За исключением семейного анамнеза рака молочной железы (РМЖ) почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент. В структуре заболевания гормонально-зависимый тип доминирует над гормонально-независимым и наследственно обусловленным. В то же время с увеличением возраста, особенно после 65 лет, несмотря на «выключение» функции яичников и соответственно дефицит женских половых гормонов, риск РМЖ прогрессивно возрастает без применения экзогенных гормонов [7]. Каковы же возможные механизмы влияния возрастного фактора и менструального статуса женщин на риск возникновения РМЖ? В менопаузальном периоде наибольшие изменения претерпевает гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система: повышается порог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам, увеличивается ФСГ и ЛГ. В перименопаузе постепенно возникает недостаточность желтого тела, нарастает число ановуляторных циклов, истощается фолликулярный резерв. В постменопаузе снижается синтез прогестерона, экскреция эстрогенов и меняется их соотношение: основным становится наименее активный эстрон, который образуется в жировой и мышечной тканях. Указанные нейроэндокринные изменения приводят к инволюционным процессам в органах репродукции [8].
В настоящее время известно, что ткани молочной железы обладают набором ферментов, необходимых для синтеза и метаболизма стероидов различных классов и, в частности, эстрогенов [14]. Существуют данные о том, что в период менопаузы в тканях молочной железы обнаружено более высокое содержание эстрогенов по сравнению с плазмой крови [13]. Следовательно, ткань молочной железы, особенно опухолевая, способна накапливать различные гормоны, их метаболиты, факторы роста вне зависимости от содержания этих веществ в плазме [10]. Данный факт соотносится с предположением о том, что развитие рака происходит в результате нарушений системных механизмов регуляции и лишь в малом проценте случаев вследствие генетических поломок [5]. Косвенно это предположение подтверждается возрастанием риска РМЖ при метаболическом синдроме, в том числе ожирении и сахарном диабете [4; 15].
Несмотря на все более возрастающий интерес к локальному механизму действия гормонов при раке молочной железы, большая часть исследований посвящена изучению активности ферментов, в частности, ароматазы в опухоли [3]. Однако несомненные биологические эффекты пролактина как фактора неоангиогенеза, эстрадиола, эстрона, тестостерона, а также прогестерона как веществ, влияющих на пролиферацию и дифференцировку тканей, а также секс-стероид связывающего гормона (ССГ) как вещества ответственного за свободную и связанную форму гормонов, объясняют актуальность исследования данных веществ в злокачественной опухоли молочной железы и окружающем ее поле.
Цель: изучить содержание разных классов стероидных гормонов в опухолевой ткани при раке молочной железы у женщин различного возраста и менструального статуса.
Материалы и методы исследования
Исследования уровня половых гормонов и пролактина проводили в образцах тканей опухоли, полученных при оперативном лечении рака молочной железы. У 51 пациентки морфологическая структура опухоли была представлена инфильтрирующим протоковым раком (T2N0-1M0), из них 16 женщин репродуктивного возраста, их средний возраст составил 40,5 ± 1,3 лет; 8 женщин в перименопаузе – менструальный цикл отсутствовал менее 1 года, средний возраст – 51 ± 1,2 лет и 27 женщин в менопаузе, менструальный цикл отсутствовал более 5 лет, средний возраст 68,6 ± 1,9 лет. Уровень эстрадиола (Е2), эстрона (Е3), прогестерона (Р4), тестостерона (Т), пролактина (Прл) и секс-стероид связывающего гормона (ССГ) определяли в опухолевой и перифокальной ткани ИФА-методом с помощью наборов группы «Биохиммак». В качестве группы сравнения исследована интактная ткань молочной железы, полученная в результате хирургической редукции. В каждом случае было получено добровольное информированное согласие на использование биологического материала для научно-исследовательских целей. Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования показали (таблица), что концентрация пролактина в неоплазме была повышена: у женщин репродуктивного возраста ‒ в 3,3 раза, у перименопаузальных пациенток ‒ в 3,2 раза, а у менопаузальных больных ‒ в 1,8 раза по сравнению с интактной тканью. При этом насыщенность опухолевой ткани у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста превышала показатели менопаузальных пациенток в среднем в 1,9 раз. Данные, полученные в работе, согласуются с результатами других авторов, выявившими повышение уровня пролактина в организме онкологических больных и, в частности, в ткани РМЖ [11].
Уровень половых гормонов и пролактина в опухолевой ткани у больных разных возрастных групп
источник
Роль пролактина в формировании мастопатии очень велика. Как известно, ткань молочных желез является одной из основных мишеней пролактина. Гормон в высокой концентрации может циркулировать в крови под влиянием первичных факторов (патология гипофиза) или при патологии других органов (вторичная форма). В итоге постоянное влияние оборачивается для женщины неблагоприятными последствиями.
Значительное воздействие на ткани молочной железы при мастопатии оказывает большое разнообразие гормонов, в том числе и пролактин. Ему принадлежит роль не только в выработке молока, но и формировании тканей молочных желез. Пролактин очень важен для беременных женщин, когда за счет перестройки долек и протоков железы они постепенно подготавливаются к лактогенезу. Это осуществляется путем постепенного увеличения концентрации гормона в крови, который контролируется гипофизом.
Следует отметить, что у каждой девушки пролактин условно имитирует в каждом менструальном цикле беременность и лактацию. Первоначально грудь увеличивается за счет преобладания в первой его половине клеточной пролиферации, когда элементы ткани превращаются в специализированные. В последующем им предстоит готовится к лактации. При наступлении менструации происходит обратное развитие ранее возникших процессов. Нагрубание молочных желез является ярким примером данного физиологического процесса, который затем прерывается при ненаступлении беременности.
