Меню Рубрики

Прогностические факторы при раке молочной железы

Аргументы ЗА необходимость более совершенных прогностических факторов при РМЖ без поражения лимфатических узлов.

К. Томссен и Ф. Енике
European Journal of Cancer 36 (2000) 293-306

Аргументы в пользу того, что нужны / См. также Аргументы против

1. Введение
Рак молочной железы характеризуется диссеминацией раковых клеток гематогенным путем уже на ранних стадиях заболевания. Поэтому помимо местного лечения (хирургическая операция и ренгенотерапия), больным проводится системная химиотерапия и/или эндокринная терапия. За последние 40 лет реальная польза от системного адъювантного лечения в плане улучшения показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания была подтверждена многочисленными рандомизированными испытаниями [1, 2]. Однако, так как рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, вопрос о том, целесообразно ли назначать адъювантную химиотерапию всем больным или только больным с высоким риском развития системного заболевания при первом выявлении, остается открытым.

2. На каком этапе мы находимся?
Согласно рекомендациям, разработанным в 1998 г. на Сент-Галленской конференции по адъювантной терапии при раке молочной железы, адъювантная терапия должна проводиться почти всем больным, как с негативными, так и с позитивными лимфатическими узлами [3, 4]. Эти рекомендации основаны на недавних разработках EBCTG (Early Breast Cancer Trialists Group), в соответствии с которыми адъювантная терапия дает преимущество почти у всех больных [1, 2]. Для большей части больных рекомендуется назначать вместе адъювантную химиотерапию и тамоксифен.

Эти общие лечебные рекомендации являются предметом спора, особенно в том, что касается рака молочной железы на ранних стадиях (с негативными лимфатическими узлами). Существует четыре гипотезы, на которых основываются рекомендации Сент-Галленской конференции.

2.1. Первая гипотеза: адъювантная терапия улучшает показатели выживания без признаков заболевания и общего выживания у больных раком молочной железы с негативными лимфатическими узлами

Исследования по адъювантной терапии, которые позволили прийти к этому заключению, а также соответствующий мета-анализ, были предназначены для того, чтобы на основании показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания ответить на вопрос: проводить или не проводить адъювантную терапию. Высокая статистическая достоверность гарантировалась за счет огромного числа больных. Фактически, согласно результатам этих испытаний, адъювантная терапия, проводимая больным раком молочной железы на ранних стадиях (с негативными лимфатическими узлами) улучшает такие показатели, как выживание без признаков заболевания и общее выживание [1, 2].

Возражение: Результаты по больным высокого риска с ранними стадиями рака молочной железы (негативные лимфатические узлы) не должны распространяться на больных группы низкого риска.

В свете результатов мета-анализа, указывающих на значительную пользу от адъювантной терапии, исходный уровень риска для больных без лечения (выживание без признаков заболевания у больных до 50 лет составляет 58%, а после 50 лет — 59,9%) кажется довольно неблагоприятным. Можно ожидать, что адъювантная терапия окажется полезной и при более высоком риске. Однако, эти наблюдения предполагают наличие селективных эффектов:

  • Больные раком молочной железы с негативными лимфатическими узлами, наблюдавшиеся в период с 1970 по 1990 гг., по своим характеристикам возможно будут отличаться от тех, которым диагноз ставится в настоящее время или будет поставлен в следующие десятилетия. Для этого имеются следующие причины:
  • Все возрастающий охват программ скрининга увеличивает процент раннего выявления заболевания при небольших размерах опухоли и низком риске рецидивирования.
  • Благодаря увеличению продолжительности жизни, также увеличится процент больных после менопаузы. Эффективность адъювантной терапии у таких больных вероятно будет более низкой.
  • Критерии включения больных во многие исследования, на которых базируется мета-анализ, были сформулированы таким образом, чтобы набрать в испытание только больных с неблагоприятным прогнозом (отрицательный статус по рецепторам, более крупные опухоли). Так как эффект от лечения выше при рецептор-негативных формах, чем рецептор-позитивных, можно было ожидать, что лечение принесет определенную пользу.

В заключение следует сказать, что поскольку нельзя просто переносить результаты, полученные при лечении больных из группы высокого риска на больных с низким уровнем риска, эффективность адъювантной терапии у больных с отрицательным статусом по рецепторам пока остается недоказанной.

2.2. Вторая гипотеза: каждый отдельный больной получает пользу от адъювантной терапии.

Учитывая результаты исследований, был сделан вывод, что исходя из среднестатистического снижения риска рецидивирования у всей группы больных можно говорить об индивидуальном снижении риска для каждого больного в отдельности, допуская при этом, что рак молочной железы на ранних стадиях (без вовлечения лимфатических узлов) является единообразным заболеванием.

Возражение: Семьдесят процентов больных раком молочной железы и негативными лимфатическими узлами излечивается исключительно хирургическими методами и поэтому не нуждается в адъювантной терапии.

Рак молочной железы – гетерогенное заболевание. На ранних стадиях заболевания с негативными лимфатическими узлами более 70% больных излечивается при использовании одной местной терапии и никогда не дадут рецидива. В идеале только 30% с негативными лимфатическими узлами должны получать адъювантную терапию. Поэтому не представляется разумным следовать унифицированным рекомендациям, скорее необходимо дифференцировать между больными с локализованным заболеванием и между больными со скрытым распространенным (системным) заболеванием при первичном выявлении. Это соображение было признано общим правилом на Сент-Галленской конференции: больным с очень маленькими, высокодифференцированными опухолями (G1) и положительным статусом по рецепторам стероидных гормонов, адъювантную химиотерапию можно не проводить. Однако, эти больные составляют лишь 10% от всех больных раком молочной железы с негативными лимфатическими узлами. Таким образом, на Сент-Галленской конференции не была достигнута цель определения адъювантной терапии, адаптированной для каждой степени риска. Поэтому необходимо улучшить методы выявления больных с очень низким риском рецидивирования, не нуждающихся в адъювантной терапии

Рис. 1

Сравнение классификаций риска: левые столбики показывают реальную ситуацию (более 70% больных раком молочной железы с негативными лимфоузлами излечиваются только хирургическим путем, только у 30% будет рецидив), правые столбики: Сент-Галленская классификация (только 10% или менее больных с негативными лимфоузлами относятся к группе излечимых). Средний столбик показывает классификацию риска на основании новых прогностических факторов uPA и PAI-1: высокий процент (56%) больных оказывается в группе с очень низким риском рецидивирования (“излечимые”); больным этой группы назначать адъювантную терапию не следует.

2.3. Третья гипотеза: традиционные прогностические факторы (размер опухоли, степень ее злокачественности и чувствительность к стероидным гормонам) дают достаточную информацию для прогнозирования

Комиссия в Сент-Галлене пыталась оценить риск рецидивирования рака молочной железы с негативными лимфатическими узлами, используя для этого традиционные прогностические факторы, такие как размер опухоли, степень ее злокачественности и чувствительность к стероидам. Были сформированы следующие группы риска – группа минимального риска, группа среднего риска, группа высокого риска при положительном статусе по гормональным рецепторам и группа высокого риска при отрицательном статусе. Для каждой из этих групп были разработаны рекомендации по адъювантному лечению, в большинстве случаев рекомендована химиотерапия плюс тамоксифен.

Возражение: Такие традиционные факторы, как размер опухоли, степень злокачественности и чувствительность к стероидным гормонам, не позволяют адекватно оценить риск при раке молочной железы на ранних стадиях заболевания (негативные лимфатические узлы). Чтобы дифференцировать больных с высоким и низким риском рецидивирования необходимы более эффективные прогностические факторы. Традиционные прогностические факторы (размер опухоли, гистологическая характеристика и статус по рецепторам к стероидным гормонам) являются неотъемлемой частью Сент-Галленской классификации степени риска, хотя ни один из этих показателей в отдельности не имеет большой прогностической значимости [5-7].

Размер опухоли коррелирует с вовлеченностью лимфоузлов и, следовательно, является прогностически значимым. Но, как это было показано в ходе ряда исследований по раку молочной железы с негативными лимфатическими узлами, прогностическое значение размера опухоли не доказано. Это можно объяснить тем, что большие опухоли, но без поражения подмышечных лимфатических узлов, могут иметь локальный рост и, следовательно, лучший прогноз [5].

Что же касается гистологической классификации, то ее прогностическая значимость для клинической практики не поддается однозначной оценке. Во-первых, учитывая значительную вариабельность наблюдений, трудно получить четкий результат. Во-вторых, большинство опухолей классифицируются как промежуточные формы (G2), и только 10% из них определены как хорошо дифференцированные (G1), с отличным прогнозом. Следовательно, безапелляционное использование данного вида классификации для оценки риска при раке молочной железы с негативными лимфоузлами также недопустимо [6].

