Ю. В. Петров, «Рак молочной железы»
Изд-во «Медицина», Ленинград, 1964 г.
OCR Wincancer.Ru
Приведено с некоторыми сокращениями
Выбор наиболее рационального комплекса лечебных мероприятий при неоперабильной форме рака (в стадиях T3N2M0; T3N3M0; T4N2M0; T4N3M0 и других с наличием М) представляет большие затруднения и требует от врача тщательного учета степени местного распространения опухоли, количества и локализации метастазов, общего состояния больной и ее защитных сил. Здесь не может быть заранее преподана стандартная схема, и для каждой больной мы рекомендуем составлять свой особый индивидуальный план лечения, поэтому возможные варианты комплексного лечения могут быть изложены нами лишь в самых общих чертах.
Больных с неоперабильными формами рака молочной железы целесообразно разделить на 2 основные группы: группу А, имеющую обширное местное поражение молочной железы, при незначительных, не доставляющих больших страданий метастазах в ближайших отделах лимфатической системы, и группу Б — больных с наличием отдаленных метастазов (например, в костной системе), резко изменяющих клиническую картину заболевания, при умеренных явлениях со стороны самой молочной железы. В каждой группе порядок и сочетание лечебных мероприятий может быть изменен в зависимости от возраста больной, т. е. от наличия или отсутствия менструальной функции яичников.
Больных группы А со значительным местным распространением опухоли мы рекомендуем прежде всего подвергнуть интенсивной лучевой терапии. Методика лечения может быть весьма различной в зависимости от оснащения онкологического учреждения. Наиболее доступной является глубокая рентгенотерапия отдельными полями, как мы указывали это для предоперационного облучения. Однако суммарные дозы должны быть максимально повышены без угрозы серьезного повреждения покровов. В равной степени целесообразно облучение через свинцовую решетку или дырчатую просвинцованную резину (Т. Г. Лариощенко, 1961).
При наличии телегаммаустановок облучение с их помощью может быть произведено более успешно и с меньшим повреждением кожных покровов. Некоторые авторы использовали установки с подвижным источником излучения и электронные ускорители.
Под влиянием облучения опухолевые инфильтраты уменьшаются в размерах, рассасываются, а язвы заживают. Особенно благоприятно действует на больных выраженное ослабление или даже исчезновение болей.
Таким образом, лучевая терапия весьма значительно уменьшает страдания больных, восстанавливает или сохраняет их трудоспособность, а у части больных, несомненно, увеличивает продолжительность их жизни. Для доказательства эффективности лучевого лечения неоперабильных форм рака молочной железы приведем хотя бы некоторые данные.
Так, Баклесс (1959), подвергая лучевому лечению 310 больных, установил, что из них свыше 5 лет прожили 95 (т. е. 30,6%), а свыше 10 лет — 25 из 163 (т. е. 15%) больных. При лучевом лечении и оценке его результатов неизбежно возникают сомнения в диагнозе, так как гистологическое подтверждение его возможно только в единичных случаях. С этой точки зрения, целесообразно вспомнить доказательства эффективности лучевой терапии, приведенные нами в гл. VII. Весьма убедительно также сообщение Хофа (Hof, 1961). Он отобрал группу в 16 больных, у которых первичную опухоль не иссекали (биопсии не было), но при дальнейшем многолетнем наблюдении (2—12 лет) после лучевого лечения обнаружили отдаленные метастазы рака, подтвердившие первоначальный диагноз и приведшие 14 больных к гибели. При изучении длительности их жизни Хоф установил, что 6 из 16 больных (т. е. 37,5%) прожили более 5 лет после лечения. Такой результат в 2—2 1/2 раза превосходит число больных, не подвергавшихся лечению и проживших более 5 лет (см. гл. IV).
У молодых менструирующих женщин при хорошем общем их состоянии перед началом облучения молочной железы целесообразно произвести овариоэктомию, а при наличии противопоказаний или отказе больной — подвергнуть яичники кастрационному облучению. Для выполнения овариоэктомии потребуется всего 8—10 дней, поэтому ее выгоднее сделать до начала облучения молочной железы, которое может затянуться на 1 1/2—2 месяца и иногда настолько ухудшает общее состояние больной, что удаление яичников, если оно не сделано раньше, станет невозможным.
После облучения молочной железы целесообразно больной предоставить отдых на 2 1/2—3 месяца или более для восстановления ее сил и состава крови, которые обычно значительно ухудшаются к этому времени. В период отдыха целесообразно начать введение гормональных препаратов (например, тестостерон).
После окончания отдыха следует тщательно оценить полученные клинические результаты: оказалась ли опухоль достаточно чувствительной к лучевому воздействию, уменьшились ли ее размеры, изменилась ли консистенция инфильтрата, как реагировали метастазы в лимфоузлах, не появились ли где-нибудь новые метастазы (в легких, печени, костной системе). Конечно, клинический осмотр больной должен быть подкреплен соответствующими рентгенологическими исследованиями.
Если будет установлено выраженное полезное действие проведенного облучения, то может встать вопрос о повторном курсе лучевого лечения. В случае прогрессирования опухоли и появления новых метастазов повторные попытки лучевого лечения нецелесообразны, и следует в дальнейшем ограничиться гормоно- и химиотерапией.
У больных группы Б с выраженными отдаленными метастазами облучение молочной железы нецелесообразно, так как оно практически уже не изменяет течения болезни. У молодых менструирующих женщин мы рекомендуем прежде всего установить возможность (в зависимости от состояния больной) производства овариоэктомии или, в крайнем случае, облучения яичников. Затем целесообразно провести курс химиотерапии (тиоТЭФом, эндоксаном, циклофосфаном и др.). а в дальнейшем использовать гормонотерапию. Иногда с паллиативной целью при одиночных метастазах в костной системе полезно применить местную рентгенотерапию, которая уменьшит болевые ощущения, превалирующие во всей клинической картине заболевания.
