Меню Рубрики

Палбоциклиб при раке молочной железы

Палбоциклиб — лекарственное вещество, применяемое для терапии определенных форм рака молочной железы (РМЖ), самого распространенного онкологического заболевания среди представительниц женского пола. По данным статистики, за последнее десятилетие количество больных с подобным диагнозом возросло более, чем на треть.

Метастатический рак молочной железы до недавнего времени считался неизлечимой патологией. Одна из причин неблагоприятного течения — развитие резистентности к проводимой гормональной терапии (как первичной, так и вторичной).

Несмотря на совершенствование схем лечения, зачастую не удавалось преодолеть «плато» клинической эффективности. Иными словами, результат от приема гормонов и других средств прекращался в период от полугода до полутора лет.

Прорывом в лечении РМЖ стало открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием специфических биологически активных веществ — циклин-зависимых киназ. Эта работа была удостоена Нобелевской премии в 2001 году. Впоследствии на основании полученных данных было разработано вещество палбоциклиб, которое продемонстрировало высокую эффективность по сравнению с плацебо.

  • Международное непатентованное название. Palbociclibum.
  • Торговые наименования с указанием производителей. Оригинальное лекарственное средство — Ибранса (Pfizer, США — Германия), дженерики — Palbace (Индия), LuciPalb (Индия).
  • Код по АТХ. L01XE33.
  • Фармакотерапевтическая группа. Палбоциклиб является противоопухолевым препаратом группы ингибиторов протеинкиназы.
  • Химические характеристики. Молекулярная формула — С24Н29N7О2, молекулярная масса — 447,54 дальтон, структурное название −6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пиридо(2,3-D)пиримидин-7(8Н)-1.
  • Физические характеристики. Порошок желтого или оранжевого оттенка. При рН в пределах 4,0 растворим во многих растворах. Но при повышении уровня рН способность к растворимости значительно уменьшается.

По данным клинических исследований, добавление палбоциклиба к стандартной терапии существенно повышало ее эффективность и предупреждало развитие резистентности к проводимому лечению.

Под клеточным циклом понимают не только деление клетки (митоз и цитокинез). Данный процесс — одна из стадий, которой предшествуют множество подготовительных этапов. В интерфазе, когда клетка находится вне митоза, увеличивается ее размер, количество органелл. Но эта стадия не всегда заканчивается удвоением ДНК. При поступлении специфических сигналов клетка способна обратимо или необратимо переходить к состоянию покоя (фаза G0).

Основная стадия клеточного цикла — этап S (от английского — synthesis), когда осуществляется репликация генетического материала. Затем, на этапе G2 происходит непосредственная подготовка к митозу.

В норме эти процессы строго контролируется, и при появлении патологических изменений, клеточный цикл останавливается. Основную роль в такой регуляции играют циклины. Под влиянием внешних сигналов их количество увеличивается, что служит «толчком» к началу очередного этапа развития и деления клетки.

Но под влиянием различных факторов (их точная природа до конца не установлена) способность контроля клеточного цикла патологически меняется. Определенные клетки начинают делиться вне зависимости от поступающих сигналов. Иными словами, невозможен контроль пролиферации тканей. Таким образом развивается злокачественная опухоль.

Основными регуляторами клеточного цикла являются серин-треониновые киназы, тесно связанные с циклинами (эти вещества именуют сокращенно CDK). Повышение функциональной активности CDK 4 и 6 типа приводит к патологическим изменениям процессов пролиферации.

Биотрансформации подвергается белок ретинобластомы (pRB). Высвобождаются ранее связанные факторы транскрипции E2F. Клетка быстро переходит с фазы роста к этапу репликации ДНК. Именно потеря контроля над CDK 4 и CDK 6 — ключевые факторы патогенеза РМЖ.

Палбоциклиб представляет собой обратимый ингибитор CDK 4 и 6, проявляющий терапевтическую активность при пероральном приеме. Под влиянием лекарственного вещества происходит угнетение процессов роста опухоли, бесконтрольной пролиферации клеток.

Параметры фармакокинетики палбоциклиба оценивали как у женщин с диагностированным РМЖ, так и у здоровых людей в ходе клинических исследований. В результате были получены следующие данные:

  • Абсорбция. Максимальный уровень в крови регистрируется в период от 6 до 12 часов. Средняя биодоступность составила около 50%. По мере продолжения курса терапии уровень лекарственного вещества в плазме постепенно увеличивался и достигал равновесной концентрации к концу первой недели лечения.
  • Распределение. Активное соединение связывается с белками плазмы на 85%. В среднем, показатели концентрации колеблются в пределах 500 — 5000 нг/мл.
  • Метаболизм. Палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени с участием CYP 23A и SULT2A1 путем окисления и сульфилирования. В плазме преимущественно обнаруживают лекарственное вещество в неизменном виде, основной продукт метаболизма — соединение палбоциклиба с гиалуроновой кислотой.

Системный клиренс составляет 63,1 л/час. Период полувыведения — 24 — 34 часа. Порядка 75% вещества выводится с каловыми массами, остальное — с мочой в виде метаболитов.

Данные о фармакокинетических показателях у определенных групп больных представлены на основании клинических испытаний.

Были установлены следующие особенности:

  • Пол. Не влияет на фармакокинетику вещества.
  • Пожилой и старческий возраст. Из всех принимавших участие в исследовании больных 44% были старше 65 лет и 10% старше 75 лет. Отличий в фармакокинетике выявлено не было.
  • Нарушение функции почек. Умеренные патологии почек не отражаются на метаболических трансформациях препарата.
  • Нарушения функции печени. Поражения печени средней тяжести не влияет на результат лечения.

Палбоциклиб — новое лекарственное вещество, и до сих пор проводятся постмаркетинговые исследования относительно возможных побочных эффектов и реакции пациентов на терапию. Поэтому при возникновении любых беспокоящих симптомов следует обратиться к врачу.

Палбоциклиб назначается взрослым для лечения онкологического поражения молочной железы в следующем случае: терапия эстроген — рецептор (ER) положительного, HER 2 (человеческий эпидермальный фактор роста типа 2) отрицательного метастатического РМЖ.

Лекарственное вещество назначается в комбинации с ингибиторами ароматазы, которые обычно применяют для борьбы с гормон — зависимой формы рака молочной железы.

Перечень абсолютных противопоказаний к приему лекарств, содержащих палбоциклиб, включает:

  • индивидуальную непереносимость вещества;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • грудное вскармливание.

С осторожностью лекарственное соединение прописывают пациенткам с тяжелой формой почечной и/или печеночной недостаточности.

Рекомендованная дозировка составляет 125 мг. Ее принимают ежедневно с 1 по 21 сутки курса терапии. Пить вещество следует в одно и то же время одновременно с едой. Палбоциклиб обязательно комбинируют с Летрозолом (ингибитором ароматазы) — по 2,5 мг ежедневно на протяжении 28 суток.

При возникновении рвоты или пропуске дозы, второй раз лекарство не пьют, а продолжают прием по установленной схеме.

Некоторые побочные реакции (нарушения системы кроветворения и др.) служат показанием к снижению ежедневной дозировки палбоциклиба сначала до 0,1 г в сутки, а затем (при необходимости) до 75 мг. Если выраженность осложнений сохраняется, доктор принимает решение о полной отмене лекарства. При одновременном приеме с препаратами, ингибирующими функциональную активность цитохрома CYP3A, рекомендованная дозировка составляет 75 мг.

В соответствии с данными клинических исследований, выраженные побочные реакции (3 — 4 степени тяжести) отмечали у 8% пациентов (схема палбоциклиб + Летрозол), и у 3% больных, принимавших только Летрозол. Из них требовали отмены лечения нейтропения (6%), выраженная астения (1%) и усталость (1%).

На фоне приема палбоциклиба в комбинации с Летрозолом возможны:

  • гриппоподобные симптомы (лихорадка, ломота в теле), поражения верхнего отдела ЛОР органов (фарингит, ларингит, ринит, назофарингит, синусит) — 31%;
  • снижение показателей нейтрофилов — 75%;
  • лейкопения — 43%;
  • падение уровня гемоглобина — 35%;
  • тромбоцитопения — 17%;
  • ухудшение аппетита — 16%;
  • периферические нейропатии — 13%;
  • носовое кровотечение — 11%;
  • стоматит — 25%;
  • тошнота — 25%;
  • диарея — 21%;
  • рвота — 15%;
  • алопеция — 22%;
  • слабость и сонливость — 41%;
  • астенический синдром — 13%.

Одним из достаточно серьезных и угрожающих для жизни осложнений служит эмболия легочной артерии.

Прием палбоциклиба отражается на системе кроветворения. Возможны:

  • снижение уровня лейкоцитов, уменьшение дозы требовалось 44% больных;
  • падение концентрации нейтрофилов, 57% пациентов корректировали дозировку;
  • понижение количества лимфоцитов, 17% случаев носили выраженный характер;
  • анемия, тяжелое течение отмечали у 5% больных;
  • падение уровня тромбоцитов, коррекция дозы потребовалась 3% пациентов.

Поэтому перед началом курса терапии выполняют клинический анализ крови, и исследование регулярно повторяют на протяжении лечения.

Концентрацю палбоциклиба в крови повышают ингибиторы цитохрома CYP3A:

  • Кларитромицин;
  • Индинавир;
  • Итраконазол;
  • Кетоконазол
  • Ритонавир;
  • Нелфинавир;
  • Позаконащол;
  • Телапревир;
  • Верапамил и др.

При сочетании с данными лекарственными средствами дозу палбоциклиба снижают до 75 мг в сутки. На время лечения также следует отказаться от грейпфрутового сока.

Уровень активного вещества в крови снижается под влиянием индукторов CYP3A:

  • Фенитоина;
  • Рифампина;
  • Карбамазепина;
  • препаратов на основе зверобоя.

Одновременного применения с перечисленными средствами следует избегать.

Палбоциклиб снижает биодоступность и фармакологические характеристики Мидазолама, Алфетанила, Циклоспорина, Эрготамина, Фентанила, Такролимуса и некоторых других медикаментов.

Данных о случаях передозировки нет. Специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическую терапию.

Палбоциклиб входит в состав таблетированных медикаментов и предназначен для перорального приема.

На фоне применения препарата Ибранса часто отмечают нейтропению. Подобное состояние обычно развивается в течение 15 дней с момента начала лечения и может сохраняться до недели после отмены терапии. Возможно развитие фатальной нейтропенической лихорадки, но на сегодняшний о случаях такого осложнения не известно. В обязательном порядке назначают анализ крови перед началом каждого цикла приема лекарства и на 14 день лечения.

Сообщается об учащении инфекций респираторного тракта на фоне применения палбоциклиба. О беспокоящих симптомах следует сообщить врачу и начать соответствующую терапию. У больных также повышается риск эмболии легочной артерии.

В клинических экспериментах с участием животных была подтверждена эмбриотоксичность палбоциклиба. Поэтому необходимо строго соблюдать меры предохранения от зачатия как во время лечения, так и на протяжении 2 — 3 недель после его окончания.

В инструкции по применению информации о безопасности потребления алкогольных напитков нет.

Допускается хранение при комнатной температуре (но не выше 25°С) в сухом и темном месте.