Если все же зачатие произошло, то в молочных железах возникает естественная пролиферация клеток (разрастание) и замещение ими жировой ткани. Пролактин считается неотъемлемым «питательным» субстратом для эпителиальных элементов ткани груди. Они растут и развиваются только при наличии оптимального уровня гормона. Его прямое воздействие осуществляется за счет наличия на поверхности клеток ткани молочных желез специфических рецепторов, проявляющих высокую чувствительность к пролактину.
Помимо прямого воздействия гормона на функциональную активность клеток, наблюдается увеличение количества рецепторов прогестерона и эстрадиола на эпителиальных структурах. Кроме подготовки долек и протоков молочных желез к накоплению молока и его выведению, пролактин принимает непосредственное участие в синтезе белков (протеинов), углеводов и жиров (липидов) молока.
Он оказывает благоприятное влияние не только на молочные железы в рамках их подготовки к грудному вскармливанию. Известно и отрицательное влияние пролактина. Так, повышенные его концентрации оказывают плохое воздействие на другие женские гормоны, создавая максимум условий, чтобы предотвратить зачатие. В первый год после родов гиперпролактинемия предупреждает наступление овуляции. На этом эффекте основана лактационная аменорея, представляющая собой вариант естественной контрацепции. Однако надежность его является высокой только при регулярном кормлении грудью и отсутствии различных докормов.
По окончании периода грудного вскармливания уровень пролактина снижается постепенно. В итоге его концентрация не превышает показатели, характерные для «небеременного» периода. Железистая ткань при этом постепенно замещается жировой тканью в молочных железах. После 40 лет у женщин концентрация гормона ниже, чем была в молодом возрасте, что способствует обратному развитию (инволюции) клеток в груди.
В организме небеременных женщин на фоне гиперпролактинемии создается нежелательные условия, не позволяющие длительное время зачать ребенка. При этом первоочередная роль в цепочке патологических механизмов отводится ановуляции (отсутствии выхода яйцеклетки из фолликула). Поэтому при наличии бесплодия первоначально требуется сдать кровь для определения концентрации пролактина в сыворотке крови.
Основные механизмы, препятствующие беременности и создаваемые в организме женщины гиперпролактинемией, это:
1) Прямое влияние на секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гонадотропного рилизинг фактора. Они способны подавить овуляцию (выход яйцеклетки из фолликула в яичнике).
2) Воздействие на яичники, которое приводит к снижению уровня прогестерона ниже допустимой концентрации. При физиологическом уровне он благоприятно воздействует на фолликулы, вызывая повреждение оболочки и выход яйцеклетки, готовой к оплодотворению.
3) Изменение содержания эстрогенов в сыворотке крови, которое устанавливается на высокой отметке.
4) За счет стимулирующего влияния на клетки молочных желез происходит одновременная активация окситоцина. Этот гормон способствует повышению сократительной активности гладкомышечных клеток матки и маточных труб. В итоге оплодотворение не может произойти, но если даже оно случится, то матка не способна сохранить плодное яйцо, что приводит к выкидышам.
Синдром мастопатии с преобладанием гиперпролактинемии наблюдается при формировании аденом гипофиза (первичная форма). В этом органе он вырабатывается и в норме. Для гипофизарной аденомы характерно патологическое разрастание (пролиферация) клеток. Часто наблюдается непостоянное увеличение уровня пролактина в крови – имеются пиковые периоды с максимальной концентрацией.
Наиболее известна чрезмерная секреция в виде латентной формы (скрытое повышение) гиперпролактинемии. Такое состояние наблюдается у женщин в основном ночью и выброс гормона в кровь происходит кратковременно, но может быть и постоянным. В связи с подобной ситуацией патологическая концентрация пролактина не всегда фиксируется лабораторными анализами.
Нерегулярные гормональные всплески вызывают специфическую симптоматику мастопатии. Женщина ощущает боли в области груди чаще всего ноющего характера, наблюдается отек, нагрубание желез. В норме неприятные ощущения исчезают с появлением менструации или во второй фазе цикла, что при отклонениях в организме хронически стимулирует ткани молочных желез.
Длительно существующая высокая концентрация пролактина в крови женщины приводит к формированию узлов, кист или диффузному разрастанию соединительной ткани в груди. Если патологический процесс при мастопатии запустить, то в дальнейшем гормон приводит к выделению секрета, напоминающего молозиво желтоватого цвета. Когда присоединяется инфекция, то отделяемая жидкость приобретает зеленоватый оттенок.
Перед наступлением менопаузы чувствительность механизмов, которые отвечают за физиологический гормональный фон, снижается. По этой причине повышается онкологическая настороженность в отношении имеющейся патологии в молочных железах (мастопатия). С наступлением момента, когда менструация полностью прекращается, концентрация пролактина заметно снижается, т.к. снижается его синтез. В результате железистая ткань замещается жировыми элементами с формированием в ней большого количества фиброзных клеток.
Для определения уровня пролактина, необходимо сдать анализ крови, предполагающий соблюдение некоторых рекомендаций для получения достоверного результата:
1) За сутки до лабораторного исследования необходимо воздержаться от курения, употребления алкогольных напитков, чрезмерной физической нагрузки. Установлено, что даже быстрая ходьба, подъем по лестнице могут способствовать превышению физиологической концентрации гормонального фона. После вынужденной физической нагрузки до исследования следует посидеть в лаборатории в течение 15 минут.
Кроме выше перечисленного, лучше ограничить половые контакты в течение суток (особенно влияет на результаты стимуляция области сосков) и избегать стрессовых ситуаций. Эти факторы способствуют физиологическому увеличению пролактина в крови.
2) Накануне обследования лучше всего лечь спать как можно раньше, ведь известно, что физиологический выброс пролактина в кровеносное русло происходит между 1 и 5-ю часами утра. Если этого не происходит, то сбивается нормальная его секреция, а это может способствовать гормональному скачку и получению недостоверных результатов.
3) Наиболее благоприятно сдавать кровь в утренние часы спустя максимум 3 часа после пробуждения и натощак (разрешается принимать пищу за 12-14 часов до посещения лаборатории).
4) Лучше всего выполнять исследование 3 раза: в первые 3-5 дней от первого дня менструации, затем на 23-26-й дни при стандартном цикле в 28 суток.
5) Нерегулярная менструация свидетельствует о колебании содержания пролактина в крови, при этом наиболее характерна его высокая концентрация. По этой причине на фоне нерегулярного цикла разрешается сдавать кровь в любой день менструального цикла. Если у физиологических выделений отсутствует цикличность, то целесообразно повторное выполнение исследования.
6) Когда женщина кормит ребенка естественным путем, то направление на анализ должно назначаться не ранее недели после окончания прикладывания к груди. К этому времени снижается выработка молока в молочных железах за счет уменьшения концентрации пролактина в крови. В этот период он в должен достичь физиологического уровня или близкого к нему.
Проблемы высокого уровня пролактина возможно решить только после тщательного обследования женщины и определения точной причины, вызывающей избыточную секрецию гормона.
Первичная гиперпролактинемия может быть вызвана естественными причинами, связанными со стрессом, систематическими интенсивными физическими нагрузками. Перечисленные факторы провоцируют превышение допустимых значений пролактина, которые со временем приводят к формированию мастопатии (локальной или диффузной), если действие причинного фактора не устраняется. Коррекция состояния должна начинаться с ограничения физической нагрузки и приема растительных успокоительных средств, в случае высокой степени подверженности стрессовым ситуациям.
Затем для коррекции нарушений назначаются гормональные препараты. Широко для таких целей используется Бромокриптин, который получают из алкалоидов спорыньи. Он направлен на активацию рецепторов и синтеза вещества, способного блокировать избыточную секрецию пролактина. Курс терапии, как правило, длительный – несколько месяцев. Его эффективность оценивает по результатам лабораторного обследования (определение уровня пролактина).
Существуют более современные препараты, которые относятся ко второму и третьему поколению. Это Хинаголид и Каберголин, соответственно. Преимущество данных препаратов в меньшей частоте побочных реакций и длительности действия. Последнее обстоятельство диктует необходимость принимать лекарственное средство 1 раз в сутки (Хинаголид) или 1 раз в 2 недели (Каберголин). Для сравнения Бромокриптин назначается 2 раза в сутки, что снижает приверженность лечения им.
Если чрезмерная выработка пролактина спровоцирована опухолью гипофиза, что привело к мастопатии у женщины, целесообразно назначение Достинекса (каберголина). Это связано с его максимальной эффективностью в отношении новообразования и более высокой скоростью уменьшения патологического процесса.
В тех случаях, когда невозможно допустимыми дозами лекарственных средств скорректировать уровень пролактина (при опухоли гипофиза), рассматривается вопрос о хирургическом вмешательстве. Перед проведением операции за определенное количество дней или недель назначается курс консервативного лечения в повышенных дозах. Чаще всего для таких целей используется тот же Каберголин, дозировка которого увеличивается постепенно из-за высокого риска резистентности (устойчивости) к препарату.
Редко возникают ситуации, когда консервативное и хирургическое лечение оказывается неэффективным, поэтому пациенткам с гиперпролактинемией, и как ее следствием, мастопатией назначается лучевая терапия. Курс лечения подбирается индивидуально для каждой женщины.
По данным статистики, практически половина женщин репродуктивного возраста страдает от различных форм мастопатии. Основной причиной такой большой распространенности является тот факт, что патологическое разрастание тканей молочных желез происходит в результате сбоя в выработке гормонов, привести к которому могут даже самые незначительные нарушения в состоянии здоровья. Разберемся, как же можно не допустить развития мастопатии.
источник
| Влияние пролактина на молочные железы и организм в целом |
| Автор: http://whiteclinic.ru/ |
| 19 Августа 2013 |
 Влияние пролактина на молочные железы Развитие молочной железы осуществляется под влиянием целого комплекса различных факторов. Однако основная роль в данном процессе отводится генетической информации, а также влиянию гормонов. Главным участком головного мозга, который участвует в регулировании достаточно многих гормональных процессов, происходящих в организме женщины, является гипофиз, вырабатывающий – «ПРОЛАКТИН» – важнейший гормон для функционирования молочных желез. Под воздействием на организм гормонов, вырабатываемых эндокринной системой женщины, происходит формирование и развитие молочных желез, особенно на этапе полового развития, также они стимулируют деятельность молочной железы, то есть ее прямое и главное предназначение – производство молока. Практически все известные эффекты гормона пролактин, так или иначе, связаны непосредственно с деторождением. Основным органом-мишенью этого гормона являются – молочные железы. Как правило, пролактин необходим для исполнения лактации, повышает секрецию молозива, содействует созреванию молозива и превращению молозива в готовое к кормлению молоко. Он также стимулирует развитие и рост молочных желез, увеличению количества долек и протоков в МЖ. Как известно гипофиз регулирует уровень пролактина в организме женщины. В норме уровень гормона пролактин, для женщин, которые не находятся в состоянии лактации или беременности, соответствует 15-20-ти нанограммам на 1 миллилитр крови. В период беременности, а особенно в третьем триместре его уровень значительно повышается и может достигать даже до 300-сот нанограммов на миллилитр крови. После родов, а также в первые месяцы лактации уровень пролактина снижается, однако по-прежнему может оставаться значительным довольно-таки длительное время, порой даже несколько десятилетий. Стоит заметить, что кроме молочных желез, рецепторы гормона пролактин обнаружены, почитай во всех остальных органах женского тела. Таким образом, становится, очевидно, что уровень пролактина способен влиять на женское здоровье не только в период беременности и соответственно кормления грудью. Высокий уровень гормона пролактин и его влияние на организм женщины
Если у вас наблюдается какой-либо из перечисленных симптомов, то нужно срочно посетить врача-эндокринолога. А также сдать все надлежащие анализы: анализ крови с вены, анализ на кальций, МРТ головного мозга, УЗИ молочной железы. Основные заболевания из-за высокого уровня пролактина Данное заболевание может развиться из-за высокого уровня гормона пролактин, который провоцирует постоянные выделения из молочных желез. Как правило, с грудным молоком из организма женщины уходит много кальция, который пополняется не только за счет продуктов питания, но и из наших костей. Наибольшему риску заболеть остеопорозом подвержены мамы, фанатично кормящие детей грудью до 2-4 лет. Кормящей матери рекомендуется ежедневно съедать 30-50г качественного твердого сыра, что позволяет предупредить остеопороз. Рост уровня пролактина способен привести к ухудшению зрения и нарушению памяти. Происходит это главным образом потому что, продолжительно функционируя, вырабатывающие гормон пролактин клетки увеличиваются в размерах, чем способствуют образованию пролактинома – это доброкачественная опухоль способная сдавливать зрительные нервы. Еще пролактинома страшна влиянием на центральную нервную систему женщины. ВАЖНО: «Помните – вовремя проведенная диагностика организма способна предотвратить появление перечисленных заболеваний!» Клиника работает ежедневно. Часы приема врачей – с 10.00 до 15.00. Отдел продвижения: Skype (valentin200440) Материал подготовила Наталья КОВАЛЕНКО. Иллюстрации с сайта: © 2013 Thinkstock. источник Гормон пролактин – это фактор роста, необходимый для быстрого развития и дифференциации человеческой молочной железы, а также ключевой гормон молока. Пролактин находится в любом молоке, хотя между человеческим пролактином и пролактином других животных есть разница. Несколько исследовательских групп связали этот гормон с раком простаты и молочной железы. В 1992 году Харагучи с коллегами 61 из Университета Южной Флориды опубликовали в International Journal of Cancer статью, где было сказано: «Пролактин играет ключевую роль в регуляции и росте клеток молочной железы, а также влияет на развитие опухолей». Их исследования основывались на культурах клеток человеческой протоковой карциномы, использующих человеческий пролактин. Клевенджер с коллегами 62 из Университета Пенсильвании, в 1995 году опубликовавший статью в American Journal of Pathology, сделал вывод, что пролактин играет важную роль в патогенезе рака молочной железы. В 1989 году Вондерхаар 63 из Национального института рака США обнаружил, что одна и та же клеточная культура отреагировала на овечий и человеческий пролактин (при отсутствии эстрогенов) двух-, трехкратным увеличением числа раковых клеток. Второе поколение клеток продемонстрировало еще больший ответ. Вондерхаар заключает: «Эта информация свидетельствует о том, что сам по себе пролактин является митогеном (то есть стимулирует клеточное деление) в раковых клетках молочной железы у долговременных культур». Исследования рецепторов пролактина в простате, проводившиеся в Университете Турку в Финляндии, дали основания для выводов, что пролактин способен усиливать синтез ДНК в эпителиальных клетках 64 . Некоторые экспериментальные свидетельства способности бычьего пролактина стимулировать культуры раковых клеток молочной железы человека можно назвать спорными 65 . Однако способность бычьего пролактина действовать как митоген в культурах базально-клеточного рака груди считается доказанной. Согласно Вондерхаару, 80 % линий раковых клеток молочной железы человека реагируют на пролактин как на митоген 66 . В 1999 году Струман с коллегами 67 показали, что человеческий пролактин и гормоны роста ангиогенны, то есть стимулируют развитие микрососудистых структур, а во второй главе я упоминала, что раковая опухоль нуждается в развитой системе