Актуальность проблемы и распространенность заболевания
РМЖ в структуре онкологических заболеваний женщин занимает 1-е место, составляя 19,5 %, причем заболеваемость постоянно растет. Так, в 1980 году число больных, учтенных онкологическими учреждениями Российской Федерации с впервые установленным диагнозом на 100 тыс. женского населения составляло 30,7, в 1990 году – 39,6, а в 1998 году уже – 55,0. Максимальные показатели заболеваемости РМЖ в 1996 году зарегистрированы в Северо-Западном (43,2 на 100 тыс. населения), Центральном (38,6) и Дальневосточном (35,4) регионах нашей страны.
В странах Европы регистрируется ежегодно 180 000 новых случаев рака этой локализации, а в США – более 130 000. При этом число заболевших увеличивается в каждой стране, прибавляя ежегодно 1–2%. Таким образом, в XXI веке, если подобный рост заболеваемости РМЖ сохранится, будет преодолен рубеж в 1 000 000 случаев в год.
Несмотря на то, что опухоли молочной железы относятся к новообразованиям наружной локализации, а орган легко доступен для исследования, рак I–II стадии диагностируется лишь у 57,6 % пациенток, причем смертность на первом году с момента установления диагноза составляет 12,6 %. Таким образом, больные с распространенными формами рака молочной железы составляют 42,4 %. Анализ причин запущенности, проведенный онкологическим институтом им. П. А. Герцена, показал, что в значительной степени это связано с низкой медицинской культурой населения. При этом 42 % пациенток из этого контингента всеми способами откладывали свой визит к врачу, мотивируя это занятостью, семейными обстоятельствами, неблагоприятной ситуацией на работе и т. п., 10,9 % больных откровенно заявляли, что они боялись идти к врачу, 6,5 % – занимались самолечением, что нередко приводило к быстрому прогрессированию заболевания. Однако в 32,5 % случаев запущенность опухоли оказалась целиком на совести врачей общей лечебной сети, ввиду их низкой онкологической грамотности и отсутствия онкологической настороженности. У 51,7 % больных от момента появления первых клинических признаков РМЖ до установления диагноза проходит от 1 до 6 месяцев.
География распространения РМЖ также неоднородна. Наибольший уровень заболеваемости отмечен у женщин, живущих на Гавайях, в Британской Колумбии и Калифорнии. В этих районах показатель заболеваемости составляет 80–90 случаев на 100 тыс. женщин. Наименьшее число случаев приходится на Японию, где РМЖ встречается в 12–15 случаях на 100 тыс. женщин. В Восточной Европе ежегодно выявляется 40–60 случаев на 100 тыс. женщин. Неоднородно представлена заболеваемость и в различных социальных слоях. Так, по данным финских авторов, наибольший риск развития РМЖ отмечается у представительниц высокого социального класса. В Италии смертность от РМЖ в более развитых северных регионах страны более чем в 2 раза превышает таковую в южных сельских районах.
Среди административных территорий РФ самая высокая заболеваемость отмечается в Республике Северная Осетия (49,5 на 100 тыс. чел.), Санкт-Петербурге (49,0), Магаданской области (48,2), Москве (46,4). Таким образом, для жителей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона России эта проблема является особенно актуальной.