У больных с выраженной генерализацией процесса могут найти место и такие лечебные мероприятия, как адреналэктомия, воздействие на гипофиз и введение гормональных препаратов. В Институте онкологии мы имели возможность изучить судьбу 139 неоперабильных больных. У 96 из них была проведена местная рентгенотерапия, при этом у 12 был обнаружен выраженный клинический эффект в смысле значительного уменьшения первичной опухоли. Однако в последней группе только 1 больная (больная Р., 40 лет, получившая около 5000 р на молочную железу) прожила 5 лет.
У 20 больных одновременно с местной рентгенотерапией было произведено рентгеновское облучение яичников. Но мы не считаем себя вправе говорить об его эффективности ввиду малого числа наблюдений и большого разнообразия клинической картины у отдельных больных. Наибольшая длительность жизни больных в этой группе составила 18 месяцев, а средняя — 6,3±1,0.
У 5 больных произведена овариоэктомия, из них у 2 отмечено уменьшение опухоли молочной железы, но только 1 прожила 3 года 7 месяцев после удаления яичников. Все остальные больные умерли в более ранние сроки.
| Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака? Узнать подробности >> |
| Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике. Узнать подробности >> |
| Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству? Узнать подробности >> |
| Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью. Узнать подробности >> |
| Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака? Узнать подробности >> |
| Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака? Узнать подробности >> |
| Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему? Узнать подробности >> |
| Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться! Узнать подробности >> |
| Статистика заболеваемости раком, к сожалению, неутешительна: наблюдается рост числа заболевших, при этом болезнь «молодеет». Узнать подробности >> |
| Иногда «народными» методами удается победить рак, но тех, кто уповал только на них и в итоге покинул этот мир раньше времени — намного больше. Узнать подробности >> |
| Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни? Узнать подробности >> |
| Как помочь близкому человеку жить с диагнозом «рак»? Нужна ли «ложь во спасение»? Как вести себя, чтобы близкие люди меньше страдали? Узнать подробности >> |
| Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это? Узнать подробности >> |
| Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой? Узнать подробности >> |
| Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать. источник Авторы: Г.В. БОНДАРЬ, д.м.н., профессор, академик АМН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, зав. кафедрой онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, генеральный директор Донецкого областного противоопухолевого центра; И.Е. СЕДАКОВ, д.м.н., доцент кафедры онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, зав. отделом маммологии Донецкого областного противоопухолевого центра; В.Г. ШЛОПОВ, д.м.н., профессор, зав. отделом патоморфологии Центральной научно-исследовательской лаборатории Донецкого государственного медицинского университета им. М. ГорькогоПродолжение. Начало в № 18 (200), 2006 г. Неоадъювантная селективная внутриартериальная полихимиотерапия: клинические особенности хода заболевания и эффективность лечения больных раком молочной железыВ настоящее время особую актуальность имеет разработка новых методов лечения больных с первично-неоперабельным РМЖ. Несмотря на достигнутые успехи в синтезе новых, более селективных и активных противоопухолевых препаратов и усовершенствования оперативного вмешательства, данная группа пациенток имеет наименее благоприятный прогноз (В.И. Борисов, Э.К. Сарибелян, 1998; Э.С. Герштейн, Н.Э. Кушлинский, 1998; E. Mrozek, C.L. Sharpiro, 2005). Удаление молочной железы при местно-распространенном процессе продолжительное время считалось невозможным. И только в последние десятилетия появились работы, доказывающие целесообразность выполнения оперативных вмешательств при опухолях больших размеров. В настоящее время программы лечения таких форм заболевания предусматривают обязательное проведение полихимиотерапии в неоадъювантном режиме (S. Yokoyama et al. 1994; K. Doi et al., 2000; T. Ohchi et al., 2000, A.F. Schott et al., 2005). Неоадъювантная полихимиотерапия преследует достижение таких целей: уменьшение объема первичной опухоли, уменьшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов, увеличение числа хирургических вмешательств, элиминацию отдаленных микрометастазов, увеличение безрецидивной и общей выживаемости, изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли, индекса апоптоза, Bcl–2, Ki–67) и в зависимости от этого — планирование адъювантного лечения (A. Decensi et al., 2003; Q. Yang et al., 2003; L. Ollivier et al., 2005). Считается, что такая терапия позволяет выполнить органосохраняющее лечение у больных с опухолями свыше 3 см в диаметре (Q. Yang et al., 1990). Комбинация неоадъювантной полихимиотерапии с дальнейшей органосохраняющей операцией и лучевой терапией может быть эффективной и безопасной альтернативой для тех женщин, которые отказываются от радикальной мастэктомии (A. Ishikawa et al., 1993; A. Fornasiero et al., 2001; G. Fountzilas et al., 2005). Считается общепринятым, что органосохраняющие операции можно выполнять пациенткам со ІІIб и III стадиями РМЖ, которые положительно ответили на индукционную химиотерапию (Т. Шох, 1994; Я.В. Шпарик, 1996; A. Serra Garcia, 2004). Существует мысль о возможности выполнения органосохраняющих операций при узловых формах местно-распространенного РМЖ после неоадъювантного химиолучевого лечения (Н.А. Огнерубов с соавт., 1996; L. Mehreen, A. Khanam, 2005). Неоадъювантная полихимиотерапия в комплексном лечении больных РМЖ направлена на уменьшение биологической активности опухолевых клеток как в основном очаге, так и в отдаленных субклинических метастазах, на создание благоприятных условий для проведения лучевой терапии и оперативного вмешательства, на снижение вероятности ятрогенного метастазирования. Сочетание неоадъювантной полихимиотерапии с лучевой терапией по радикальной программе усиливает местно-регионарный эффект, обеспечивая в 69 % случаев возможность выполнения хирургического вмешательства (Э.