кровоснабжения, и ученые разрабатывают антиангиогенные вещества, которые должны этому препятствовать. Одни и те же молекулы могут иметь антиангиогенные качества. Эти качества играют важную роль в развитии сосудистых связей между матерью и развивающимся плодом (стресс и некоторые лекарства, в том числе от психотических расстройств, повышают количество пролактина в крови). Согласно исследованию медицинского центра Университета Пенсильвании, пролактин оказывает серьезное воздействие на метастазы рака груди 68 . Удивительно, что лабораторный пролактин измеряют путем добавления молока в культуру раковых клеток (лимфому крыс), после чего взвешивают и определяют разницу в массе раковых клеток, подсчитывая концентрацию пролактина! Эта техника – чувствительный биологический метод (который полагается на биологические, а не химические реакции) определения уровня пролактина в молоке и зависит от его способности стимулировать рост раковых клеток. Впервые я узнала об этом из книги «Грудное вскармливание – руководство для специалистов» 69 . Кроме того, генно-инженерный пролактин продается для экспериментов с опухолями, зависимыми от пролактина 70 . Пролактин в молоке считается биологически активным: у новорожденных млекопитающих он стимулирует транспорт жидкостей, натрия, калия и кальция. Мы производим собственный пролактин. Возможно, как и в случае с холестерином, триглицеридами и ИФР-1, болезнь вызывается потреблением пищи (особенно в больших количествах) с дополнительными объемами этого вещества, учитывая к тому же, что там находится несколько иная его версия по сравнению с человеческим пролактином. Итак, по крайней мере один гормон – ИФР-1, – содержащийся в молоке и мясе убитых молочных коров, стимулирует развитие рака. Есть свидетельства, что пролактин и ИФР-2 активизируют раковые клетки. А ведь это лишь три из множества биологически активных веществ в молоке, влияющих на рост и развитие новорожденных того же вида. В молоке присутствует фактор роста эпидермиса, тоже митоген. Хорошо известно, что он стимулирует развитие и рост эпидермальных и эпителиальных тканей 71 . В 1998 году Йельский университет в США провел удивительную работу, показавшую, что ткань молочной железы пациентов с опухолями содержала тесно связанные скопления оксалата кальция или фосфата кальция 72 . Именно эти скопления обнаруживаются на маммограммах и указывают на наличие опухоли. Отложения имеют разные соотношения кальция к фосфору в зависимости от их местонахождения в груди. Минеральные осадки, связанные с тканями вблизи млечных протоков, имеют соотношения кальция к фосфору, сходные с теми, что наблюдаются в человеческом молоке. Значит ли это, что опухолевые клетки молочных желез пытаются производить молоко? Возможно, они стали злокачественными потому, что какие-то вещества приказали им производить молоко, в то время как остальные условия этому не соответствовали, и клетки оказались в стрессе, из-за чего ошибочно начали копировать собственную ДНК (схему их функционирования и поведения). Может ли быть так, что гормоны и факторы роста, получаемые нами с пищей и циркулирующие в крови, запутывают гормональную систему организма? Если ткань молочной железы часто омывается жидкостью с высоким уровнем фактора роста, который во время пубертатного периода подает сигнал к развитию молочных желез, и/или с основным гормоном млекопитающих, который поддерживает выработку молока, неудивительно, что клетки совершают ошибку, ведущую к раку. источник Синдром гиперпролактинемии и его влияние на молочные железы эндокринных заболеваний. Селективные агонисты дофамина (каберголин) для медикаментозной коррекции уровня пролактина с успехом применяются. Применение комбинированных оральных контрацептивов. Андреева Елена Николаевна д-р мед. наук, проф., руководитель отдния эндокринной гинекологии ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ. В настоящее время не теряет актуальности профилактика рака молочной железы в контексте ведения пациенток с доброкачественными дисплазиями молочных желез путем профилактики и терапии эндокринных и пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы. Одним из наиболее значимых по своему влиянию на молочные железы эндокринных заболеваний является синдром гиперпролактинемии. Для медикаментозной коррекции уровня пролактина с успехом применяются селективные агонисты дофамина (каберголин). В случае необходимости контрацепции, а также при наличии сопутствующих гинекологических заболеваний возможно применение комбинированных оральных контрацептивов. Ключевые слова: гиперпролактинемия, галакторея, доброкачественные дисплазии молочных желез, каберголин, масталгия. Одним из самых грозных специфических заболеваний органов репродуктивной системы является рак молочной железы (РМЖ), распространенность которого постепенно приобретает характер скрытой эпидемии. РМЖ стабильно занимает лидирующие позиции в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин в Европе и во всем мире и является наиболее часто встречаемой формой рака в экономически и социально развитых странах. В мире ежегодно регистрируется более 1 млн случаев РМЖ, в США до 180 тыс. случаев, а в России, по данным 2009 г., этот показатель составил 52 157 (Росстат, 2010). Хотя ясность в вопросы этиологии РМЖ до сих пор не внесена, увеличение его распространенности отчасти связано с ростом распространенности доброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ). Согласно Приказу Минздравсоцразвития РФ № 808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи» в женских консультациях предусмотрено введение должности врача-специалиста по выявлению заболеваний молочных желез. Молочные железы являются неотъемлемой частью репродуктивной системы. Единство филогенеза, приоритет в онтогенезе, общность нейроэн- докринного контроля за развитием и функцией определяют статус молочной железы как одного из активных органов-мишеней для стероидных и других гормонов. Это влечет закономерные реакции со стороны молочных желез, развивающиеся на фоне заболеваний и нарушений репродуктивной и эндокринной систем. Установлено, что развитие ДДМЖ происходит под влиянием различных эндои экзогенных причин, связанных с нарушением нейроэндокринной регуляции. Наиболее часто в развитии ДДМЖ «виновны» эстрогены, прогестерон и пролактин (ПРЛ). В связи с этим очевидна актуальность профилактики РМЖ в контексте ведения пациенток с ДДМЖ путем профилактики и терапии эндокринных и пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы [1, 8]. Генетически детерминированный рост молочных желез в пубертате определен преимущественной стимуляцией их тканей эстрогенами и прогестероном. При этом эстрогены обеспечивают рост сосудов соединительной ткани, пролиферацию протокового и альвеолярного эпителия, а прогестерон вызывает развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол и долек, сдерживая и контролируя митотическую активность [9]. ПРЛ принимает активное участие в маммогенезе. Нейроэндокринная регуляция этого процесса напрямую связана с периодами естественной функциональной активности коры надпочечников: начало роста молочной железы совпадает с адренархе, интенсивное развитие паренхимы с усилением адреналовой активности в 13-16 лет. Роль надпочечниковых гормонов состоит в индукции рецепторов к ПРЛ и последующей активации роста эпителиальных клеток и протоков в синергизме с ПРЛ, который, в свою очередь, увеличивает концентрацию эстрогенных тканевых рецепторов в железе [14]. В обеспечении маммогенеза участвуют также трийодтиронин, тироксин, кортизол, инсулин, биологические амины, эпидермальный фактор роста, простагландины и центральные пептиды [3, 6, 23]. Гормоны щитовидной железы играют немаловажную роль в функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочных желез. Инсулин действует на молочные железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кортизол способствует образованию в тканях молочных желез рецепторов к ПРЛ и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с ним [18, 23, 25]. В период беременности ПРЛ готовит молочные железы к лактации, стимулируя развитие их секреторного аппарата и образование молока. При этом повышение его уровня наблюдается только в первые 4-6 нед после родов, в дальнейшем приоритетным в обеспечении лактационной функции является организация режима грудного вскармливания и правильное прикладывание ребенка к груди [11, 13]. Фиброзно-кистозная мастопатия ДДМЖ (синонимы: фиброзно-кистозная болезнь, фиброзно-кистозная мастопатия) представляет собой группу гетерогенных заболеваний с широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно, сосуществуют (ВОЗ, 1984). Общая частота выявления ДДМЖ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 29 до 43%. Несмотря на многочисленные попытки, единой систематизации диспластических процессов в молочных железах единой четкой классификации их болезней пока не существует. Международная классификация болезней Х пересмотра [7] включает:
В настоящее время в России принята классификация мастопатии по клиническим проявлениям: диффузная, диффузно-узловая, фибрознокистозная, узловая. Клинико-рентгенологическая классификация (1985 г.) предполагает выделение 5 форм диффузной мастопатии:
Существует также классификация, основанная на делении мастопатии по степени выраженности пролиферации (К.РгеШе! и соавт., 1979). К 1-й степени относится фиброзно-кистозная мастопатия без пролиферации, ко 2-й фибрознокистозная мастопатия с пролиферацией эпителия без атипии и к 3-й степени мастопатия с атипической пролиферацией эпителия, причем 2-я и 3-я степени относятся к предопухолевым состояниям. При этом на долю мастопатии 1-й степени приходится 70%, 2-й 21% и 3-й 5% случаев. В настоящее время формы ДДМЖ, при которых гистологически присутствует пролиферация, считаются предраковыми состояниями [1]. Принято считать, что риск развития малигнизации при непролиферативных формах ДДМЖ составляет 0,9%, при умеренно выраженной пролиферации 2%, а при резко выраженной пролиферации 31% [4]. Диффузная мастопатия относится к непролиферативным формам. При ее наличии риск развития РМЖ составляет 0,9% [4, 16]. Доминирующей точкой зрения на патогенез диспластических заболеваний молочных желез сегодня является нарушение баланса эстрогенов и прогестерона в женском организме в сторону относительной гиперэстрогении. Это приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы. Предполагают три равновозможных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу: Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ нормальных и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: Наряду со способностью снижать экспрессию рецепторов эстрогенов прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов [1, 17]. Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов прогестерона А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение этих двух типов рецепторов равное, однако при развитии диспластических процессов в молочной железе в ее тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причем соотношение двух типов рецепторов у пациенток варьирует [1]. Синдром гиперпролактинемии Одним из наиболее значимых по своему влиянию на молочные железы эндокринных заболеваний является синдром гиперпролактинемии. Согласно определению, этот термин подразумевает наличие повышенного уровня ПРЛ, независимо от источника его секреции, и нарушение функции репродуктивной системы расстройства менструации (или нарушения становления менструальной функции), бесплодие и галакторея, не связанная с деторождением [1, 17, 18, 24]. По данным эпидемиологических исследований заболевание наблюдается у 17 человек из 1 тыс. населения обоего пола, причем у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. Среди пациенток с галактореей повышенный уровень ПРЛ выявляется у каждой десятой, а при наличии еще и нарушений менструального цикла распространенность гиперпролактинемии возрастает в 7,5 раза [13]. ПРЛ является единственным гормоном передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Роль пролактинингибирующего фактора, способного снижать секрецию ПРЛ, играет гипоталамический нейротрансмиттер дофамин. При достаточном его количестве поддерживается достаточная стимуляция D2-рецепторов лактотрофов, что ингибирует выработку фермента аденилатциклазы, а также угнетает деление клеток и синтез ДНК, что в конечном итоге обеспечивает должный контроль над секрецией ПРЛ. При истощении дофамина и снижении его стимулирующего влияния на 02-рецепторы лактотрофов уровень ПРЛ повышается [13, 18]. Источник и механизм формирования избыточной секреции ПРЛ определяет клинические формы и патофизиологические механизмы заболевания. Среди них различают:
Кроме того, выделяют физиологическую, патологическую и ятрогенную гиперпролактинемию. Физиологическое повышение ПРЛ наблюдается в следующих случаях:
Причины и особенности Среди общеизвестных причин развития патологической гиперпролактинемии выделяют заболевания гипоталамуса (опухоли, инфильтративные заболевания, артериовенозные пороки, перенесенное облучение, травма ножки гипофиза), заболевания гипофиза (аденомы, синдром «пустого» турецкого седла, опухоли и кисты), первичный гипотиреоз (синдром Ван-Вика-Росса-Хенесса), поликистоз яичников, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, заболевания надпочечников (хроническая надпочечниковая недостаточность, врожденная дисфункция коры надпочечников), гиперэстрогения опухолевого генеза и эндометриоз, травматические повреждения грудной клетки, Herpeszoster[18, 28]. Развитие ятрогенного варианта заболевания связано с возможным стимулирующим влиянием на лактотрофы аналогов тиролиберина, гонадолиберина и меланотропина, препаратов, стимулирующих выработку серотонина, вазоинтестинальных пептидов, а также эндогенных опиоидов, окситоцина, нейротензина, ацетилхолина и ангиотензина II либо, напротив, приемом препаратов, ингибирующих рецепторы дофамина или исчерпывающих его запасы; ингибиторов моноаминоксидазы, антидепрессантов, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов и антагонистов кальция, тормозящих метаболизм и секрецию дофамина [17]. Прием содержащих эстроген препаратов в 30% случаев приводит к повышению уровня ПРЛ в сыворотке крови вне связи с составом и дозировками входящих в препарат компонентов [20]. Общей подоплекой для всех форм гиперпролактинемии является разбалансировка гипоталамогипофизарно-яичниковой оси [5, 13], что обусловлено различными механизмами негативного влияния избыточного количества ПРЛ на репродуктивную систему женщины. Это может быть угнетение цирхорального ритма гонадолиберина, блокада рецепторов лютеинизирующего гормона в яичниках, нарушение регуляции механизма положительной обратной связи «эстрогены-гипофиз», блокада выработки фолликулостимулирующих гормонзависимых яичниковых ароматаз, угнетение синтеза прогестерона клетками гранулезы, повышение уровня дегидроэпиандростерона сульфата. В зависимости от преобладания какого-либо из этих механизмов или их сочетаний наблюдаются клинические проявления заболевания: нарушения менструального цикла (характерен гипоменструальный синдром); недостаточность лютеиновой фазы или ановуляция, ановуляторное бесплодие; галакторея; цефалгический синдром (характерные мигренеподобные головные боли при нормальном артериальном давлении); прибавка массы тела вплоть до развития метаболического синдрома; гирсутизм, акне; боли в костях и суставах; снижение либидо; генитальный инфантилизм [10-12, 22, 27]. В этом плане роль ПРЛ в патогенезе ДДМЖ чрезвычайно важна. С одной стороны, рост уровня гормона может быть только маркером центральных нарушений в системе регуляции репродуктивной функции, приводящих к дефициту прогестерона, с другой его избыток оказывает прямое стимулирующее влияние на развитие пролиферативных процессов в молочных железах, реализуемое путем увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в ткани молочных желез, повышения чувствительности клеток к действию эстрадиола, а также ускорения роста эпителиальных клеток, приводя к развитию ДДМЖ. Интересен тот факт, что при своем нормальном уровне ПРЛ реализует онкопротективное влияние в отношении тканей молочных желез, в то время как при повышении его уровня наблюдается обратный эффект [5, 18, 26]. Развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. В то же время для гиперпролактинемии характерна и фиброзно-жировая инволюция молочных желез [1, 13]. При наличии гипофункции щитовидной железы риск возникновения ДДМЖ у пациенток в 3,8 раза выше, чем у здоровых женщин. Современные воззрения на патогенез ДДМЖ при гипотиреозе предусматривают формирование вторичной гиперпролактинемии на фоне стимуляции лактотрофов гипофиза тиролиберином, что приводит к развитию недостаточности лютеиновой фазы, предопределяющей возникновение заболевания молочных желез. Важными факторами риска развития ДДМЖ являются инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) основополагающие составляющие метаболического синдрома. Традиционно в понятие «метаболический синдром», определяемое как состояние высокого риска развития сахарного диабета типа 2, инфарктов, инсультов и снижения продолжительности жизни, входят ГИ любого генеза, ожирение, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, а также нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет типа 2 [3]. Формирование ИР и ГИ сопровождается стимуляцией выработки инсулиноподобного фактора роста и других ростовых факторов, взаимодействующих с соответствующими рецепторами в тканях молочных желез, что приводит к стимуляции процессов клеточной пролиферации. В число основных патогенетических факторов развития ДДМЖ при ожирении наряду с ИР и ГИ входит внегонадный синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов) в липоцитах, способствующий активации пролиферативных процессов в тканях молочных желез, в том числе в жировой. С учетом возможного прямого влияния ПРЛ на клетки островкового аппарата поджелудочной железы повышение ПРЛ может способствовать развитию ГИ и ожирения, создавая предпосылки к возникновению ДДМЖ. Возможности коррекции уровня ПРЛ Для медикаментозной коррекции уровня ПРЛ применяются агонисты дофамина, которые, в зависимости от продолжительности действия на специфические D2-рецепторы лактотрофов, делят на неселективные (бромокриптин, абергин) и селективные (хинаголид, каберголин) [13, 29].
