Прогестины в лечении рака молочной железы

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»

источник

Молочная железа – гормонально-зависимый орган: на рост и деление ее клеток оказывают влияние эстрогены, прогестерон и пролактин, причем каждый это делает по-разному. Рак груди – это участок, в котором клетки мутировали, то есть видоизменились (и чем сильнее, тем более злокачественна опухоль), приобрели способность быстро делиться, вытесняя нормальные клетки.

Причины такого явления до сих пор до конца не изучены. Одни ученые считают «виновниками» вирусы, другие – наличием определенных генов, третьи – продуктами жизнедеятельности живущих в организме паразитов. Тем не менее, если в таких мутировавших клетках сохранились рецепторы к половым гормонам, воздействие на них гормональными средствами будет уничтожать раковую опухоль. Такое воздействие является гормонотерапией при раке молочной железы.

Лекарства, используемые с терапевтической целью – это не гормоны, но вещества, блокирующие их действие на опухоль, таким образом не дающие ей расти. Они не используются сами по себе, но эффективны в сочетании с хирургическим удалением ракового новообразования, лучевой терапией и химиотерапией.

Лекарства, блокирующие гормональные рецепторы, дают хорошие результаты не исключительно в терапии маммарной карциномы, но и эффективно предупреждают развитие рецидивов и метастазов данной злокачественного образования.

Гормонотерапия, в случае рака груди, и заместительная гормонотерапия после лечения рака молочной железы – абсолютно разные понятия. В первом случае опухолевые клетки уничтожаются препаратами, включающимися в процесс синтеза половых гормонов, в результате чего выключается стимулирующее действие эстрогенов на рост опухоли. Заместительная же гормонотерапия после лечения патологии – это введение в организм женщины синтетических гормонов, которые будут замещать те, которые исчезли в результате лечения раковой опухоли (особенно если для подавления роста образования было применено хирургическое удаление яичников).

У женщины в крови постоянно имеются гормоны:

p, blockquote 9,0,0,0,0 —>

• 5 видов эстрогенов;
• 3 вида прогестеронов.

Их уровень различен в разные дни цикла, а при климаксе объем данных гормонов значительно снижается, так как яичники – основной «производитель» этих веществ – «отключается» по физиологическим причинам, остаются только эстрогены, синтезируемые надпочечниками и жировой тканью.

Женские гормоны связываются как «ключ с замком» со специальными структурами, рецепторами, на поверхности нужных клеток. «Замок» отворяется, пуская гормон внутрь, а дальше он вступает в реакцию с ядром клетки, и так регулирует ее размножение, рост и гибель. Максимальное число рецепторов находится в жировой ткани, яичниках и молочной железе.

Раковая опухоль, появляясь в молочной железе, строится из клеток, которые должны были быть нормальными, но видоизменились в процессе деления и не были уничтожены иммунной системой. Многие из них трансформировались не полностью, и рецепторы к эстрогенам и прогестеронам в них сохранились. Попадая к таким клеткам, обычные женские гормоны вызывают их усиленное деление с последующим попаданием в лимфу и кровь (метастазирование).

Таким образом, если у женщины обнаружен рак груди, и эта опухоль имеет рецепторы к половым гормонам (что чаще всего наблюдается после менопаузы), у врачей появляется дополнительный путь воздействия на нее: отключив механизм доставки гормона к опухолевым клеткам, подавить ее рост. Это не химиотерапия и не облучение злокачественного новообразования, которое может воздействовать только на делящуюся клетку. Здесь – другой путь: отключить возможность делиться у всех раковых клеток.

Гормональная терапия при раке молочной железы показана в том случае, если патологическое образование будет чувствительно к гормонам. Для определения чувствительности проводится иммуногистохимическое исследование клеток биопсийного материала, взятого у пациентки при биопсии. По результатам исследования в 65-75% паталогические клетки чувствительны как к эстрогенам, так и к прогестеронам, в 10% — только к прогестеронам.

Понять, что здесь нужна гормональная терапия, можно по заключению, выданному иммуногистохимической лабораторией:

p, blockquote 17,0,0,0,0 —>

• если написано «ER+/ PR +», это значит, что есть и эстрогеновые, и прогестероновые рецепторы, и назначенное гормональное лечение рака молочной железы располагает 70% шансом победить опухоль;
• «ER+/ PR -» или «ER-/ PR+», то есть наличие только одного типа рецепторов прогнозирует успех только в 33% случаев;
• когда написано, что «гормональный статус не известен», это означает, что на пути от забора клеточного материала из опухоли до лаборатории произошло его повреждение, нарушение правил транспортировки или хранения. Такие же слова лаборант напишет, если клеток слишком мало для проведения с ними иммуногистохимических реакций;
• заключение «гормоно-негативная» (оно обычно бывает в 25% случаев) означает, что в раковой опухоли рецепторов слишком мало.

