Препараты платины в лечении рака молочной железы

Способов борьбы со злокачественными опухолями известно много, однако наиболее популярными являются препараты для лечения рака молочной железы. Лекарства используются как на начальных этапах развития заболевания, так и в случаях, когда операцию проводить уже не представляется возможным. Лекарственные препараты в большинстве случаев смогут облегчить состояние больного и притормозить рост новообразования. Исходя из этого, действие таких медикаментов должно быть направлено на замедление процессов размножения раковых клеток, либо на укрепление организма и стимуляцию собственных защитных сил для борьбы с заболеванием.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Лекарственных препаратов, которые используются для лечения рака молочной железы, известно более полусотни. По принципу действия такие медикаменты объединяют в определенные группы, которые можно комбинировать или заменять в зависимости от особенностей заболевания и по усмотрению доктора. Вот эти группы лекарственных средств:

• алкилирующие препараты;
• антиметаболиты;
• алкалоиды;
• противораковые антибиотики (цитотоксические средства);
• гормональные средства;
• иммуностимуляторы;
• фитопрепараты;
• препараты платины.

В данной теме мы рассмотрим основные характеристики наиболее распространенных представителей каждой из групп препаратов для лечения раковой опухоли молочной железы.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Алкилирующие средства могут быть использованы в схеме лечения рака в основном в комплексе с другими медикаментами. Как правило, в большинстве случаев активным веществом таких средств является циклофосфамид – действующий противоопухолевый компонент. Кроме злокачественного процесса в молочной железе, циклофосфамид назначают при лимфолейкозах, раке яичников, ретинобластоме, лимфомах, а также для предотвращения отторжения имплантатов.

• Антиметаболиты применяют в лечении острой и других форм лейкоза, ретикулеза, раковой опухоли в молочной железе, в яичниках и шейке матки, а также при хорионэпителиоме.
• Алкалоиды растительного происхождения могут быть назначены не только при раке молочной железы, но и при других злокачественных опухолях, в том числе опухоли яичка, хроническом лейкозе или лимфомах.
• Цитотоксические препараты (например, наиболее известный из них – Доксорубицин) можно использовать для лечения разного рода неопластических патологий. Зачастую такие средства назначают при острой лейкемии, лимфомах, при карциноме молочных желез или легких.
• Гормональные средства используют в лечении гормонозависимых новообразований, то есть таких, которые не могут продолжать свое развитие без присутствия какого-либо определенного гормона – например, эстрогенов или прогестерона. По статистике, такие гормонозависимые опухоли составляют 75% от всех новообразований молочных желез.
• Иммуностимулирующие средства помогают поддержать собственную защиту организма, что особенно актуально при злокачественных опухолях любой этиологии. Иммуностимуляторы назначают для предупреждения инфекционных осложнений, после хирургических вмешательств, лучевой терапии, на фоне лечения гормональными и цитостатическими препаратами.
• Фитопрепараты показаны в качестве биогенных стимуляторов для поддержки организма пациентов со злокачественными новообразованиями и хроническими заболеваниями. Данные средства не могут устранить злокачественный очаг, но способны значительно улучшить самочувствие больных. Типичным представителем фитопрепаратов, применяемых при раке молочной железы, является Бефунгин.
• Лекарственные средства на основе платины (к таковым относится Карбоплатин) рекомендуются к применению в самостоятельной или комплексной терапии рака яичников и молочных желез.

Наиболее распространенные препараты для лечения рака молочной железы могут выпускаться в следующих лекарственных формах:

• Циклофосфан (алкилирующий препарат) – в виде порошка для изготовления раствора с последующим внутривенным или внутримышечным введением;
• Метотрексат (антиметаболическое средство) – в таблетках или растворе для инъекционного введения (в ампулах или флакончиках);
• Винбластин (алкалоидные препараты) – в виде лиофилизата (порошкообразной субстанции) для растворения с последующим инъекционным введением;
• Доксорубицин (антрациклин, цитотоксический препарат) – в виде лиофилизата (пористой массы оранжево-красного окраса) для приготовления инъекционного раствора;
• гормональное средство антиэстрогенного действия Тамоксифен – в виде таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг;
• Полиоксидоний (иммуностимулирующее средство) – в виде пористого лиофилизата во флакончиках или ампулах с последующим инъекционным введением, а также в свечах по 10 шт.;
• Бефунгин (фитосредство) – в виде полужидкого экстракта коричневого окраса, расфасованного во флакончики;
• Карбоплатин (препарат платины) – в виде концентрата для изготовления раствора с последующим внутривенным вливанием.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

• Циклофосфан, представляющий группу алкилирующих средств и цитостатиков, близок по химическому составу к азотным соединениям наподобие иприта. Специалисты полагают, что воздействие циклофосфамида объясняется формированием поперечных соединений с нитями ДНК и РНК. Помимо этого, ингибируется выработка протеинов в атипичных клетках.
• Метотрексат – это антиметаболическое средство, которое одновременно является иммуносупрессором. Метотрексат служит ингибитором вещества, принимающего участие в трансформации дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, что считается важным звеном для продукции нуклеотидов. Кроме этого, антиметаболит блокирует формирование ДНК и митоз клеток. На действие препарата особенно чутко реагируют высокопролиферативные ткани, в частности, тканевые слои опухолей.
• Алкалоид Винбластин получают из растения барвинка. Данное средство делает невозможным клеточный митоз, связываясь с микротрубчастыми элементами и замедляя формирование митотических веретенообразных включений. В клетках злокачественного образования препарат угнетает процессы синтеза ДНК и РНК.
• Доксорубицин (антрациклин) вызывает погибель раковых клеток, предположительно влияя на продукцию нуклеиновых кислот. Точных сведений о фармакодинамике препарата в настоящее время нет. Допускают, что активный компонент медикамента угнетает синтез ДНК, РНК и протеинов.
• Тамоксифен (гормональное антиэстрогенное средство) препятствует формированию и функции эстрогенов, связываясь с эстроген-рецепторами. В результате нарушается образование реагирующего комплекса.
• Полиоксидоний обладает способностями иммуномодулятора, увеличивая возможности организма сопротивляться инфекциям. Под влиянием препарата стимулируется деятельность клеток-киллеров и фагоцитов, увеличивается производство антител. Полиоксидоний стабилизирует защитные силы даже в тяжелых случаях, при выраженном дефиците иммунитета. Одновременно снижается токсическое влияние лекарственных средств, повышается стойкость клеток к интоксикации.
• Бефунгин является фитосредством, которое производят из березового гриба. Фармакодинамические свойства этого препарата не изучались.
• Карбоплатин – это неорганическое сочетанное платиновое соединение. Действие этого препарата направлено на уничтожение различного вида опухолей, вне зависимости от их местоположения. Процесс воздействия заключается в угнетении выработки нуклеиновых кислот, что провоцирует клеточную гибель. Карбоплатин, кроме этого, влияет на иммунитет организма, что может ускорять регрессивные процессы первичных новообразований и метастатических элементов.

Алкилирующие средства на основе циклофосфамида образуют метаболиты в печени: некоторые из них подвергаются дальнейшему переходу в неактивные метаболиты, а остальные – в продукты с цитотоксической активностью. Максимальное количество таких активных продуктов наблюдается спустя 2-3 ч после внутривенного вливания. Связывание с протеинами плазмы небольшое и составляет примерно 13%. Правда, отдельные метаболиты могут связываться на 65% и больше. Проникновение сквозь гематоэнцефалитический барьер незначительно.

Активный ингредиент покидает организм при помощи фильтрующей системы почек, и в малом количестве – с желчью. Полувыведение может составлять от 3-х до 12 ч.