Г. Важенин и соавт., 1995). Кроме того, авторы не отмечали рецидивы заболевания через 5 лет у 73,3 % больных пременопаузального возраста и у 53,1 % больных репродуктивного возраста. По данным разных авторов, количество курсов неоадъювантной полихимиотерапии при лечении РМЖ колеблется от 1 до 6, составляя наиболее часто 3 (Э.Б. Кампова-Полевая, 1989; В.П. Демидова, Д.Д. Пак, 1993; Г.В. Бондарь и соавт., 1995; В.В. Карасева и соавт., 1996; Л.В. Майзюк, 1996; Ч.К. Мустафин, 1996; В.Ф. Семиглазов, 1998; В.В. Птушкин и соавт., 2003; M. Alassas et al., 2005). Такой разброс в рекомендованном количестве курсов, на наш взгляд, обусловлен разнообразием применяемых химиотерапевтических средств, способов и режимов введения препаратов, а также достигаемым эффектом. На сегодняшний день насчитывается более 30 разных схем полихимиотерапии (Л.В. Майзюк, 1996), учитывающих органотропность препаратов и индивидуальную чувствительность опухоли (E.O. Hanrahan et al., 2005). При отсутствии возможности определения чувствительности опухоли к химиопрепаратам в схемы лечения включают средства, которые действуют на разные фазы клеточного цикла. Использование неоадъювантной полихимиотерапии обеспечивает снижение активности периферической зоны опухоли и возможности удаления основного источника рассеивания опухолевых клеток. Все это позволяет закончить программу комплексного лечения проведением адъювантных курсов полихимиотерапии, обеспечить снижение числа послеоперационных осложнений и высокое качество жизни больных (В.Э. Норманский, 1993; М.А. Красильников и соавт., 1993; Э.Б. Кампова-Полевая, А.А. Пароконная, 1996; Д. Маккэй, 1998; L.A. Carey et al., 2005). При этом следует помнить, что агрессивная полихимиотерапия резко снижает иммунитет, который увеличивает частоту послеоперационных осложнений, а развитые на этом фоне метастазы значительно хуже поддаются лечению (В.И. Тарутинов, 1998). Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в неоадъювантном режиме нами была проведена у 260 (63,4 %) пациенток в возрасте от 27 до 72 лет с первично-неоперабельным (Т4Ba-d) РМЖ. Средний возраст больных данной группы составил 50,99 ± 2,3 лет. Основной удельный вес 76,9 % (интервальная оценка 71,6 % + PR + ) лечение начинали с двусторонней тубовариэктомии. Полную антиэстрогенную блокаду обеспечивали назначением в послеоперационном периоде тамоксифена в дозе 20 мг в сутки. Хирургическая абляция яичников сочеталась с одновременной катетеризацией артериального сосуда. Курсы неоадъювантной полихимиотерапии начинали на вторые-третьи сутки после хирургического вмешательства. У 45 (38,5 %) больных с выявленным отсутствием экспрессии половых гормонов (ER — PR — ) антиэстрогенную терапию не проводили. Пациенткам в менопаузе рекомендовали прием тамоксифена по общепринятой схеме на протяжении пяти лет. После проведения курсов внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии и достижения полной или частичной регрессии опухолевого и метастатического очагов в схему комплексного лечения включали лучевую терапию. В соответствии с общепринятыми рекомендациями, у всех 260 больных исследуемой группы была проведена лучевая терапия в режиме классического фракционирования дозы: на молочную железу — СОД 45–50 Гр, на над‑, подключичную, парастернальную и подмышечную зоны — СОД 37,5–40 Гр. Сочетание селективной внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии в комбинации с лучевой терапией и гормонотерапией у пациенток исследуемой группы позволило в 83,5 % (78,7 % Г.В. БОНДАРЬ, д.м.н., профессор, академик АМН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, зав. кафедрой онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, генеральный директор Донецкого областного противоопухолевого центра; И.Е. СЕДАКОВ, д.м.н., доцент кафедры онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, зав. отделом маммологии Донецкого областного противоопухолевого центра; В.Г. ШЛОПОВ, д.м.н., профессор, зав. отделом патоморфологии Центральной научно-исследовательской лаборатории Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького источник • Местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) является главным образом клиническим диагнозом. Во всех возможных случаях для описания опухоли требуется трепанобиопсия. • Первоочередное лечение в виде хирургического вмешательства или лучевой терапии обычно представляется несоответствующим. • Стандартом лечения является комбинированная терапия. • Предоперационная химиотерапия или эндокринная терапия могут уменьшить стадию изначально неоперабельного рака, что позволит удалить опухоль хирургическим методом. • Наиболее предпочтительным методом хирургического лечения является мастэктомия; органосохраняющие вмешательства иногда выполнимы у тщательно отобранных пациенток. • После мастэктомии обычно назначается лучевая терапия — даже в случаях, когда ответ на консервативную терапию благоприятный. • Не следует спешить с установлением диагноза инфекции у молодых женщин с воспалительным процессом в молочной железе в отсутствие быстрой реакции на антибиотики. • Воспалительная форма рака молочной железы (ВФРМЖ) остается наиболее агрессивным подтипом опухоли. Анализ на наличие HER2 обязателен, поскольку при этой форме рака часто повышена экспрессия данного рецептора, при которой, вероятно, показано лечение трастузумабом (герцептин). МРРМЖ является гетерогенной и относительно редкой формой рака молочной железы, который распространяется либо в самой железе, либо в регионарные лимфатические узлы на той же стороне или на обеих сторонах. Опухоль обычно крупная (свыше 5 см), хотя размер не является абсолютным критерием, определение основывается на одной или нескольких из