В последних двух случаях гормонотерапия не проводится, так как ее прогнозируемая эффективность крайне низкая.

Обнаружение эстроген- или прогестин-позитивности в раковой опухоли – означает, что после ее хирургического удаления, чтобы возможно оставшиеся раковые клетки перестали делиться и через время отмерли, нужно применить гормонотерапию. Также подобное лечение можно применить и до вмешательства – чтобы снизить размер патологии и профилактировать ее метастазирования. Если злокачественное новообразование груди обнаружено на той стадии, когда операцию провести уже нельзя, гормонотерапия нужна для продления жизни пациентам.

Данный вид лечения используется при эстроген-положительных раках молочной железы в случаях:

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

• если у близких родственников отмечались злокачественные образования груди, а теперь и у женщины самой выявлен дефектный рост клеток органа;
• большие размеры опухоли;
• 0 стадия рака;
• рак имеет тенденцию к прорастанию в соседние ткани, нервы и сосуды;
• имеются метастазы;
• после лечения химио или лучевой терапией, а также после оперативного вмешательства – для профилактики рецидива.

Узнайте больше о раке молочной железы, его видах и методах лечения, перейдя по ссылке.

В зависимости от целей назначения, гормонотерапия может быть:

p, blockquote 25,0,0,0,0 —>

1. Адъювантной. Она применяется по окончании операции, для профилактирования рецидива и метастазирования.
2. Неоадъювантной. Проводится перед операцией, в основном, при 3 фазе рака и когда есть метастазы в лимфоузлы. Большинство пациенток, которым проводят такую терапию, находится в постменопаузе.
3. Лечебной. Она применяется у неоперабельных пациенток, чтобы, остановив рост новообразования, продлить жизнь.

Препараты подбираются в зависимости от нескольких факторов:

p, blockquote 26,0,0,0,0 —>

• стадии раковой опухоли;
• того, находится женщина в менопаузе или нет;
• есть ли сопутствующие заболевания, которые усугубятся при снижении уровня (или блокаде) эстрогенов: остеопороз, артрит, тромбоз.

Сколько будет длиться гормонотерапия, зависит от вида выбранного препарата, его эффективности и переносимости.

Если блокаторы действия эстрогенов и прогестинов вызывают значительные побочные эффекты, в некоторых случаях может проводиться удаление яичников – хирургическое или лучевое. Это останавливает рост ракового новообразования за счет уменьшения выработки половых гормонов. После резекции яичников – для предупреждения рецидива рака молочной железы – назначаются уже не блокаторы эстрогенов или прогестеронов, а гормоны:

p, blockquote 28,0,0,0,0 —>

• андрогены (мужские гормоны) – чтобы гипофиз не стимулировал появление новых фолликулов в несуществующих уже яичниках;
• кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) – для выключения выработки эстрогенов надпочечниками;
• эстрогены – чтобы выключить функцию яичников и подавить выделение гипофизом тех веществ, которые направлены на стимуляцию яичников;
• эстрогены совместно с кортикостероидами нужны для угнетения надпочечниковой и гипофизарной стимуляции яичников, которые уже удалены.

По механизму действия, лекарства подразделяются на:

p, blockquote 31,0,0,0,0 —>

1. Снижающие уровень в организме эстрогена.
2. Останавливающие соединение женских гормонов с рецепторами клеток опухоли.

Модуляторы рецепторов к эстрогенам

До 2005 года гормонотерапию проводили только модулятором эстрогеновых рецепторов – Тамоксифеном. Этот препарат прочно связывается с рецепторами к эстрогену, не давая гормону попасть к ним. Он очень хорошо изучен, и именно этим объясняются описанные побочные эффекты гормонотерапии при раке молочной железы. Получается, другие антиэстрогеновые средства могут переноситься не лучше, просто они еще не так глубоко исследованы.

Другие препараты этой группы – Ралоксифен и Торемифен. Они также широко используются, к тому же не повышают риска формирования рака печени или карциномы эндометрия, как Тамоксифен.