• Антиметаболит Метотрексат всасывается в пищеварительном тракте преимущественно хорошо, что зависит от принятой дозы препарата и от наличия в желудке пищи. Предельная концентрация вещества при пероральном приеме достигается примерно через 1,5 ч, а при внутримышечной инъекции – через 0,5-1 ч. Связывание с плазменными протеинами составляет примерно 50%. Метаболизм осуществляется в основном в печени. Термин полувыведения – от 2-х до 15 ч в зависимости от принятой дозы. Выведение происходит с мочевой жидкостью, и только 10% с желчью. Метотрексат имеет свойство накапливаться в качестве метаболитов.
• Алкалоид Винбластин при внутривенной инъекции прекрасно проникает в ткани и органы, при этом сквозь гематоэнцефалитический барьер может проникнуть лишь незначительная часть препарата. Действующий ингредиент способен связываться с плазменными протеинами. Биологическая трансформация происходит в печени, где формируются активные продукты метаболизма. Термин полувыведения может составлять 24-25 часов. Выведение из организма осуществляется через кишечник, с каловыми массами.
• При внутривенной инфузии Доксорубицин выводится из организма в три этапа – через 12 минут, через три часа и через 30 ч. Это происходит вследствие продолжительного распределения препарата в тканях. Неактивные продукты распада покидают организм через систему мочевыделения.
• Гормональный антиэстроген Тамоксифен хорошо всасывается, достигая предельной концентрации в плазме на протяжении 5-7 ч. Стойкое количество препарата наблюдается после месячного курса терапии в стандартной дозировке. Связь с сывороточным протеином составляет больше 99%. Фармакологически активные метаболиты выводятся в основном с фекалиями. Термин полувыведения непосредственно самого препарата обычно составляет одну неделю, а действующего продукта метаболизма – около двух недель.
• Иммуномодулятор Полиоксидоний в таблетированной форме хорошо всасывается в системе пищеварения и становится биологически доступным приблизительно наполовину. Предельное содержание в сыворотке крови наблюдается спустя 60 минут после перорального употребления.
• Полиоксидоний распределяется большей частью между клетками. Полувыведение составляет около 18 ч. Выводится препарат в основном почками, не накапливаясь в организме.
• Бефунгин является растительным препаратом, фармакокинетические свойства которого не изучались основательно.
• Препараты платины в виде Карбоплатина имеют термин полувыведения в 1-2 ч. При длительном применении накопления активного вещества не происходит. Около 80% платины связываются с плазменными протеинами на протяжении суток после инфузии.

Выведение препарата из организма происходит через почки, в неизмененном виде.

• Циклофосфан не используется беременными или кормящими женщинами.
• Метотрексат противопоказан во время вынашивания и лактации. Более того, перед назначением препарата и на протяжении курса приема следует убедиться в отсутствии беременности.
• Винбластин не рекомендован к использованию беременными женщинами, однако иногда его все же назначают. Это возможно в случаях, когда польза от препарата превышает риск для будущего ребенка. При применении у кормящих женщин необходимо временно отказаться от грудного кормления.
• Доксорубицин также запрещен для использования во время вынашивания и кормления ребенка.
• Тамоксифен категорически противопоказан беременным и кормящим женщинам.
• Полиоксидоний не назначают беременным в связи с отсутствием клинического опыта по применению препарата. Степень попадания лекарства в грудное молоко не изучена.
• Бефунгин допускается к использованию беременными и кормящими женщинами, однако проводить лечение следует с осторожностью и под постоянным контролем доктора. Проведенные эксперименты показали безопасность препарата для ребенка и матери.
• Карбоплатин считается токсичным препаратом для развивающегося плода и грудного ребенка, поэтому его применение в эти периоды противопоказано.

Алкилирующие препараты, в частности, Циклофосфан, как подавляющее большинство лекарственных средств, имеют свои противопоказания к использованию:

• аллергическая настроенность организма к ингредиентам препарата;
• дисфункция костного мозга;
• воспаление мочевого пузыря;
• трудности с мочеиспусканием;
• острые инфекционные болезни, или хронические в стадии обострения.

Метотрексат обладает следующими противопоказаниями:

• значительная анемия, понижение уровня лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в крови;
• недостаточность работы почек или печени;
• склонность к аллергическим реакциям на составляющие препарата.

Противопоказаниями к использованию Винбластина являются:

• гиперчувствительность организма;
• острые вирусные и бактериальные инфекции;
• действующая миелосупрессорная терапия;
• тяжелые болезни печени;
• старческий возраст.

Доксорубицин также имеет свои противопоказания:

• аллергия на препарат;
• миелосупрессивные состояния;
• тяжелые расстройства функции печени;
• тяжелые сердечные заболевания;
• инфекционные заболевания мочевыводящей системы.

• перед менопаузой;
• при склонности к аллергическим реакциям;
• при болезнях почек, при сахарном диабете, при патологии органов зрения.

Противопоказания к назначению Полиоксидония:

• чрезмерная гиперчувствительность организма;
• дети до 12-летнего возраста.

Бефунгин не следует принимать:

• при аллергической склонности;
• при диспептических расстройствах, таких как диарея, рвота и пр.

Противопоказаниями к применению Карбоплатина могут стать:

• аллергия на препарат и его компоненты;
• тяжелая степень миелосупрессии;
• значительные по объему кровотечения;
• расстройства почечной функции;
• расстройства слуховых функций.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Противоопухолевые средства известны своими многочисленными побочными эффектами, из-за высокой токсичности активных веществ и поражения здоровых клеток и тканей. Какими же могут быть наиболее частые побочные признаки типичных представителей противоопухолевых групп препаратов?

• Циклофосфан: признаки анемии, снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов;
• Метотрексат: анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения;
• Винбластин: лейкопения;
• Доксорубицин: депрессия костного мозга, анемия, миелобластный лейкоз;
• Тамоксифен: тромбоцитопения;
• Полиоксидоний: показатели кроветворения в норме;
• Бефунгин: показатели в норме;
• Карбоплатин: нарушение функции костного мозга, миелосупрессия.

• Циклофосфан: диспепсия, расстройства пищевого поведения, колит, реже – нарушения печеночной функции;
• Метотрексат: воспалительные заболевания десен и ротовой полости, эрозии и язвы желудка, цирроз и некротические изменения в печени, кровотечения ЖКТ;
• Винбластин: геморрагический колит, желудочно-кишечные кровотечения, приступы рвоты и тошноты;
• Доксорубицин: диспепсия, поражения слизистой ротовой полости, эзофагит, боли в желудке, эрозия желудка, энтероколиты;
• Тамоксифен: жировая инфильтрация печени, гепатит, явления холестаза;
• Полиоксидоний: не имеет побочных эффектов;
• Бефунгин: расстройства деятельности пищеварительных органов при продолжительном применении препарата;
• Карбоплатин: тошнота (чаще без рвоты), расстройства дефекации, эпигастральные боли.

• Циклофосфан: облысение, гиперпигментация кожи, высыпания, изменение состояния ногтевой пластины;
• Метотрексат: зуд кожи, эритема, точечные кровоизлияния, фурункулы, дерматит, угревая сыпь;
• Винбластин: облысение, онемение кожи;
• Доксорубицин: облысение, зуд и высыпания, фоточувствительность и гиперчувствительность кожных покровов, покраснение ладоней и стоп;
• Тамоксифен: кожная сыпь;
• Полиоксидоний: нет побочных проявлений;
• Бефунгин: нет кожных побочных проявлений;
• Карбоплатин: облысение.

Сердечно-сосудистая система и ЦНС.

• Циклофосфан: застой сердечной деятельности, геморрагический миокардит;
• Метотрексат: головокружение, судороги, боли в голове, параличи, тремор;
• Винбластин: двоение зрения, депрессия, головные боли;
• Доксорубицин: тахикардия, аритмия, сердечная недостаточность, изменения на кардиограмме;
• Тамоксифен: тромбозы;
• Полиоксидоний: отсутствуют побочные проявления;
• Бефунгин: побочных эффектов нет;
• Карбоплатин: геморрагии, понижение артериального давления.

Помимо этого, может страдать и репродуктивная система, что может проявляться в виде нарушения сперматогенеза и сложностей с зачатием. После отмены лекарственных средств такие проблемы, как правило, постепенно исчезают.

Любые противоопухолевые средства назначаются по индивидуально подобранной схеме лечения, когда берутся во внимание все особенности заболевания и организма пациента. Тем не менее, существуют и стандартные схемы приема препаратов, на которых основываются дальнейшие назначения врача. Здесь вы можете ознакомиться с такими примерными схемами.

