобретению были описаны с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления, для специалистов в данной области будет очевидно, что в композиции, способы и стадии или в последовательность стадий описанного в настоящем документе способа можно внести изменения без отхода от концепции, сущности и объема изобретения. Конкретнее, будет очевидно, что определенные средства, которые и химически, и физиологически связаны, можно заменить на средства, описанные в настоящем документе, хотя могут достигаться такие же или подобные результаты. Предполагается, что все такие аналогичные замещения и модификации, очевидные для специалистов в данной области, находятся в пределах сущности, объема и концепции изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Bernard-Marty, С., Cardoso, F., and Piccart, M.J. (2004). Facts and controversies in systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist 9, 617-632.

Brenton, J.D., Carey, L.A., Ahmed, A.A., and Caldas, C. (2005). Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 23, 7350-7360.

Chan, S., Davidson, N., Juozaityte, E., Erdkamp, F., Pluzanska, A., Azarnia, N., and Lee, L.W. (2004). Phase III trial of liposomal doxorubicin and cyclophosphamide compared with epirubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for metastatic breast cancer. Ann Oncol 15, 1527-1534.

Chebil, G., Bendahl, P.O., Idvall, I., and Ferno, M. (2003). Comparison of immunohistochemical and biochemical assay of steroid receptors in primary breast cancer-clinical associations and reasons for discrepancies. Acta Oncol 42, 719-725.

Eniu, A., Palmieri. F.M., and Perez, E.A. (2005). Weekly administration of docetaxel and paclitaxel in metastatic or advanced breast cancer. Oncologist 10, 665-685.

Felgner, J.H., Kumar, R., Sridhar, C.N, Wheeler, C.J., Tsai, Y.J., Border, R., Ramsey, P., Martin, M., and Felgner, P.L. (1994). Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations. J Biol Chem 269, 2550-2561.

Gradishar, W.J. (2004). Tamoxifen — what next? Oncologist 9, 378-384.

Kallioniemi, O.P., Kallioniemi, A., Kurisu, W., Thor, A., Chen, L.C., Smith, H.S., Waldman, F.M., Pinkel, D., and Gray, J.W. (1992). ERBB2 amplification in breast cancer analyzed by fluorescence in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci USA 89, 5321-5325.

Keller, A.M., Mennel, R.G., Georgoulias, V.A., Nabholtz, J.M., Erazo, A., Lluch, A., Vogel, C.L., Kaufmann, M., von Minckwitz, G., Henderson, I.C., et al. (2004). Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22, 3893-3901.

O’Shaughnessy, J. (2005). Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer. Oncologist 10 Suppl 3, 20-29.

Prowell, Т.M., and Davidson, N.E. (2004). What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist 9, 507-517.

Schaller, G., Evers, K., Papadopoulos, S., Ebert, A., and Buhler, H. (2001). Current use of HER2 tests. Ann Oncol 12 Suppl 1, S97-100.

Slamon, D.J., Clark, G.M., Wong, S.G., Levin, W.J., Ullrich, A., and McGuire, W.L. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235, 177-182.

Solodin, I., Brown, C.S., Bruno, M.S., Chow, C.Y., Jang, E.H., Debs, R.J., and Heath, T.D. (1995). A novel series of amphiphilic imidazolinium compounds for in vitro and in vivo gene delivery. Biochemistry 34, 13537-13544.

Sorlie, Т., Perou, C.M., Tibshirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen, H., Hastie, Т., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., et al. (2001). Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 98, 10869-10874.

Sotiriou, C., Neo, S.Y., McShane, L.M., Korn, E.L., Long, P.M., Jazaeri, A., Martiat, P., Fox, S.В., Harris, A.L., and Liu, E.T. (2003). Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA 100, 10393-10398.

Yamashita, H., Yando, Y., Nishio, M., Zhang, Z., Hamaguchi, M., Mita, K., Kobayashi, S., Fujii, Y., and Iwase, H. (2006). Immunohistochemical evaluation of hormone receptor status for predicting response to endocrine therapy in metastatic breast cancer. Breast Cancer 73, 74-83.