Блокаторы эстрогеновых рецепторов

Препараты данной группы, например, Фаслодекс, разрушает эстррогеновые рецепторы опухоли.

Ингибиторы ароматазы

В основном, в постменопаузе, эстрогены образуются в жировой, мышечной, печеночной и надпочечниковой тканях из мужских гормонов. Происходят эти реакции под действием фермента ароматазы. Соответственно, если этот фермент «отключить», андрогены прекратят трансформироваться в эстрогены, а рак груди перестанет получать стимуляцию расти и делиться.

Эти средства сейчас признаны наиболее эффективными для лечения рака молочной железы на любых стадиях. К тому же, у них меньше побочных симптомов, чем у блокаторов эстрогенов.

Препаратом этой группы последнего поколения является Летрозол. Он связывается с геном одной из субъединиц ароматазы, которая превращает андрогенов в эстрогены, также ингибируя синтез эстрогенов в тканях.

Если препараты первых трех групп неэффективны, для проведения гормонотерапии назначаются прогестины. Они уменьшают секрецию тех гормонов гипофиза, которые «командуют» выработкой андрогенов и эстрогенов. Также прогестагены блокируют превращение эстрогенов из андрогенов внутри печеночной ткани.

Данные препараты обладают побочными эффектами: повышение давления, синдром Кушинга, кровотечения из влагалища.

Можно отметить такие основные последствия гормонотерапии при раке молочной железы:

p, blockquote 46,0,0,0,0 —> p, blockquote 47,0,0,0,1 —>

Несмотря на возможные осложнения, назначенное лечение принимать обязательно – оно продлевает жизнь.

источник

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.

* – статистически достоверная разница;
Н.Д. – нет данных.

Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.

Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов – 5,1%, при отрицательных рецепторах – 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность – это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

1. Увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии обладает недостаточной эффективностью, улучшая показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3-4%. Это обусловлено как резистентностью опухолевых клеток к проводимой более 5 лет гормонотерапии, так и отсутствием селекции больных, которые выигрывают в наибольшей степени от увеличения ее продолжительности.
2. У больных с негативными факторами риска (в первую очередь по распространенности опухолевого процесса) можно рекомендовать следующие варианты продленной гормонотерапии:
   1. при первоначальном приеме тамоксифена 5 лет продление можно осуществить за счет дополнительного назначения тамоксифена еще на 5 лет или ингибиторов ароматазы на 2 года;
   2. при назначении ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии ее продолжительность должна составлять 5 лет. Проведенные исследования свидетельствуют о возможной пользе увеличения этого срока до 7 лет, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях;
   3. при первоначальном приеме тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы в течение еще 2-3-лет можно рекомендовать продление приема ингибиторов до суммарной продолжительности их приема в течение 5 лет.
3. Актуальным является поиск биомаркеров, предсказывающих высокий риск прогрессирования после 5 лет гормонотерапии. Именно в популяции больных с высоким риском прогрессирования следует определить как оптимальную продолжительность адъювантной терапии, так и препараты для ее проведения.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

1. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than 5 years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 684-690.
2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen.receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-816.
3. Goss P, Ingle J, Pritchard K, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 209-219.
4. Mamounas P, Bandos H, Lembersky C, et al. A randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor: results from NRG Oncology/NSABP B-42. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-05.
5. Blok E, Kroep J, Meershoek-Klein E, et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the >Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
   Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»
   (25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

Гормональная терапия является эффективным методом лечения гормональнозависимых опухолей молочной железы. Иногда ее называют антиэстрогеновой терапией, так как она направлена на предотвращение воздействия эстрогена на онкологические клетки.

В Москве на онкологических болезнях (в том числе и на раке молочной железы) специализируются врачи Юсуповской больницы. Это одно из лучших учреждений по оснащенности, высококвалифицированным врачам, ценовой политике, качеству оказываемых услуг и сервису, в котором процент положительного исхода лечения один из самых высоких в стране.

В большинстве случаев гормональная терапия оказывает эффективное действие, так как 75% всех опухолей, расположенных в молочных железах, имеют гормонзависимую природу. В зависимости от общего состояния пациентки, стадии заболевания, характера течения, распространенности, менопаузального статуса доктор подбирает оптимальную схему лечения. Ее нужно строго придерживаться, ведь только так можно достичь положительного результата.