• Циклофосфан вводят внутривенно капельно или методом внутримышечной инъекции, по 50-100 мг/м² каждый день на протяжении 14-20 суток.
• Метотрексат применяют перорально или внутримышечно от 15 до 30 мг каждый день на протяжении пяти суток, после чего следует сделать перерыв в 1 неделю. Данная схема может изменяться по усмотрению лечащего врача.
• Винбластин вводится внутривенно единожды в неделю по 0,1 мг/кг. Детям используют меньшую дозировку – 2,5 мг/м².
• Доксорубицин вводят внутривенно или в артерию. Дозировку рассчитывают, исходя из веса пациента. Чаще всего используют от 1,2 до 2,4 мг/кг за один раз каждые три недели.
• Тамоксифен применяют от 20 до 40 мг до 2-х раз в сутки. Длительность терапии определяется врачом.
• Полиоксидоний назначают в виде внутримышечных или внутривенных капельных введений, в количестве от 6 до 12 г, один раз/сутки, сутки через сутки, либо по индивидуальной схеме.
• Бефунгин принимают по 2 ч. л. в 150 мл теплой воды (по 1 ст. л. трижды в сутки до приема пищи). Курс терапии обычно длительный, с перерывами в одну неделю.
• Для лечения Карбоплатином существуют специально разработанный перечень схем. Лечение подбирается в зависимости от группы риска пациента и от особенностей болезни. Назначение препарата проводится, начиная с дозы 400 мг/м². Длительность лечения – 1 месяц.

При передозировке противоопухолевыми препаратами наблюдается усиление выраженности побочных симптомов. Как правило, специальных препаратов с противоположным действием не существует, поэтому при явных признаках передозировки проводится симптоматическое и дезинтоксикационное лечение с контролем показателей крови. Единственный препарат, у которого имеется свой антидот – это Метотрексат. Его антидотом является Фолинат кальция, который вводится в такой же дозе, как и лекарственное средство (либо выше, но не ниже).

В тяжелых случаях возможно проведение трансфузии.

Отдельно стоит упомянуть такой препарат, как Доксорубицин. Его завышенные дозировки выше 250 мг являются летальными: происходят дегенеративные процессы миокарда и тяжелое поражение костного мозга. По этой причине медицинским специалистам рекомендуется тщательно контролировать используемые пациентами дозировки, а при симптомах недостаточности сердечной деятельности принять соответствующие неотложные меры.

• Не рекомендуется одновременное использование Циклофосфана и Аллопуринола, так как это усиливает интоксикацию костного мозга.
• Циклофосфамид может влиять на процессы свертывания крови, что следует учитывать при назначении антикоагулянтов.
• Циклофосфан повышает кардиотоксическую активность Доксорубицина.
• Сочетание лечения Циклофосфаном и прочими миелосупрессорными средствами, а также одновременное применение лучевой терапии, может привести к нарушению кроветворения.
• Винбластин и Митамицин при одновременном приеме могут вызвать явления бронхоспазма.
• Винбластин и Фенитоин в комплексе повышают вероятность возникновения судорожного синдрома.
• Винбластин и нейротоксические средства несовместимы ни в каких вариантах.
• Доксорубицин не рекомендуется смешивать с другими препаратами ввиду опасности образования осадка в растворе.
• Карбоплатин не применяется одновременно с препаратами на основе солей алюминия.
• Токсическое действие Метотрексата значительно повышается в комплексе с нестероидными антивоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота, диклофенак и пр.). По этой же причине избегают одновременного назначения с сульфаниламидными средствами.
• Метотрексат и Ацикловир могут спровоцировать появление нарушений нервной системы.
• Эффект от Метотрексата понижается на фоне приема фолиевой кислоты.
• Тамоксифен и Аллопуринол совместно оказывают негативное действие на функцию печени.

Противоопухолевые средства обычно отпускаются только по рецепту доктора, так как являются достаточно специфичными и токсичными препаратами. Поэтому их категорически нельзя хранить в местах, куда могут дотянуться дети – это может иметь непредсказуемо опасные последствия.

• Циклофосфан сохраняется при температурных показателях не более +10°C. Срок годности – до 3-х лет, после чего следует утилизировать препарат.
• Метотрексат сохраняется при комнатной температуре, вдали от прямого солнечного света. Срок годности – до 3-х лет.
• Винбластин сохраняют в холодильнике, не поддавая заморозке. Срок годности – до 2-х лет. Приготовленный раствор можно сохранять до 1 мес.
• Доксорубицин сохраняют при t° +8°C, до 2-х лет.
• Тамоксифен допускается к хранению при комнатной температуре.
• Полиоксидоний сохраняют при температурном режиме от +4 до +25°C. Срок хранения – до 2-х лет.
• Бефунгин можно хранить при обычных комнатных температурных условиях, до 2-х лет.
• Карбоплатин подлежит хранению в холодильнике, при t° до +8°C. Приготовленный раствор хранится одни сутки при этой же температуре.

Препараты для лечения молочной железы назначает только квалифицированный врач-онколог. Самостоятельное лечение такими лекарственными средствами не допускается.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Химиотерапия для лечения раковых опухолей молочной железы проводится при помощи специально разработанных схем, с разной комбинацией лекарственных средств. Раковая опухоль чувствительна к таким медикаментам, как:

• Герцептин – антинеопластическое средство, блокирующее рост опухолей, с действующим компонентом трастузумабом. Обычно используется в сочетании с Доксорубицином и Циклофосфамидом, либо с Доцетакселом и Карбоплатином;
• Авастин – препарат Бевацизумаба, содержащий антиопухолевые моноклональные антитела. Очень эффективно тормозит развитие новообразования и предотвращает возникновение метастазов.
• Метотрексат – является структурным аналогом фолиевой кислоты. Может применяться как перорально, так и инъекционно.
• Адрибластин – средство на основе Доксорубицина. Относится к антрациклиновым антибиотикам и тормозит выработку нуклеиновых кислот. Угнетает иммунную систему.
• 5-фторурацил – один их наиболее известных антиопухолевых препаратов, который представлен антиметаболитом Флюороурацилом. Подавляет процесс деления раковых клеток.
• Циклофосфан – алкилирующий и цитостатический препарат, нарушающий стабильные процессы в раковой клетке и блокирующий рост атипичных клеточных структур.
• Доцетаксел – относится к алкалоидам растительного происхождения. Представляет ряд таксанов. Часто назначается в комплексе с Трастузумабом или Капецитабином.
• Паклитаксел – используют при поражении лимфатических узлов, в комплексе с антрациклинами и циклофосфамидами.
• Кселода – цитостатическое средство с активным ингредиентом Капецитабином, который в опухолевых тканях трансформируется в действующий 5-флюороурацил.

Названия препаратов для химиотерапии при раке груди приведены исключительно в ознакомительных целях, самостоятельное лечение строжайше запрещено. Схемы химиотерапии подбираются индивидуально, что позволяет облегчить состояние и улучшить качество жизни у самых безнадежных больных. Если же сочетать лечение химиопрепаратами с проведением операции и лучевой терапии, то вполне вероятно надолго забыть о заболевании.

В нашей стране прошли регистрацию более двух сотен препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Большое количество медикаментов можно разделить на категории по принципу действия.

1. Алкилирующие средства – это препараты, способные к функциональному алкилированию ДНК-нитей, что приводит к продолжительному угнетению биовыработки нуклеиновых кислот и клеточной гибели (Циклофосфамид, Тиотепа, Мелфалан).
2. Антиметаболические средства – это цитостатики, или противоопухолевые лекарственные препараты, действие которых направлено на угнетение некоторых биологических процессов в раковых клетках, что делает их дальнейшее развитие невозможным (Метотрексат, Гемцитабин, Тегафур, Флюороурацил).
3. Средства-алкалоиды природного происхождения – это гетероциклические основания, содержащие азот. Такие препараты отличаются мощной биологической активностью (Винбластин, Винкристин, Винорельбин, Виндезин, Доцетаксел).
4. Цитотоксические и схожие с ними препараты – это лекарственные средства, запускающие процесс омертвения структуры раковой клетки. Отличие цитотоксических средств от цитостатиков в том, что последние вызывают апоптоз, а не некроз, атипичной клетки (Доксорубицин, Митоксантрон, Эпирубицин).
5. Прочие противоопухолевые препараты – к таковым относятся, например, соединения платины – Карбоплатин. Действие Карбоплатина основано на угнетении синтеза нуклеиновых кислот, что способствует клеточной гибели.
6. Андрогены – это вещества с биологической активностью мужских половых гормонов. Их назначают для подавления действия эстрогенов (препараты тестостерона: Адриол, Тетрастерон и пр.).
7. Фитосредства – это препараты, стимулирующие внутренние защитные силы организма. К фитопрепаратам можно отнести чагу, Бефунгин, Иммунал, вытяжку из виноградных косточек и пр.

Кроме перечисленных средств, в зависимости от гормонального статуса опухоли, могут быть назначены гормональные препараты.