Молочная железа – это орган репродуктивной системы женщин. Поэтому среди причин возникновения рака на первом месте стоят дисгормональные нарушения, обусловленные дисфункцией яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипоталамуса. Механизмы дисгормональных расстройств, приводящие к развитию РМЖ, пока окончательно не изучены. Однако отмечается четкая связь между заболеваемостью раком молочной железы и деторождением. Так, коренные жители Средней Азии, Забайкалья и Крайнего Севера в отличие от проживающих там русских не пользуются противозачаточными средствами, не делают абортов, рожают в более молодом возрасте, имеют больше повторных родов и длительное время кормят детей грудью. Заболеваемость РМЖ у этой категории женщин наименьшая в стране. Защитная роль лактации против РМЖ состоит в уменьшении эстрогенной активности в этот период, а также в том, что с молоком из молочной железы выводятся химические канцерогены и мутантные клетки. По данным американских авторов, женщина, родившая впервые в 18 лет, имеет втрое меньший риск заболеть РМЖ, чем женщина, впервые родившая в 35 лет. Ранняя первая беременность способствует резкому увеличению продукции одного из трех эстрогенов – эстриола, который является продуктом метаболизма эстрадиола и эстрона и тормозит канцерогенное воздействие последних. С другой стороны, поздние первые роды (после ЗСМ-0 лет) приводят к резкому повышению уровня эстрадиола, что может способствовать развитию РМЖ. С ростом числа родов в сыворотке крови снижается уровень пролактина, избыток которого может действовать на молочную железу как канцероген.
Многие больные связывают появление у них в молочной железе злокачественной опухоли с различными психическими травмами, то есть с различными стрессовыми ситуациями. Это легко понять, если учесть, что такой стресс сопровождается выбросом в кровь кортикоидов, обладающих иммуносупрессивными свойствами.
До 25 % женщин, страдающих РМЖ, отмечают в анамнезе механическую травму пораженной железы.
Среди кровных родственников больных женщин РМЖ встречается в 8,5 раза чаще, чем во всей популяции.
Многие авторы указывают, что риск заболевания РМЖ увеличивается в 3,5 раза среди женщин, в анамнезе которых три и более аборта. Желтое тело в полной мере расцветает во время беременности. После прерывания беременности оно продолжает длительное время функционировать, вследствие чего в организме происходят изменения в гормональном балансе, сопровождающиеся преобладанием процессов пролиферации.
В развитии дисгормональных нарушений значительную роль играют воспалительные процессы в малом тазу и, в первую очередь, воспалительные заболевания придатков матки, которые могут быть причиной грубых структурных и функциональных нарушений гипофизарно-яичниковой оси.
источник
Навигация: Начало Оглавление Поиск по книге Другие книги 
— 0
— 0Эпидемиология. Среди злокачественных опухолей у женщин рак молочной железы занимает одно из первых мест. У мужнин встречается редко. Высочайший уровень заболеваемости отмечается среди женщин в экономически развитых странах Америки, Западной Европы, а также в странах бывшего Советского Союза, в том числе и в Украине, где за последние 10 лет заболеваемость раком молочной железы увеличилась почти вдвое и составляет 57,4 случая на 100 тысяч населения. Смертность от рака молочной железы повышается параллельно заболеваемости и возраста больных. Согласно публикованных статистических данных в Украине каждые 35-40 минут обнаруживается новый случай рака молочной железы и каждый час от этой болезни умирает одна женщина.
Этиология. Рак молочной железы — это болезнь, которая возникает в результате сочетания действия многих факторов — генетическими, конституционных, связанных с особенностями питания, влиянием окружающей среды (экология), социально-экономических и др. Имеются данные об условиях, которые оказывают содействие возникновению рака молочной железы, разрешают выделить патогенетические формы рака молочной железы, среди которых различают: тиреоидную — которая характеризуется гипо-, эу- или гипертиреозом. Встречается в возрасте от 15 до 35 лет. У таких больных часто выявляют фиброаденоматоз молочных желез, характерные сексуальные нарушения, раннее ожирение. В особенности неблагоприятный прогноз у больных из гипотиреозом, ранним ожирением и появлением менструаций до 12 лет; надпочечную — чаще в полных, без “талии” женщин с признаками гиперкортицизма, с гипертоническим компонентом, болезнью печени, преимущественно в возрасте 50-69 лет; яичниковую — наблюдается у женщин, которые имеют патологию яичников. У таких больных часто выявляют фолликулярные кисты яичников (преобладает патология женских половых органов), фиброаденоматоз молочных желез, характерные сексуальные нарушения, раннее ожирение.