Показаниями к назначению гормональной терапии являются:

• снижение вероятности возникновения рака у женщин, которые не страдают этим заболеванием, но находятся в зоне высокого риска;
• снижение риска рецидивов при неинвазивном раке;
• снижение вероятности рецидива или появления новых опухолей после оперативного вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии;
• уменьшение размеров опухоли при инвазивном раке;
• метастатический рак.

Гормонотерапию часто называют «страховкой» после применения других методов лечения рака, так как операция, лучевая терапия и химиотерапия не могут дать 100% гарантию, что пациентка не заболеет вновь. Препараты гормонотерапии оказывают влияние на весь организм, подавляя действие эстрогена, и назначаются только в случаях гормонозависимых опухолей.

В Юсуповской больнице применяется только лучшее диагностическое оборудование от производителей с мировым именем, полный перечень лекарственных препаратов (антибиотики, химиопрепараты, гормональные таблетки и инъекции).

• адъювантная (профилактическая);
• неоадъювантная;
• лечебная.

Применяется как дополнительная терапия после оперативного вмешательства, химического облучения и лучевой терапии с целью профилактики рецидивов. Обычно такая терапия длится от 5 до 10 лет, при этом доктор назначает препараты ингибиторов ароматазы или тамоксифен.

Неоадъювантная терапия представляет собой комплексное лечение перед проведением оперативного вмешательства или лучевой терапией. Она применяется в следующих случаях:

• для уменьшения размеров опухоли и ее метастазов;
• для уменьшения объема хирургического вмешательства;
• для увеличения безрецидивной и общей выживаемости;
• для определения чувствительности опухоли к цитостатикам;
• для оценки новых способов лечения.

Такая терапия длится от 3 до 6 месяцев, хотя при положительном результате лечение продлевается.

Назначается пациенткам с неоперабельным раком и при генерализации. Также лечебную терапию назначают молодым женщинам с метастазами в печень или легкие, а также в период ремиссии.

Выбор лечения рака молочной железы зависит от многих факторов, среди которых:

• гормональный статус обнаруженной опухоли;
• менопаузальный статус женщины;
• стадия заболевания;
• применяемые ранее способы лечения;
• наличие сопутствующих соматических болезней;
• риск развития рецидива.

После применения неоадъювантной терапии у 80% пациенток опухоль уменьшается в размерах, а у 15% — отмечена полная морфологическая ремиссия.

Все виды терапии применяются в Юсуповской больнице. Врач, учитывая состояние пациентки, природу опухоли и стадию заболевания, подберет оптимальную схему лечения, которая поможет в эффективном лечении.

Гормонотерапию при раке молочной железы подбирают в зависимости от того, сохранен ли у женщины менструальный цикл. Так, пациенткам в пременопаузе (менструальный цикл постоянный) назначают:

• тамоксифен сроком на 5 лет (на ранних стадиях заболевания);
• операцию по удалению яичников;
• после удаления яичников или подавления их функции с помощью медикаментов назначают ингибиторы ароматазы.

Женщинам в период менопаузы (пациентка находится в климактерическом или постклимактерическом состоянии):

• назначают ингибиторы ароматазы после хирургического вмешательства, химической и лучевой терапии;
• если пациентка до менопаузы принимала тамоксифен, то его заменяют ингибиторами ароматазы;
• если женщина принимала тамоксифен на протяжении последних 5 лет, то его заменяют фемарой;
• если при лечении тамоксифеном была выявлена новая опухоль или рецидив, то вместо него назначают ингибиторы ароматазы;
• если в период приема ингибитора ароматазы выявлен рецидив, то его заменяют на тамоксифен, фаслодекс или назначают другой ингибитор ароматазы.

Опухоли по своей природе могут быть доброкачественными и злокачественными. Если опухоль доброкачественная, при этом существует риск ее перехода в рак, то единственным препаратом, который назначается таким пациенткам, является тамоксифен. Также он применяется при обнаружении протоковой карциномы in situ.

Женщинам с HER2-позитивным раком предпочтительнее назначать ингибиторы ароматазы. Также они назначаются, если тамоксифен оказался нерезультативным.

Относится к группе антиэстрогенов и препятствует соединению эстрогенов с раковыми клетками, что, соответственно, не дает последним увеличиваться. Его назначают женщинам на ранних стадиях заболевания и в период предменопаузы.

Одно из торговых названий этого препарата – Тамоксифен-Нолвадекс (в таблетках). У некоторых пациенток при их приеме отмечается сухость влагалища или, наоборот, чрезмерные выделения, усиленное потоотделение, покраснение кожи, увеличение веса.