[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53]

Лекарственные средства на основе гормонов назначают только после сдачи анализов на гормональный уровень и степень чувствительности рецепторов к прогестерону и эстрогенам. Как правило, используют медикаменты по определенной схеме. Таких стандартных схем существует три варианта:

• понижение содержания эстрогенов в кровотоке достигается путем назначения специфических препаратов-модуляторов (например, Тамоксифена);
• торможение чувствительности эстроген-рецепторов происходит благодаря ингибиторам ароматаз (Летрозол, Анасторозол, Экземестан);
• подавление выработки эстрогенов (Фаслодекс).

Наиболее часто используемым препаратом при гормонотерапии считается Тамоксифен. В большинстве случаев его назначают женщинам в предменопаузальном периоде на ранних стадиях развития раковой опухоли молочной железы. Длительность лечения может составлять 3-5 лет.

Препараты, уменьшающие чувствительность рецепторов к эстрогенам, действуют более эффективно, даже в отличие от Тамоксифена. Обычно их используют в качестве медикаментозного лечения на любом этапе развития гормонозависимой инвазивной раковой опухоли молочной железы. Зачастую такое лечение применяют у пациенток, достигших постменопаузы, дополняя основной вид терапии будь то операция, или другие процедуры.

Таргетные средства – это вещества, блокирующие рост и размножение атипичных клеток путем влияния на составляющие, которые определяют развитие опухоли. Такие препараты довольно успешно применяются в онкологии, тем более что их воздействие на окружающие здоровые ткани минимально.

Действие таргетной терапии ожидается следующее:

• остановка ракового процесса и торможение его активности;
• профилактика рецидивов;
• относительно низкая степень интоксикации.

Наиболее известны такие таргетные средства:

• Авастин – препарат, блокирующий рост сосудистой сети в опухоли. Тем самым данное средство переводит процесс из состояния повышенной активности в стабильное хроническое состояние.
• Панитумумаб – препарат, ингибирующий рост и выживаемость избирательных клеточных линий раковых образований.
• Олапариб – блокирует действие фермента, восстанавливающего клетки.
• Герцептин – препарат, блокирующий пролиферативные процессы в раковых клетках.

Таргетные препараты способны значительно увеличить продолжительность жизни больных раком молочной железы. Помимо этого, такие медикаменты используют для предупреждения рецидива опухоли и распространения метастазов.

В качестве лекарственной профилактики раковых опухолей молочной железы иногда может быть назначен препарат гормональной терапии Тамоксифен. Многие врачи полагают, что использование Тамоксифена может выраженно понизить уровень опасности развития ракового новообразования грудных желез.

Тем не менее, необходимо учитывать, что данный препарат обладает таким побочным действием, как уменьшение влияния эстрогенов на функцию молочной железы. В будущем это грозит возникновением и развитием злокачественного процесса в матке. Из-за этого большинство медицинских специалистов сходятся во мнении, что специфических препаратов для профилактики рака молочной железы в настоящее время не существует.

Препараты для лечения рака молочной железы назначаются только врачом, в зависимости от особенности опухоли и возрастной категории пациента. В некоторых случаях (например, при отсутствии ожидаемого эффекта), один препарат может быть заменен другим. Такое лечение часто позволяет успешно бороться с заболеванием. Одним из немногих недостатков данных лекарственных средств считаются побочные проявления – анемия, облысение, диспептический синдром и пр.

Разнообразие морфологических признаков, вариантов клинических проявлений и реакций на терапевтическое воздействие дает все основания определять рак молочной железы как заболевание неоднородное.

источник

Открытие медицинского предназначения цисплатин, первоначально известного как соль Пейроне, было случайной находкой американца Розенберга. Теперь в США и Евросоюзе в клинической практике используется три основных комплекса, имеющих в составе платину: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин. Действующая форма соединений платины представляет собой электрофильный аквакомплекс, формирующийся внутри клеток. Механизм действия такого аквакомплекса состоит в связывании с цепями ДНК. Цисплатин захватывает преимущественно атомы азота в положении N-7 в составе гуанина/аденина. В связывании с клеточными макромолекулами отмечено снижение сродства в порядке РНК > ДНК > белок.

Показаниями для назначения цисплатина являются карциномы яичка, яичника, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, остеосаркома, рак шейки матки и эндометрия, рак мочевого пузыря, а также опухоли головы и шеи. Помимо общих возможных противопоказаний, таких как гиперчувствительность к цисплатину или беременность, есть одно самое важное, которое следовало бы подчеркнуть — это наличие почечной патологии. Поскольку цисплатин обладает выраженной нефротоксичностью, то его инфузии сопровождаются пред- и постгидратацией.

Как и все цитостатики, цисплатин имеет внушительный список побочных эффектов, но мы с вами коснемся только наиболее значимых из них. К примеру, нефротоксичность проявляется в зависимости от дозы препарата: усиленное токсическое воздействие на почки приводит к повышению уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. Функциональные нарушения в работе почек симптоматически могут проявиться через пару дней или несколько недель. В особенности опасны в этом плане высокодозовая и «уплотненная» (с сокращенными интервалами) терапия, которые могут повлечь за собой острую почечную недостаточность и отказ почек. Также немаловажное значение среди побочных эффектов цисплатина принадлежит нейротоксичности. В данном случае она является доза-лимитирующим фактором, т.к. платина кумулируется в спинальных ганглиях и при дозе свыше 300 кг/м^2 вызывает хроническую дистальную симметричную сенсорную полиневропатию, которая, в отличие от основного заболевания, не лечится и почти не регрессирует. Помимо этого, периферическая нейротоксичность может сопровождаться потерей слуха, нарушениями зрения, судорогами, которые могут быть усилены вследствие сдвигов электролитического баланса (гипомагниемия). Еще одним проявлением периферической нейротоксичности может быть ладонно-подошвенная эритродиестезия. В сравнении с другими цитостатиками цисплатин вызывает в большинстве случаев только слабо выраженное угнетение костномозгового кроветворения, проявляющееся примерно у четверти пациентов. Ототоксичность цисплатина довольно высока, а вот эметогенный эффект хоть и выражен, но легко может быть взят под контроль с помощью препаратов поддерживающей терапии (например, посредством введения антагонистов 5-HT3-рецепторов типа ондансетрона).

Механизмы резистентности опухолевых клеток к цисплатину:

К «классическим» механизмам, задействованным в развитии резистентности опухолевых клеток к цисплатину, можно отнести такие, как снижение поглощения / усиленный эффлюкс соединений платины; обезвреживание активированных соединений платины при участии пептидов/белков, содержащих тиоловые группы; повышение активности процессов репарации ДНК; повышение толерантности опухолевых клеток к комплексам, формирующимся при соединении платины с ДНК; ошибки в передаче апоптотических сигналов.

Индуцированный цисплатином апоптоз ослабевает в присутствии белков экстрацеллюлярного матрикса — фибронектина, коллагена IV типа, ламинина — которые могут связывать опухолевые клетки, а экстрацеллюлярная гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) способна обеспечить ионизацию глутатиона с образованием тиоловых групп, которые, в свою очередь, связывают и инактивируют цисплатин, как и другие электрофильные соединения. Однако этот результат был получен на клеточных моделях, в клинике же влияние этих факторов пока остается неизвестным.

Немаловажным фактором, влияющим на поглощение клетками цисплатина, является рН. Внутриклеточное значение рН для опухолевых клеток находится в пределах от нейтрального до щелочного, тогда как во внеклеточной среде клетки опухоли зачастую поддерживают кислые значения. Создаваемый таким образом градиент рН (вне клетки рН ниже внутриклеточного) способствует поглощению клеткой слабых кислот, и при низком внеклеточном рН поглощение цисплатина растет. На этом основании, к примеру, маннитол и NaCl используются для снижения нефротоксичности цисплатина (in vitro было продемонстрировано снижение накопления цисплатина клетками и его цитотоксичности).

Исследования, проводимые с применением резистентных клеточных линий, обнаруживающих сниженную аккумуляцию цисплатина, указывают на то, что поглощение препарата не является дозонасыщаемым, но может изменяться под влиянием метаболических ингибиторов, которые не оказывают влияния на эффлюкс соединений платины из клетки. Некоторые исследования указывают на отсутствие корреляции текучести клеточной мембраны и степени поглощения цисплатина, хотя потенциально данное свойство цитоплазматических мембран может оказывать влияние как на процесс пассивной диффузии вещества, так и на активность мембранных транспортных систем. Однако в ряде других экспериментальных работ можно обнаружить сообщения о том, что клетки резистентных к цисплатину линий обладали более ригидными клеточными мембранами с высоким содержанием сфингомиелина и холестерина. Модуляция сигнальных путей сфинголипидов и уменьшение содержания холестерина в цитоплазматических мембранах приводило к возрастанию поглощения клетками цисплатина и росту эффективности его воздействия. Кроме того, устойчивость к препаратам платины может быть связана с изменением экспрессии ганглиозидов. Также было установлено, что снижение поглощения цисплатина может быть взаимосвязано со сниженным потреблением клеткой множества факторов (фолаты, EGF, железо, глюкоза и т.д.) в сочетании с ингибированием различных транспортеров. Как, например, белок-транспортер ионов меди CTR1 способствует поглощению клетками платины, а клетки, дефицитные по этому белку, уже проявляют устойчивость и не накапливают данные соединения. Причиной развития резистентности могут быть и нарушения эндоцитоза: ингибирование активности малых ГТФаз rab5, rac1, rhoA, регулирующих эндоцитоз. Все вышеописанные нарушения, вероятно, могут быть следствием деметилирования ДНК в определенных участках, сопровождаемого реактивацией сайленсеров.

Последним из упомянутых в самом начале механизмов резистентности отметим усиленный отток (эффлюкс) препаратов платины из клеток/из ядра в цитоплазму. Участниками данного механизма устойчивости являются медь-транспортирующие АТФазы Р-типа — ATP7A и ATP7В. Медь конкурирует с цисплатином за возможность проникнуть внутрь клетки и в то же время предотвращает его эффлюкс, делая тем самым вклад в его аккумуляцию и цитотоксическое влияние. Кроме транспортных белков и насосных систем сопротивление цисплатину может быть связано с отклонениями в процессе сортинга и транспорта лизосомальных белков и белков, служащих для транспорта цисплатина, с разрушением препарата в субклеточных органеллах (например, в меланосомах) с препятствиями нахождению препарата в ядре.

Таким образом, пониженное накопление цисплатина опухолевыми клетками может быть обусловлено совокупностью нескольких разнообразных по своей реализации механизмов. Нередко уровень аккумуляции препарата не пропорционален степени наблюдаемой резистентности. Такие богатые цистеином белки, как глутатион или металлотионеин, снижают доступность платины для поглощения за счет того, что сами являются нуклеофилами и потому активно взаимодействуют с высокореактивными электрофильными платиновыми аквакомплексами. При раке яичников устойчивость опухолевых клеток может быть связана как раз с высоким внутриклеточным уровнем глутатиона. Однако уровень глутатиона можно снизить, а вот устойчивость уже необратима.

Наконец хотелось бы подойти к раку молочной железы и к тому, какую роль в его терапии занимают препараты платины.

В клинической онкологии инвазивные опухоли молочной железы гистопатологически подразделяются на ER+ (экспрессирующие рецепторы к эстрогену) тип, опухоли, экспримирующие рецепторы эпидермального фактора роста (HER2), и трижды негативные (ТН) опухоли (отсутствуют как рецепторы к гормонам, так и HER2). Хотя случаи трижды негативного рака молочной железы (ТН РМЖ) составляют только около 15% от всех случаев, тем не менее прогнозы для такого типа РМЖ наиболее неблагоприятны. Также среди трижды негативных опухолей молочной железы можно выделить карциномы, для клеток которых характерно строение, схожее с клетками нормальной ткани молочной железы (normal breastcell like), и незрелые карциномы, имеющие специфическое гистологическое строение (basal-like). Предположительно ТН РМЖ возникает вследствие мутаций генов опухолевой супрессии BRCA1/BRCA2. Опухоли с выявленными мутациями BRCA демонстрируют чувствительность к цисплатину, поскольку клетки с мутантным по BRCA генотипом не могут компенсировать повреждения ДНК по одному аллелю с помощью гомологичной рекомбинации, т.к. это требует присутствия интактного гена BRCA. Неспособность к гомологичной рекомбинации ученые пытаются обратить на пользу для терапии опухолей, имеющих в основе мутации генов BRCA. Клетки с мутантным геном BRCA осуществляют репарацию ДНК посредством эксцизионной репарации нуклеотидов (вырезание и замещение дефектных нуклеотидов), задействующей поли-(АДФ-рибоза)-полимеразу (PARP). При ингибировании PARP в опухолевых клетках с мутациями BRCA они теряют возможность реализовать оба механизма репарации.

Среди ингибиторов PARP1 можно назвать олапариб. Эффективность перорального применения препарата была зафиксирована в клинических испытаниях при участии пациенток с раком яичников, не чувствительным к проводимой химиотерапии. Назначение олапариба после применения препаратов платины также показало хороший результат, что выражается в замедлении опухолевой прогрессии и увеличении выживаемости. Кроме того, комбинация препаратов платины возможна и с другими препаратами, перспективными для терапии ТН РМЖ (эферолимус, деферолимус, сорафениб).

источник

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).

По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.

В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.

Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).

Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget’s) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.

Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.

N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.

N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.

Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)

Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.

С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:

1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).

Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).

Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.

У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).

Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.

РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска

Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)

Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями

Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (

источник

Химиотерапия при раке молочной железы заключается в лечении цитостатиками. Это препараты, имеющие противоопухолевые свойства. Попадая в кровеносное русло, такие препараты угнетают развитие всех раковых клеток, в том числе и раковые клетки груди. Поэтому химиотерапия является системным видом лечения онкологии.

По статистическим данным, около 80% выздоравливают от рака груди, но с условием, что химиотерапия была пройдена полностью, а лечение было начато на самых ранних стадиях.

Первые симптомы, при которых обязательна консультация врача:

появление малейших уплотнений в груди или подмышечной впадине; появление из сосков выделений, особенно кровянистых; изменение формы груди, ее размера; отеки; болевые ощущения в груди, шелушение сосков, складки.

Могут быть и другие симптомы. Многие женщины приписывают изменения в груди менструальному циклу, потом вовсе не обращают на них внимания.

Это ошибка! И последствия такой ошибки могут быть плачевными. При малейших изменениях и болях нужна консультация специалиста. Схемы проведения обследования просты, и выявление заболевания на самой ранней стадии поможет полному излечению и избеганию дополнительных осложнений. Женщина, берегущая свое здоровье и следящая за ним, проходит осмотр у гинеколога каждые полгода. А самообследование нужно делать постоянно.

По международной классификации рак разделяется на 5 стадий, от 0 до 4 стадии. Чем выше стадия, тем сильнее поражение раком.

Стадия 0 — не является инвазивным раком. Употребляется для описания патологических клеток, не распространяющихся на другие участки. Например, протоковая карцинома. Хотя раком не считается, если не лечить, перейдет в инвазивный рак; Стадия 1 — начало инвазивного рака. Диаметр опухоли не более 2 см. Процесс распространения в ближайшие ткани отсутствует. Прогноз лечения самый благоприятный; Стадия 2 — имеет несколько признаков, при которых новообразование может не превышать 2 см, а может быть увеличено до 5 см. Распространение в подмышечные узлы или присутствует, или еще нет; Стадия 3 – местнораспространенный рак. Имеет несколько признаков, которые отличаются размером опухоли; особенностью распространения на лимфатические узлы, возможно прорастание в грудную клетку; Стадия 4 — метастатический рак, при котором злокачественные образования проникают в любые другие органы, костную систему.

Выделяется несколько видов химиотерапии:

Лечебная. Применяется при генерализованном раке, когда хирургическое вмешательство не проводится из-за невозможности радикального удаления. При этой схеме лечения достигается уменьшение новообразования и сопутствующих симптомов. Индукционная. Эта схема лечения проводится в основном перед хирургическим вмешательством для уменьшения размера опухоли. Адъювантная. Используется как вспомогательный вид терапии перед хирургическим вмешательством. Ее называют еще профилактической. Если назначается перед самой операцией, то называется неоадъювантной. При неоадъювантной стадии лечения возможно уточнение чувствительности раковых клеток к лечебным препаратам. Однако при этом хирургическое удаление затягивается, а это может быть опасно для больного.

Проведение происходит циклами. Каждый цикл — это тот срок, за который больной получает химические препараты. Длительность курса зависит от того, сколько именно необходимо получить организму химиопрепаратов. Химиотерапия при раке молочной железы проводится 4-7 курсов. Для выздоровления необходим полный курс процедур, а это не только противоопухолевые препараты, но и, часто, оперативные вмешательства. Все лечение определяет и назначает специалист-онколог.