Что же касается чувствительности опухоли к стероидным гормонам, то прогностическая значимость этого фактора была продемонстрирована многими авторами. Однако критический анализ этих данных показывает, что они были получены в ходе испытаний с коротким сроком наблюдения. После более длительных сроков наблюдения прогностическое значение чувствительности к стероидным гормонам становится менее заметным, так что больные с положительным статусом будут иметь почти такой же прогноз, как и рецептор-негативные.

Более того, даже эти традиционные прогностические факторы требуют стандартизованной оценки, гарантии качества и контроля качества для получения надежных гистопатологических и биохимических данных. На сегодняшний день программы обеспечения качества этих параметров выполнены только частично.

2.4. Четвертая гипотеза: Чем выше риск, тем агрессивнее терапия

Другая проблема, над которой работала Сент-Галленская группа, заключается в выборе типа адъювантного лечения; предполагается, что эффективность лечения зависит от степени риска рецидива. Согласно выработанным рекомендациям, больные с низким риском рецидива не нуждаются в терапии или в приеме только тамоксифена; больные со средней или высокой степенью риска нуждаются в более интенсивной адъювантной терапии (химиотерапия + тамоксифен).

Возражение: Риск рецидивирования не является прогностическим фактором в отношении чувствительности к терапии.

Эффективность лечения зависит от биологии каждой отдельной опухоли. Для назначения подходящей адъювантной терапии при индивидуализированном лечении необходимы прогностические факторы, основанные на биологии опухоли. Значение этого положения было продемонстрировано в ходе следующего наблюдения: адъювантная терапия тамоксифеном при раке молочной железы оказывается полезной только для больных с опухолями негативными по с-erb B-2. У больных с гиперэкспрессией с-erb B-2 тамоксифен оказывал даже неблагоприятное действие [10]. По всей видимости, эффективность адъювантной химиотерапии также зависит от статуса по с-erb B-2: у больных с с-erb B-2-негативными опухолями не наблюдается более высокий уровень выживаемости, когда они получают антрациклины вместо CMF, тогда как у больных с с-erbB-2-позитивными опухолями антрациклины могут оказаться более эффективными, чем CMF [11]. Таким образом, резистентность к лечению возможно определяется биологией опухоли, и это необходимо учитывать при выборе адъювантной терапии.

2.5. Вывод Сент-Галленской конференции 1998 г. по адъювантной терапии при раке молочной железы

Изложенные гипотезы привели к созданию хорошо известных рекомендаций и единому выводу о том, что почти все больные нуждаются в комбинированном лечении (химиотерапия плюс тамоксифен). Однако не было определено, в каких случаях назначать CMF, а в каких более предпочтительной является химиотерапия на основе антрациклина. Видимо, эти рекомендациии были даны на основании минимального консенсуса. Главный вопрос так и остается неразрешенным: а нужны ли нам улучшенные прогностические факторы при раке молочной железы без поражения лимфатических узлов (т.е. на ранних стадиях болезни).

3. Да, нам действительно нужны более совершенные прогностические факторы!
Мы знаем, что существуют больные с большими опухолями, у которых никогда не будет метастазов. У таких больных болезнь не повлияет на продолжительность их жизни. Напротив, у некоторых больных опухоли имеют очень маленькие размеры, иногда настолько маленькие, что они даже не обнаруживаются при первичном осмотре, но у них развиваются метастазы и они быстро погибают. Следовательно, как показывает клинический опыт, рак молочной железы представляет собой очень разнородное заболевание. Локализованную форму следует дифференцировать от незаметной системной формы заболевания.

Это ставит нас перед вопросом, может ли существовать единая форма лечения для столь разнородного заболевания. Тенденция к такой стратегии все больше и больше входит в практику [12]. Это началось в 1988 г., когда согласительная комиссия Национального института рака рекомендовала адъювантную терапию для рака молочной железы без поражения лимфоузлов, констатировав, что больные с уровнем смертности 30% (после 10-летнего наблюдения) должны получать адъювантную терапию. В 1995 г. на Сент-Галленской конференции это правило было распространено на группу больных, в которой смертность в течение 10 лет составляла более 10%. На согласительной конференции 1998 г. большинством специалистов была признана целесообразность распространить лечение даже на пациентов с низким риском (рецидив опухоли в течение 10 лет у 10%).

Было отмечено, что адъювантная терапия оказывается полезной только для 8% больных раком молочной железы с негативными лимфатическими узлами. У таких больных частота рецидивирования составляет 30%. Большинство больных (70%) излечивается исключительно хирургическим путем, и поэтому назначенная им химиотерапия не является необходимой. Из-за резистентности к химиотерапии у 22% всех больных с негативными лимфоузлами такая химиотерапия будет напрасной. Действительно, стоит ли напрасно подвергать химиотерапии 92 больных, чтобы улучшить прогноз всего лишь у восьми?

Рис. 2

Эффективность адъювантной терапии у больных раком молочной железы с негативными лимфоузлами. Из-за высокого процента больных с локализованным заболеванием (70%) и резистентности к химиотерапии (22%), адъювантная химиотерапия принесет пользу только 8% всех больных.

Вышеописанная тенденция приведет к значительному перелечиванию, так как благодаря большей осведомленности женщин в том, что касается здоровья и скрининговых программ, сегодня удается диагностировать опухоли все более малого размера и, соответственно, возрастает процент выявления опухолей без поражения подмышечных лимфоузлов. Сегодня у 50-60% больных заболевание не затрагивает лимфоузлы, а в ближайшем будущем количество таких больных увеличится до 70-80%. Следовательно, в будущем для специалистов, занимающихся лечением рака молочной железы, риск перелечивания станет одной из главных проблем.

Итак, главный вопрос заключается в следующем: какие больные ничего не выигрывают от адъювантной терапии? При ведении каких больных следует избегать адъювантной терапии?

Для решения этих вопросов мы должны располагать не просто прогностическими факторами, но более совершенными прогностическими факторами.

4. Разработка прогностических факторов
Описано по крайней мере сто факторов, имеющих прогностическое значение при раке молочной железы с негативными лимфатическими узлами. Однако данные по большинству из этих факторов носят противоречивый характер. Часто они коррелируют с классическими прогностическими факторами при монопараметрическом анализе, но большинство из них не дает независимого прогностического вклада при мультипараметрическом анализе.

За последние 20 лет поиск клинически значимых прогностических факторов проводился в области биологии опухолей. Основные практические рекомендации на основании полученных в этих исследованиях результатов были разработаны МакГауйром и Кларком и модифицированы Енике и Грефом [13-15]. Для введения какого-то прогностического фактора в клиническую практику необходимы следующие условия:

    • наличие биологической модели, подтверждающей возможную роль фактора
    • простой и верифицированный метод определения фактора
    • статистическое планирование анализов
    • проведение проспективного исследования
    • проведение моновариатного и мультивариатного анализа
    • подтверждение на второй группе больных
    • проспективное испытание для предварительной оценки прогностической значимости

Для инвазии и метастазирования солидных опухолей требуется участие связанных с опухолями протеаз. Вероятно, активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор РАI-1 играют ключевую роль в активации и регуляции опухолевого протеолиза. Клинические исследования показали, что уровни uPA и РАI-1 в экстрактах опухолевой ткани молочной железы могут служить замечательными прогностическими факторами, так как они сильно коррелируют с показателями выживания без признаков заболевания и общим выживанием [16]. Эти результаты были однозначно подтверждены более чем пятнадцатью различными группами [17]. В проспективном исследовании [18] не только была показана возможность дифференциального прогнозирования, но также была проведена эффективная группировка больных: 50% всех больных с негативными лимфатическими узлами были приписаны к группе низкого риска (менее 10%); только 44% всех больных должны были быть направлены на проведение адъювантной терапии
(Рис. 1).

Чтобы подтвердить значимость этих новых факторов в оценке степени риска, было начато второе проспективное многоцентровое испытание [19].

Рис. 3

Схема немецкого многоцентрового испытания по адаптированной к риску на основании биологических критериев опухоли (uPA, PAI-1) адьювантной химиотерапии у больных РМЖ с негативными ЛУ. CMF: циклофосфамид, метотрексат, 5-фтороурацил.

Для этого исследования было отобрано более 650 больных раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Данные первого промежуточного анализа будут опубликованы в ближайшем будущем. Кроме того, в этом многоцентровом исследовании была продемонстрирована возможность качественного определения уровня uPA и РАI-1 (GLP, надлежащая лабораторная практика), в исследовании была использована специальная программа контроля качества [20].

5. Заключение
5.1. Прогностические факторы
Существующие на сегодняшний день способы оценки степени риска у больных, страдающих раком молочной железы без поражения лифоузлов, неэффективны и недостаточны. Нужно проводить более тщательный отбор больных на химиотерапию, чтобы не проводить ее понапрасну тем, кто может быть излечен за счет только местного лечения (70% всех больных с негативными лимфатическими узлами). Так как рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, общие лечебные рекомендации здесь неприемлемы. Во избежание риска перелечивания, правильнее оценивать риск рецидива для каждой опухоли (Таблица 1).