Инволюционную (или старческую) — наблюдается у женщин в менопаузе, отмечается объединение ранней и поздней менструаций, поздние (после 30 лет) роды.
Особой формой есть рак на фоне беременности , рак на фоне лактации , рак сразу после родов или после прерывания беременности . По данным авторов это связано с повышенным уровнем пролактина и гормона роста. Особенностью этой формы является появление опухоли на фоне беременности в возрасте 30-40 лет.
Риск возникновения рака молочной железы у конкретной женщины определяется действием разнообразных факторов, так называемых факторов риска, которые реализуются через эндокринную и иммунную системы организма.
1. Наличие семейного рака молочной железы (в особенности рака в пременопаузе у прямых родственников).
3. Позднее наступление менопаузы.
4. Поздние первые роды (после 30 лет) и женщины, которые не рождали.
5. Фиброкистоз и участки атипичной гиперплазии в молочной железе.
6. Инвазивный или неинвазивный рак молочной железы (внутрипротоковый или дольчатый рак in situ) в анамнезе.
I. Внутрипротоковая и внутридольчатая неинфильтрирующаякарцинома.
II. Инфильтруирующая карцинома (I, II, III степени злокачественности):
· болезнь Педжета (рак соска и ареолы молочной железы)
· карцинома, которая возникла из клеток внутрипротоковой папилломы
I. Саркома , которая возникает из клеток внутрипротоковой фиброаденомы.
Раки молочной железы классифицируют по наличию или отсутствию на клетках опухоли эстрогеновых рецепторов (ЭРц), что в значительной мере влияет на течение болезни.
а).ЭРц-позитивныеі опухоли чаще встречаются у больных в постменопаузе. Около 70% первичных раков молочной железы характеризует наличие Эрц.
б). ЭРц-негативные опухоли чаще встречаются у больных в пременопаузе. У трети больных с ЭРц-негативними первичными раками молочной железы в дальнейшем наблюдают развитие рецидивных ЭРц-позитивны опухолей.
лимфогенный — в регионарные и отдаленные лимфатические узлы;
гематогенный — наиболее часто в позвонки, плоские и трубчатые кости, печень, яичники, мозг.
Регионарными лимфатическими узлами для молочной железы есть:
1. Подмышечные и мижпекторальные лимфатические узлы , то есть лимфатические узлы, размещенные вдоль подмышечной вены и ее ветвей.
2. Внутренние лимфатические узлы молочной железы , размещенные вдоль края грудины на стороне поражения.
Все другие лимфатические узлы, пораженные метастазами, классифицируются как отдаленные метастазы, включительно с надключичными, шейными и контралатеральними внутренними лимфатическими узлами.
Предопухолевые заболевания (мастопатии).
Эти заболевания по своей сути являются дисгормональными гиперплазиями (пролифератами), которые возникают как следствие дисгормонального процесса, обусловленного изменениями деятельности эндокринных желез, секрецией половых и гонадотропных гормонов, нарушением обмена. В клинической практике целесообразно различать две формы дисгормональной гиперплазии:
диффузную фиброзно-кистозную мастопатию
Это деление мастопатии отвечает неодинаковой тактике их лечения. При первой, преимущественно консервативное лечение, при второй — хирургическое.
Особой формой дисгормональной гиперплазии есть фиброаденома молочной железы . В сущности, это доброкачественная опухоль. Частота развития рака на фоне фиброаденом невысокая, но малигнизация может касаться любого из ее компонентов эпителиальной или соединительной ткани
Лечебно-профилактические мероприятия при диффузных формах мастопатий должны направляться на лечение воспалительных процессов в половых органах, дисфункции яичников, дисфункции щитовидной железы, печени, функциональных нарушений нервной системы.
Узловатые формы мастопатий и фиброаденомы (аденофибромы) подлежат хирургическому лечению — выполняется секторальная резекция молочной железы с обязательным гистологическим исследованием.
Классификация раков молочной железы
(код МКБ — О С50) за системой TNM (5-е издание, 1997 год).
TNM Клиническая классификация
Тx — недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0 — первичная опухоль не определяется
Тis — carcinoma in situ: внутриканальцевая или дольчатая carcinoma in situ, или
болезнь Педжета соска без признаков опухоли
Примечание: Если при болезни Педжета определяется опухоль, то она классифицируется в соответствии с ее размерами
Т1 — опухоль до 2 см в наибольшем измерении
Т2 — опухоль до 5 см в наибольшем измерении
Т3 — опухоль свыше 5 см в наибольшем измерении
Т4 — опухоль любых размеров с прямым распространением на грудную стенку или кожу
Примечание: Грудная стенка — это ребра, межреберные мышцы, передняя зубчатая мышца,
за исключением грудных мышц.
Т4a — с распространением на грудную стенку
Т4b — с отеком (включая симптом “лимонной корки”), или
изъязвлением кожи грудной железы, или сателитными узлами
Т4c — критерии Т4a и Т4b вместе
Т4d — воспалительная форма рака
Примечание: Втягивание кожи, ретракция соска и прочие кожные симптомы, кроме тех, что
касаются Т4, могут наблюдаться при Т1,Т2,Т3, не влияя
N — Регионарные лимфатические узлы.
Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 — нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов
N1 — выявленные метастазы в подвижных аксилярних лимфоузлах на стороне поражения
N2 — выявленные метастазы в аксилярних лимфоузлах на стороне поражения,
фиксированные между собою или с окружающими структурами
N3 — выявленные метастазы в внутренних грудных лимфатических узлах на стороне поражения
Мx — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0 — отдаленные метастазы не определяются
М1 — имеются отдаленные метастазы
Рак молочной железы начинается в виде одиночного, безболезненного узла или затвердения (инфильтрата) в ткани железы. Постоянно увеличиваясь в размерах, опухоль прорастает в кожу, фасции, мышцы и грудную стенку. Рядом с таким местным ростом раковые клетки распространяются молочными протоками, лимфатическими путями и кровеносными сосудам. При этом опухолевые клетки могут или расти в виде непрерывного тяжа в отверстии сосуда или отрываться от основной массы и в виде эмбола заноситься током лимфы или крови в отдаленные органы и образовывать метастазы. Чаще всего метастазы развиваются в лимфатических узлах (подмышечных, под- и надключичных, парастернальных), костной системе, легких, плевре и печени.
Выделяют разнообразные клинические формы рака молочной железы. Наиболее часто встречаются узловатая и инфильтративнаяформы . Значительно реже встречаются лимфатическая форма;панцерный рак , который распространяется в толще кожи за пределы молочной железы; рожеподобный рак , который сопровождается резким покраснением кожи не только в области молочной железы, но и в соседних участках кожи туловища и плеча; маститовидная форма , для которой характерны острое течение, лихорадочное состояние, болезненность и отек железы; рак типа Педжета , который начинается в области соска и ареолы и приводит к уменьшению, а потом к исчезновению соска и образование плоских мокнущих бляшек. Сначала течение медленное. По мере развития процесса рак инфильтрирует ткани молочной железы, появляются метастазы.
Симптомы рака молочной железы зависят от стадии процесса и клинической формы. На наибольшее внимание заслуживают следующие признаки узловатого рака.
затвердение или опухоль (конечно, обнаруживается случайно),
появление втягиваний или зыби кожи,
иногда выделения из соска, в особенности кровянистые (такие выделения характерны преимущественно для пролиферативных форм фиіроаденоматоза),
болевые ощущения в молочной железе, которые наблюдаются лишь в некоторых больных.
в больных находят увеличенные твердые подмышечные лимфатические узлы.
В мужчин, вследствие небольших размеров рудиментарного органа, рак молочной железы уже в ранней стадии срастается с кожей, соском и покрывается язвами.
Следует различать следующие методы обследования молочной железы:
Самообследование — каждая здоровая женщина, которая достигла 30-летнего возраста, должна во время ежедневного туалета, перед зеркалом осматривать и пальпировать молочные железы. При выявлении асимметрии, деформации, втягивания кожи и соска молочных желез, а также участков затвердения женщине необходимо обратиться к врачу.
Физикальное обследование молочных желез и регионарных лимфоузлов врачом. Основными методами диагностики рака молочной железы есть их осмотр и пальпация.
При осмотре больная, оголенная по пояс, должна сначала опустить руки книзу, а потом поднять их кверху на голову. При этом обращают внимание на симметричность размещения, форму и размеры молочных желез, их внешние контуры. При раке внешний вид молочных желез может изменяться, сосок смещается в сторону опухоли, втягивается. В особенности важно заметить симптомы со стороны кожи. В начальной стадии отмечают “срезанность” контура, легкое втягивание кожи, симптом “площадки”, что появляется при попытке взять в складку кожу над опухолью. В дальнейшем, втягивание кожи становится стабильным и бросается в глаза при простом осмотре. Еще более позже на коже появляются зыбь, которая деформируют всю железу.
При пальпации раковая опухоль отличается хрящевидной плотностью, отсутствием четких границ, неправильной округлой, дисковидной или звездчатой формой. Важно пальпировать больную не только стоя, но и лежа (на здоровой стороне, закинув руку за голову). Пальпируются как пораженная, так и здоровая молочные железы для сравнения тактильных впечатлений. Для определения границ опухоли полезно легко придавливать ее кончиками пальцев к подлежащим ребрам. Пальпируют также подмышечные, под- и надключичные области для выявления увеличенных лимфатических узлов.
Инструментальное обследование молочных желез. Вспомогательные данные для диагноза получают с помощью:
рентгенологического исследования , среди которого различают:
д) компьютерную томографию (КТ)
ультразвукового исследования (УЗД) , при котором под контролем глаза можно выполнить пункционную биопсию
магнито-резонансной томографии (МРТ) — метод основан на ядерно-магнитном резонансе и используется для уточняющей диагностики
термографии — метод дает возможность обнаружить опухоль, которая не пальпируется
Морфологическое исследование. Для морфологической верификации диагноза во всех случаях следует пользоваться цитологическим исследованием пунктата из опухоли, выделений из соска, мазков-оттисков из опухоли, которая распадается.
Если приведенные методы не дают возможности установить природу опухоли, следует выполнить эксцизийную биопсию. Высеченная опухоль подлежит макроскопическому осмотру на разрезе и срочному цитологическому и гистологическому исследованиям .
Лечение рака молочной железы должно осуществляться онкологами, которые специализируются на маммологии, так как результаты лечения рака молочной железы в обще-больничной сети почти в 2 раза хуже, чем в специализированных стационарах. Тактика лечения должна формироваться с учетом возраста больных, состояния репродуктивной функции, стадии болезни, гистоструктуры опухоли, патогенетической формы, сопутствующей патологии, гормонального и иммунного статуса. Лечение рака молочной железы — рациональное объединение хирургических, лучевых, гормональных и химиотерапевтических влияний, которые направленные на уничтожения первичной опухоли и борьбу с существующими или возможными метастазами; поэтому для выбора наиболее рациональной схемы лечения больные должны быть осмотрены хирургом, радиологом и химиотерапевтом.
Хирургическое лечение. Оптимальный хирургический подход определяют следующие факторы:
локализации опухоли в молочной железе,
размер и форма молочной железы,
число опухолевых очагов в молочной железе,
имеющиеся в распоряжении врача технические возможности для лучевой
терапии и хирургического вмешательства,
желание больной сохранить молочную железу.
В большинстве случаев применяется модифицированная радикальная мастэктомия. Операции с сохранением молочной железы (например, тилэктомия) разрешают правильно оценить распространенность опухолевого процесса и улучшают косметический результат; однако, возможность сохранения железы имеется не во всех больных.
Противопоказания для органосохраняющих операций на молочной железе:
Большая опухоль в маленькой молочной железе (повышается вероятность отрицательного косметического результата);
Расположение первичных опухолей близ соска;
Больше одной опухоли в молочной железе;
Противопоказание к лучевой терапии;
Запущенность заболевания (например, стадия II и больше);
Большая зона внутрипротокового поражения или наличие микрокальцификатов.
Операция может быть радикальной или паллиативной . Удаление всей пораженной молочной железы необходимо из-за многофокусности заболевания. Приблизительно в 30-35% пациенток находят предраковые или раковые поражения в областях, соседних с пораженной первичной опухолью.
Удаление подмышечных лимфатических узлов необходимо для определения поражения узлов и стадии заболевания.
1).Лампэктомия (квадрантэктомия) слимфаденэктомией подмышечных лимфатических узлов (1-го и 2-го уровня) применяются при небольших первичных узловых опухолях (не больше 1см) и при интрадуктальных карциномах. Обязательное послеоперационное облучение и химиогормонотерапия.
2)..Радикальная мастэктомия Голстеда (Холстеда). Удаляют единым блоком кожу вокруг железы, молочную железу, малую и большую грудные мышцы, жировую клетчатку с лимфатическими узлами подмышечной, подключичной и подлопаточной области. Длинный грудной нерв сохраняют во избежание денервации передней зубчатой мышцы и развития симптома крыльевидной лопатки.
Операция Голстеда приводит к выраженной деформации грудной клетки. Эффективна для предотвращения рецидивов заболевания.
4). Модифицированная радикальная мастэктомия (операция Пейти). Молочную железу удаляют вместе со всеми тканями, указанными выше, кроме большой грудной мышцы. Это уменьшает травматизм операции и улучшает условия реабилитации больных.
Уровень выживания и частота рецидивов при этой операции сравнении с такими же при радикальной мастэктомии (операция Голстеда).
5). Большие расширенные радикальные мастэктомии по типу операции Урбана включают пересечения II-V ребер и удаление лимфатических узлов средостения. Поэтому расширенные и сверхрадикальные операции рака молочной железы почти не применяются.
6). Простая ампутация молочной железы без удаления мышц и регионарных лимфатических узлов применяется как паллиативное средство тогда, если есть противопоказания, обусловленные общим состоянием больной для выполнения радикальной мастэктомии и с санитарной целью.
7). Операции по реконструкции молочной железы выполняют одновременно с мастэктомией или вторым этапом после полного заживления первичной операционной раны.
а). Предоперационная лучевая терапия. Больные раком молочной железы после установления диагноза (с IIB, IIIA и IIIB стадиями заболевания, при N1 и N2 ) получают курс предоперационной лучевой терапии на молочную железу и зоны регионарного метастазирования. Преимущественно телегамматерапия применяется в двух возможных вариантах:
облучение мелкими фракциями (по 1,5-2 Гр 5 раз в неделю) с общей суммарной дозой 35-50 Гр на поле. Операция проводится через 4-5 недель после облучения и затихания лучевой реакции (влажного эпителиита);
облучение большими фракциями (разовая доза 4-5 Гр) на протяжении 5 дней с общей очаговой дозой 25 Гр на поле. Операция осуществляется немедленно после окончания облучения.
б). Послеоперационная лучевая терапия. Больные, которые перенесли удаление опухоли и подмышечных лимфатических узлов и не прошли курс предоперационной лучевой терапии, должны получать адьювантную (послеоперационную) лучевую терапию на область молочной железы и лимфатических узлов (при выявлении в них метастазов).