У молодых женщин рак груди выражается наиболее агрессивными стадиями развития. Несерьезное отношение к своему здоровью имеет очень негативные последствия. Для этой категории химиотерапия есть главный компонент в лечении, особенно на ранней стадии, если болезнь выявлена своевременно.

Обязательная адъювантная химиотерапия при раке молочной железы, по медицинской статистике, доказана множеством исследований как наилучший фактор по результатам лечения. Итоги рандомизированных обследований, которые прошло больше 100 тысяч женщин после проведения им адъювантной терапии, доказали эффективность: увеличивается выживаемость онкологических больных на 7% (не имеющих метастаз в лимфоузлах), ежегодный летальный исход снижен до 26% .

Эта химиотерапия в основном является комбинированной, проводится примерно в течение 5 месяцев после хирургического вмешательства, а наиэффективнейшее начало ее — в самые ближайшие сроки перед непосредственным оперированием. Польза адъювантной терапии несомненна и у пациентов со значительным поражением количества лимфоузлов, и у тех, у кого они отсутствуют.

Неоадъювантная терапия помогает проделать последующую коррекцию адъювантной терапии. Исходя из начальных размеров опухоли, у 15-40% пациентов, проходивших это лечение, присутствует абсолютная клиническая регрессия, большие показатели общей выживаемости.

На сегодня в основе неоадъювантной терапии приняты антрациклинсодержащие схемы. Высокое применение находят таксаны, варианты цисплатина и кселоды. Проходят исследование другие новейшие комбинации химических препаратов.

Химиотерапия каждому назначается индивидуально, так как зависит от многих факторов: объема новообразования, экспрессивности онкогена, количества вовлеченности лимфатических узлов.

Таксаны-агенты, воздействующие на микротрубочки (доцетаксел и паклитаксел). Антиметаболиты-препараты, проникающие внутрь раковых клеток и вызывающие их гибель. Новейший препарат — Гемцитабин. Алкилирующие средства — по своему действию схожи с радиоактивным действием. Под их контролем гены раковых клеток. Их представитель-препарат Циклофосфамид. Противораковые антибиотики — ингибируют митоз (деление) генов. Адриамицин-наиболее эффективный препарат этой группы. Иногда комбинируется с циклофосфамидом.

Курс химиотерапия необходим:

для предотвращения повторного появления новообразования; для блокирования появления новых метастазов; избавления от возможно появившихся новых раковых клеток; во избежание рецидива в будущем.

Курс терапии подбирается исходя из состояния организма женщины и стадии рака.

Так как уничтожить нужно все виды раковых клеток и не допустить их приспособления к лекарствам, то специалист назначает такую комбинацию препаратов, которые и дополняют друг друга, и взаимно усиливают действие друг друга. Кроме этого, учитываются так же возможные побочные, чтобы пациент был в состоянии их перенести с наименьшими для него другими осложнениями. Так же противоопухолевые препараты выбираются в зависимости от стадии рака.

Проведение химиотерапии: женщина на консультации онколога получает всю исчерпывающую информацию, назначается время химиотерапии. Непосредственно перед проведением измеряется температура и АД, пульс. Значение имеет и вес тела женщины. Исходя из перечисленного корректируется доза лекарственных препаратов, ставится капельница. Это стандартная схема при химиотерапии.

На 1 и 2 стадиях рака молочной железы может быть предложено после терапии хирургическое лечение:

операция, при которой орган сохраняется и дополнительно проводится лучевая терапия; мастоэктомия груди (удаление или всей груди, или частично пораженного участка).

После, при необходимости, назначается гормонотерапия, так как гормоны-эстрогены имеют важное влияние на течение болезни, и иммунотерапия, благодаря иммуномодуляторам, значительно укрепляется работа иммунной системы, ее защитные свойства.

Не применяется тем пациенткам, у которых форма рака является гормонально-зависимой. Молодым пациенткам редко, но назначается, а женщинам в возрасте химиотерапия эффекта не даст. Чаще проводится оперативное вмешательство с удалением яичников, лекарственные средства, снижающие эффект половых гормонов.

Химиотерапия, особенно на ранних стадиях, может помочь женщине полностью избавиться от рака молочных желез, потому перетерпеть побочные действия можно и необходимо. Зачастую они выражаются в:

уменьшении тромбоцитов; снижении гемоглобина; выпадении волос (алопеция); нарушениях менструального цикла, вплоть до наступления менопаузы; утомляемости, слабости, сонливости.

Осложнения выражены частой тошнотой, рвотой, снижением работы иммунной системы. На фоне снижения иммунитета возможны инфекционные заболевания и повреждения внутренних органов и систем органов.

При раннем начале лечения рака молочной железы эффект лечения равен:

В любом случае, маммографию необходимо проходить регулярно. Выполнять постоянно все необходимые процедуры и обследования, рентген, УЗИ, МРТ.

Полное исцеление — это когда прогрессирующего новообразования вообще нет в течение 5 лет.

Химиотерапия при раке молочной железы кардинально отличается в зависимости от типа опухоли.

Опухоли люминального типа без экспрессии или амплификации HER2 — самая большая группа среди молекулярных подтипов РМЖ, они составляют около 60% от всех впервые выявленных образований.

Основополагающая роль химиотерапии рака молочной железы в этой случае, а именно эндокринотерапии в лечении опухолей люминального типа основана в первую очередь на направленном блокировании сигнальной активности РЭ, определяющего основу патогенеза опухолей этого типа. В целом частота объективных ответов на фоне эндокринотерапии достигает 20-40%, а частота клинического эффекта, включающего еще и стабилизацию заболевания, может достигать 40-80% в зависимости от вида терапии и линии лечения. Медиана длительности ответа на первую линию эндокринотерапии составляет 8-14 мес. При этом у отдельных больных ответ может продолжаться годами. Кроме того, в качестве преимуществ эндокринотерапии нельзя не отметить относительно благоприятный профиль токсичности и невысокую чувствительность опухолей люминального типа к лечению цитотоксическими препаратами. На настоящий момент в арсенале онкологов находится большое число эффективных препаратов, реализующих свое противоопухолевое действие, подавляя сигнальную активность РЭ. С точки зрения развития эндокринотерапии как направления противоопухолевого лечения наибольшие надежды возлагаются не на новые, более эффективные препараты, а на дополнение уже существующих препаратов новыми средствами, которые позволят расширить терапевтические возможности первых, преодолеть перекрестную резистентность и таким образом увеличить длительность ответа, а возможно, и общую выживаемость.

Принципиально, что при рассмотрении химиотерапии при раке молочной железы подход различается для женщин репродуктивного периода и постменопаузальных, но лишь в первой линии. После прогрессирования на фоне первичного лечения подход к продолжению лечения в обеих группах практически идентичен.

Для больных в постменопаузе наиболее оптимальной является терапия ИА. Так, на основании метаанализа 25 исследований ИА против других видов гормональной терапии, включившего 9416 женщин, были выявлены значительные преимущества с точки зрения влияния ИА на общую выживаемость. Согласно рекомендациям европейского общества онкологии в качестве второй и последующих линий эндокринотерапии могут использоваться тамоксифен, мегестрола ацетат, фулвестрант, андрогены. При этом переход на цитостатическую терапию можно считать обоснованным только при наличии явных признаков резистентности к химиотерапии при раке молочной железы.

Одним из последних препаратов, вошедших в клиническую практику, является фулвестрант. Этот препарат зарегистрирован во второй линии в случае прогрессирования рака на фоне тамоксифена или в третьей линии при прогрессировании рака на фоне тамоксифена и ИА. В описанных ситуациях фулвестрант в дозе 500 мг в значительной степени увеличивает время до прогрессирования опухоли груди относительно фулвестранта в дозе 250 мг или анастрозола. При этом логичное сочетание фулвестранта и анастрозола в первой линии терапии в нескольких исследованиях продемонстрировало неоднозначные результаты химиотерапии при раке груди, в связи с чем не может быть использовано как стандартная терапия.