Действующее вещество палбоциклиб входит в состав препарата Ибранса (Ibrance) производства крупнейшей фармацевтической компании Pfizer, США. Впоследствии на рынке появились индийские дженерики. Но специалисты подчеркивают, что положительные обнадеживающие результаты клинических исследований применимы лишь к оригинальному лекарственному средству. Насколько эффективны и безопасны дженерики неизвестно. Поэтому доктора рекомендуют принимать именно Ибрансу.

Стоимость оригинального препарата (упаковка, содержащая 21 капсулу по 75 мг) Ibrance, Pfizer, составляет примерно 2750 — 2800 евро. Цена медикамента с дозировкой 125 мг (также 21 капсула) превышает 300 000 рублей. Индийские дженерики несколько дешевле — упаковка обойдется в 1900 — 2400 долларов (дозировка активного вещества 125 мг).

Лекарство Ибранса зарегистрировано в России, поэтому теоретически препарат есть в продаже в аптеках. Но по факту, найти лекарство реально лишь в крупных городах страны (в Москве или Санкт-Петербурге). Но вопрос качества приобретенного медикамента остается открытым.

Можно сделать заказ напрямую из Европы, тем более, лекарство не требует особых условий хранения и транспортировки. Оформить доставку из Германии в любую точку России можно, воспользовавшись услугами фирм — посредников. Однако стоит помнить, что надежные продавцы предоставляют чеки из заграничной аптеки и необходимые сертификаты, подтверждающие оригинальность медикамента.

Ирина Анатольевна Бражник, онколог

Рак молочной железы — крайне распространенное заболевание, развитие патологии трудно прогнозировать. До недавнего времени в моем арсенале было ограниченное количество препаратов, прием которых зачастую не приносил должного результата. Поэтому оптимальный вариант — применение палбоциклиба.

Оксана, 56 лет

Принимаю Ибрансу уже несколько месяцев. Доктор говорит о небольших отклонениях в анализах крови, даже пришлось снизить дозировку. Но опухоль отвечает на лечение, и прогноз улучшается практически с каждым днем.

Лекарственное вещество предназначено для применения в онкологической практике, поэтому отпуск из аптек возможен только по рецепту врача. Кроме того, распространение препарата производится через специализированные клиники, поэтому найти его в розничной продаже крайне сложно. Только единичные аптеки предлагают привезти медикамент под заказ.

источник

Известно, что ингибиторы CDK4/6 используются для лечения эстроген-рецептор -положительного метастатического рака молочной железы (ER+ РМЖ) в сочетании с гормональной терапией. PALLET — II фаза рандомизированного клинического исследования, в котором оценивается влияние комбинации палбоциклиб (Ибранса) с летрозолом в качестве неоадъювантной терапии.

Палбоциклиб представляет собой пероральный высокоселективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

В исследование были включены 307 пациенток в постменопаузе с первичным метастатическим ER+ РМЖ, с опухолевым узлом ≥2 см, которые были рандомизированы в соотношении 3:2:2:2 на группы, получавшие:

а) летрозол (в дозе 2,5 мг/сутки) в течение 14 недель;
б) летрозол первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
в) палбоциклиб первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
г) палбоциклиб+летрозол в течение 14 недель.
Пациентки принимали летрозол в дозе 2,5 мг/сутки; палбоциклиб — в дозе 125 мг/сут перорально 21-дневными курсами (7 дней — перерыв).

Исследование проводили под контролем экспрессии маркера пролиферации — Ki67, для этого в начале исследования, на 2 и 14 недели проводили кор-биопсию. Для оценки эффекта использовали комбинированную первичную конечную точку исследования — отличия в экспрессии KI67 в начале исследования и на 14 неделе и клинический ответ (УЗИ) после 14 недель терапии в группе летрозола в сравнении с группами, получавшими паблоциклиб. При экспрессии Ki67 на уровне ≤2,7%, считали о полной остановке клеточного цикла, апоптоз оценивали по расщеплению PARP.

Результаты исследования не выявили никаких значительных отличий между группами палбоциклиб+летрозол и группой летрозола в клиническом ответе (p=0,20 (полный ответ + частичный ответ) 54,3% против 49,5%) и прогрессии заболевания (3,2% против 5,4%, соответственно). При этом экспрессия Ki-67 в группах, принимавших палбоциклиб, была достоверно ниже и наблюдалась у большего числа пациентов, чем в группах, принимавших летрозол (90% против 59%, p

В ис­сле­до­ва­нии, опуб­ли­ко­ван­ном в JAMA Surgery, бы­ло по­ка­за­но, что ста­ди­ро­ва­ние по недав­но из­дан­ной TNM 8-й клас­си­фи­ка­ции для ра­ка под­же­лу­доч­ной же­ле­зы име­ет боль­шую про­гно­сти­че­скую зна­чи­мость, чем 7-я вер­сия.

Читайте также:  При раке молочной железы можно пить зеленый чай

В Сан-Ан­то­нио на сим­по­зи­у­ме по ра­ку мо­лоч­ной же­ле­зы SABCS 2018 бы­ли пред­став­ле­ны ре­зуль­та­ты ре­тро­спек­тив­но­го ис­сле­до­ва­ния, ко­то­рые по­ка­за­ли, что от­сроч­ка на­ча­ла хи­мио­те­ра­пии по­сле хи­рур­ги­че­ско­го ле­че­ния кор­ре­ли­ру­ют с ухуд­ше­ни­ем вы­жи­ва­е­мо­сти у жен­щин с трой­ным нега­тив­ным фе­но­ти­пом ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ-ТНФ).

FDA одоб­ри­ло при­ме­не­ние пре­па­ра­та ри­бо­цик­либ (Kisqali®) ком­па­нии Novartis для ле­че­ния па­ци­ен­тов с гор­мон-ре­цеп­тор (HR)-по­ло­жи­тель­ным HER2-от­ри­ца­тель­ным рас­про­стра­нён­ным ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ) в со­че­та­нии с ле­тро­зо­лом в пер­вой ли­нии.

FDA предо­ста­ви­ло ста­тус при­о­ри­тет­но­го рас­смот­ре­ния за­яв­ке на одоб­ре­ние пре­па­ра­та ри­бо­цик­либ (ribociclib) швей­цар­ской фарм­ком­па­нии Novartis. Ле­кар­ствен­ное сред­ство пред­на­зна­че­но для ис­поль­зо­ва­ния в со­че­та­нии с ле­тро­зо­лом в ка­че­стве пер­вой ли­нии те­ра­пии у жен­щин с…

Кли­ни­че­ские ис­пы­та­ния тар­гет­ных пре­па­ра­тов вы­яви­ли, что од­но­крат­ная биоп­сия не поз­во­ля­ет про­во­дить точ­но­го ге­не­ти­че­ско­го про­фи­ли­ро­ва­ния опу­хо­лей, и есть ве­ро­ят­ность упу­стить клю­че­вые му­та­ции, ко­то­рые вли­я­ют на чув­стви­тель­ность опу­хо­ли к ле­кар­ствен­ным сред­ствам.

Но­вый пе­ро­раль­ный тар­гет­ный пре­па­рат Ибранс (пал­бо­цик­либ) ком­па­нии Pfizer был одоб­рен 5 ок­тяб­ря 2016 го­да в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции для ле­че­ния мест­но­рас­про­стра­нен­но­го или ме­та­ста­ти­че­ско­го ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ) , по­ло­жи­тель­но­го по гор­мо­наль­ным ре­цеп­то­рам (HR+), от­ри­ца­тель­но­го…

Олапариб показал эффективность у больных с метастатическим раком молочной железы c мутациями в генах BRСA1/2

Ком­па­ния AstraZeneca анон­си­ро­ва­ла пред­ва­ри­тель­ные ре­зуль­та­ты III фа­зы кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния OLYMPIAD (NCT02000622), в ко­то­ром изу­ча­лась эф­фек­тив­ность и без­опас­ность ис­поль­зо­ва­ния про­ти­во­опу­холе­во­го пре­па­ра­та ола­па­риб (olaparib) в мо­но­те­ра­пии по срав­не­нию со стан­дар­том…

Клю­че­вы­ми и дол­го­ждан­ны­ми со­бы­ти­я­ми 2016 го­да мож­но на­звать ре­ги­стра­цию в Го­судар­ствен­ном ре­ест­ре ле­кар­ствен­ных средств трех пре­па­ра­тов, от­но­ся­щих­ся к но­во­му клас­су им­му­но­он­ко­ло­ги­че­ских пре­па­ра­тов – ин­ги­би­то­ров то­чек им­мун­но­го от­ве­та: ин­ги­би­то­ра CTLA-4 — Ер­вой® (ипи­ли­му­маб);…

Аме­ри­кан­ская фар­ма­цев­ти­че­ская ком­па­ния Pfizer объ­яви­ла о том, что в Ев­ро­со­ю­зе одоб­рен пре­па­рат Ибранс (Ibrance, palbociclib, пал­бо­цик­либ) для ле­че­ния ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы .

источник

Pfizer Inc. анонсировала обновленную версию выживаемости без прогрессирования из исследования 3 фазы PALOMA-2, усиливающего клиническое преимущество IBRANCE® (palbociclib) в сочетании с летрозолом. Данные, которые будут представлены на Симпозиуме рака груди Сан-Антонио 2018 года (SABCS) 8 декабря [аннотация № P5-21-03], показывают, что сочетание ИБРАНС плюс летрозола уменьшало риск прогрессирования заболевания на 44 процента и улучшает медиана PFS более чем на один год по сравнению с летрозолом плюс плацебо при использовании в качестве исходного лечения для женщин в постменопаузе с рецепторами эстрогена- положительный, рецептор 2-отрицательного (ER +, HER2-) метастатического рака молочной железы человека.

Обновленные данные согласуются с результатами первичного анализа для PALOMA-2, в котором показана средняя PFS для женщин, получавших IBRANCE плюс летрозол в 24,8 месяца по сравнению с 14,5 месяцами для женщин, получавших летрозол плюс плацебо.

В соответствии с результатами первичного анализа, обновленные данные показывают, что клиническая польза наблюдалась во всех подгруппах пациентов, получавших комбинацию IBRANCE и летрозола. Общие данные о выживаемости еще не созревали во время этого обновленного анализа PFS.

«В настоящее время нет лекарств от метастатического рака молочной железы, поэтому продление без прогрессирования выживания и отсрочка необходимости в дополнительных противоопухолевых препаратах являются критическими факторами в лечении этих пациентов», — сказала Хоуп Руго, доктор медицинских наук, ведущий автор и профессор медицины и директор грудного отдела «Онкология и клинические исследования», «Образование в Калифорнийском университете Сан-Франциско», «Семейный комплексный онкологический центр семьи Хелен Диллер». «Обновленные данные PALOMA-2 дают дополнительные доказательства для поддержки использования palbociclib с ингибитором ароматазы в качестве стандарта ухода в условиях первой линии для пациентов в постклимактерическом периоде с положительным гормоном рецептором (HR +), HER2-метастатическим раком молочной железы через все подгруппы пациентов ».

В SABCS будет представлено 10 дополнительных тезисов, спонсируемых Pfizer, для оценки IBRANCE, некоторые из которых исследуют дальнейший анализ PALOMA-2 наряду с тремя исследованиями в реальном мире пациентов, получавших IBRANCE в клинической практике. Эти данные в реальном мире включают пациентов, которые получили ИРАНС в сочетании с эндокринной терапией в различных условиях и во всех возрастных группах, включая молодых женщин (в возрасте 50 лет и младше, которые функционировали как суррогат для состояния пременопаузы при анализе).

«Реальные данные, которые должны быть представлены в SABCS, подчеркивают трансформационный эффект, который ИРАНС сделал для лечения HR +, HER2-метастатического рака молочной железы и дает важную информацию о том, как IBRANCE используется в клинической практике», — сказал Мейс Rothenberg, MD, главный специалист по развитию, онкология, Pfizer Global Product Development. «Быстрое внедрение IBRANCE у молодых женщин особенно примечательно, потому что женщины в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы исторически имели меньше одобренных вариантов лечения, доступных для них, чем женщин в постменопаузе. Испытание PALOMA-3 для IBRANCE было первым испытанием фазы 3 ингибитора CDK 4/6, чтобы включить женщин в пременопаузе и установить его эффективность в этой популяции пациентов ».

Профиль безопасности IBRANCE в обновленном анализе PALOMA-2 соответствует предыдущим отчетам и будет представлен на SABCS. В первичном анализе наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) любого уровня, о которых сообщалось в исследовании IBRANCE PALOMA-2 плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были нейтропения (80% против 6%), инфекции (60% против 42% ), лейкопения (39% против 2%), усталость (37% против 28%), тошнота (35% против 26%), алопеция (33% против 16%), стоматит (30% против 14%), диарея (26 % против 19%) и анемии (24% против 9%). 1

IBRANCE был первым ингибитором CDK 4/6, одобренным любым регулирующим органом, и теперь одобрен в более чем 75 странах. Эти глобальные одобрения основаны на данных программы PALOMA, в том числе PALOMA-2, а также на этапе 3 PALOMA-3, в ходе которого была проведена оценка IBRANCE в сочетании с фулвестрантом у женщин в пре-, пери- и постменопаузе с HR +, HER2-метастатическим раком груди, болезнь которого прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии. Пре- и пери-менопаузальные женщины, включенные в PALOMA-3, получали агонист LHRH-госерелин.

На сегодняшний день IBRANCE было назначено более чем 90 000 пациентов во всем мире.

PALOMA-2 представляет собой рандомизированное (2: 1), многоцентровое, многонациональное, двойное слепое исследование фазы 3, предназначенное для оценки PFS IBRANCE (125 мг перорально один раз в день в течение трех из четырех недель в повторных циклах) в сочетании с летрозолом ( 2,5 мг один раз в день непрерывно) по сравнению с летрозолом плюс плацебо в качестве лечения первой линии для женщин в постменопаузе с ER +, HER2-метастатическим раком молочной железы. PALOMA-2 оценила в общей сложности 666 женщин из 186 глобальных сайтов в 17 странах.

Результаты от PALOMA-2 после медианного 23-месячного наблюдения были ранее опубликованы в журнале New England Journal of Medicine в ноябре 2016 года.

О IBRANCE® (palbociclib) 125 мг капсул

IBRANCE является пероральным ингибитором CDK 4 и 6,1, которые являются ключевыми регуляторами клеточного цикла, которые вызывают клеточную прогрессию.2,3 В США ИРАНС указывается для лечения HR +, HER2 — продвинутого или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе или фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

ВАЖНО IBRANCE® (palbociclib) ИНФОРМАЦИЯ ПО ТЕХНИКЕ БЕЗОПАСНОСТИ ИЗ США ПРЕДПИСЫВАЮЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Наиболее часто отмечалась неблагоприятная реакция нейтропении в ПАЛОМЕ-2 (80%) и ПАЛОМА-3 (83%). В PALOMA-2 у пациентов, получавших IBRANCE плюс летрозол, сообщалось о снижении количества нейтрофилов в 3 (56%) или 4 (10%) случаях. В PALOMA-3 у пациентов, получавших IBRANCE plus фулвестрант, отмечались 3-й (55%) или 4-й (11%) снижение нейтрофилов. Сообщается, что фебрильная нейтропения у 1,8% пациентов, подвергшихся воздействию ИБРАНСА через PALOMA-2 и PALOMA-3. Одна смерть из-за нейтропения сепсиса наблюдалась в ПАЛОМА-3. Информируйте пациентов, чтобы оперативно сообщить о любой лихорадке.

Контролируйте полный анализ крови до начала ИБРАНСА в начале каждого цикла, в День 15 первых 2 циклов и, как указано клинически. Прерывание дозы, снижение дозы или задержка начала цикла лечения рекомендуется для пациентов, у которых развивается нейтропения 3 или 4 степени.

Основываясь на механизме действия, IBRANCE может нанести вред плоду. Консультировать женщин репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ИБРАНС и в течение как минимум 3 недель после последней дозы. IBRANCE может ухудшить фертильность у мужчин и может вызвать генотоксичность. Консультировать пациентов мужского пола с партнерами женского пола по репродуктивному потенциалу для использования эффективной контрацепции во время лечения ИБРАНС и в течение 3 месяцев после последней дозы. Посоветуйте женщинам информировать своего поставщика медицинских услуг о известной или предполагаемой беременности. Необходимо предупреждать женщин не кормить грудью во время лечения ИБРАНС и в течение 3 недель после последней дозы из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) любого сорта, зарегистрированного в PALOMA-2 для IBRANCE плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были нейтропения (80% против 6%), инфекции (60% против 42%), лейкопения (39% против 2%), усталость (37% против 28%), тошнота (35% против 26%), алопеция (33% против 16%), стоматит (30% против 14%), диарея (26% против 19%), анемия (18% против 9%), сыпь (18% против 12%), астения (17% против 12%), тромбоцитопения (16% против 1%), рвота (16% против 17%), снижение аппетита (15% 9%), сухая кожа (12% против 6%), пирексия (12% против 9%) и дисгезия (10% против 5%).

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции класса ≥3 (≥5%) в PALOMA-2 для IBRANCE плюс летрозол против плацебо плюс летрозол были нейтропенией (66% против 2%), лейкопения (25% против 0%), инфекции (7% против 3%) и анемии (5% против 2%).

Лабораторные аномалии любого класса, происходящие в PALOMA-2 для ИБРАНС плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были снижены WBC (97% против 25%), уменьшились нейтрофилы (95% против 20%), анемия (78% против 42%), уменьшенные тромбоциты (63% против 14%), увеличение аспартатаминотрансферазы (52% против 34%) и увеличение аланинаминотрансферазы (43% против 30%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) любого уровня, зарегистрированного в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фульвестрант, были нейтропения (83% против 4%), лейкопения (53% против 5%), инфекции (47% против 31%), усталость (41% против 29%), тошнота (34% против 28%), анемия (30% против 13%), стоматит (28% против 13%), диарея (24% против 19%), тромбоцитопения (19% против 0%), рвота (19% против 15%), алопеция (18% против 6%), сыпь (17% против 6%), снижение аппетита (16% против 8%) и пирексия (13% против 5%).

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции класса ≥3 (≥5%) в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фульвестрант были нейтропенией (66% против 1%) и лейкопенией (31% против 2%).

Лабораторные аномалии любого класса, происходящие в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фулвестрант, были снижены WBC (99% против 26%), уменьшились нейтрофилы (96% против 14%), анемия (78% против 40%), снижение тромбоцитов (62% против 10%), увеличение аспартатаминотрансферазы (43% против 48%) и увеличение аланинаминотрансферазы (36% против 34%).

Избегайте одновременного использования сильных ингибиторов CYP3A. Если пациентам необходимо назначить сильный ингибитор CYP3A, уменьшите дозу IBRANCE до 75 мг / сут. Если сильный ингибитор прекращают, увеличьте дозу ИБРС (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, используемой до начала сильного ингибитора CYP3A. Грейпфрут или грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию в плазме в ИБРАНСЕ, и их следует избегать. Избегайте использования сильных индукторов CYP3A. Доза чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом может потребоваться уменьшить, поскольку ИРАНС может увеличить их воздействие.

IBRANCE не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl

Pfizer Oncology стремится к инновационным методам лечения, которые оказывают значимое влияние на людей, живущих с онкологическими заболеваниями. Наша работа сосредоточена на выявлении и переводе лучших научных прорывов в клиническое применение для пациентов через разнообразные массивные солидные опухоли и гематологические раковые образования. Сегодня у нас есть 10 одобренных онкологических лекарств и 17 активов, находящихся в настоящее время в клиническом развитии. Максимизируя наши внутренние научные ресурсы и сотрудничая с другими компаниями, государственными и академическими учреждениями, а также некоммерческими и профессиональными организациями, мы объединяем самые яркие и предприимчивые умы, чтобы принимать самые жесткие раковые образования.

Совместная работа для более здорового мира®

В Pfizer мы применяем науку и наши глобальные ресурсы, чтобы привнести терапию людям, которые расширяют и значительно улучшают их жизнь. Мы стремимся установить стандарт качества, безопасности и ценности при открытии, разработке и производстве медицинских изделий. Наш глобальный портфель включает в себя лекарства и вакцины, а также многие из самых известных в мире продуктов для ухода за потребителями. Каждый день коллеги Pfizer работают на развитых и развивающихся рынках, чтобы продвигать оздоровительные процедуры, профилактику, и лечение, которые бросают вызов самым страшным заболеваниям нашего времени. В соответствии с нашей ответственностью как одной из ведущих инновационных биофармацевтических компаний в мире, мы сотрудничаем с поставщиками медицинских услуг, правительствами и местными сообществами для поддержки и расширения доступа к надежной и доступной медицинской помощи во всем мире. На протяжении более 150 лет мы работали над тем, чтобы сделать разницу для всех, кто полагается на нас.

источник

Прорывом в лечении рака молочной железы стало применение палбоциклиба.

Рак молочной железы остается одной из самых серьезных медико- социальных проблем мирового масштаба. 40% пациенток с раком молочной железы– женщины трудоспособного возраста, поэтому необходимы новые подходы к выбору терапии, чтобы как можно дольше сохранять их социальную активность и достойное качество жизни. Существует четыре стадии развития рака молочной железы.

IV стадия заболевания- метастатический рак молочной железы, который является неизлечимым. Каждая десятая пациентка на момент постановки диагноза «Рак молочной железы», уже имеет метастазы, а у 30% женщин, которым диагностировали заболевание на ранних стадиях, впоследствии разовьется метастатический рак молочной железы.

Читайте также:  Рак 3 стадии молочных желез вылечилась

Наиболее распространенный подтип РМЖ – эстроген-рецептор положительный HER2- негативный рак молочной железы (ER+/HER2-). На сегодняшний день до 70% пациентов с метастатическим раком молочной железы страдают этой формой заболевания. Специалисты Комитета по лекарственным препаратам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовали к использованию препарат Ибранс / Ibrance (палбоциклиб / palbociclib).

С начала декабря 2017 года в Германии официально разрешено применение палбоциклиба для пероральной таргетной терапии, использующегося для лечения эсторогенпозитивного метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Препарат ингибирует выработку определённых циклин-зависимых ферментов опухолевых клеток, что значительно тормозит прогрессирование опухоли. Поэтому этот препарат получил статус «терапии прорыва»!