Больные с высоким риском отдаленного метастазирования могут получать лучевую терапию до завершения адьювантной химиотерапии или ее можно проводить вместе с облучением.
Химиотерапия. Показаниями для химиотерапии рака молочной железы есть распространение рака за пределы первичного очага, метастазы в регионарных лимфатических узлах, выявленные во время операции (N1, N2), подозрение на возможное поражение отдаленных лимфатических узлов, наличие или появление на разных этапах лечения отдаленных метастазов (М1). Поэтому противоопухолевые препараты могут применяться перед операцией (неоадъювантная химиотерапия), после операции (адъювантная химиотерапия), а также в неоперабельных больных в комбинации с лучевой или гормональной терапией.
Адъювантная химиотерапия замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, а также у части больных без подмышечных метастазов. Адъювантная химиотерапия наиболее эффективная у пациенток в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфатические узлы (наблюдают снижение пятилетней летальности на 30%).
FAC (фторурацил, адриабластин, циклофосфамид), CMF(фторурацил, метотрексат, циклофосфамид), навельбин +адриамицин, адриамицин+таксаны.
Гормональная терапия рака этой локализации определяется гормонозависимостью молочной железы. Угнетение или исключение функции органов, которые стимулируют пролиферацию железистого эпителия молочных желез, приводит к атрофии структур железы и вместе с тем к регрессии рака.
Исключение продукции соответствующих гормонов достигается хирургическим , лучевым или медикаментозным путем. С этой целью применяется хирургическая овариоэктомия, реже лучевая, или назначаются антагонисты люлиберина (гозерелин ацетат, леупролид ацетат)
Чтобы прогнозировать клинический эффект применения гормонотерапии, необходимо учитывать гормональное состояние больной и наличие гормональных (эстрогенных и прогестероновых) рецепторов на поверхности раковых клеток.
Утвердительный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях:
продолжительный период без метастазирования (»5 лет),
наличие метастазов в костях,
региональные метастазы и минимальные метастазы в легкие,
продолжительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.
Гормональное лечение рака молочной железы, которая метастазирует.
Больные с ЭРц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.
Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.
Гормональные препараты, которые применяются в лечении
метастатического рака молочной железы
Антагонисты люлиберина (гозерелин ацетат, леупролид ацетат)
Аминоглютетимид и гидрокортизон
Определяется совокупностью факторов, которые зависят, главным образом, от клинических особенностей опухоли и гормональной характеристики больной. При применении радикального лечения в І-ІІ стадиях рака молочной железы можно рассчитывать на стойкое, продолжительное излечение. Безусловно, худший прогноз при ІІІ и IV стадиях, при которых смертность от рака остается высокой.
Обновление статических данных: 22:00:02, 13.06.19
источник
Онкология — Ганцев Ш. X. — Учебник
Год выпуска: 2006
Автор: Ганцев Ш. X.
Жанр: Онкология
Формат: DjVu
Качество: Отсканированные страницы
Описание: Учебник отличается от аналогов по ряду позиций. Во-первых — строгим соответствием учебной программе. Во-вторых — использованием опыта ведущих клиник и ученых России в рамках единой образовательной концепции. В-третьих — впервые в отечественной педагогической практике медицинских вузов изложены стандарты диагностики и лечения в онкологии. Студент, обучающийся на кафедрах, получит первоначальные знания о стандартизации лечебно-диагностического процесса, что на сегодняшний день очень важно. Можно и дальше перечислять плюсы учебника, но мне представляется, что главным экспертом издания является студент. Учебник создан для него, и он его по достоинству оценит.