Огромную проблему представляет возникновение резистентности на фоне химиотерапии рака молочной железы и прогрессирование заболевания у больных, получающих те или иные эндокринологические препараты. В предклинических работах показано прямое взаимодействие между белком мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и РЭ. Так, одним из субстратов для комплекса 1 mTOR является киназа S6, которая фосфорилирует активирующий функциональный домен 1 РЭ, что приводит к лиганд-независимой активации рецептора. В этой клинической ситуации относительно недавно свою высокую эффективность показал ингибитор mTOR эверолимус. Так, в исследовании TAMRAD дополнение тамоксифена эверолимусом привело к увеличению не только частоты клинических ответов с 42 до 61%, но и времени до прогрессирования опухоли с 4,5 до 8,6 мес. Точно так же в крупном исследовании BOLERO-2 значительное увеличение времени до прогрессирования (10,6 мес против 4,1 мес) было достигнуто у пациентов, получавших экземестан вместе с эверолимусом относительно пациентов, получавших лечение только экземестаном. На этом фоне несколько неожиданно выглядят результаты исследования химиотерапии при раке молочной железы, в котором комбинация другого ингибитора — mTOR темзиролимуса и летрозола — не показала преимуществ относительно монотерапии летрозолом в первой линии терапии. Среди возможных объяснений можно выделить неоптимальный режим дозирования ингибитора mTOR и крайне высокую эффективность ИА в первой линии, а также низкую частоту первичной резистентности к последним.

В течение многих лет стандартной терапией первой линии для больных пременопаузального возраста является комбинация агониста гонадотропин-рилизинг гормона и тамоксифена.

Другие варианты химиотерапии при раке молочной железы, такие как овариальная абляция вместе с ИА, несмотря на обнадеживающие результаты в первой и во второй линиях, не могут быть рекомендованы к стандартному использованию в связи с недостаточностью доказательной базы. Рассматривать эту комбинацию в качестве опции представляется обоснованным в случае прогрессирования болезни ранее чем через 12 мес после окончания или на фоне адъювантного тамоксифена. Монотерапия фулвестрантом или его комбинация с агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов представляется крайне перспективным вариантом для пременопаузальных больных с люминальным вариантом опухоли молочной железы, однако на настоящий момент лишь изучается в рандомизированных исследованиях химиотерапии при раке молочной железы.

Несмотря на высокую эффективность эндокринотерапии у больных с люминальным типом РМЖ, у 25-50% больных наблюдается первичная резистентность к этому виду терапии и практически у всех пациентов со временем развивается вторичная резистентность. В связи с этим основным направлением для улучшения результатов терапии является более детальное изучение механизмов возникновения резистентности. Дерегуляция РЭ, мутации РЭ, активация нижележащих участников сигнальных каскадов, альтерации баланса корегуляторов и коактиваторов эпигенетической регуляции функций РЭ, ангиогенез являются основными факторами, принимающими участие в снижении эффективности гормональных препаратов. Взаимодействие сигнального каскада РЭ происходит и на внутриклеточном уровне. Основные участники этого взаимодействия — рецептор эпидермального фактора роста, HER2, рецептор эпидермального фактора, а также их внутриклеточные медиаторы RAS-MEW-MAPK и PI3K-PTEN-AKT-mTOR. При этом некоторые комбинации гормональных препаратов с таргетными ингибиторами этих внутриклеточных каскадов показали свою эффективность в предклинических работах и изучаются на раннем клиническом этапе.

Среди новых препаратов химиотерапии при раке молочной железы, представляющихся крайне перспективными для лечения люминального типа опухолей молочной железы, нельзя не отметить ингибиторы циклин-зависимых киназ. Так, в исследовании 2-й фазы летрозола и ингибитора CDK 4/6 (PD-0332991) было достигнуто впечатляющее увеличение времени до прогрессирования опухоли с 5,7 мес для монотерапии до 18,2 мес для комбинации препаратов.

РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии РЭ, РП, а также HER2, получил название трипл-негативного. Этот молекулярный подтип составляет около 15% от всех опухолей молочной железы. Они чаще встречаются у более молодых женщин и имеют относительно плохой прогноз, в частности, за счет высокой частоты возникновения отдаленных метастазов. На настоящий момент показано, что трипл-негативный РМЖ принципиально отличается от положительного по экспрессии РЭ на молекулярном уровне. Так, в работу были включены образцы 764 пациентов, рандомизированных в исследовании Е2197. При этом показано, что 269 из 371 гена, ассоциированного с киназной активностью, делением клеток, пролиферацией, репарацией дезоксирибонуклеиновой кислоты и антиапоптозом, различно экс-прессировались при трипл-негативном и РЭ-положительном РМЖ. Кроме того, признаки гетерогенности присутствуют и в пределах описываемой группы опухолей без экспрессии РЭ/РП и HER2. Большую часть трипл-негативных образований составляют опухоли базального и BRCA1-ассоциированного типов, в связи с чем группа является довольно гетерогенной с биологической точки зрения.

В отличие от других типов опухолей молочной железы для трипл-негативных опухолей на настоящий момент не существует других методов лечения, кроме цитостатической терапии. При этом оптимальный режим системной терапии не определен. Кроме того, несмотря на активное изучение этого подтипа, в связи с его высокоагрессивным течением, к сожалению, на настоящий момент нет данных, которые могли бы помочь в выборе оптимального подхода драматически недостаточно.

Одной из особенностей трипл-негативных опухолей является, например, то, что на фоне первой линии химиотерапии частота объективных ответов крайне высока, при этом длительность эффекта, как правило, невысока. Так, время до прогрессирования на фоне первой линии химиотерапии при раке молочной железы составляет 12 нед, второй — 9 нед и третьей — 4 нед. Интересно, что на основе предклинических исследований было показано, что препараты платины могут обладать выраженной эффективностью при трипл-негативных опухолях. В настоящее время проводятся клинические исследования химиотерапии при раке молочной железы, в частности, цисплатина с целью подтверждения этого феномена. Кроме того, в нескольких клинических работах была продемонстрирована недостаточная эффективность при трипл-негативном варианте таксанов и антрациклинов — основных цитостатических препаратов, используемых при опухолях груди. Некоторое увеличение выживаемости было показано при использовании митотического ингибитора эрибулин у больных с метастатическим трипл-негативным РМЖ.

Отдельную роль в патогенезе опухолей молочной железы играют наследственные мутации. Среди наиболее изученных генетических нарушений, ответственных за наследственные формы РМЖ, выделяются BRCA1 и BRCA2. Оба гена BRCA в неизмененном состоянии реализуют свою функцию через восстановление двухцепочечных разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты путем гомологичной рекомбинации. Кроме того, показано взаимодействие BRCA1 с сигнальным каскадом опухолевого супрессора TP53. При этом у носителей гетерозиготных мутаций BRCA при нарушении оставшегося аллеля происходит значительное нарушение механизмов репарации. В этой ситуации альтернативным механизмом является восстановление дезоксирибонуклеиновой кислоты при участии энзима poly(ADP-ribose)polymerase. На этом фоне, по данным исследования 2-й фазы, эффективность монотерапии пероральным ингибитором poly(ADP-ribose)polymerase — олапарибом у больных с BRCA-ассоциированными опухолями, резистентными к другим видам терапии, достигает 40% частоты объективных ответов и 6 месяцев времени до прогрессирования. При этом считается, что трипл-негативные опухоли ненаследственного характера у больных с диким типом BRCA также имеют недостаточность репаративной функции этого гена за счет эпигенетических механизмов, что получило название BRCA-ness, то есть зависимость от BRCA. В связи с этим надежды возлагаются на poly(ADP-ribose)polymerase ингибиторы даже в не селектированной по наличию наследственного компонента популяции.

Гиперэкспрессия или амплификация выявляется у 15-20% всех опухолей молочной железы и независимо от других прогностических факторов определяет негативный прогноз и невысокую выживаемость. Амплификация или гиперэкспрессия заключается в накоплении рецептора HER2 на плазматической мембране опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации HER2 и, соответственно, к постоянной стимуляции внутриклеточных сигнальных каскадов, связанных с этим рецептором. Активация HER2 зависимых сигнальных каскадов в свою очередь реализуется в стимуляции пролиферации, подвижности и инвазивных свойств опухолевых клеток.

Изобретение и внедрение в практику химиотерапии при раке молочной железы гуманизированного моноклонального анти-HER2 антитела трастузумаб в значительной степени изменило естественную историю этой формы заболевания и позволило существенно увеличить выживаемость у большинства пациентов. Механизм действия трастузумаба основан в том числе на иммунных механизмах через антитело зависимую клеточную цитотоксичность. При этом самостоятельно трастузумаб не вызывает значительной гибели опухолевых клеток, а комбинирование с цитотоксиче-скими препаратами приводит к гибели клеток за счет блокирования PI3K/Akt сигнальных каскадов.