следующих характеристик: • вовлечение кожи или стенки грудной клетки; Местнораспространенный рак молочной железы обычно неоперабелен, хотя клинические стадии T3 N0-1 по классификации American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный онкологический комитет) (которые означают потенциальную операбельность) включают в большинство исследований. Согласно классификации TNM и классификации по стадиям, к МРРМЖ относят: T0-2 N2 M0 или T3 N1-2 M0 — IIIa стадия, ВФРМЖ является отдельным подтипом местнораспространенного рака молочной железы, сопровождаемым особо неблагоприятным прогнозом (см. ниже). При запущенном или прогрессирующем МРРМЖ могут развиваться вторичные воспалительные признаки, но их следует отличать от первичной воспалительной формы рака молочной железы ввиду существенных различий в прогнозе и возможных различиях в принципах лечения. Согласно статистическим данным Cancer Research UK (Британское онкологическое исследование), ежегодно в Великобритании диагноз рака молочной железы устанавливают более чем у 40 000 женщин, но только у 5-10% из них болезнь проявится как местнораспространенный рак молочной железы. Заболеваемость, вероятно, еще выше в развивающихся странах, где отсутствуют программы скрининга и значительно меньше пропагандируется самообследование молочных желез. Диагноз МРРМЖ устанавливается главным образом на основании клинических критериев. Заболевание проявляется крупным опухолевидным образованием с вовлечением лимфатических узлов, кожи или стенки грудной клетки. Исторически критерии диагноза МРРМЖ были определены в ходе классического исследования, проведенного Хаагенсоном (Haagenson) и Стаутом (Stout) (1943 г.). Они изучили истории болезней свыше 1000 пациенток, подвергшихся радикальной мастэктомии за 30-летний период, и выявили клинические признаки, сопровождавшиеся риском, превышающим 50%, местного рецидива и практически нулевой 5-летней выживаемостью. Эти критерии обобщаются в табл. 6.1. Таблица 6.1. Критерии неоперабельности (из Haagensen and Stout, 1943)
Медицинские фотографии являются эффективным методом наблюдения за прогрессированием опухоли и ответом на лечение (рис. 6.1).
Для исключения отдаленных метастазов требуется полный клинический осмотр и определение стадии опухоли. Маммография и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) могут использоваться, как при раке молочной железы на ранней стадии, хотя диагноз обычно очевиден еще при клиническом осмотре. В крайних случаях местнораспространенный рак молочной железы (кровотечение или изъязвление с некрозом) маммография может быть противопоказана. УЗИ является ценным методом документальной фиксации размеров и распространенности опухоли, а также вовлечения регионарных лимфатических узлов до начала лечения. Также УЗИ служит эффективным методом оценки ответа на системную терапию. Другие методы исследования, направленные на установление стадии опухоли, включая компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости (или обзорная рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени) вместе со сцинтиграфией костей, требуются для исключения отдаленных метастазов. Исторически сложилось так, что МРРМЖ лечат путем проведения мастэктомии, когда она технически выполнима, или с помощью лучевой терапии в высоких дозах, когда невозможно провести хирургическое лечение. Такой подход сопровождался высоким риском — как местного рецидива, так и отдаленных метастазов — и почти никогда не приводил к излечению. Современный подход заключается в использовании сначала консервативной терапии (химиотерапия, эндокринная терапия или оба метода) для уменьшения стадии первичной опухоли перед локальным лечением и для устранения микрометастатического распространения опухоли (рис. 6.2).
Первые публикации о применении индукционной химиотерапии датированы 1970-ми годами. Через несколько лет в ходе исследований подтвердилось, что комбинированная терапия обеспечивает наиболее благоприятные исходы. Мультидисциплинарный подход в настоящее время является стандартом лечения как МРРМЖ, так и ВФРМЖ. Специалисты, участвующие в лечении пациентки (онколог, хирург и рентгенолог), должны изучить все доступные данные и коллегиально определить наилучший вариант комбинированной терапии. Варианты лечения включают системную терапию (химиотерапию и эндокринную терапию) как в виде неоадъювантной, так и адъювантной терапии, тогда как локально-регионарное лечение включает хирургическое лечение и лучевую терапию. В литературе не содержится обширных данных I уровня доказательности по лечению местнораспространенного рака молочной железы, и большая часть рекомендаций экстраполированы из крупных и более современных исследований рака молочной железы. Химиотерапия, предшествующая локально-регионарному лечению, является стандартом лечения для большинства пациенток, страдающих МРРМЖ. У пожилых пациенток с ЭР-положительными опухолями может быть показана первичная эндокринная терапия (см. ниже). Основные цели применения первичной системной терапии: • уменьшение стадии опухоли (действие как на опухоль, так и на пораженные лимфатические узлы) для достижения операбельности или в случае неудачи для уменьшения объема опухоли перед лучевой терапией; Клиническая оценка после каждого цикла химиотерапии важна для анализа ответа на лечение, а в некоторых случаях эффективными могут также оказаться серийные измерения Схемы на основе препаратов антрациклина являются основой лечения. Существует несколько различных схем, включая AC (адриамицин, циклофосфамид), FAC (5-ФУ) и FEC (эпирубицин). В нашей практике продолжение терапии до шести циклов обеспечивает достижение благоприятного ответа на лечение перед проведением локально-регионарной терапии. Таксаны все чаще используются после антрациклинов либо в качестве стандартной терапии, либо в случае отсутствия ответа после 2-3 циклов антрациклинов. Пожилым пациенткам с опухолями, имеющими рецепторы гормонов, в качестве начальной терапии может больше подходить эндокринная терапия, нежели