Следовательно, ответить на вопрос, поставленный в названии этой статьи, можно следующим образом: да, нам нужны более совершенные прогностические факторы при раке молочной железы с негативными лимфатическими узлами.

Таблица 1. Адъювантная терапия у больных раком молочной железы с негативными лимфатическими узлами: Подход, выработанный согласительной комиссией (Сент-Галлен, 1998) по сравнению с подходом, ориентированным на риск

Адъювантная терапия согласно рекомендациям комиссии Адъювантная терапия по оценке риска рецидива
У всех больных имеется риск рецидива Следует различать больных с высоким и низким риском рецидива (пятилетняя выживаемость без признаков заболевания менее 10%)
Адъювантная терапия полезна для всех Большинство (70%) больных с негативными лимфати-ческими узлами излечи-ваются только местным лечением
Тип терапии согласно риску рецидива (при низком риске тамоксифен; при высоком риске химиотерапия) Требуется прогноз ответа каждой опухоли на лечение
Адъювантную терапию рекомендуется проводить всем больным Большинству (70%) больных раком молочной железы с негативными лимфати-ческими узлами проводить адъювантную химиотерапию нецелесообразно


5.2. Предсказательные факторы

Кроме того, для больных, имеющих реальный риск рецидива, необходимо оценивать предсказательные факторы. Тип и агрессивность адъювантной терапии могут быть выбраны на основе биологических данных о чувствительности или резистентности (Рис. 4).

Рис. 4

Прогностические факторы необходимы для идентификации больных с локализованным заболеванием (и поэтому с очень низким риском рецидивирования), которым не требуется адъювантная химиотерапия. Предсказательные факторы требуются для идентификации больных с высоким риском рецидивирования, чтобы повысить эффективность лечения за счет выбора оптимальной схемы лечения.

Таким образом, будущее исследование спланировано таким образом, чтобы ответить на вопрос, можно ли по уровню c-erbB-2 предсказать более высокую эффективность лечения антрациклином по сравнению с CMF у больных раком молочной железы без поражения лимфоузлов, отобранных на основании высоких показателей uPA и/или РАI-1. Это проспективное рандомизированное испытание будет выполнено в рамках программы BIOMED-2.

Литература
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Tamoxifen for early breast cancer, an overview of the randomised trials- Lancet 1998, 351, 1451-1467.
2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998, 352, 930-942.
3. Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer. 6th International Conference. Olma Messed St Gallen. 25-28 February 1998. Eur J Cancer 1998, 34 (Suppl. 1) S3-45 (abstract).
4. Zujewski J, Liu ET. The 1998 St. Gallen’s Consensus Conference: an assessment. J Natl Cancer Inst 1998, 90,1587-1589.
5. Clark GM. Prognostic and predictive factors. In Harris JR. Lippmann ME, Morrow M, Hellmann S, eds. Diseases of the Breast. Philadelphia, New York, Lippincott-Raven Publishers, 1996,463.
6. Younes M, Laucirica R, Lack of prognostic significance of histological grade in node-negative invasive breast carcinoma, Clin Cancer Res 1997, 3, 601-604.
7. Clark GM. Prognostic and predictive factors. In Harris JR, Lippmann ME, Morrow M, Hellmann S, eds. Diseases of the Breast- Philadelphia, New York, Lippincott-Raven Publishers, 1996 p. 470.
8. Gray RJ. Flexible methods for analyzing survival data using splines, with applications to breast cancer prognosis. J Am Stat Assoc 1992, 87,942-951.
9. Schmitt M, Thomssen C, Ulm K, et al. Time-varying prognostic impact of tumor biological factors urokinase (uPA), PAl-l, and steroid hormone receptor status in primary breast cancer Br J Cancer 1997,76,306-311.
10. Carlomagno C, Perrone F, Gallo C, et a!. c-crb-B2 over-expression decreases the benefit of adjuvant tamoxifen in early-stage breast cancer without axillary lymph node metastases. J Clin Oncol 1996, 14,2702-2708.
11. Paik S, Bryant J, Park C, et a!. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998, 90(1S), 1361-1370.
12. Hebert-Croteau N, Brisson J, Latreille J, et al. Time trends in systemic adjuvant treatment for node-negative breast cancer. J Clin Oncol 1999,17, 1453-1464.
13. McGuire WL. Breast cancer prognostic factors: evaluation guidelines. J Natl Cancer Inst 1991, 83, 154-155.
14. Clark GM. Integrating prognostic factors. Breast Cancer Res Treat 1992,22, 187-219.
15. Graeff H, Janicke F, Schmitt M. Klinische und prognostische Bedeutung tumorassoziierter Proteasen in der gynakologischen Onkologie. Geburtsh Frawnheilk 1991, 51, 90-99.
16. Janicke F, Schmitt M, Pache L. Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1993, 24, 195-208.
17. Schmitt M, Thomssen C, Janicke F, et al. Clinical significance of the serine protease uPA (urokinase) and its inhibitor PAI-1 as well as the cysteine proteases cathepsin B and L in breast cancer. In Calvo F, Crepin M, Magdelenat H, eds. Breast cancer. Advances in biology and therapeutics. Montrouge, John Libbey Eurotext. 1996, 191-200.
18. Harbeck N, Dettmar P, Thomssen C, et at. Risk-group discrimination in node-negative breast cancer using invasion and proliferation markers: 6-year median follow-up. Br J Cancer 1999,80,419-426.
19. Janicke F, Tbomssen CH, Pache L, ei al. Urokinase (uPA) and PAI-1 as selection criteria for adjuvant chemotherapy in axillary node-negative breast cancer patients. In Schmitt M, Graeff H, Kindermann G, eds. Prospects in diagnosis and treatment of breast cancer: proceedings of the joint international symposium on prospects in diagnosis and treatment of breast cancer, 10-11 November 1993. Munich. Amsterdam, Elsevier Science BV. 1994. 207-218.
20. Sweep CG, Geurts-Moespot J, Grebenschikov N, et al. External quality assessment of trans-European multicentre antigen determinations (enzyme-linked immunosorbent assay) of urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its type I inhibitor (PAI-1) in human breast cancer tissue extracts. Br J Cancer 1998, 78, 1434-1441.

источник

О.Б.Кармановская

Обычно определяя тактику лечения больной раком молочной железы, врач-онколог задает себе следующие вопросы: каков у данной пациентки риск рецидива и смерти? Какого результата можно ожидать от лечения в данном конкретном случае? Он должен изучить биологические характеристики опухоли и в зависимости от совокупности прогностических и предсказывающих факторов определить план лечения. С развитием молекулярных, иммуногистохимических и биохимических методов диагностики наши знания о прогностических и предсказывающих факторах расширяются. Важным для клинициста является умение применять их в клинических ситуациях, выделять важные и второстепенные прогностические факторы.

Прогностические и предсказывающие факторы

Как известно, прогностические факторы оценивают риск рецидива или смерти, в то время как предсказывающие факторы предсказывают эффективность какого либо вида терапии. Некоторые прогностические факторы могут быть и предсказывающими (рецепторы эстрогенов в ткани опухоли свидетельствуют о более благоприятном прогнозе заболевания и чувствительности к гормональному лечению). Предсказывающие факторы освещают связь между биологией опухоли и эффективностью лечения. В таблице 1 показаны различия между двумя типами факторов.

Таблица 1.
Предсказывающие и прогностические факторы

Прогностические факторы Предсказывающие факторы
Базируются на биологии опухоли Отражают взаимосвязь между биологией опухоли и лечением
Коррелируют с продолжительностью жизни больных независимо от вида лечения Коррелируют с частотой объективного ответа независимо от прогноза
Разделяют больных по степени риска рецидива или смерти Разделяют больных по чувствительности к различным видам лечения
Большое количество Малое количество
Примеры: статус регионарных лимфоузлов, размер опухоли, степень дифференцировки, рецепторы эстрогенов, HER2 Примеры: Рецепторы эстрогенов и гормональная терапия, HER2 и Герцептин

В данном сообщении будут представлены некоторые новые сведения о прогностических и предсказывающих факторах на основе материалов 23 конференции по раку молочной железы, прошедшей в Сан-Антонио в декабре 2000г.

Через 30 лет после идентификации рецепторов эстрогенов выяснилось, что существует 2 различных вида рецепторов эстрогенов (ER) — ER-alpha и ER-beta. Функция и прогностическое значение ER-beta в настоящее время продолжает изучаться во многих исследовательских центрах. Так Fuqua и коллеги изучали экспрессию ER-beta в архивном материале с помощью моноклональных антител к белку ER-beta [1]. Оказалось, что совместная экспрессия двух видов рецепторов определяется в большинстве опухолей, однако только повышенная экспрессия ER-alpha коррелировала с повышенной экспрессией рецепторов прогестерона и другими маркерами лучшего прогноза (диплоидия, меньший размер опухоли, меньшее количество клеток в S-фракции). Напротив, повышенная экспрессия ER-beta коррелировала только с анеуплоидией. Данное исследование подтвердило различную биологическую роль двух видов рецепторов эстрогенов и показало необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Индекс митотической активности (MAI)

О прогностическом значении скорости опухолевой пролиферации (обычно она оценивалась с помощью моноклональных антител Ki-67 или подсчета количества опухолевых клеток в S-фазе) давно известно онкологам. Однако рутинно эти методики применяются редко ввиду технической сложности их выполнения. На конференции в Сан-Антонио исследователи из Голландии Van Diest, Baak JPA и коллеги доложили о новом методе изучения митотической активности опухоли [2]. Они подсчитали абсолютное количество митозов в 10 полях зрения по периферии 2500 образцов опухолей молочной железы и подсчитали прогностическое значение индекса митотической активности (MAI) у 586 оперированных больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечных оимфлузлах (No), не получавших системной терапии. Оказалось, MAI, как и размер опухоли является независимым прогностическим фактором, характеризующим продолжительность жизни больных. Среди больных с индексом митотической активности MAI Через 20 месяцев после диагностики

На этапе постановки диагноза Всего больных
метастазы в костном мозге найдены метастазы в костном мозге не обнаружены
(+) (-)
(+) 10 5 15
(-) 14 60 74
Всего 24 65 89

Микрометастазы в лимфатических узлах.

Доктор Norikazu М. И коллеги в своем исследовании показали прогностическое значение микрометастазов в регионарных лимфоузлах у больных раком молочной железы [5]. Микрометастазы, определяемые с помощью RT-PCR (полимеразная цепная реакция), были выявлены у 40 из 129 (31%) больных без вовлечения в процесс лимфоузлов по данным рутинного гистологического исследования. При мультивариантном анализе оказалось, что наличие микрометастазов в подмышечных лимфоузлах прогнозировало большую вероятность возникновения рецидива заболевания. У больных с микрометастазами в подмышечных лимфоузлах значительно меньшими оказались показатели как безрецидивной (87,6% и 66,1%), так и общей продолжительности жизни (93,7% и 67,8%).

Инсулин и диабет Значение ожирения и сахарного диабета в клиническом течении рака молочной железы изучалось доктором Song EY и коллегами в Karmanos Cancer Institute in Detroit, Michigan [6]. В исследование включено 1126 больных раком молочной железы I-III стадий, 153 из которых страдали также сахарным диабетом, 362 — ожирением. Средний период наблюдения составил 45 месяцев. Оказалось, что больные сахарным диабетом имели больший риск рецидивирования и меньшую продолжительность безрецидивного периода, для страдающих ожирением такой корреляции не было получено.

Протеолитические ферменты урокиназный активатор плазминогена (uPA) и его ингибитор 1 типа (PAI-1) играют важную роль в процессе опухолевой инвазии и метастазирования. Прогностическое значение этих двух ферментов изучалось Lisboa BA и коллегами [7]. Оказалось, что у 126 больных операбельным раком молочной железы без метастазов в подмышечные лимфоузлы uPA является независимым прогностическим фактором, характеризующим безрецидивную выживаемость.

Еще одно продолжающееся клиническое исследование оценивает возможность использования параметры uPA и PAI-1 для отбора больных, нуждающихся в адъювантной химиотерапии [8]. За период с июня 1993 по декабрь 1998 в исследование включено 674 больных раком молочной железы (No). Больные с низким уровнем uPA и PAI-1 после радикального оперативного вмешательства составили контрольную группу. Больные из группы высокого риска с повышенным уровнем uPA и PAI-1 были рандомизированы на 2 группы: в первой группе больные получали адъювантную химиотерапию CMF (6 курсов), во второй группе наблюдались. Больные с низким уровнем uPA и PAI-1 (n=208) имели преимущества по безрецидивной выживаемости перед больными с высоким уровнем uPA и (или) PAI-1 (n=166). Хотя небольшой период наблюдения не позволяет делать окончательных выводов, больные из группы высокого риска, получавшие адъювантную терапию CMF имели более длительный безрецидивный промежуток.

Как известно способность злокачественной опухоли к инвазивному росту и метастазированию в огромной степени зависит от процесса формирования новых кровеносных сосудов — ангиогенеза. Доктор Kato и коллеги из токийского университета изучали плотность микрососудов в опухолях (MVD) у 377 больных раком молочной железы и подтвердили прогностическое значение этого показателя [9]. Средний период наблюдения в этом исследовании составил 10 лет. Оказалось, что у больных с высокими значениями MVD были хуже показатели безрецидивной и общей продолжительности жизни.

Топоизомераза-2-альфа и антрациклины

Ген топоизомераза II локализуется на хромосоме 17q12, очень близко к гену HER2. Известно, что in vitro гиперэкспрессия топоизомеразы коррелирует с повышенной чувствительностью к антрациклинам. Два исследования, представленных на конференции в Сан-Антонио, изучали значение экспрессии топоизомеразы II и HER2 при лечении антрациклинами больных диссеминированным раком молочной железы. Доктор Isola J.J. представила данные о лечении эпирубицином 303 больных метастатическим раком молочной железы [10]. Гиперэкспрессия HER2, определенная методом FISH (иммунофлюоресценция in citu), наблюдалась у 17 из 303 больных. Из них 43% имели амплификацию топоизомеразы II, у 41% ген топоизомераза II отсутствовал и только 16% больных имели нормальную экспрессию топоизомеразы II. Напротив, среди 124 HER2-отрицательных опухолей (FISH) только у 3 наблюдалась делеция гена топоизомераза II и ни у одного не было отмечено амплификации. Результаты данного исследовании приведены в таблице 5.

Таблица 5.
Экспрессия HER2 и топоизомеразы II и эффективность эпирубицина

Статус HER2 Статус топоизомеразы II Частота объективного эффекта
FISH — Все больные 53%
FISH + Все больные 46%
FISH + Амплифицирован 79%
FISH + Не изменен 35%
FISH + Делеция 17%

Эти данные демонстрируют, что экспрессия гена топоизомераза II является потенциальным предсказывающим эффективность химиотерапии антрациклинами фактором у женщин с HER2-положительными опухолями. Кроме того, исследование показало, что высокая экспрессия топоизомеразы II коррелирует с большей частотой объективного эффекта, более длительными безрецидивным промежутком и общей продолжительностью жизни.

Похожее исследование предпринято исследователями в Rush University в Чикаго [11]. Двадцать больных местнораспространенным раком молочной железы получили лечение доксорубицином и таксотером. Ампфлификация гена топоизомеразы II была определена в опухолях у трех больных, у всех троих была достигнута полная регрессия заболевания после индукционной химиотерапии с включением доксорубицина, в то время как больных без ампфлификации этого гена в опухоли только у 3 из 17 была достигнута полная регрессия опухоли. Полная регрессия опухоли среди больных с HER2-положительной опухолью молочной железы достигнута у 4 из 5 больных, в то время как у больных без гиперэкспрессии HER2 подобный результат был отмечен только у 2 из 15 больных.

Доктор Ellis MJ и коллеги изучали экспрессию erbB1/erbB2 в биптатах опухоли больных раком молочной железы [12]. В исследование включено 337 больных в постменопаузе, которым до оперативного лечения назначался тамоксифен или летрозол в течение 4 месяцев. Повышенная экспрессия erbB1/erbB2 была обнаружена у 14% больных и коррелировала с резистентностью к тамоксифену (частота объективного эффекта 17% и 40%), но не коррелировала с чувствительностью к летрозолу (69% и 53%).

1. Fuqua SAW, Schiff R, Parra I, et al. Expression of estrogen receptor beta protein in human breast cancer: correlation with clinical parameters. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 123. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:41.

2. Van Diest PJ, Baak JPA, and other MMCP collaborators of Pathology. Selection of high risk lymph node negative breast cancer patients for chemotherapy can done with the mitotic activity index (MAI). Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 4. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:26.

3. Braun S, Schindlbeck C, Schaffer P, et al. Identification of occult metastatic cells in bone marrow predicts poor prognosis better han HER-2/neu status and angiogenesis in breast carcinomas. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 3. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:26.

4. Janni WJ, Rjosk D, Hepp F, et al. The fate of occult metastatic cells in follow-yp bone aspirations of patients with primary breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 403. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:96.

5. Norikazu M, Yasuhiro T, Isao S, et al. Micrometastases in axilary lymph nodes detected by RT-PCR as a valuable prognostic factor in node-negative breast cancer patients. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 145. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:47.

6. Song EY, Banerjee M, Du W, Hryniuk WM. Diabetes but not obesity is a prognostic factor for disease-free survival in women with stage I,II, or III breast carcinoma receiving tamoxifen. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 120. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:40.

7. Lisboa BW, Friedrichs K, Riethdorf L, et al. Urokinass plasminogen activator (uPA) and its type-1 inhibitor (PAI-1) are superior to the Nottingham Prognostic Index NPI in predicting relapse in node-negative breast cancer patients. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 119. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:40.

8. Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, et al. Tumor biological factor uPA and PAI-1 as stratification criteria for risk-adapted adjuvant chemotherapy: second interim analysis of a randomized multicenter trial in node-negative breast cancer Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 231. Breast Cancer Res Treat. 2000;64: 63.

9. Kato T., Kameoka S. Kimura T et.al. Prognostic significance of angiogenesis associated with long-term survival in 377 Japanese patients with breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 568. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:132.

10. Isola JJ, Tanner M, Holli K, et al. Amplification of topoisomerase II alpha is a strong predictor of response to epirubicin-based chemotheropy in HER-2/neu positive metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 21. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:31.

11. Coon JC, Marcus E, Gupta-Burt S, et al. Amplification of topoisomerase IIa or c- erbB-2 predicts response to doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 309. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:78.

12. Ellis MJ, Jaenicke F., Llombart-cassac A. Et al.. A randomized double-blind multicenter study of preoperative tamoxifen versus Femara (letrozole) for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast-cincerving surgery. Correlation of clinical responce with tumor gene expression and proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:29.

источник

Среди огромного количества факторов, имеющих прогностическое значение для течения рака молочной железы, можно выделить следующие их группы:

а) факторы, характеризующие степень распространённости опухоли;
б) факторы, характеризующие тканевую и клеточную структуру опухоли;
в) биохимические и антигенные характеристики опухоли;
г) показатели иммунологической реактивности организма;
д) факторы, оценивающие скорость роста опухоли.

В настоящей работе мы хотим привлечь внимание к последней группе факторов прогноза. Оценка скорости роста опухоли производится самыми разными методами, начиная от анализа длительности существования симптомов. Наиболее точным и прямым методом является изучение динамики роста опухоли на основании маммографических исследований через значительные интервалы времени.

Вычисление исходного и конечного объёмов опухоли даёт возможность определить время удвоения опухоли. Период удвоения опухоли остаётся важной биологической характеристикой для остающихся после радикальной операции микрометастазов, от темпа их роста зависит время появления выявляемых метастазов и показатели выживаемости больных.

Косвенная оценка скорости роста опухоли основана на изучении интенсивности пролиферации опухолевых клеток путём: вычисления процента клеток, находящихся в митозе, то есть митотического индекса; определения доли клеток, находящихся вне фазы покоя, в частности — в S-фазе, с помощью проточной цитометрии; определения интенсивности включения ЗН-тимидина в опухолевые клетки in vitro.

Наиболее близок по биологическому смыслу к методу индекса метки с применением ЗН-тимидина метод, который мы предлагаем в настоящей работе. Так же, как и ЗН-тимидин, 32Р в виде фосфата интенсивно включается в синтетические процессы в клетке, в том числе и в синтез нуклеиновых кислот.

Предпосылки использования уровня включения 32Р в опухоли для прогнозирования течения болезни можно найти уже в пионерской работе Low-Beer В. V. А. с соавторами, отметивших, что, в отличие от большинства рак молочной железы (РМЖ), медленно растущая опухоль накапливает такое же количество радионуклида, как и нормальная ткань. Позже, в экспериментах на мышах была обнаружена прямая корреляция между уровнем включения 32Р в опухоли и скоростью их роста.

Наконец в наблюдении В. 3. Агранат была продемонстрирована прямая зависимость интенсивности захвата 32Р опухолями околоушной слюнной железы от скорости их роста.

В настоящее время мы можем оценить значение OHPOп1 как фактора прогноза только у больных РМЖ III стадии, поскольку при РМЖ I и II стадий процесс метастазирования развивается медленнее и к настоящему времени для оценки прогностического значения этого показателя при раке молочной железы I и II стадий прослежено в течение длительного периода недостаточное количество больных.

Безрецидивная выживаемость анализирована у 37 больных РМЖ III стадии, получавших однотипное лечение, включавшее лучевую терапию, химиотерапию, операцию в объеме радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы, эндокринную терапию, профилактическую химиотерапию и эндокринную терапию по общим принципам.

Все больные прослежены в сроки от 1,5 до 4 лет, что позволило достоверно вычислить показатели двухлетней безрецидивной выживаемости и провести ретроспективный анализ безрецидивной выживаемости больных в группах с OHPOп1 ниже критического уровня и с OHPOп1 выше критического уровня.

Методом построения таблиц дожития были вычислены кривые безрецидивной выживаемости в двух сравниваемых группах больных. Результат анализа приведен на рисунке 1, достоверность различий вычислялась по методу Ж (Mantel N., Haenszel W.).


Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость в процентах больных роком молочной железы 3 стадии с различным уровнем OHPOп1

Как видно из рисунка 1, опухоли с высоким уровнем OHPOп1 достоверно быстрее рецидивируют, чем опухоли с низким уровнем OHPOп1, различия показателей статистически значимы, Р

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

источник

Текущий раздел: Авторефераты и литературные обзоры.

Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы (обзор литературы).

Добренький М.Н., Добренький А.М. Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию ( г.Астрахань ) .

Исследования в области биологической химии и молекулярной биологии открывают новые возможности лечения рака молочной железы, основанные на генетической характеристике каждой опухоли. Среди большого количества биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и выборе адьювантной терапии при распространенном процессе, особое место отводится поиску молекулярных маркеров, ассоциированных с прогнозом заболевания. Сложность исследования и интерпретации данных одновременного анализа многих прогностических факторов не позволяет широкому внедрению в практику полученных данных. В то же время, задачей практических онкологов является определение того набора наиболее значимых, дополняющих друг друга, показателей, который позволил бы при минимально возможной сложности обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного.

Ключевые слова: рак молочной железы, факторы прогноза, breast cancer , forecast

Достижения в области биохимии и молекулярной биологии последних лет позволили исследователям и клиницистам использовать некоторые биологически значимые показатели, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и в выборе адьювантной терапии при местно-распространенном процессе. К ним относятся клеточные или тканевые маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, в отличие от классических опухолевых маркеров, выявляемых в сыворотке крови и являющихся важным подспорьем диагностики некоторых типов опухолей, мониторинга за эффективностью лечения и раннего выявления рецидивов заболевания.

Большинство тканевых маркеров характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции. Примером может быть гормональная чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Для некоторых молекулярных маркеров конкретная биологическая функция пока не установлена.

Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получат одинаковый результат от определенной терапии. [12]

Характеризуя биологические особенности каждой конкретной опухоли молекулярные маркеры могут помочь в прогнозировании исхода заболевания и в индивидуализации лекарственного лечения. [9]

В число молекулярных маркеров входят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные контакты.

К числу биологически значимых показателей, являющихся действующими или потенциальными тканевыми маркерами рака молочной железы относятся:

  1. Показатели эндокринной гормональной чувствительности:

а.) рецепторы стероидных гормонов: РЭ, РП, РА.

  1. Показатели активности аутопаракринной регуляции пролиферации:

а.) факторы роста и их рецепторы: РЭФР и его лиганды:

— ЭФР, a -ТФР, амфирегулин и др.

— HER 2 и другие рецепторы семейства С- erb

б.) ферменты и белки, участвующие в передаче митотических сигналов:

— рецепторы тирозинкиназы, МАП-киназы, ФНЗК, АК t – 1, Grb 2 и др.

  1. Показатели метастатической и инвазивной активности:

а.) компоненты системы активации плазминогена: иРА, PAL – 1, рецепторы иРА, PAL – 2, tPA

б.) металлопротениазы и их ингибиторы

в.) другие протеолитические ферменты: катепсин Д, строелизин и др.

а.) ФРЭС ( VEGF ) А и его рецепторы flt -1 и flk -1

б.) VEGFC и его рецептор flt -4

в.) другие ангиогенные факторы: ФРФ, тимидинфосфорилаза, ФНО, интерлейкин и др.

а.) супрессорные гены и их продукты: р53, ген ретинобластомы;

б.) проапоптические факторы: bcl -2, Fas -рецептор и Fas -лиганд.

  1. Показатели, не имеющие четко выраженной биологической роли при РМЖ:

б.) онкогены c — myc , int -2 и др.

K наиболее значимым прогностическим критериям для больных РМЖ относят [10,15]:

  1. Размеры опухоли;
  2. Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах;
  3. Гистологическая степень злокачественности;
  4. Уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона);
  5. Маркеры активности ДНК:
  1. Плоидность или индекс ДНК;
  2. Рецепторы факторов роста, включая онкогены:

· Рецепторы эпидермального фактора роста ( EGF — R );

· Рецепторы инсулиноподобного фактора роста ( IGF — R );

· Рецепторы к соматостатину;

· Белки теплового шока ( healt — shock protein – hsp 27);

· Протеин, связанный с гаптоглобином;

· Трансформирующий фактор роста ( TGF — α );

· Активаторы плазминогена урокиназного типа;

· Способность к колониеобразованию in vitro ;

· Концентрация в тканях ферритина;

· Экспрессия рецепторов ламинина;

· Белок, связывающий циклическую АМФ;

Определение молекулярного маркера при РМЖ имеет два практических результата:

  1. выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащими адьювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям;
  2. оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адьювантного лечения больных с распространенным процессом.

Если исследуемый маркер имеет непосредственное отношение к регуляции пролиферации и / или дифференцировки клеток или их метастатической активности его изучение может служить основой разработки новых препаратов, направленно воздействующих на эти молекулы и блокирующие регулируемые ими процессы. Это только один из аспектов практического использования результатов изучения молекулярно-биологических характеристик опухолей молочной железы.

Выполнение молекулярно-биологических исследований требует больших материальных затрат, и ни одно медицинское учреждение не может позволить себе одновременное определение всех тканевых маркеров. Из указанных выше факторов применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), а в последние годы – определение онкогена HER -2 neu .

Рецепторы стероидных гормонов – критерий чувствительности к гормонотерапии.

Клеточные маркеры, первые вошедшие в практику лечения больных раком молочной железы были рецепторы стероидных гормонов: рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) [9,40,88].

Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды, после их проникновения в клетку и опосредующие таким образом их биологические эффекты. Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. РП, как молекулярный маркер РМЖ, является первым необходимым звеном реакции клетки на прогестероны, он определяет ее чувствительность к соответствующим препаратам, и его синтез в клетках рака молочной железы индуцируется эстрогенами, т.е. наличие РП может свидетельствовать о функциональной активности РЭ.

В настоящее время в клинике используется три метода определения рецепторного статуса рака молочной железы:

1. Радиолигандный – оценка связывающей способности рецепторов в цитозолях опухолей;

2. Иммуноферментный – определение концентрации иммунореактивного рецепторного белка в тех же цитозолях;

3. Иммуногистохимический – специфическое определение срезов опухоли с помощью антител к рецепторным белкам.

Преимуществом радиолигандного и иммуноферментного методов является их количественный характер, что позволяет объективизировать критерии оценки рецепторного статуса. Помимо этого радиолигандный метод дает возможность оценить функциональную активность рецепторов на одной из начальных стадий его взаимодействия с гормонами.

В то же время, несмотря на то, что иммуногистохимический метод носит относительно субъективный полуколичественный характер, он имеет важное преимущество в том, что при окрашивании срезов можно четко определить принадлежность рецепторов именно к опухолевым клеткам, что практически невозможно при использовании биохимических методов. Этот метод позволяет работать с парафиновыми блоками или готовыми стеклами, что делает его единственно возможным вариантом в тех случаях, когда необходимо определить рецепторы стероидных гормонов через длительное время после операции.

Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов имеют более благоприятное течение и прогноз у таких больных, независимо от проводимого адьювантного лечения лучше, чем у больных с рецепторотрицательными опухолями [8,10,14,88].

Семиглазов В.Ф. с соавт установили, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов стероидных гормонов, только в 5-10% случаев отвечают на эндокринотерапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект с помощью цитостатической терапии.

Открытие рецепторов эстрогена и прогестерона позволило надежнее определять показания для эндокринотерапии. При высокой концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона (выше 20 фмоль / мл) до 70 % больных РМЖ «отвечают» на гормонотерапию. Однако, в пересчете на всю популяцию, включая и пациенток с отсутствием рецепторов в опухоли, все же оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию. [12]

Е.С. Герштейн с соавт. изучив уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогена и прогестерона) в опухолях 93 больных местнораспространенным раком молочной железы до начала лечения и после неоадьювантной сочетанной химиолучевой терапии, включавшую химиотерапию по схемам VAM, CMF, Купера, CAF и одновременно дистанционную гамма-терапию в классическом режиме РОД 2 Гр, а СОД 40 — 46 Гр, установили, что под влиянием неоадьювантной сочетанной химиолучевой терапии происходит снижение концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона. Так, средние уровни рецепторов эстрогена и прогестерона до и после лечения составили 21,4±3,7 и 15,1±3,8 фмоль/мг белка соответственно (n =0,61).

До лечения средняя концентрация рецепторов прогестерона, по их данным составила 20,2±4,4 фмоль/мг белка, а после лечения – 15,8±4,2 фмоль-мг белка (n =0,25). При этом происходило уменьшение содержания (РЭ+) и (ПР+)-опухолей с 26 до 20% и, соответственно, увеличивался процент (РЭ-) и (ПР-)-опухолей (с 33% до 49%). Процент (РЭ+ ПР-)-опухолей снизился с 31,4 до 22,6%. Количество (РЭ- ПР+)-опухолей до и после лечения практически не изменилось. Проведенный анализ уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов при проведении неоадьювантной химиолучевой терапии показал, что рецепторный статус опухоли является зависимым прогностическим фактором, связанным с чувствительностью рака молочной железы к неоадьювантной химиолучевой терапии, и этот факт необходимо учитывать при планировании адьювантных мероприятий. [2,3]

В работе А.В. Масляева с соавт. изучен уровень рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в опухоли 911 больных при протоковом инфильтративном раке молочной железы в зависимости от степени злокачественности, наличия спонтанных некрозов в опухоли, опухолевых эмболов, в перитуморальных сосудах и присутствия внутрипротокового компонента.

Установлено, что наличие в опухоли спонтанных некрозов сочеталось с достоверным повышением частоты (РЭ-) и (ПР-)-опухолей. При раке III степени злокачественности также наблюдается статистически значимое повышение частоты (РЭ-) и (ПР-)-опухолей по сравнению с их частотой при раке I и II степени злокачественности. [

Появившееся в последнее время в литературе сообщения о том, что HER-2 обладает регуляторными функциями по отношению к РП позволяют предположить, что опухоли с (РЭ+)/ (РП-) характеризуются большей экспрессией EGFR и/или HER-2 и, в силу этого, менее чувствительны к тамоксифену. [17]

В связи с этим значительный интерес с практической точки зрения представляют исследования G . Arpino с соавт., которые проанализировали клинико-биологические особенности опухолей, положительных по рецепторам эстрогенов (РЭ+) и отрицательных по рецепторам прогестерона (ПР-).

Авторами проведена сравнительная оценка некоторых биологических характеристик опухолей и результатов адьювантной гормонотерапии тамоксифеном у 29047 больных с (РЭ+ РП+) и 12358 больных с (РЭ+РП-). Установлено, что (РЭ+)/(ПР-) опухоли чаще встречались в группе пожилых больных, характеризовались большими размерами, чаще сочетались с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, имели более высокую фракцию клеток в S -фазе, чаще были анеуплоидными и экспрессировали HER-2 (25% и 8%, р

Среди больных с (РЭ+)-опухолями более низкие показатели безрецидивной выживаемости были в подгруппе с высокой экспрессией EGFR и/или HER-2. при анализе результатов в зависимости от РП оказалось, что у больных (РЭ+)/(ПР+)-опухоли ни EGFR, ни HER-2 не оказывали существенного влияния на показатели безрецидивной выживаемости. На общую выживаемость в подгруппе с (РЭ+)/(ПР-) статистически значимо влияла только экспрессия HER-2. данное исследование представляет интерес с практической точки зрения, подтверждающим тот факт, что высокая экспрессия EGFR и HER-2 чаще выявлена при (РЭ+)/(ПР-)-опухолях, и, таким образом, отсутствие РП при наличии РЭ может рассматриваться в качестве суррогатного маркера аберрации сигнальных факторов роста и резистентности к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов (тамоксифену), т.е. при отсутствии возможности определения факторов роста больным с (РЭ+)/(ПР-)-опухолями следует назначить ингибиторы ароматазы. [23]

Simon N ., Monnier A ., Namer M ., et al показали, что отсутствие РП, наряду с пременопаузальным статусом, оказалось независимым прогностическим фактором повышенного риска развития контралатерального рака молочной железы в группе больных (n = 3653), получавших лечение в рамках 8 адьювантных исследований группы FASC . В связи с этим, авторы предлагают подвергать эту группу больных более тщательному маммографическому скринингу. [109]

Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли отражает влияние эстрогенов на характер и течение заболевания. Известно, что РЭ(+)-опухоли обладают меньшей склонностью к прогрессированию, но эти отличия между РЭ(+) и РЭ(-)-опухолями отчетливо проявляются лишь в первые годы наблюдения и заметно сглаживаются к 10-летному сроку. Высокий уровень РЭ ассоциируется, в основном, с повышением общей, а не безрецидивной выживаемости. Увеличение экспрессии РЭ мало влияет на риск диссеминации, но снижает темпы роста новообразования.

Как показали исследования Хёнель Р., не существует прямой взаимосвязи рецепторного статуса и уровня дифференцировки опухолевых клеток. В то же время, отсутствие РЭ коррелирует с анаплазией ядер, а также большей пролиферативной активностью клеток. Сопоставление M . Villalobos et . al . (1996) разночувствительности клеточных линий рака молочной железы, экспрессирующих ( MCF -7, T 47 D ) и не экспрессирующих ( EVSA — T ) рецепторы эстрогенов, не позволило выявить достоверных отличий. При этом, клетки экспрессирующих ( MCF -7, T 47 D ) в условиях культивирования с эстрадиолом демонстрировали более высокую радиорезистентность по критерию SF 2 (величина фракции выживших клеток после облучения в дозе 2 Гр) и частоте двойных разрывов ДНК: 40% и 2,52 двойных разрывов ДНК ⁄Гр⁄ед ДНК у MCF -7 против 33% и 2,7 двойных разрывов ДНК ⁄Гр⁄ед. ДНК у клеток, не чувствительных к эстрадиолу. К настоящему времени не получено и убедительных клинических данных, свидетельствующих в пользу корреляции рецепторного статуса опухоли и ее радиочувствительности. [16]

Добавление в культуральную среду, не содержащую эстрогенов, 17- b -эстрадиола приводило к повышению радиочувствительности РЭ(+)-клеток рака молочной железы MCF -7 [123,124]. Механизм повышения радиочувствительности при этом связывают с перераспределением клеток по циклу (в три раза возрастает их процент в G -2/М-фазах) и подавлением репарации сублетальных повреждений [21].

Влияние антиэстрогенов на радиочувствительность гормонозависимых опухолевых клеток не столь однозначно. Sarkaria J . и Wowra B . не выявили изменений в радиочувствительности под влиянием тамоксифена или его метаболитов (4-ОН_тамоксифена) [104,131]. М. Villalobos et . al ., Waser D ., et . al . обнаружили радиопротекторный эффект, проявлявшийся увеличением плеча на кривой выживаемости клеток MCF -7, культивируемых и в монослое, и в виде сфероцитов. [123,124]

Некоторые чистые антиэстрогены ( ZM 182780) обладают прямо противоположным действием, заметно усиливая эффект облучения, в 4 раза повышая уровень пострадиационного апоптоза тех же клеток MCF -7 [131].

Как считают Хмелевский Е.В. и Харченко В.П. радиосенсибилизирующее действие эстрогенов и радиопротекторные свойства тамоксифена в реальных клинических условиях в значительной мере могут нивелироваться малой величиной пролиферативного пула подавляющего большинства опухолей молочной железы. С другой стороны, потенциальные преимущества чистых антиэстрогенов, а также возможность сочетанного применения антиэстрогенов и ингибиторов IGF -1 R и / или HER-2/neu в качестве радиомодификаторов заслуживают самого пристального внимания. [17]

В исследовании В. Taback et al . прослежены 732 больных ранними стадиями РМЖ без метастазов в сторожевом лимфатическом узле, у которых аксиллярная лимфаденэктомия не выполнялась. При медиане времени наблюдения 46 месяцев рецидивы заболевания возникли у 20 (2,7%) больных. Медиана размера первичной опухоли у этих больных составила 1,4 (0,1 – 2,7) см. У 7 больных опухоли были низкодифференцированными, (РЭ+) выявлены у 18 человек, (ПР+) – у 10 больных, гиперэкспрессия HER-2/ neu — у 5 пациенток. [111]

Эти данные демонстрируют весьма низкую частоту рецидивов при негативных сторожевых лимфатических узлах и большие диагностические возможности метода, не уступающего по информативности исследованию аксиллярных лимфатических узлов.

В последнее время в литературе обсуждается значение при РМЖ циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышенный уровень которой выявляется более чем у половины больных РМЖ. В то же время, в группе больных, систематически принимающих нестероидные противовоспалительные средства, являющиеся ингибиторами этого фермента, заболеваемости ниже, чем в популяции. Считается, что ЦОГ-2 вовлечена в метаболизм ароматазы, являющейся мишенью для большой группы препаратов, обладающих высокой эффективностью при РМЖ.

С учетом изложенного выше, особый интерес представляют результаты сопоставления специфической выживаемости (учитывались только летальные исходы, обусловленные РМЖ) с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы.

Radaz J . et . al . на большом клиническом материале (n = 776) проведен анализ сопоставления специфической выживаемости с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы. Определение указанных характеристик проводилось на образцах опухолевой ткани, полученных во время хирургических вмешательств (парафиновые блоки). Медиана времени наблюдения за больными составила 18 (11 – 34) мес. Проведенный анализ показал, что независимо от рецепторного статуса опухоли, экспрессия ЦОГ-2 была значительно выше в опухолях с экспрессией ароматазы (42,4% и 2,9%, р

Специфическая выживаемость больных РМЖ в зависимости от экспрессии РЭ, ароматазы и ЦОГ-2 (цит. по J . Razer et . al ., 2004).

Полученные авторами данные являются поводом для проведения дальнейших исследований, которые позволили бы определить оптимальные взаимоотношения между ингибиторами ароматазы (ИА), ингибиторами ЦОГ-2 и рецепторным статусом опухоли.

К семейству тирозинкиназных рецепторов (продуктов онкогенов C — erbB ) принадлежат четыре сходных по структуре трансмембранных рецептора РЭФР (Е rbB -1), HER-2/ne u (Е rbB -2), HER-3 (Е rbB -3), HER-4 (Е rbB -4) представляющих одну из важнейших систем передачи митотического сигнала [63,85].

Рецепторы семейства Е rbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются гетероструктуры с участками рецептора HER-2/ne u , не имеющего собственного лиганда. Он является уникальным представителем семейства трансмембранных тирозинкиназ, так как, не имея собственного лиганда и не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активизирующих родственные рецепторы, он является ключевым звеном передачи митотических сигналов всех ЭФР-подобных пептидов и необходим для усиленного функционирования всей системы. [85]

Перспектива практического использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста рака молочной железы появилась после внедрения препарата герцетина, представляющего собой гуманизированные антитела к HER-2/ne u , как одному из рецепторов семейства Е rbB , к которому принадлежит и РЭФР [75,87].

Проведя предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к герцетину с использованием иммуногистохимических методов окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/ne u можно существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов.

Что касается прогностического значения гиперэкспрессии, или амплификации гена C — erbB -2 (HER-2/ne u ), то, не смотря на большой материал (около 12000 больных раком молочной железы) единого мнения о прогностической ценности HER-2/ne u пока нет [26,75].

Hamilton A ., et al . отмечают неблагоприятное влияние HER-2/ne u на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в лимфоузлы. Опухоли, с амплифицированным геном HER-2/ne u слабо реагировали на эндокринную терапию, но были чувствительны к последующей химиотерапии. По мнению приведенных авторов, больным с HER-2/ne u -положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, не имеющими повышенной экспрессии этого онкогена.[64]

В последние годы большое внимание уделяется проблеме неоангиогенеза – формированию новых сосудов в злокачественных опухолях. Установлено, что основным регулятором онкогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) ( Ferrara N ., 1995), который является митогенным не только к эндотелиальным клеткам. Доказано, что ФРЭС играет ключевую роль в неоангиогенезе при РМЖ. Ряд ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что экспрессия ФРЭС при раке молочной железы имеет существенное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению [59,71]. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распространенном РМЖ [65].

Помимо рассматривавшихся выше молекулярных факторов прогноза рака молочной железы на сегодняшний день изучены онкогены c — myc и int -2/ bel -1, супрессорные белки – продукты генов р53, активно изучается роль инградиентов – белков, стабилизирующих межклеточные контакты и целостность ткани [7,52,53].

Исследованиями Hamilton A ., en al . для р53 продемонстрирована достаточно значимая роль в прогнозе РМЖ. [64]

Показателем способности опухоли к саморегулируемому росту являются факторы роста и их рецепторы. К числу важнейших регуляторов подобного типа относятся полипептидные факторы роста – белки и небольшие полипептиды, продуцируемые собственно опухолевыми клетками и стимулирующие рост клеток продуцентов (аутокринный механизм) или соседних клеток (паракринный механизм).

В аутокринной и паракринной регуляции пролиферации клеток РМЖ участвуют различные ростковые факторы: пептиды группы эпидермального фактора роста (ЭФР, a -трансформирующий фактор роста, амфирегулин и др.) взаимодействующие с общим рецептором, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), соматостатин и другие [72].

Рецепторы этих ростковых факторов были обнаружены в опухолях больных РМЖ, и их клиническое значение изучается в последние годы достаточно активно.

Как показали исследования ряда авторов, наличие в опухоли молочной железы рецепторов ЭФР (РЭФР), особенно при отсутствии рецепторов стероидных гормонов, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания даже на ранних стадиях, и о резистентности к эндокринной терапии. В то же время, по данным Foekens J . A ., et al . (2001) наличие рецепторов ИФР и соматостатина указывает на более благоприятный прогноз рака молочной железы. [2,3,4,6,78,79]

Тем не менее из-за неоднозначности результатов полученных разными авторами, ни один из показателей, характеризующих чувствительность РМЖ к ауто / паракринным регуляторам, не вошел в практику так прочно, как исследование уровня стероидных гормонов [94].

В настоящее время на стадии клинических исследований находятся препараты, специфически воздействующие на РЭФР, моноклональные антитела к рецептору и ингибитору внутренней тирозинкиназы РЭФР, реализующей первый этап передачи митотического сигнала [37].