В настоящее время стандартом лечения опухолей с гиперэкспрессией и (или) амплификацией HER2 является комбинирование трастузумаба и цитостатической терапии, в первую очередь доцетакселом и винорельбином. Так, в одном из последних крупных исследований 3-й фазы HER-NATA и в досрочно законченном исследовании TRAVIOTA была выявлена сходная эффективность таксанов и винорельбина в комбинации с трастузумабом. При этом комбинация с винкоалкалоидом обладала значительно более благоприятным профилем токсичности. Эти наблюдения приобретают особое значение в связи с растущим числом больных, получающих комбинацию таксанов и трастузумаба в адъювантном режиме.

Другой принципиальный вопрос — продолжение трастузумаба после прогрессирования заболевания. На настоящий момент в подтверждение эффективности продолжения таргетного препарата говорят несколько ретроспективных и проспективных работ. Среди наиболее веских аргументов в пользу рациональности и обоснованности этого подхода говорят результаты рандомизированного исследования 3-й фазы, в котором больные с подтвержденным прогрессированием на как минимум одной линии терапии с включением трастузумаба разделялись на две группы. В первой больные раком получали капецитабин в комбинации с трастузумабом, а во второй только цитостатическую терапию. В этом исследовании продолжение приема таргетного препарата на фоне второй линии химиотерапии при раке молочной железы привело к увеличению частоты объективных ответов с 24,6 до 48,9%.

Другим подходом к блокированию HER2 является использование низкомолекулярного обратимого ингибитора HER1 и HER2 лапатини-ба. В регистрационном исследовании комбинация капецитабин + ла-патиниб была лучше монотерапии капецитабином с точки зрения времени до прогрессирования опухоли. Интересным наблюдением, сделанным в ходе этого исследования, была более низкая частота поражения головного мозга в группе с лапатинибом. Гипотетически это могло быть связано с тем, что, будучи низкомолекулярным препаратом, лапатиниб лучше проникает через гематоэнцефалический барьер. К сожалению, последующие за этим три исследования 2-й фазы выявили довольно невысокую активность лапатиниба у больных с прогрессированием заболевания в головном мозге на фоне терапии трастузумабом.

Пертузумаб — относительно новый препарат, направленный на нарушение сигнализирования через HER2-связанный путь. Данный препарат для химиотерапии при раке груди представляет собой гуманизированное моноклональное антитело для химиотерапии при раке молочной железы, блокирующее димеризацию рецептора и таким образом устраняющее активацию путей AKT и MAPK. В исследовании CLEOPATRA дополнение пертузумаба в первую линию терапии трастузумабом и цитостатиком привело к увеличению времени до прогрессирования опухоли и увеличению выживаемости, практически без влияния на общую токсичность.

Принципиально новый с точки зрения механизма действия анти-HER2 препарат — трастузумаб эмтазин. Препарат сочетает в себе трастузумаб, направленный на выявление и связывание с HER2 на поверхности клетки, и активный цитостатический препарат из группы ингибиторов микротрубочек. В исследовании 3-й фазы EMILIA больных, получавших трастузумаб и таксаны, рандомизировали в группу трастузумаба эмтазина и группу сравнения, получавшую капецитабин и лапатиниб. В результате использование комбинированного препарата для химиотерапии при раке молочной железы привело к частоте объективных ответов 43,6%, медиане общей выживаемости 9,6 мес и увеличению общей выживаемости на 5,8 мес.

Около половины опухолей с гиперэкспрессией или амплификацией HER2 имеют также экспрессию РЭ, при этом только у 10% опухолей с экспрессией РЭ есть гиперэкспрессия или амплификация HER2. В крупном метаанализе 12 исследований, включивших суммарно более 2 тыс. больных РМЖ, было показано, что опухоли люминального типа с экспрессией или амплификацией HER2 имеют более низкую чувствительность к эндокринотерапии, в том числе к тамоксифену. Одно из возможных объяснений этому получено в предклинических исследованиях, когда резистентность к эндокринотерапии возникает при внутриклеточном взаимодействии сигнальных каскадов РЭ и HER. При этом блокирование внутриклеточных элементов этих сигнальных каскадов может увеличить эффективность эндокринотерапии, а раннее начало анти-HER2 терапии увеличить длительность эффекта гормональных препаратов. Так, в исследовании TAnDEM, включившем 207 больных, терапия комбинации анастрозола и трастузумаба показала преимущество с точки зрения времени до прогрессирования опухоли относительно монотерапии анастрозолом (4,8 мес. против 2,4 мес). Различий в выживаемости выявлено не было, но преимущество в общей выживаемости было достигнуто у больных, получавших при химиотерапии трастузумаб, в том числе после перекреста при прогрессировании на анастрозоле относительно тех, кто не получал трастузумаб. Кроме того, в другом исследовании комбинации летрозол +/- лапатиниб, комбинированный подход продемонстрировал снижение риска прогрессирования на 29%.

Преимущества, получаемые при комбинированном использовании анти-HER2 препаратов и ИА, их непересекающийся профиль токсичности делают подобные режимы крайне притягательной альтернативой цитостатической терапии в первой линии химиотерапии у постменопаузальных больных, которым не нужно быстрое уменьшение размеров опухоли. Тем не менее, несмотря на отсутствие прямых рандомизированных исследований, комбинирование анти-HER2 препаратов и эндокринотерапии приводит к худшим результатам в сравнении с цитостатической терапией и анти-HER2. Эндокринотерапия в комбинации с анти-HER2 препаратами может рассматриваться в качестве опции для откладывания цитостатической терапии в ситуации, когда продолжение анти-HER2 препаратов будет возможно после прогрессирования на фоне первой линии химиотерапии.

Несмотря на активное развитие таргетной анти-HER2 терапии, у большинства больных с HER2-положительными опухолями рано или поздно будет выявлено прогрессирование заболевания, в связи с тем необходимость новых препаратов для химиотерапии при раке молочной железы сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Относительно новой клинической ситуацией является прогрессирование заболевания на фоне и вскоре после окончания адъювантной терапии трастузумабом. На настоящий момент установлено, что основную роль в резистентности к этому виду терапии играет потеря PTEN, активация альтернативных «шунтирующих» сигнальных каскадов, усиление экспрессии представителей семейства рецепторов эпидермального фактора роста.

Несмотря на крайне обнадеживающие результаты ранних исследований пероральных пан-HER ингибиторов киназ (нератиниба, афатиниба), дальнейшее их изучение и сравнение с уже существующими комбинациями не выявило драматических преимуществ новых препаратов.

Ангиогенез представляет собой сложный мультифакториальный процесс. Принято считать, что одним из ключевых регуляторов ангио-генеза является сосудисто-эндотелиальный фактор роста. Гуманизированное моноклональное антитело против сосудисто-эндотелиального фактора роста — бевацизумаб было в 2008 г. одобрено для применения для химиотерапии в комбинации с паклитакселом у больных РМЖ на основании увеличения времени до прогрессирования опухоли с 5,9 мес для монотерапии до 11,8 мес для комбинации. Тем не менее последующие исследования и мета-анализы, включившие результаты лечения более чем 3 тыс. больных, не подтвердили эти результаты. Кроме того, и другие антиангиогенные препараты были изучены при опухолях молочной железы со сходными результатами.

Классическая цитотоксическая химиотерапия при раке молочной железы сохраняет свою основополагающую роль в лечении метастатического РМЖ. Изменение принципиального подхода лечения метастатического РМЖ привело к тому, что большинство пациентов получают не агрессивные режимы на основе нескольких эффективных препаратов, а последовательно несколько видов монотерапии с разными механизмами противоопухолевого действия. При этом результаты подобного подхода, несмотря на отсутствие быстрого уменьшения размеров опухоли, позволяют достичь сравнимых показателей выживаемости после химиотерапии рака молочной железы при значительно более благоприятном профиле токсичности. В качестве примера можно привести метрономный режим циклофосфан и метотрексат, который на фоне минимальной токсичности продемонстрировал свою эффективность, по-видимому, за счет антиангиогенного эффекта, косвенно судить о котором можно по снижению уровня фактора роста эндотелия сосудов. Среди новых цитостатических препаратов, появившихся в последнее время и позволяющих увеличить выживаемость больных, можно отметить эрибулин — ингибитор микротрубочек, которых в исследовании 3-й фазы EMBRACE у больных, резистентных к стандартной терапии, показал увеличение выживаемости при химиотерапии рака молочной железы с 10,6 до 13,1 мес.

Выбор химиотерапии при раке молочной железы как с профилактической, так и с паллиативной целью должен производиться с учетом подтипа опухоли на основании клинических, морфологических или молекулярно-генетических данных.

источник