химиотерапия. Основной целью, как и при химиотерапии, является уменьшение стадии опухоли, что сделает ее операбельной или позволит провести консервативное лечение взамен мастэктомии. В течение многих лет тамоксифен был наиболее предпочтительным препаратом, однако недавние исследования у пациенток с крупными операбельными злокачественными опухолями молочной железы продемонстрировали, что как летрозол, так и анастрозол превосходят тамоксифен в отношении уменьшения стадии опухоли, позволяя избегать мастэктомии. Достигаемая частота ответа — около 50%. Такой подход, исходя из вышесказанного, выглядит подходящим для ряда пациенток, страдающих МРРМЖ. Ключевой вопрос, который пока еще не разрешен, касается отбора пациенток для сравнения проведения эндокринной терапии и химиотерапии. До настоящего времени только в одном небольшом исследовании проводилось прямое сравнение неоадъювантной химиотерапии (адриамицин и паклитаксел) с ингибиторами ароматазы (эксеместан или анастрозол). На сегодняшний день результаты исследования представлены только в виде реферата статьи, но демонстрируют общую частоту ответа на химиотерапию, равную 76%, в сравнении с 80% для эксеместана и 91% для анастрозола. Условий для проведения органосохраняющих операций чаще удается добиться на фоне применения ингибиторов ароматазы, нежели на фоне химиотерапии. Этот важный вопрос требует более крупных исследований. Адъювантная эндокринная терапия после локально-регионарного лечения показана всем пациенткам, имеющим опухоли с рецепторами гормонов, независимо от предоперационного лечения. Хирургическое лечение осуществимо после предоперационной химиотерапии у большинства пациенток, и, несомненно, иногда удается достичь условий для проведения органосохраняющих вмешательств. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только у тщательно отобранных пациенток, у которых достигается превосходный ответ на неоадъювантную химиотерапию и возможно добиться гистологически чистого края резекции. Крупное групповое исследование пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, получивших лечение в виде неоадъювантной химиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств, проводилось с применением строгих критериев исключения (оценивались после окончания химиотерапии): размер остаточной опухоли свыше 5 см, остаточный отек кожи, прямое вовлечение кожи, спаянность с грудной стенкой, диффузные микрокальцинаты, мультицентрическая опухоль или противопоказания к применению лучевой терапии. В этом исследовании частота локально-регионарного рецидива составила 10% при IIIa стадии и 15% при IIIb стадии. Как и ожидалось, размер опухоли и распространенность поражения лимфатических узлов оказывали значительное влияние на частоту рецидивирования (T1-2 7% против T3-4 14%; N0-1 7% против N2-3 16%). Также в отсутствие противопоказаний важно адекватно иссекать подмышечные лимфатические узлы ввиду высокого риска их вовлечения. Лучевая терапия играет важную роль в локально-регионарном лечении МРРМЖ, и ее проведение обычно показано после хирургического лечения; или ее применяют изолированно, когда после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной. Основная цель послеоперационной лучевой терапии — уменьшение риска местного рецидивирования после хирургического вмешательства или консервативное лечение опухоли, когда первичная опухоль неоперабельна. Наша тактика заключается в проведение тангенциальной лучевой терапии на область грудной клетки и надключичной ямки (если диагностировано вовлечение четырех или более подмышечных лимфатических узлов) с облучением опухолевого ложа после консервативного хирургического лечения у пациенток План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком. По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер. источник Понятие операбельности в хирургии злокачественных опухолей имеет чрезвычайно важное значение, ведь от того, можно ли удалить неоплазию подчас зависит жизнь пациента и степень его страданий в терминальной стадии заболевания. Неоперабельный рак — это такой рак, который невозможно удалить хирургическим путем. Как правило, подобный вердикт касается распространенных форм онкопатологии, активно и широко метастазирующих либо поражающих значительный объем органа и соседних с ним структур. Заключение о неоперабельности опухоли звучит как приговор, ведь пациент и его родственники считают, что врачи попросту отказались от даже мизерной вероятности спасти или продлить жизнь неизлечимо больному. В этой связи, каждый случай рака, который вероятно не сможет быть прооперирован, подлежит тщательному анализу, а пациент должен быть максимально полно обследован для исключения возможной ошибки.
В ряде случаев хирурги идут на повторные вмешательства в надежде все же иссечь опухоль или метастаз, поскольку не всегда удается точно диагностировать степень распространенности опухоли неинвазивным путем. Повторные операции могут быть проведены и при рецидивах некоторых потенциально неоперабельных опухолей. При оценке операбельности рака важно не только не пропустить случай, когда лечение все же возможно, но и не переусердствовать, ведь операция при заведомо бесперспективном варианте течения патологии может значительно ухудшить состояние больного и привести к серьезным осложнениям, тогда как время, необходимое для начала паллиативной помощи, будет упущено. Особые сложности возникают у пациентов с множественным раком, появляющимся часто ввиду наследственной предрасположенности или генетических мутаций. Так, первичная опухоль может быть признана неоперабельной из-за множества метастатических отсевов, а обнаруженный позднее рак другой локализации, не связанный с первичным, вполне может быть удален. Иными словами, одна из опухолей будет неоперабельной, а вторая — операбельной у одного и того же больного, и удаление второго очага неопластического роста может продлить жизнь и улучшить ее качество в том случае, если пациент способен перенести наркоз и операционную травму в принципе.
Показатель операбельности опухоли отражает классификация неоплазий по системе TNM, в которой учтены и особенности местного роста, и метастазирование, и гистологический тип, но в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход. Как не существует одинаковых параметров заболевания у разных больных, так не может быть и стандартизованного подхода ко всем пациентам с одинаковой стадией по TNM. Сомнительной операбельность опухоли обычно становится начиная с 3-4 стадии. Операбельная опухоль имеет свои критерии. Это и возраст пациента, и его общее состояние, и сопутствующие заболевания, которые могут стать противопоказанием к операции. Кроме того, всегда учитываются размеры и степень врастания неоплазии в соседние ткани, а для ряда новообразований одним из наиболее достоверных и объективных критериев операбельности служит гистологический вариант и степень дифференцировки клеток. Неоперабельные стадии рака могут быть локализованными и распространенными, то есть не всегда наличие единственного опухолевого узла без метастазов или отсутствие прорастания в соседние ткани дает возможность хирургического лечения. Локализованным неоперабельным считают такой рак, который:
Локализованные, но неоперабельные раки могут развиваться в печени, головном мозге, то есть непарных жизненно важных органах. Единственным условием операбельности локализованного рака в печени может стать трансплантация органа, а в случае нейробластом и этой возможности нет. Локализованная неоперабельная опухоль подлежит паллиативному лечению, которое способно продлить жизнь и облегчить симптоматику онкологического заболевания. Распространенный неоперабельный рак поражает значительную часть органа, выходит за его границы, дает метастазы. Удалить такую опухоль невозможно либо с технических позиций, либо из-за тяжелого состояния больного, вызванного раковой интоксикацией и органной недостаточностью. Распространенный рак очень часто попадает в разряд неоперабельных опухолей, требующих паллиативного подхода. Помимо операбельности, в онкологии есть понятие резектабельности, которое означает, сможет хирург удалить опухоль в процессе вмешательства или нет путем резекции или тотального удаления органа. Операбельность относится к конкретному больному, которому планируется операция, но в процессе осмотра зоны роста опухоли хирург может найти такие особенности, которые препятствуют хирургическим манипуляциям. К примеру, рядом расположен крупный сосуд, травма которого может стать фатальной. Пациент изначально был операбельным, а рак оказался нерезектабельным. На показатели операбельности и резектабельности влияет то, насколько быстро больной попал к врачу-онкологу и был госпитализирован. Чем раньше помощь будет оказана специалистами, тем выше шансы быть прооперированным удачно. Операбельный рак может стать неудалимым по вине самого больного, который игнорировал симптомы, не спешил к врачу или сам отказался от лечения при уже установленном диагнозе. Другая причина — недостаточная настороженность или компетенция врача, однако есть и независящие ни от кого обстоятельства — длительный бессимптомный период, неспецифичность симптоматики, «маскировка» опухоли другим заболеванием. Критериями неоперабельности злокачественной опухоли можно считать:
В разных органах подход относительно операбельности рака отличается ввиду анатомических и функциональных особенностей, но практически всегда неоперабельной оказывается неоплазия, вышедшая за пределы своего первоначального роста и начавшая метастазирование. Неоперабельный рак желудка, к сожалению, диагностируется очень часто. По некоторым данным, каждый второй пациент приходит к врачу на той стадии опухоли, когда радикальное хирургическое лечение уже невозможно. Критериями неоперабельности при раке желудка выступают:
Прогноз при неоперабельном раке желудка неблагоприятный, а продлить жизнь и облегчить страдания больного помогает лишь паллиативное лечение. Экстренные операции по жизненным показаниям проводятся при массивном кровотечении, прободении стенки органа с развитием перитонита. Неоперабельная опухоль головного мозга может быть не только злокачественной, но и доброкачественной. Невозможность операции на головном мозге связана с особенностями локализации заболевания. Некоторые доброкачественные неоплазии расположены очень глубоко либо затрагивают жизненно важные центры, а операция может привести к опасным осложнениям. пример различных опухолей мозга, заметно отличающихся по операбельности К неоперабельным внутричерепным опухолям относят образования крупных размеров, метастазирующие, прорастающие нервные центры жизнеобеспечения. Невозможность операции может быть вызвана общим тяжелым состоянием больного, пожилым возрастом и сопутствующим фоном. Неоперабельным раком легких считается опухоль, распространяющаяся на органы средостения, магистральные сосуды, активно метастазирующая как в ближайшие, так и отдаленные лимфоузлы и органы. Операция противопоказана пациентам с высоким риском кровотечения, дыхательной и сердечной недостаточностью, которые нередко сопутствуют этой локализации онкопатологии. Неоперабельный рак молочной железы встречается реже, хотя сама опухоль считается одной из самых распространенных во всем мире. Опухоль может прощупать сама женщина, поэтому большинство пациенток приходят к онкологу в той стадии, когда радикальное лечение еще возможно. Противопоказанием к операции на молочной железе становятся множественные отдаленные метастазы, большой объем поражения тканей, врастание неоплазии в грудную стенку, крупные сосуды и нервы, а также тяжелая интоксикация и истощение больной. Рак матки — одна из наиболее частых форм онкологического заболевания у женщин, причем опухоль может поражать как шейку, так и тело органа. Массивное прорастание опухолью органов таза, формирование свищей в прямую кишку или мочевой пузырь, поражение близлежащих и отдаленных лимфоузлов метастатическими отсевами, выраженная анемия и истощение могут сделать опухоль неоперабельной. Возможность оперативного лечения отражается на прогнозе. Если опухоль не удалить своевременно, продолжительность жизни будет низкой. По статистике, больные с неоперабельным раком умирают на протяжении первого года с момента установления диагноза, если не будут предприняты все возможные попытки облегчить их состояние. Продлить жизнь и устранить многие из симптомов неоперабельного онкозаболевания позволяет паллиативное лечение, которое включает:
химиоэмболизация – метод, который оказывает локальное действие на опухоли и метастазы Химиоэмболизация — это введение химиотерапевтических средств непосредственно в опухолевые сосуды. Этим методом достигаются сразу две цели: опухоль уменьшается из-за снижения кровотока, а клетки ее гибнут под влиянием химиотерапевтического препарата. Современные цитостатики помещаются в специальные капсулы, которые позволяют создать максимальную концентрацию действующего вещества именно в опухолевой ткани. Такое прицельное действие дает возможность назначать такие высокие дозы препаратов, которые при системном лечении были бы непереносимы. Системная полихимиотерапия показана при неоперабельном раке с метастазами. Она направлена на уменьшение размеров опухоли, благодаря чему снижается общая интоксикация, устраняется компрессия рядом расположенных структур, не образуются новые и приостанавливается рост уже существующих метастатических очагов. При невозможности радикального лечения хирурги прибегают к малоинвазивным вмешательствам, перенести которые многим больным под силу. Если опухоль не может быть удалена полностью, то иссечение хотя бы ее части улучшает прогноз и продолжительность жизни. К малоинвазивным методикам относят:
Хирургическому удалению могут быть подвергнуты метастазы неоперабельного рака, расположенные в печени, легких и даже позвонках. Практика показывает, что иссечение даже большого количества метастазов может значительно продлить жизнь больного, а предупредить рецидив патологии помогает последующая химиотерапия. Если состояние пациента позволяет, то хирурги идут на паллиативные операции, которые преследуют целью иссечь не весь объем неоплазии целиком, а хотя бы ее часть. Эти вмешательства снижают риск кровотечений, прободения полых органов, развития непроходимости кишечника и других серьезных осложнений. Помимо перечисленных методов лечения, все пациенты с неоперабельным раком получают симптоматическую терапию, включающую антибактериальные препараты, ненаркотические и/или наркотические анальгетики, витамины, при необходимости налаживается парентеральное питание, введение растворов с целью дезинтоксикации парентеральным путем.