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица – наследственный рак молочной железы (НРМЖ), в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [20,54,55,56,93,115].

В 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA 1 по РМЖ, а в 1994 – BRCA 2. У большинства индивидуумов с наличием изменений в этих генах развивается РМЖ. [38,54,57]. Гораздо реже развитие РМЖ связано с изменениями в других высокопенетрированных генах, таких как р53, М S Н 2, HER-2/neu [73].

Случаи развития РМЖ у мужчин, ассоциировались только с мутациями в BRCA 2, а при изменениях в BRCA 1 чаще выявляется анеуплоидия, а также наличие высокого процента клеток, находящихся в S -фазе [109]. По мнению этих же авторов безрецидивный промежуток оказался большим при наличии мутаций в BRCA 1.

Гены BRCA 1 и BRCA 2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Герминальные мутации генов предрасположенности BRCA являются причиной развития наследственных форм рака молочной железы и / или рака яичников (РЯ). Риск развития указанных опухолей, а также злокачественных новообразований других локализаций различен для носителей мутаций этих генов.

За последнее десятилетие новые технологии молекулярной генетики позволили идентифицировать гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрантностью относятся BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA 1 и BRCA 2 ассоциированного РМЖ составляет 45 и 35 % соответственно. [88,130]

В то же время низкопенетрантные гены, такие как PTEN , P 53, ATM , CHEK 2, FANC , NBSI , ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 1-15% случаев [61,73,85].

Sato T ., et . al ., Jensen R et . al . полагают, что гены BRCA являются супрессорами клеточной пролиферации при РМЖ, а также несут дополнительный рецептор, теоретически доступный для лекарственной терапии. [68,105]

Наследственные мутации гена BRCA 1 обуславливают 56-87 % риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50 % в возрасте 50 лет [55]. Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA 1 составляет 64 % в возрасте 70 лет, рака яичников – 44 % [126]. Мутации гена BRCA 2 отвечают за 65-95 % риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20 %) [38].

Различия в молекулярном патогенезе между BRCA -ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение [130].

Изучая размеры опухоли и вовлеченность регионарных лимфатических узлов O . Johansson , J . Marcus и J . Verhoog не вывили значительных различий по стадиям [74,86,87,119]. В то же время Stoppa — Lyonnet D ., с соавт. показали, что опухоли носителей мутаций BRCA 1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфоузлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA [96].

Изучение гистологического фенотипа показало различия между BRCA -ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей герминальных мутаций гена BRCA 1 чаще представлено медуллярным и атипично-медулярным типом опухолей, малой пропорцией рака in situ [37]. Большее число долькового рака, а также рака in situ при мутантном генотипе BRCA 2 было отмечено в исследованиях J . Arnus и соавт. (1998), J . Marcus и соавт. (1997), Л.Н. Любченко (2002), но не подтверждено исследованиями B . Agnarsson и соавт. (1998), в котором преобладал протоковый рак. [17,19].

Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA 1 и BRCA 2 имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III ) по сравнению со спорадическим РМЖ. Другими авторами обличен выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухолей, обусловленных мутациями генов BRCA Ѕ, что в свою очередь может быть причиной агрессивной реакции иммунной системы, которая благоприятно отражается на прогнозе [17,71].

D . Braun и соавт. при изучении уровня стероидных рецепторов у пациентов, отобранных по возрасту, показал, что в 64-92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA 1, не имели рецепторов эстрогена и прогестерона [28]. В другой работе ( Marcus J ., et . al .) авторами был отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолях пациентов-носителей мутаций BRCA 2 по сравнению с группой спорадического рака [86]. В исследовании Agnarsson B ., et . al . (1998) уровни эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были более высокими по сравнению со спорадическими случаями [19]. И, наконец, Loman N . с соавт. (1998) разницу в уровнях рецепторов между РМЖ, обусловленном герминальными мутациями гена BRCA 2 и спорадическим РМЖ не выявили [107].

Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный рак молочной железы характеризуется лучшей выявляемостью по сравнению со спорадическим РМЖ. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению рака как врачей, так и самих пациентов из онкологически отягощенных семей.

Внедрение молекулярно-генетических методов дало возможность изучения выявляемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности – BRCA 1 и BRCA 2.

В этом отношении представляет интерес работа Johansson O . и соавт. (1998), посвященная изучению выживаемости у 71 больного-носителя герминальных мутаций BRCA 1 из шведских семей (33 случая РМЖ; 7 случаев РМЖ/РЯ; 31 случай РЯ). Сравнительный анализ опытной группы с контрольной, отобранной по возрасту и стадии заболевания, не показал разницы в оценке выживаемости между этими группами [74]. Аналогичные данные были получены Verhoog L . и соавт. (1998) при сравнении безрецидивной и общей выживаемости у 43 пациентов из 19 семей с подтвержденным носительством мутаций гена BRCA 1 с выживаемостью 196 пациентов, страдающих спорадическим РМЖ. Авторы пришли к выводу, что РМЖ, обусловленный мутациями гена BRCA 2 имели сходный прогноз с контрольной группой пациентов, страдающих спорадическим РМЖ, отобранных по возрасту. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 52% для каждой группы. Общая выживаемость составила 74% для носителей BRCA 2 герминальных мутаций и 75% для спорадических случаев. Безрецидивная выживаемость контралатерального метахронного рака, обусловленного мутацией BRCA 2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ [119].

Любченко Л.Н. с соавт. (2001) проанализировав клинико-генетические данные 41 онкологически отягощенной семьи, предварительно подтвердив генетический диагноз герминальных мутаций генов BRCA 1 / 2 у пробандов, страдающих наследственной формой РМЖ и оценив их роль в прогнозе развития РМЖ, РЯ, и других злокачественных новообразований установили: манифестация РМЖ в семьях пробандов-носителей герминальных мутаций гена BRCA 1 составила 48,1% (36 случаев), 2 из которых (5,5%) были двусторонними. Раком яичников страдали 23 родственницы (30,6%), злокачественные новообразования других локализаций были отмечены у 16 родственников (21,3%). В семьях пациентов с мутациями гена BRCA 2 62 родственницы (58%) страдали РМЖ, причем у 6 из них (9,6%) диагностирован двусторонний РМЖ. Рак яичников был отмечен у 7 женщин (6,5%), другие злокачественные новообразования – у 38 родственников (35,5%).

Таким образом, наличие герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пациентов является фактором риска развития РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований.

Около 5 – 10% РМЖ относятся к наследственным. Из них около ⅔ связаны с мутациями BRCA 1 и BRCA 2 генах. Анализ результатов наблюдений за группой здоровых носителей мутаций BRCA 1 / 2 (n=286), 113 из которых подверглись профилактической мастэктомии, а 173 наблюдались без лечения, при медиане времени наблюдения в первой группе 4,8 года, во второй 3,5 года показал, что в группе наблюдения за этот период диагностированы 24 случая РМЖ, 2 больных умерли. В группе больных подвергшихся профилактической мастэктомии у 1 пациентки спустя 3,5 года после оперативного вмешательства (без выявленной первичной опухоли) возникли отдаленные метастазы, а у 2 пациенток опухоль была выявлена в удаленном материале.

Таким образом, в группе наблюдения 5-летняя актуариальная частота РМЖ составила 17%, что существенно (р=0,01) выше, чем в группе подвергшихся профилактической мастэктомии. Профилактическая мастэктомия позволила снизить на 100% частоту первичного РМЖ. [79]

В поисках возможностей индивидуального планирования терапии РМЖ большие надежды на сегодняшний день связывают с появлением методики оценки генного профиля опухоли, заключающейся в одномоментном определении экспрессии РНК для многих тысяч генов. Как свидетельствуют материалы крупнейших онкологических форумов (конференции ASCO , ESMO , Сан-Антонио, Сан-Гален и др.) метод оказался эффективным при выявлении прометастатических генов, оценке риска развития РМЖ у здоровых женщин, носителей BRCA 1 / 2 и предраке, определении прогностических подтипов РМЖ и прогнозировании риска рецидива болезни и смерти, в прогностической оценке опухолевых клеток, выделенных из костного мозга, предсказания эффективности неоадьювантной терапии, в том числе, определении группы больных, нуждающихся в ней, выявлении гормонорезистентных больных и предсказании эффекта ряда противоопухолевых средств (тамоксифена, летразола, антрациклинов, таксанов, герцептина, винорельбина), а также выявления больных с благоприятным прогнозом в различных возрастных группах.

Однако, вряд ли можно надеяться, что методика оценки генной экспрессии опухоли станет в ближайшее время доступной в силу высокой стоимости и ряда методических проблем, но она, несомненно, представляет большую ценность, так как дает возможность расшифровывать биологические механизмы, лежащие в основе опухолевого роста, и составляет теоретическую основу целого направления лекарственной терапии, называемого таргетной.

источник

Читайте также:  Можно ли заговорить рак молочной железы