Ибранс разработан и производится фармацевтическим гигантом Pfizer. Препарат относится к новой группе средств биологического действия, которые дают возможность снизить дозу гормональных и химиопрепаратов, без снижения эффективности лечения, способствует уменьшению опухоли у пациенток с эстроген-рецептор позитивным (ER+) раком молочной железы, при этом не вызывая тяжелых побочных реакций. Ибранс увеличивает выживаемость пациенток с недавно диагностированным распространенным раком молочной железы, а также у пациенток с устойчивостью опухоли к традиционной гормональной терапии и в поздних стадиях метастатического рака молочной железы.

Продолжительность жизни пациенток с распространённой формой эстроген-резистентного рака молочной железы на фоне использования препарата возросла в среднем в 2 раза, то есть период «затишья» без клинической симптоматики увеличился с 10 до 20 месяцев. На фоне применения препарата отмечается значительное улучшение качества жизни. Ибранс обычно применяется в комбинации с блокаторами эстрогенов Летрозолом (Фемара) или Фулвестрант (Фаслодекс). Применение Ибранс противопоказано при беременности грудном вскармливании и при аллергии на компоненты препарата.

Препарат принимается строго по назначению лечащего врача. Возможны следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея (черный стул), потеря аппетита; повышенная утомляемость; заложенность носа, чиханье, боль в горле, потеря голоса; носовое кровотечение; временная потеря волос; осложнения при мочеиспускании; изъязвления на слизистой рта, кровоточивость. Во время использования нельзя употреблять в пищу грейпфруты и грейпфрутовый сок, которые могут вызвать различные нежелательные эффекты.

Обычно палбоциклиб принимают в течении 21 дня, неделя — пауза. Основной побочнный эффект — ухудшение лабораторных показателей по крови, поэтому необходимо постоянно их контролировать.

Стоимость палбоциклиба в Германии в настоящее время 5400 евро за упаковку.

Есть возможность получить назад 19 процентов стоимости ибранса при выезде из Германии.

источник

Регистрационный номер:

Торговое название: Ибранса

Международное (непатентованное) название (МНН): палбоциклиб

Лекарственная форма: капсулы

Состав
1 капсула содержит:

активное вещество: палбоциклиб 75 мг, 100 мг, 125 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 111,550 мг/ 148,733 мг /185,917 мг, лактозы моногидрат 55,775 мг/ 74,367 мг/ 92,958 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,200 мг / 21,600 мг/ 27,000 мг, кремния диоксид коллоидный 6,075 мг/ 8,100 мг/ 10,125 мг, магния стеарат 5.400 мг/ 7,200 мг/ 9.000 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 75 мг: корпус капсулы — желатин 35,46 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,05 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 0,70 мг; крышечка капсулы — желатин 23,64 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,04 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,46 мг.
Дозировка 100 мг: корпус капсулы — желатин 44,18 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,07 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,48 мг, титана диоксид (Е171) 0,87 мг; крышечка капсулы — желатин 29,40 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,21 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,21 мг, титана диоксид (Е171) 0,58 мг.
Дозировка 125 мг: корпус капсулы — желатин 55,71 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,39 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 1,11 мг; крышечка капсулы — желатин 37,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,26 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,74 мг.
Состав чернил: шеллак 51,990%, титана диоксид 30000%, изопропанол 14,000 %, аммиака раствор 28 % 2,000%, пропиленгликоль 1,000%, бутанол С 1,000%, симетикон 0,010%.

Описание
Дозировка 75 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 2 с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 75» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета с надписью белого цвета «РВС 100» и крышечкой светло-краснокоричневого цвета с надписью белого цвета «Рfizer». Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 125 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0 с крышечкой и корпусом светло-красно-коричневого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 125» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор протеинкиназы.

Код АТХ: L01ХЕ33

Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDК) 4 и 6. Циклин D1 и киназы СDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя СDК4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1 -фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ЕR-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (RЬ) посредством ингибирования фосфорилирования RЬ, что приводит к подавлению передачи сигналов Е2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ЕR-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестратном по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.

Всасывание
Среднее значение максимальной концентрации (Стах) палбоциклиба в целом достигается через 4-8 часов (Ттах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и Стах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5—4,2).

Влияние приема пищи
При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUCmf и Стах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 %,и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %).

Метаболизм
Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [ 14 С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.

Элиминация
У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [ 14 С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно.

Возраст, пол и масса тела
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Применение у детей
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Применение у пожилых пациентов
Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)) не исследовали.

Нарушение функции почек
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали.

Электрофизиология сердца
Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на частоту сердечных сокращений интервалом QТ, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTсS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QТсS и концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой максимальной концентрации палбоциклиба в равновесном состоянии после приема препарата согласно графику терапии (например, 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема препарата; итого полный цикл — 28 дней) среднее увеличение QТсS составляло 5,60 мс, а верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала (ДИ) равнялась 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QТ имеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияния палбоциклиба на частоту сердечных сокращений.

Показания к применению
Препарат Ибранса в сочетании с фулвестрантом показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), после предшествующей гормональной терапии.

Противопоказания
— повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
— умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);
— тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) а

Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Степень тяжести по
СТСАЕ
Модификации дозы
1-я или 2-я степень Коррекции дозы
препарата не требуется.
3-я степень 1-ый день цикла:
Следует приостановить
прием препарата, повторить
общий анализ крови в
течение 1 недели.
  • Если степень тяжести
    симптомов снизилась
    до ≤ 2, возобновить
    прием препарата в
    прежней дозе.
  • Если степень тяжести 3,
    не следует продолжать
    терапию до того, как
    степень снизится до ≤ 2,
    затем возобновить прием
    препарата в прежней дозе.
  • Если степень тяжести 4,
    следует отложить начало
    следующего цикла до
    снижения степени до ≤ 2,
    затем возобновить прием
    препарата с предыдущей
    более низкой дозы.