Автор: врач-онколог, гистолог Гольденшлюгер Н.И. (OICR, Toronto, Canada) источник
| ||||||
| Все рецепты |
Валерия Филатова | Рецепты от Поваренок.ру |
|
|
|
| |||||||||||||||||
Это и требовалось доказать, к сожалению, обычный развод. Очень не красиво и противно. Бесконечные просьбы и жалостливые посты, а когда предлагают помощь ( медицинскую), не реагирует никак.
Спасибо за ответ
Это и требовалось доказать, к сожалению, обычный развод. Очень не красиво и противно. Бесконечные просьбы и жалостливые посты, а когда предлагают помощь ( медицинскую), не реагирует никак.
Спасибо за ответ
Это и требовалось доказать, к сожалению, обычный развод. Очень не красиво и противно. Бесконечные просьбы и жалостливые посты, а когда предлагают помощь ( медицинскую), не реагирует никак.
Спасибо за ответ
Это и требовалось доказать, к сожалению, обычный развод. Очень не красиво и противно. Бесконечные просьбы и жалостливые посты, а когда предлагают помощь ( медицинскую), не реагирует никак.
Спасибо за ответ
Это и требовалось доказать, к сожалению, обычный развод. Очень не красиво и противно. Бесконечные просьбы и жалостливые посты, а когда предлагают помощь ( медицинскую), не реагирует никак.
Спасибо за ответ
Автор мне не ответила.
У меня сложилось мнение, что ей неинтересна моя помощь.
Валерия, слева, под фотографией профиля, есть вкладки «Ответы» и «Ваши сообщения» . Если вам отвечают на страницах, ваших, или на ваши комментарии, то около вкладки «Ответы» будут «конвертики».
Открывайте, читайте, отвечайте. И будете знать кто вам пишет и о чем, и главное — где, в какой теме.
Если конвертики будут около вкладки «Ваши сообщения», то значит вам написали в личку. Открывайте конвертики и общайтесь.
По вашему вопросу я написала вам в личку.
Захотите общения, добро пожаловать!
Всего доброго.
источник
Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространенности рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C. Haagensen и A. Stout в 1943 г., относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдаленные результаты [3, 4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.
Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не дает преимуществ в отдаленных результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5, 6, 7].
Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространенный внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.
Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.
Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространенного рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.
Адъювантная системная терапия
Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.
Адъювантная гормонотерапия
Удаление яичников или подавление их функции. Из методов адъювантной терапии первым стали изучать удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8-10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11-13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р = 0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р = 0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1 711 и 1 683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено (в группах сравнения 2 139 и 2 192 больных).
Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor et al. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.
Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. M. Kaufmann et al. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ- химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.
Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от 2 видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больных репродуктивного периода (n = 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 мес., либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF + гозерелин (88%). Среди пациенток с опухолями РЭ+ как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).
В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2 706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбирали дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года; 2) тамоксифен на 2 года; 3) сочетание этих препаратов; 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ по сравнению с применением только тамоксифена [18, 19].
Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group [20]) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. Больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M) — 2 144 чел. — после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23 — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям ОВ и БРВ. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.
Итак, в 3 последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11, 12, 13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».
Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы», наблюдается в 26-44% [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].
Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, – гормонотерапии ингибиторами ароматазы.
Антиэстрогены. Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение 2-летнего приема тамоксифена (20 мг/сут) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1 285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 мес. снижало риск рецидива болезни на 36 и смерти на 29% (без учета уровней рецепторов эстрогенов (РЭ), репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности 5-летнего приема препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.
Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30 тыс. рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27 и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно.
При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998 г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29, 5 лет – 47; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в табл. 1.
У больных с опухолями РЭ- (около 8 тыс.) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р = 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р = 0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26 (2p = 0,004), 5 лет – на 47% (2p
При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p = 0,02), кровотечения из половых путей (p
В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4 724 больные с РЭ(+)-опухолями или с неизвестным уровнем РЭ [47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n = 2 352) или на продолжение приема тамоксифена (n = 2 372). Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Медиана наблюдений — 55,7 мес. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p = 0,0001) и смерти на 17% (p = 0,05).
Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3-летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9 015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p + -опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%; 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p 2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов химиотерапии в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной химиотерапии был проведен нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы [80].
Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. [11]. В анализ было включено 18 тыс. рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе – на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25 (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе – на 13 (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная химиотерапия не приводит к достоверному улучшению результатов [11, 81]. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) – на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22 и на 10% соответственно.
Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым [11].
На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U. Buzdar et al. [82] 524 больных РМЖ T1–3N0–1M рандомизировали на проведение 4 курсов химиотерапии паклитакселом с последующей химиотерапией по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов химиотерапии по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м 2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м 2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м 2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни); 5-фторурацил по 500 мг/м 2 в 1-й и 4-й дни; 67% больных химиотерапия проводилась в адъювантном режиме, остальным – как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ; 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83, для группы Pac/FAC – 86%.
I.C. Henderson et al. [83, 84] сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB – Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной химиотерапии у больных (n = 3 121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м 2 ), другой половине больных химиотерапия больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-)-опухолями.
Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n = 3 060). Сравнивались результаты лечения в 2 рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС, во второй — 4 курса химиотерапии по схеме АС плюс 4 курса химиотерапии паклитакселом (225 мг/м 2 ). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ [85].
J.-M. Nabholtz et al. [86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n = 1 491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших химиотерапию по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.
M.L. Citron et al. [87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2 005): 1) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 нед; 2) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 нед; 4) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).
Последний мета-анализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы [88] основан на изучении первичных сведений о примерно 100 тыс. больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973-2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. Не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах 66% больных. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (табл. 4).
Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, т. е. эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+)-опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.
Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от нее и общую смертность (см. табл. 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлеченности регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-)-опухолями – 20%; при уровне РЭ = 10-99 фмоль/мг белка – 20%, при уровне РЭ = 100 и более фмоль/мг белка – 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин – острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность [88].
20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF. Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м 2 (чаще всего 4 А60С600) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (см. табл. 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м 2 или эпирубицина 720-800 мг/м 2 (например 6 C100x14A30x2F500x2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м 2 или эпирубицина 400-480 мг/м 2 — на 18% (2р = 0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ [88].
Основные результаты мета-анализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ [88]
| Группы сравнения | n | Снижение частоты рецидива в сравнении с контрольной группой | Снижение частоты смерти от РМЖ в сравнении с контрольной группой | Снижение общей смертности в сравнении с контрольной группой | Изменение смертности от других причин, кроме РМЖ | |||||||||||||||||||||||||||
| CMF против отсутствия адъювантной ХТ | 5 253 | 30% (2р 240 мг/м 2 или сумм. доза эпирубицина >360 мг/м 2 | 9 527 | 11% (2р=0,003) | 20% (2р=0,00001) | 16% (2р=0,0002) | ||||||||||||||||||||||||||
| Сумм. доза доксорубицина = 240 мг/м 2 | 5 122 | 1% (NS) | 2% (NS) | 3% (NS) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Таксан-содержащих схем против схем без таксанов | В контрольной группе меньшее число курсов ХТ* | 11 167 | 16% (2р 2 , тиофосфамид 480 мг/м 2 и карбоплатин 1 600 мг/м 2 ) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р = 0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2/neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р = 0,22) при высокодозной химиотерапии (таргетная терапия не проводилась), а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2/neu высокодозная химиотерапия имеет выраженные преимущества как по показателю БРВ (относительный риск 0,68, р = 0,002), так и по ОВ (относительный риск 0,72, р = 0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2/neu- РЭ(-), так и с HER2/neu- РЭ(+) опухолями [91]. Пять рандомизированных исследований, посвященных оценке адъювантного применения трастузумаба у больных первично операбельным HER2-позитивным раком молочной железы выполнены на протяжении последнего десятилетия. Самое крупное — HERA (Herceptin Adjuvant), были включены 5 090 больных ранним раком, которым после стандартного местного и системного лечения рандомизировалось: назначение трастузумаба на 1 год или назначение трастузумаба на 2 года, или наблюдение. Трастузумаб вводился 1 раз в 3 нед в дозе 8 мг/кг (первое введение) и 6 мг/кг (последующие введения). Первая публикация оценивает данные 1-годичного лечения трастузумабом, медиана прослеженности — 1 год. Снижение риска рецидива болезни составило 46% (p 14%) или HER2-позитивными с любым уровнем Ki 67. Третью группу составляют HER2-позитивные опухоли, не содержащие РЭ и РП. Тройные негативные опухоли не содержат HER2, РЭ и РП [53]. Рекомендации по системной адъювантной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли [53]
Согласно консенсусному решению экспертов XII Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться почти всем больным. Исключение могут составлять пациентки с благоприятным прогнозом: среди больных с тройным негативным фенотипом опухоли это относится к медуллярной и аденокистозной формам рака при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов; среди больных с гиперэкспрессией HER2 – при размере новообразования до 0,5 см и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов. Остальным больным назначается адъювантная терапия (см. табл. 5). Адъювантная гормонотерапия показана всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь. Варианты предпочтений препаратов в зависимости от молекулярного подтипа опухоли: люминальный В (HER2 негативный) – антрациклины и таксаны; люминальный В (HER2 позитивный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; HER2 позитивный (не люминальный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; тройной негативный – антрациклины, таксаны, алкилирующие (например, циклофосфамид), в том числе в дозо-уплотнённом режиме, экспертами не приветствовалось применение препаратов платины и антиангиогенных препаратов. По поводу люминального А подтипа эксперты высказались следующим образом: «наименее чувствителен к химиотерапии, химиотерапия наименее полезна этим больным; нет предпочтительного режима химиотерапии, который мог бы быть предписан именно к люминальному А раку». Следует помнить о нежелательности одновременного применения антрациклинов и трастузумаба из-за возможного потенцирования их кардиотоксичности. В то же время, сочетание таксанов с трастузумабом потенцирует их противоопухолевый эффект. Поэтому для больных с HER2-позитивными опухолями может быть рекомендовано последовательное применение схем, включающих антрациклины, затем таксанов с трастузумабом, далее трастузумаба (в сочетании с гормонотерапией при гормонально-зависимых опухолях). Признано, что для уточнения показаний к химиотерапии у больных с рецепторопозитивным раком, особенно при отсутствии поражения лимфатических узлов, важную дополнительную информацию можно получить при исследовании 21-гена сигнатуры Oncotype DX. Список литературы: источник | |||||||||||||||||||||||||||||