Онкология — В.И. Чиссов, С. Л. Дарьялова — Учебник с компакт-диском
Год выпуска: 2007
Автор: В.И. Чиссов, С. Л. Дарьялова
Жанр: Онкология
Формат: PDF + CD
Качество: eBook (изначально компьютерное)
Описание: В учебнике представлена современная информация об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике, лечении, профилактике и прогнозе онкологических заболеваний. В самостоятельных разделах приводятся сведения по общим вопросам онкологии, а также по особенностям онкологических заболеваний у детей. Учебник включает приложение на компакт-диске, содержащее тестовый экзамен, дополнительные иллюстрации и разнообразные справочные материалы.
Учебник подготовлен в соответствии с действующей программой по онкологии и предназначен для студентов медицинских вузов.
Молекулярная онкология: клинические аспекты — Имянитов Е.Н., Хансон К.П.
Год выпуска: 2007
Автор: Имянитов Е.Н., Хансон К.П.
Жанр: Онкология
Формат: DjVu
Качество: Отсканированные страницы
Описание: Бурное развитие молекулярной генетики, в частности открытие онкогенов и антионкогенов, кардинально видоизменило представления о механизмах возникновения новообразований. Тем не менее принято считать, что прогресс в теоретической области практически не отразился на состоянии дел в клинической онкологии. Содержание настоящего издания призвано продемонстрировать несостоятельность подобных утверждений.
Действительно, если 70-е и 80-е гг. XX века характеризовались прогрессом преимущественно в экспериментальной области, символом последнего десятилетия стали именно практические достижения молекулярной онкологии. К настоящему моменту молекулярно-генетические подходы рутинно используются на всех этапах онкологической помощи, т. е. в профилактике, диагностике, лечении и мониторинге пациентов. Наиболее заметные успехи отмечены в развитии лабораторных методов выявления групп онкологического риска, поиске диагностических и прогностических маркеров новообразований, разработке патогенетически обоснованных подходов к химиопрофилактике и химиотерапии неоплазм и, наконец, в генотерапии рака.
Лечение хронической боли онкологического генеза — Г.А. Новиков — Учебное пособие
Год выпуска: 2005
Автор: Г.А. Новиков, Н.А. Осипова
Жанр: Онкология
Формат: PDF
Качество: eBook (изначально компьютерное)
Описание: Ведущее место в терапии хронической боли у больных с распространенными формами онкологического процесса занимает системная фармакотерапия, предусматривающая назначение при слабой боли неопиоидных анальгетиков, при умеренной — опио-идов слабой потенции, а для лечения сильной боли — сильнодействующих опиоидов (ВОЗ, 1996). На протяжении многих лет в России сильнодействующие наркотические анальгетики были представлены в основном в виде инъекционных лекарственных форм, что в значительной степени ограничивало возможность проведения обезболивающей терапии в соответствии с принципами, рекомендованными экспертами ВОЗ. Кроме того, при лечении инъекционными препаратами в домашних условиях часто возникают сложности, поскольку круглосуточная необходимость многократных инъекций требует вовлечения в лечебный процесс большого числа патронажных сестер и неспециализированных выездов «скорой медицинской помощи». Реальную возможность решения этих проблем дает скорейшее внедрение в рутинную практику неинвазивных лекарственных форм пролонгированного действия, пополнивших арсенал анальгетиков в последние годы. При сильной и нестерпимой боли, особенно нейропатического типа, когда системная фармакотерапия сильными опиоидами недостаточно эффективна, могут быть с успехом применены методы регионарного обезболивания, выполняемые квалифицированными специалистами.
источник
Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.
Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?
Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.
Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).
Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.
И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.
Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.
Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.
К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.
В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:
связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;
связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;
связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.
Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.
Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.
Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.
Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.
Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.
В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.
Успех зависит от прогноза
Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.
Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения
Количество пораженных метастазами лимфатических узлов
Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами
Показатели активности синтеза ДНК
Плоидность опухолевых клеток
Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)
Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона
Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).
Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.
В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.
Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.
Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.
В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.
Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы
Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.
Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.
Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.
В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.
Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.
Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.
Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.
В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.
Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.
MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).
Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.
Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.
В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.
Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.
Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.
Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.
Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.
Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.
Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.
Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.
источник