    14-ый день первых двух циклов:
    Продолжайте терапию
    в текущей дозе. Общий анализ
    крови следует провести
    на 21 день.

  • Если на 21 день степень
    тяжести — 3, начинайте
    последующие циклы
    терапии с той же дозы.
  • Если на 21 день степень
    тяжести — 4, начинайте
    последующие циклы с
    предыдущей более
    низкой дозы. Следует оценить необходимость
    снижения дозы при
    длительном (более 1 недели)
    снижении степени тяжести
    с 3 степени нейтропении
    или повторные повышения
    степени тяжести нейтропении
    до 3 в последующих
    циклах терапии.
  • Нейтропения 3-й
    степени + лихорадка
    ≥ 38,5 °С и/или
    инфекция
    Необходимо отменить препарат
    Ибранса до разрешения
    симптоматики до уровня ≤ 2.
    Возобновить терапию
    со следующей более низкой дозы.
    4-я степень Необходимо отменить препарат
    Ибранса до разрешения
    симптоматики до уровня ≤ 2.
    Возобновить терапию со
    следующей более низкой дозы.
    Читайте также:  Развитие рака молочной железы в пожилом возрасте

    Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень — АЧН 3 ; 2 степень — АЧН — 1000 — 3 ; 3 степень — 500 — 3 ; 4 степень — 3 ).

    АЧН — абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ — Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events -СТСАЕ); НГН — нижняя граница нормы.

    Модификация дозы препарата Ибранса при развитии негематологической токсичности

    Степень тяжести по
    СТСАЕ
    Модификации дозы
    1-я или 2-я степень Коррекции дозы
    препарата не требуется.
    Негематологические
    токсические явления
    ≥ 3-й степени (если
    они сохраняются
    несмотря на
    проведенное лечение)
    Прекратить прием
    препарата до улучшения
    состояния до:

    ≤ 1-й степени;
    ≤ 2-й степени
    (если явления не
    представляют риска
    для безопасности пациента).
    Возобновите лечение
    с более низкой дозы.

    Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.

    Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА
    Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

    Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Ибранса следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A).

    Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Особые группы пациентов
    Пациенты пожилого возраста
    Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

    Применение у детей
    Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.

    Нарушение функции печени
    Для пациентов с легким нарушением функции печени (общий билирубин ≤ 1 х ВГН и ACT > 1 х ВГН или общий билирубин > 1,0-1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

    Нарушение функции почек
    Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК Побочное действие
    В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.

    Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.

    Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях

    а Термин «инфекции» включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов «Инфекции и инвазии».Обобщенные термины:

    Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у > 10 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь. В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 (78,3 %) пациентов в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени наблюдалась у 226 (52,8 %) пациентов и нейтропения 4-й степени — у 35 (8,2 %) пациентов,(см. раздел «Особые указания»).

    Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4 %).

    Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2,0 %).

    Передозировка
    Антидот палбоциклиба неизвестен.
    Медицинская помощь при передозировке препаратом Ибранса должна включать общую поддерживающую терапию.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
    Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СУРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULТ2А1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СУРЗА.

    Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
    Ингибиторы изофермента СУРЗА
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUСinf и Стах палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СУРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

    Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.

    Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
    Индукторы изофермента СУРЗА
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СУРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Стах палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодеиствия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СУРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUCinf и Сmaх палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.

    Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СУРЗА. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.

    Одновременный прием умеренных индукторов СУРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СУРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.

    Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал Стах палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUCinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.

    Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИНН, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.

    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUСinf и Стах палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ИПП.

    Влияние препарата Ибранса на другие лекарственные препараты
    Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СУРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUCinf и Стахмидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.

    Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.

    In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.

    Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.

    Исследования белков-переносчиков in vitro
    Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ -Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1ВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

    Особые указания
    Нейтропения
    В клинических исследованиях препарата Ибранса наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.

    В исследовании одновременного применения палбоциклиба и летрозола отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 57 % случаев и 4 степени тяжести в 5 % случаев, в то время как, при одновременном применении палбоциклиба и фулвестранта отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 53,2 % случаев и 4 степени тяжести в 9,1 % случаев. Нейтропения была самой часто встречаемой нежелательной реакцией в исследовании 1 (74,7%) и исследовании 2 (61,4%).

    В исследовании 1 и 2 медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени тяжести, согласно лабораторным данным составляла 15 дней (диапазон: 13-117 и 13-140 дней соответственно) и медиана длительности нейтропении ≥ 3-й степени составляла 7 дней. Сообщалось о фебрильной нейтропении у 0,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом.

    В клиническом исследований 1 о случаях фебрильной нейтропении не сообщалось.

    В течение всей клинической программы случаи фебрильной нейтропении регистрировались у 1 % пациентов, принимающих препарат Ибранса.

    Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

    Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии.

    Инфекции
    Поскольку препарат Ибранса обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

    Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом и у пациентов, получавших препарат Ибранса с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения. У 2,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести.

    Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

    Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.

    Легочная эмболия
    В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.

    Репродуктивная функция
    Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Ибранса следует рассмотреть возможность консервации спермы.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
    Исследования по влиянию препарата Ибранса на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Ибранса испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

    Форма выпуска
    Капсулы 75 мг, 100 мг и 125 мг.
    По 21 капсуле в ПЭВП флаконе с полипропиленовой крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми. Горлышко флакона запечатано защитным диском из фольги.
    По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
    По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.
    3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения
    Хранить при температуре не выше 30 °С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности
    2 года.
    Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска
    По рецепту.

    Производитель
    Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
    Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

    Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:
    123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

    источник