Столь значимые различия в схеме приема и дозировках препаратов обусловлены именно их селективностью продолжительностью терапевтического действия после контакта с рецептором лактотрофа. Для бромокриптина его длительность составляет 12 ч, для хинаголида 24 ч, для каберголина 168-336 ч [13]. Наиболее современным и комплаентным для пациенток препаратом среди агонистов дофамина является каберголин (оригинальный препарат Достинекс) производное эрголина с селективным пролонгированным действием на Д2-рецепторы лактотрофов гипофиза [18]. Снижение уровня ПРЛ в плазме независимо от приема пищи отмечается уже через 3 ч после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения (79-115 ч у больных с гиперпролактинемией) состояние стабильности достигается через 4 нед. Побочные эффекты при приеме каберголина наблюдаются реже, чем у других препаратов, обладающих эффектами агонистов дофамина [6, 28]. Это связано с более высокой селективностью его молекулы, обладающей высоким сродством именно к рецепторам лактотрофов. Описанные побочные эффекты (тошнота, головная боль, гипотония, головокружение, диспепсия или запоры, болезненность молочных желез, приливы жара, депрессия, парестезии) дозозависимы и носят адаптационный характер (обычно наблюдаются в первые 2 нед приема, не более чем у 16% пациенток). Как правило, они умеренно или слабо выражены и проходят самостоятельно. В противном случае необходимо увеличивать кратность приема в неделю, разбивая требуемую дозу на два и более приемов либо временно снижать дозу с последующим постепенным ее увеличением (например, на 2,5 мг в течение 2 нед). При отмене препарата устойчивое подавление уровня ПРЛ может сохраняться в течение 3-6 мес. Начальная доза составляет 0,5 мг (1 таблетка), которую лучше принимать два раза (1/2 таблетки 2 раза в неделю) с едой в течение 4 нед с последующей «титровкой» дозы под контролем ПРЛ крови. Увеличение недельной дозы составляет 0,5 мг с интервалом в 4 нед, в дальнейшем поддерживается оптимальная терапевтическая доза минимальная доза, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости. Обычно оптимальная терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю, она может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю [13, 30]. В последние годы многочисленные клинические и доказательные подтверждения получили положительные неконтрацептивные (лечебнопрофилактические) эффекты комбинированных оральных контрацептивов. Этот класс препаратов у пациенток с ДДМЖ следует предпочесть в случае необходимости контрацепции, а также при наличии сопутствующих расстройств менструации, риске функциональных кист яичников, гипоэстрогении, синдроме предменструального напряжения, клинических проявлениях гиперандрогении и, вероятно, на этапе прегравидарной подготовки с целью «перезагрузки репродуктивного компьютера» [12, 19]. Механизм возможного положительного влияния комбинированных оральных контрацептивов на состояние молочных желез объясняется способностью тандема стероидов надежно блокировать выработку гонадотропинов и подавлять овуляцию, вызывая децидуальный некроз гиперплазированного эпителия долек и протоков молочных желез, а также регресс пролиферативных процессов. В этом отношении приоритет в реализации большинства положительных неконтрацептивных эффектов принадлежит прогестагену. Именно его воздействие на рецепторы в тканях, в том числе в молочной железе (прогестероновые и не только!), преимущественно определяет алгоритм индивидуального подбора контрацептива. В настоящее время накоплено большое досье по лечебно-профилактическим возможностям дезогестрела, обладающего натрийуретическим эффектом, диеногеста прогестагена с доказанными антипролиферативными свойствами и дроспиренона, обладающего выраженным антиминералокортикоидным эффектом, частично присущим и гестодену [2, 12, 21]. Использование фитотерапевтических средств в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики ^СР) оценивалось только в случае циклической масталгии (уровень доказательности 1Ь). Нормопролактинемическая галакторея Обсуждая вопрос о взаимосвязи мастопатии и уровня ПРЛ, нельзя обойти вниманием вопрос о нормопролактинемической галакторее. В практике эндокринолога и маммолога такие больные встречаются часто. Нормопролактинемическая галакторея может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы, а иногда и бесплодия [16]. Кроме того, нормопролактинемическая галакторея может быть выявлена у здоровых женщин с чрезмерно продолжительной послеродовой лактацией (чаще на фоне постоянной самопальпации молочных желез), а также у больных со стертыми формами эндокринопатий, соматических и психических заболеваний. Не всегда при так называемой нормопролактинемической галакторее ПРЛ имеет нормальный уровень. У 36% таких больных имеет место нарушение ритма секреции ПРЛ. В этой группе также отмечена эффективность терапии агонистами дофамина [15]. В подобных случаях можно применять каберголин (Достинекс) по 1/2 таблетки 0,5 мг 2 раза в неделю до устранения клинической симптоматики. Таким образом, в большинстве случаев ДДМЖ являются гормонально зависимой патологией, и их лечение следует начинать с терапии основного эндокринного заболевания, направленной на восстановление баланса по оси гипоталамусгипофиз-яичники. Основными принципами профилактики ДДМЖ в практике гинеколога и эндокринолога должны стать как можно более раннее выявление, адекватная терапия и профилактика рецидивов гинекологических заболеваний и эндокринных нарушений, правильное ведение беременности, родов и послеродового периода и, безусловно, рациональная индивидуализированная контрацепция. В случае гиперпролактинемии или нормопролактинемической галактореи, в том числе и при планировании беременности, в современных условиях необходимо использовать агонисты дофамина, эффективность которых обоснована с позиции доказательной медицины.
источник У многих женщин периодически набухает и болит грудь. По статистике, с этой проблемой сталкивается от 40 до 70 % женщин. При этом ухудшается качество жизни, снижаются работоспособность и сексуальная активность. Иногда женщина настолько сильно чувствует болезненность в молочной железе, что не может к ней притронуться. Это явление, как правило, связано с гормональными изменениями в организме. Причины повышения уровня пролактина в крови:
1.Выбирай свободные от глютена зёрна: гречиха, амарант, рис, чистый овёс, киноа (или: квиноа, кинва, рисовая лебеда). 2.Уменьши выработку повышенного эстрогена:
Какая из форм эстрогена для женщины самая полезная? Чем нам грозит ДОМИНИРОВАНИЕ ЭСТРОГЕНА? 3.Периодически проводи детоксикацию печени для выведения лишнего эстрогена из организма.
4.Поддерживай здоровую кишечную флору для вывода эстрогенов, добавляя в пищу:
6.Употребляй достаточно чистой воды, свежих травяных чаёв и гидролатов. Если не знаешь, что такое гидролаты – читай ЗДЕСЬ и смотри ЗДЕСЬ. Богатый кофеином кофе, богатые сахаром газированные напитки и алкоголь увеличивают чувствительность и боль молочных желёз. 7.Увеличь употребление йода: рыба, водоросли, нерафинированная морская соль.
При заказе 2 или более продуктов ПОДАРОК! — 5 часовая вводная лекция о женской гормональной системе! источник |