1. Применение катионного липосомального препарата, содержащего, по меньшей мере, один катионный липид, антимитотическое средство и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид, для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, негативного по рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PgR) и рецептору эндотелиального фактора роста 2 типа (HER-2) у человека или животного.

2. Применение по п.1, где указанный катионный липосомальный препарат содержит по меньшей мере один катионный липид в количестве примерно от 30 мол.% до примерно 99,9 мол.%, антимитотическое средство в количестве по меньшей мере примерно 0,1 мол.% и, необязательно, по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид в количестве примерно от 0 мол.% до примерно 70 мол.%.

3. Применение по п.1, где указанное антимитотическое средство представляет собой таксан, предпочтительно паклитаксел или его производное.

4. Применение по п.1 или 2, где указанный катионный липосомальный препарат содержит DOTAP (соли N-[1-(2,3-диолеоилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмония, например метилсульфат), DOPC (1,2-диолеоил-фосфатидилхолин или 1,2-диолеоил-зп-глицеро-3-фосфатидилхолин) и паклитаксел.

5. Применение по п.1 для введения терапевтически эффективной дозы по меньшей мере один раз в неделю.

6. Применение по п.1 для введения терапевтически эффективной дозы один или два раза в неделю.

7. Применение по п.1 для введения одной дозы от 1 мг/м 2 до 50 мг/м 2 на введение.

8. Применение по п.1 для введения одной дозы от 20 мг/м 2 до 50 мг/м 2 на введение, предпочтительно 22 мг/м 2 или 44 мг/м 2 .

9. Применение по п.1 для введения одной дозы 44 мг/м 2 дважды в неделю.

10. Применение по п.1, где композиция предназначена для одновременной, раздельной или последовательной комбинированной терапии эффективной дозой по меньшей мере еще одного активного средства и/или теплом, и/или облучением.

11. Применение по п.10, где еще одно активное средство включено в состав композиции в виде нелипосомального препарата.

12. Применение по п.11, где указанное дополнительное активное средство представляет собой цитотоксическое или цитостатическое вещество, такое как вещество, обладающее противоопухолевой активностью или активностью против эндотелиальных клеток, химиотерапевтическое средство, иммунологически активное вещество, соединение, которое снижает или устраняет реакции гиперчувствительности, или хемосенсибилизатор.

13. Применение по п.11, где указанное дополнительное активное средство выбрано из антинеопластических средств, в частности антимитотических средств, подобных таксанам, таким как паклитаксел или его производные, алкилирующие средства, в частности, включающие платину соединения, подобные цисплатину или карбоплатину, средства, ингибирующие ДНК топоизомеразу, подобные камптотецину, антрациклины, подобные доксорубицину, антиметаболиты РНК/ДНК, в частности 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин.

14. Применение по п.10 для введения композиции в еженедельной дозе от 20 мг/м 2 до 50 мг/м 2 и для введения нелипосомального таксана в еженедельной дозе от 20 мг/м 2 до 100 мг/м 2 .

15. Применение по п.10 для введения композиции и еще одного дополнительного средства один раз в неделю.

16. Применение по п.10 для введения композиции один раз в неделю в дозе примерно 22 мг/м 2 и для введения нелипосомального паклитаксела или его производного один раз в неделю в дозе примерно 70 мг/м 2 .

17. Комбинация
(a) катионного липосомального препарата, содержащего по меньшей мере один катионный липид в количестве примерно от 30 мол.% до примерно 99,9 мол.%, таксан в количестве по меньшей мере примерно 0,1 мол.% и по меньшей мере один нейтральный и/или анионный липид в количестве от примерно 0 мол.% до примерно 70 мол.%, и
(b) нелипосомального препарата, содержащего антимитотическое средтво, для одновременного, раздельного и/или последовательного введения человека или животному, для лечения рака.

18. Комбинация по п.17, в котором указанный катионный липосомальный препарат содержит DOTAP, DOPC и паклитаксел.

источник

Популярные записи

Срок развития рака молочных желез
При какой стадии рака груди делают химиотерапию
Может ли быть рак молочной железы если удалена матка
Фото груди когда девушка стоит раком
Лечение рака груди при беременности
Гистологическое заключение при раке молочной железы
3 стадия рака молочной железы излечима или нет
Как проводится скрининг рака молочной железы