Эти препараты блокируют выработку эстрогенов в организме женщины и назначаются пациенткам уже после наступления менопаузы. Как показывает практика, многим женщинам удалось преодолеть рак молочной железы благодаря приему одного из этой группы препаратов (аримидекс, фемара, аромазин). Каждый препарат назначается в определенных случаях:

• аримидекс – на ранних стадиях заболевания сразу после удаления опухоли;
• аромазин – на ранних стадиях рака тем женщинам, которые ранее несколько лет принимали тамоксифен;
• фемара – на ранних стадиях болезни после оперативного вмешательства пациенткам, которые принимали тамоксифен 5 и более лет.

У большинства женщин прием этих препаратов не вызывает никаких негативных симптомов, но некоторые отмечают тошноту, сухость во влагалище и боль в суставах. Также длительный прием ингибиторов ароматазы может стать причиной хрупкости костей, поэтому вместе с данными препаратами параллельно назначают кальций и витамин Д.

Этот препарат является аналогом природного ЛГРГ и применяется для подавления работы гипофиза. Он снижает количество гормонов, которые вырабатывают эстрогены, но при прекращении его приема гипофиз начинает работать в усиленном режиме. Поэтому врачи после нескольких месяцев приема золадекса рекомендуют операцию по удалению яичников (овариоэктомию) хирургическим способом или путем облучения.

Побочное действие препарата заключается в снижении полового влечения, покраснении, сильном потоотделении, головных болях, перепадах настроения. Золадекс вводят внутримышечно в нижнюю часть брюшной стенки 1 раз в месяц.

Несмотря не огромную пользу, гормонотерапия имеет ряд негативных последствий. Примерно половина женщин, которым назначается гормонотерапия при раке молочной железы, отмечают:

• увеличение массы тела;
• потливость;
• отечность;
• сухость влагалища;
• преждевременное наступление менопаузы;
• перепады настроения, депрессия.

Широко используемый препарат тамоксифен может стать причиной образования тромбов, рака матки и бесплодия. Препараты, которые направлены на снижение уровня эстрогенов (ингибиторы ароматазы), в некоторых случаях приводят к остеопорозу, повышению холестерина, заболеваниям ЖКТ. При появлении вышеперечисленных симптомов следует немедленно обратиться к доктору. Он сможет подобрать другие оптимальные лекарства.

С момента обнаружения опухоли в молочной железе женщине нужно пересмотреть свой рацион. Правильно подобранная диета позволит значительно улучшить общее самочувствие и снизить риск дальнейшего развития заболевания.

Питание при раке должно быть максимально сбалансированным, с большим количеством витаминов и микроэлементов. Кушать необходимо часто, но маленькими порциями, при этом придерживаться принципа раздельного питания.

Врачи Юсуповской больницы считают, что питание при гормонотерапии рака молочной железы должно быть именно таким:

• употреблять много ярко окрашенных овощей и фруктов (морковь, тыква, томаты, капуста, клюква, чеснок) и злаков (коричневый рис, пророщенная пшеница, отруби);
• калорийность рациона должна зависеть от веса пациентки: женщинам с лишним весом с помощью диеты нужно попытаться избавиться от лишних килограммов;
• уменьшить количество животных жиров в рационе и увеличить количество растительных;
• употреблять пищу, богатую кальцием и витамином Д;
• отказаться от продуктов, в состав которых входят фитоэстрогены;
• полностью исключить копченую, жареную, соленую, острую пищу и продукты с консервантами;
• ограничить количество сахара (в том числе и напитков с его содержанием);
• полностью отказаться от алкоголя, курения и наркотических средств;
• как можно меньше кушать красное мясо;
• обязательно добавить в рацион морскую рыбу, морепродукты, морскую капусту;
• ежедневно употреблять 1-2 порции молочных продуктов;
• пить как можно больше сырой воды (не менее 2-2,5 л в день), зеленого чая и отваров из травяных сборов.

В Юсуповской больнице есть все необходимое оборудование для диагностики и лечения заболевания, а при выявлении образования в молочной железе в лаборатории можно сделать анализ на определение его природы.

Важно заметить, что каждая женщина в возрасте после 35 лет должна раз в год посещать маммолога чтобы исключить вероятность патологических образований в груди. Это можно сделать в Юсуповской больнице, которая находится по адресу: 117186, г. Москва, ул. Нагорная, д.17, корп.6, предварительно записавшись на прием.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник