Меню Рубрики

Пролактин при раке молочной железы

За исключением семейного анамнеза рака молочной железы (РМЖ) почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент. В структуре заболевания гормонально-зависимый тип доминирует над гормонально-независимым и наследственно обусловленным. В то же время с увеличением возраста, особенно после 65 лет, несмотря на «выключение» функции яичников и соответственно дефицит женских половых гормонов, риск РМЖ прогрессивно возрастает без применения экзогенных гормонов [7]. Каковы же возможные механизмы влияния возрастного фактора и менструального статуса женщин на риск возникновения РМЖ? В менопаузальном периоде наибольшие изменения претерпевает гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система: повышается порог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам, увеличивается ФСГ и ЛГ. В перименопаузе постепенно возникает недостаточность желтого тела, нарастает число ановуляторных циклов, истощается фолликулярный резерв. В постменопаузе снижается синтез прогестерона, экскреция эстрогенов и меняется их соотношение: основным становится наименее активный эстрон, который образуется в жировой и мышечной тканях. Указанные нейроэндокринные изменения приводят к инволюционным процессам в органах репродукции [8].

В настоящее время известно, что ткани молочной железы обладают набором ферментов, необходимых для синтеза и метаболизма стероидов различных классов и, в частности, эстрогенов [14]. Существуют данные о том, что в период менопаузы в тканях молочной железы обнаружено более высокое содержание эстрогенов по сравнению с плазмой крови [13]. Следовательно, ткань молочной железы, особенно опухолевая, способна накапливать различные гормоны, их метаболиты, факторы роста вне зависимости от содержания этих веществ в плазме [10]. Данный факт соотносится с предположением о том, что развитие рака происходит в результате нарушений системных механизмов регуляции и лишь в малом проценте случаев вследствие генетических поломок [5]. Косвенно это предположение подтверждается возрастанием риска РМЖ при метаболическом синдроме, в том числе ожирении и сахарном диабете [4; 15].

Несмотря на все более возрастающий интерес к локальному механизму действия гормонов при раке молочной железы, большая часть исследований посвящена изучению активности ферментов, в частности, ароматазы в опухоли [3]. Однако несомненные биологические эффекты пролактина как фактора неоангиогенеза, эстрадиола, эстрона, тестостерона, а также прогестерона как веществ, влияющих на пролиферацию и дифференцировку тканей, а также секс-стероид связывающего гормона (ССГ) как вещества ответственного за свободную и связанную форму гормонов, объясняют актуальность исследования данных веществ в злокачественной опухоли молочной железы и окружающем ее поле.

Цель: изучить содержание разных классов стероидных гормонов в опухолевой ткани при раке молочной железы у женщин различного возраста и менструального статуса.

Материалы и методы исследования

Исследования уровня половых гормонов и пролактина проводили в образцах тканей опухоли, полученных при оперативном лечении рака молочной железы. У 51 пациентки морфологическая структура опухоли была представлена инфильтрирующим протоковым раком (T2N0-1M0), из них 16 женщин репродуктивного возраста, их средний возраст составил 40,5 ± 1,3 лет; 8 женщин в перименопаузе – менструальный цикл отсутствовал менее 1 года, средний возраст – 51 ± 1,2 лет и 27 женщин в менопаузе, менструальный цикл отсутствовал более 5 лет, средний возраст 68,6 ± 1,9 лет. Уровень эстрадиола (Е2), эстрона (Е3), прогестерона (Р4), тестостерона (Т), пролактина (Прл) и секс-стероид связывающего гормона (ССГ) определяли в опухолевой и перифокальной ткани ИФА-методом с помощью наборов группы «Биохиммак». В качестве группы сравнения исследована интактная ткань молочной железы, полученная в результате хирургической редукции. В каждом случае было получено добровольное информированное согласие на использование биологического материала для научно-исследовательских целей. Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования показали (таблица), что концентрация пролактина в неоплазме была повышена: у женщин репродуктивного возраста ‒ в 3,3 раза, у перименопаузальных пациенток ‒ в 3,2 раза, а у менопаузальных больных ‒ в 1,8 раза по сравнению с интактной тканью. При этом насыщенность опухолевой ткани у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста превышала показатели менопаузальных пациенток в среднем в 1,9 раз. Данные, полученные в работе, согласуются с результатами других авторов, выявившими повышение уровня пролактина в организме онкологических больных и, в частности, в ткани РМЖ [11].

Уровень половых гормонов и пролактина в опухолевой ткани у больных разных возрастных групп

источник

Гормон пролактин – это фактор роста, необходимый для быстрого развития и дифференциации человеческой молочной железы, а также ключевой гормон молока. Пролактин находится в любом молоке, хотя между человеческим пролактином и пролактином других животных есть разница. Несколько исследовательских групп связали этот гормон с раком простаты и молочной железы. В 1992 году Харагучи с коллегами 61 из Университета Южной Флориды опубликовали в International Journal of Cancer статью, где было сказано: «Пролактин играет ключевую роль в регуляции и росте клеток молочной железы, а также влияет на развитие опухолей». Их исследования основывались на культурах клеток человеческой протоковой карциномы, использующих человеческий пролактин.

Клевенджер с коллегами 62 из Университета Пенсильвании, в 1995 году опубликовавший статью в American Journal of Pathology, сделал вывод, что пролактин играет важную роль в патогенезе рака молочной железы. В 1989 году Вондерхаар 63 из Национального института рака США обнаружил, что одна и та же клеточная культура отреагировала на овечий и человеческий пролактин (при отсутствии эстрогенов) двух-, трехкратным увеличением числа раковых клеток. Второе поколение клеток продемонстрировало еще больший ответ. Вондерхаар заключает: «Эта информация свидетельствует о том, что сам по себе пролактин является митогеном (то есть стимулирует клеточное деление) в раковых клетках молочной железы у долговременных культур». Исследования рецепторов пролактина в простате, проводившиеся в Университете Турку в Финляндии, дали основания для выводов, что пролактин способен усиливать синтез ДНК в эпителиальных клетках 64 . Некоторые экспериментальные свидетельства способности бычьего пролактина стимулировать культуры раковых клеток молочной железы человека можно назвать спорными 65 . Однако способность бычьего пролактина действовать как митоген в культурах базально-клеточного рака груди считается доказанной. Согласно Вондерхаару, 80 % линий раковых клеток молочной железы человека реагируют на пролактин как на митоген 66 . В 1999 году Струман с коллегами 67 показали, что человеческий пролактин и гормоны роста ангиогенны, то есть стимулируют развитие микрососудистых структур, а во второй главе я упоминала, что раковая опухоль нуждается в развитой системе кровоснабжения, и ученые разрабатывают антиангиогенные вещества, которые должны этому препятствовать. Одни и те же молекулы могут иметь антиангиогенные качества. Эти качества играют важную роль в развитии сосудистых связей между матерью и развивающимся плодом (стресс и некоторые лекарства, в том числе от психотических расстройств, повышают количество пролактина в крови). Согласно исследованию медицинского центра Университета Пенсильвании, пролактин оказывает серьезное воздействие на метастазы рака груди 68 .

Удивительно, что лабораторный пролактин измеряют путем добавления молока в культуру раковых клеток (лимфому крыс), после чего взвешивают и определяют разницу в массе раковых клеток, подсчитывая концентрацию пролактина! Эта техника – чувствительный биологический метод (который полагается на биологические, а не химические реакции) определения уровня пролактина в молоке и зависит от его способности стимулировать рост раковых клеток. Впервые я узнала об этом из книги «Грудное вскармливание – руководство для специалистов» 69 . Кроме того, генно-инженерный пролактин продается для экспериментов с опухолями, зависимыми от пролактина 70 .

Пролактин в молоке считается биологически активным: у новорожденных млекопитающих он стимулирует транспорт жидкостей, натрия, калия и кальция. Мы производим собственный пролактин. Возможно, как и в случае с холестерином, триглицеридами и ИФР-1, болезнь вызывается потреблением пищи (особенно в больших количествах) с дополнительными объемами этого вещества, учитывая к тому же, что там находится несколько иная его версия по сравнению с человеческим пролактином.

Итак, по крайней мере один гормон – ИФР-1, – содержащийся в молоке и мясе убитых молочных коров, стимулирует развитие рака. Есть свидетельства, что пролактин и ИФР-2 активизируют раковые клетки. А ведь это лишь три из множества биологически активных веществ в молоке, влияющих на рост и развитие новорожденных того же вида. В молоке присутствует фактор роста эпидермиса, тоже митоген. Хорошо известно, что он стимулирует развитие и рост эпидермальных и эпителиальных тканей 71 .

В 1998 году Йельский университет в США провел удивительную работу, показавшую, что ткань молочной железы пациентов с опухолями содержала тесно связанные скопления оксалата кальция или фосфата кальция 72 . Именно эти скопления обнаруживаются на маммограммах и указывают на наличие опухоли. Отложения имеют разные соотношения кальция к фосфору в зависимости от их местонахождения в груди. Минеральные осадки, связанные с тканями вблизи млечных протоков, имеют соотношения кальция к фосфору, сходные с теми, что наблюдаются в человеческом молоке.

Значит ли это, что опухолевые клетки молочных желез пытаются производить молоко? Возможно, они стали злокачественными потому, что какие-то вещества приказали им производить молоко, в то время как остальные условия этому не соответствовали, и клетки оказались в стрессе, из-за чего ошибочно начали копировать собственную ДНК (схему их функционирования и поведения). Может ли быть так, что гормоны и факторы роста, получаемые нами с пищей и циркулирующие в крови, запутывают гормональную систему организма?

Если ткань молочной железы часто омывается жидкостью с высоким уровнем фактора роста, который во время пубертатного периода подает сигнал к развитию молочных желез, и/или с основным гормоном млекопитающих, который поддерживает выработку молока, неудивительно, что клетки совершают ошибку, ведущую к раку.

источник

Роль пролактина в формировании мастопатии очень велика. Как известно, ткань молочных желез является одной из основных мишеней пролактина. Гормон в высокой концентрации может циркулировать в крови под влиянием первичных факторов (патология гипофиза) или при патологии других органов (вторичная форма). В итоге постоянное влияние оборачивается для женщины неблагоприятными последствиями.

Значительное воздействие на ткани молочной железы при мастопатии оказывает большое разнообразие гормонов, в том числе и пролактин. Ему принадлежит роль не только в выработке молока, но и формировании тканей молочных желез. Пролактин очень важен для беременных женщин, когда за счет перестройки долек и протоков железы они постепенно подготавливаются к лактогенезу. Это осуществляется путем постепенного увеличения концентрации гормона в крови, который контролируется гипофизом.

Следует отметить, что у каждой девушки пролактин условно имитирует в каждом менструальном цикле беременность и лактацию. Первоначально грудь увеличивается за счет преобладания в первой его половине клеточной пролиферации, когда элементы ткани превращаются в специализированные. В последующем им предстоит готовится к лактации. При наступлении менструации происходит обратное развитие ранее возникших процессов. Нагрубание молочных желез является ярким примером данного физиологического процесса, который затем прерывается при ненаступлении беременности.

Если все же зачатие произошло, то в молочных железах возникает естественная пролиферация клеток (разрастание) и замещение ими жировой ткани. Пролактин считается неотъемлемым «питательным» субстратом для эпителиальных элементов ткани груди. Они растут и развиваются только при наличии оптимального уровня гормона. Его прямое воздействие осуществляется за счет наличия на поверхности клеток ткани молочных желез специфических рецепторов, проявляющих высокую чувствительность к пролактину.

Помимо прямого воздействия гормона на функциональную активность клеток, наблюдается увеличение количества рецепторов прогестерона и эстрадиола на эпителиальных структурах. Кроме подготовки долек и протоков молочных желез к накоплению молока и его выведению, пролактин принимает непосредственное участие в синтезе белков (протеинов), углеводов и жиров (липидов) молока.

Он оказывает благоприятное влияние не только на молочные железы в рамках их подготовки к грудному вскармливанию. Известно и отрицательное влияние пролактина. Так, повышенные его концентрации оказывают плохое воздействие на другие женские гормоны, создавая максимум условий, чтобы предотвратить зачатие. В первый год после родов гиперпролактинемия предупреждает наступление овуляции. На этом эффекте основана лактационная аменорея, представляющая собой вариант естественной контрацепции. Однако надежность его является высокой только при регулярном кормлении грудью и отсутствии различных докормов.

По окончании периода грудного вскармливания уровень пролактина снижается постепенно. В итоге его концентрация не превышает показатели, характерные для «небеременного» периода. Железистая ткань при этом постепенно замещается жировой тканью в молочных железах. После 40 лет у женщин концентрация гормона ниже, чем была в молодом возрасте, что способствует обратному развитию (инволюции) клеток в груди.

В организме небеременных женщин на фоне гиперпролактинемии создается нежелательные условия, не позволяющие длительное время зачать ребенка. При этом первоочередная роль в цепочке патологических механизмов отводится ановуляции (отсутствии выхода яйцеклетки из фолликула). Поэтому при наличии бесплодия первоначально требуется сдать кровь для определения концентрации пролактина в сыворотке крови.

Основные механизмы, препятствующие беременности и создаваемые в организме женщины гиперпролактинемией, это:

1) Прямое влияние на секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гонадотропного рилизинг фактора. Они способны подавить овуляцию (выход яйцеклетки из фолликула в яичнике).

2) Воздействие на яичники, которое приводит к снижению уровня прогестерона ниже допустимой концентрации. При физиологическом уровне он благоприятно воздействует на фолликулы, вызывая повреждение оболочки и выход яйцеклетки, готовой к оплодотворению.

3) Изменение содержания эстрогенов в сыворотке крови, которое устанавливается на высокой отметке.

4) За счет стимулирующего влияния на клетки молочных желез происходит одновременная активация окситоцина. Этот гормон способствует повышению сократительной активности гладкомышечных клеток матки и маточных труб. В итоге оплодотворение не может произойти, но если даже оно случится, то матка не способна сохранить плодное яйцо, что приводит к выкидышам.

Синдром мастопатии с преобладанием гиперпролактинемии наблюдается при формировании аденом гипофиза (первичная форма). В этом органе он вырабатывается и в норме. Для гипофизарной аденомы характерно патологическое разрастание (пролиферация) клеток. Часто наблюдается непостоянное увеличение уровня пролактина в крови – имеются пиковые периоды с максимальной концентрацией.

Наиболее известна чрезмерная секреция в виде латентной формы (скрытое повышение) гиперпролактинемии. Такое состояние наблюдается у женщин в основном ночью и выброс гормона в кровь происходит кратковременно, но может быть и постоянным. В связи с подобной ситуацией патологическая концентрация пролактина не всегда фиксируется лабораторными анализами.

Нерегулярные гормональные всплески вызывают специфическую симптоматику мастопатии. Женщина ощущает боли в области груди чаще всего ноющего характера, наблюдается отек, нагрубание желез. В норме неприятные ощущения исчезают с появлением менструации или во второй фазе цикла, что при отклонениях в организме хронически стимулирует ткани молочных желез.

Длительно существующая высокая концентрация пролактина в крови женщины приводит к формированию узлов, кист или диффузному разрастанию соединительной ткани в груди. Если патологический процесс при мастопатии запустить, то в дальнейшем гормон приводит к выделению секрета, напоминающего молозиво желтоватого цвета. Когда присоединяется инфекция, то отделяемая жидкость приобретает зеленоватый оттенок.

Перед наступлением менопаузы чувствительность механизмов, которые отвечают за физиологический гормональный фон, снижается. По этой причине повышается онкологическая настороженность в отношении имеющейся патологии в молочных железах (мастопатия). С наступлением момента, когда менструация полностью прекращается, концентрация пролактина заметно снижается, т.к. снижается его синтез. В результате железистая ткань замещается жировыми элементами с формированием в ней большого количества фиброзных клеток.

Для определения уровня пролактина, необходимо сдать анализ крови, предполагающий соблюдение некоторых рекомендаций для получения достоверного результата:

1) За сутки до лабораторного исследования необходимо воздержаться от курения, употребления алкогольных напитков, чрезмерной физической нагрузки. Установлено, что даже быстрая ходьба, подъем по лестнице могут способствовать превышению физиологической концентрации гормонального фона. После вынужденной физической нагрузки до исследования следует посидеть в лаборатории в течение 15 минут.

Кроме выше перечисленного, лучше ограничить половые контакты в течение суток (особенно влияет на результаты стимуляция области сосков) и избегать стрессовых ситуаций. Эти факторы способствуют физиологическому увеличению пролактина в крови.

2) Накануне обследования лучше всего лечь спать как можно раньше, ведь известно, что физиологический выброс пролактина в кровеносное русло происходит между 1 и 5-ю часами утра. Если этого не происходит, то сбивается нормальная его секреция, а это может способствовать гормональному скачку и получению недостоверных результатов.

3) Наиболее благоприятно сдавать кровь в утренние часы спустя максимум 3 часа после пробуждения и натощак (разрешается принимать пищу за 12-14 часов до посещения лаборатории).

4) Лучше всего выполнять исследование 3 раза: в первые 3-5 дней от первого дня менструации, затем на 23-26-й дни при стандартном цикле в 28 суток.

5) Нерегулярная менструация свидетельствует о колебании содержания пролактина в крови, при этом наиболее характерна его высокая концентрация. По этой причине на фоне нерегулярного цикла разрешается сдавать кровь в любой день менструального цикла. Если у физиологических выделений отсутствует цикличность, то целесообразно повторное выполнение исследования.

6) Когда женщина кормит ребенка естественным путем, то направление на анализ должно назначаться не ранее недели после окончания прикладывания к груди. К этому времени снижается выработка молока в молочных железах за счет уменьшения концентрации пролактина в крови. В этот период он в должен достичь физиологического уровня или близкого к нему.

Проблемы высокого уровня пролактина возможно решить только после тщательного обследования женщины и определения точной причины, вызывающей избыточную секрецию гормона.

Первичная гиперпролактинемия может быть вызвана естественными причинами, связанными со стрессом, систематическими интенсивными физическими нагрузками. Перечисленные факторы провоцируют превышение допустимых значений пролактина, которые со временем приводят к формированию мастопатии (локальной или диффузной), если действие причинного фактора не устраняется. Коррекция состояния должна начинаться с ограничения физической нагрузки и приема растительных успокоительных средств, в случае высокой степени подверженности стрессовым ситуациям.

Затем для коррекции нарушений назначаются гормональные препараты. Широко для таких целей используется Бромокриптин, который получают из алкалоидов спорыньи. Он направлен на активацию рецепторов и синтеза вещества, способного блокировать избыточную секрецию пролактина. Курс терапии, как правило, длительный – несколько месяцев. Его эффективность оценивает по результатам лабораторного обследования (определение уровня пролактина).

Существуют более современные препараты, которые относятся ко второму и третьему поколению. Это Хинаголид и Каберголин, соответственно. Преимущество данных препаратов в меньшей частоте побочных реакций и длительности действия. Последнее обстоятельство диктует необходимость принимать лекарственное средство 1 раз в сутки (Хинаголид) или 1 раз в 2 недели (Каберголин). Для сравнения Бромокриптин назначается 2 раза в сутки, что снижает приверженность лечения им.

Если чрезмерная выработка пролактина спровоцирована опухолью гипофиза, что привело к мастопатии у женщины, целесообразно назначение Достинекса (каберголина). Это связано с его максимальной эффективностью в отношении новообразования и более высокой скоростью уменьшения патологического процесса.

В тех случаях, когда невозможно допустимыми дозами лекарственных средств скорректировать уровень пролактина (при опухоли гипофиза), рассматривается вопрос о хирургическом вмешательстве. Перед проведением операции за определенное количество дней или недель назначается курс консервативного лечения в повышенных дозах. Чаще всего для таких целей используется тот же Каберголин, дозировка которого увеличивается постепенно из-за высокого риска резистентности (устойчивости) к препарату.

Редко возникают ситуации, когда консервативное и хирургическое лечение оказывается неэффективным, поэтому пациенткам с гиперпролактинемией, и как ее следствием, мастопатией назначается лучевая терапия. Курс лечения подбирается индивидуально для каждой женщины.

По данным статистики, практически половина женщин репродуктивного возраста страдает от различных форм мастопатии. Основной причиной такой большой распространенности является тот факт, что патологическое разрастание тканей молочных желез происходит в результате сбоя в выработке гормонов, привести к которому могут даже самые незначительные нарушения в состоянии здоровья. Разберемся, как же можно не допустить развития мастопатии.

источник

Влияние пролактина на молочные железы и организм в целом
Автор: http://whiteclinic.ru/
19 Августа 2013
Влияние пролактина на молочные железы

Развитие молочной железы осуществляется под влиянием целого комплекса различных факторов. Однако основная роль в данном процессе отводится генетической информации, а также влиянию гормонов. Главным участком головного мозга, который участвует в регулировании достаточно многих гормональных процессов, происходящих в организме женщины, является гипофиз, вырабатывающий – «ПРОЛАКТИН» – важнейший гормон для функционирования молочных желез.

Под воздействием на организм гормонов, вырабатываемых эндокринной системой женщины, происходит формирование и развитие молочных желез, особенно на этапе полового развития, также они стимулируют деятельность молочной железы, то есть ее прямое и главное предназначение – производство молока.

Практически все известные эффекты гормона пролактин, так или иначе, связаны непосредственно с деторождением. Основным органом-мишенью этого гормона являются – молочные железы. Как правило, пролактин необходим для исполнения лактации, повышает секрецию молозива, содействует созреванию молозива и превращению молозива в готовое к кормлению молоко. Он также стимулирует развитие и рост молочных желез, увеличению количества долек и протоков в МЖ.

Что такое пролактин

Как известно гипофиз регулирует уровень пролактина в организме женщины. В норме уровень гормона пролактин, для женщин, которые не находятся в состоянии лактации или беременности, соответствует 15-20-ти нанограммам на 1 миллилитр крови. В период беременности, а особенно в третьем триместре его уровень значительно повышается и может достигать даже до 300-сот нанограммов на миллилитр крови. После родов, а также в первые месяцы лактации уровень пролактина снижается, однако по-прежнему может оставаться значительным довольно-таки длительное время, порой даже несколько десятилетий.

Стоит заметить, что кроме молочных желез, рецепторы гормона пролактин обнаружены, почитай во всех остальных органах женского тела. Таким образом, становится, очевидно, что уровень пролактина способен влиять на женское здоровье не только в период беременности и соответственно кормления грудью.

Высокий уровень гормона пролактин и его влияние на организм женщины

Чем же для женщин опасен высокий уровень пролактина!? В случае если уровень пролактина превышает норму и это совершенно не связано с лактацией и беременностью, тогда данный гормон способен оказывать на организм женщины весьма негативное влияние. Основные моменты:

  • При высоком уровне пролактина могут появляться своеобразные выделения из молочных желез, причем даже у нерожавших женщин. Выделения могут проявляться в виде капелек или струйками как самопроизвольно, так и при надавливании на грудь. Есть пациентки, у которых выделения из молочной железы наблюдается десятилетиями.
  • Высокий уровень пролактина содействует росту аппетита, следовательно, увеличению веса.
  • Высокий уровень пролактина нарушает работу щитовидной железы, так как способствует изменению гормонального фона непосредственно половых гормонов.
  • Пролактин также влияет на менструальный цикл. Например, у женщин, у которых были беременности и заканчивались вполне нормальными здоровыми родами, вследствие высокого уровня пролактина может прекратиться менструальный цикл, причем полностью. Гинекологи называют это вторичной аменореей.

Если у вас наблюдается какой-либо из перечисленных симптомов, то нужно срочно посетить врача-эндокринолога. А также сдать все надлежащие анализы: анализ крови с вены, анализ на кальций, МРТ головного мозга, УЗИ молочной железы.

Основные заболевания из-за высокого уровня пролактина

Данное заболевание может развиться из-за высокого уровня гормона пролактин, который провоцирует постоянные выделения из молочных желез.

Как правило, с грудным молоком из организма женщины уходит много кальция, который пополняется не только за счет продуктов питания, но и из наших костей. Наибольшему риску заболеть остеопорозом подвержены мамы, фанатично кормящие детей грудью до 2-4 лет. Кормящей матери рекомендуется ежедневно съедать 30-50г качественного твердого сыра, что позволяет предупредить остеопороз.

Рост уровня пролактина способен привести к ухудшению зрения и нарушению памяти. Происходит это главным образом потому что, продолжительно функционируя, вырабатывающие гормон пролактин клетки увеличиваются в размерах, чем способствуют образованию пролактинома – это доброкачественная опухоль способная сдавливать зрительные нервы. Еще пролактинома страшна влиянием на центральную нервную систему женщины.

ВАЖНО: «Помните – вовремя проведенная диагностика организма способна предотвратить появление перечисленных заболеваний!»

Клиника работает ежедневно.

Часы приема врачей – с 10.00 до 15.00.

Отдел продвижения: Skype (valentin200440)

Материал подготовила Наталья КОВАЛЕНКО. Иллюстрации с сайта: © 2013 Thinkstock.

источник

Девочки,у меня такой вопрос: пью антидепрессанты уже год, весь этот год у меня повышен Пролактин от таблеток от 723 до 1800 (все время скачет). Бросить пить таблетки пока не могу. Гинеколог напугала тем,что вроде как повышенный Пролактин может вызывать рак груди (если повышен долгое время). Ещё и в интернете страстей начиталась . У меня паника,чуть ли не каждый месяц делаю узи груди. Очень переживаю,все время проверяю не ли чего в груди. Скажите,у кого проблемы с прлактином, как долго они у вас? Какие Показания? Какие последствия для здоровья?

Узнай мнение эксперта по твоей теме

Психолог, Консультант. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Онлайн. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Личный семейный психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Семейный психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Гештальт-терапевт. Специалист с сайта b17.ru

Психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Гештальт-консультант. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Консультант — дианалитик. Специалист с сайта b17.ru

Бросайте эту гадость скорее! Он не только рак может вызвать, но и привести к смерти. Проблемы с сердцем могут быть, с мышечной передачей. Зачем вам это всё? это отрава

А отменить нельзя АД ?
Вот поэтому я не стала принимать АД, так -как побочные — повышают пролактин, а он у меня постоянно повышается, ещё аутоимунный тиреоидит, но гормоны в норме, пью Эль-тироксин. Пью Каберголин или Берголак курсами. Снижают пролактин. От повышенного пролактина много чего нехорошего может происходить в организме — и зрение падать, и проблемы с весом, аппетитом, и микроаденома гипофиза может быть. МРТ с контрастом нужно пройти, чтобы исключить микроаденому. С контрастом! без контраста неинформативно.
автор, вы принимаете препараты каберголина? У эндокринолога были? Кстати эндокринолог, а затем и невропатолог отговорили меня от АД.

Автор! узи на самом деле очень вредно. не делайте его лишний раз. это не шутки.

Не могу ответить про Пролактин. Но, как пациент с РМЖ с 2013 года, могу сказать, что 1 раз в месяц узи — это перебор. Раз в 3-6 месяцев достаточно. И то не всегда показывает точно. А лучше проконсультируйтесь у онколога-маммолога.

Автор! узи на самом деле очень вредно. не делайте его лишний раз. это не шутки.

Автор, бросайте. Это наркотик. Просто фарм. компаниям это выгодно. Они зарабатывают на этом, а психиатры и прочие шарлатаны проталкивают наркоту в массы легально якобы. Это не шутки.

А отменить нельзя АД ?
Вот поэтому я не стала принимать АД, так -как побочные — повышают пролактин, а он у меня постоянно повышается, ещё аутоимунный тиреоидит, но гормоны в норме, пью Эль-тироксин. Пью Каберголин или Берголак курсами. Снижают пролактин. От повышенного пролактина много чего нехорошего может происходить в организме — и зрение падать, и проблемы с весом, аппетитом, и микроаденома гипофиза может быть. МРТ с контрастом нужно пройти, чтобы исключить микроаденому. С контрастом! без контраста неинформативно.
автор, вы принимаете препараты каберголина? У эндокринолога были? Кстати эндокринолог, а затем и невропатолог отговорили меня от АД.

Автор, бросайте. Это наркотик. Просто фарм. компаниям это выгодно. Они зарабатывают на этом, а психиатры и прочие шарлатаны проталкивают наркоту в массы легально якобы. Это не шутки.

Меняйте психиатра. Есть огромное количество антидепрессантов и нейролептиков и врач подбирает те, которые подходят пациенту и не повышают пролактин. Поменять вам должны препарат. У меня от одного нейролептика из груди начались выделения — тут же сменили на другой

а есть ли травы для понижения пролактина.

Геннадий! лично Вы как считаете- вредно ли УЗИ или нет?

К сожалению,в жизни бывают разные ситуации. В моей был вопрос жизни и смерти,так сказать. У меня не депрессия была,не хочу вдаваться в подробности.

Антидепрессанты и нейролептики пьют, чтобы быть спокойной и уравновешенной. Автор пьет таблетки, которые ей дают побочный эффект, при этом постоянно дергается и нервничает из-за пролактина. Так зачем такое лечение?
Срочно меняйте психиатра. Она у вас, мягко говоря, неквалифицированная.

Геннадий! лично Вы как считаете- вредно ли УЗИ или нет?

Зависит от мощности ультразвука. электромагнитные волны, ультразвук — это всё влияет на организм, но в разной степени.

Меняйте психиатра. Есть огромное количество антидепрессантов и нейролептиков и врач подбирает те, которые подходят пациенту и не повышают пролактин. Поменять вам должны препарат. У меня от одного нейролептика из груди начались выделения — тут же сменили на другой

Ольга
Меняйте психиатра. Есть огромное количество антидепрессантов и нейролептиков и врач подбирает те, которые подходят пациенту и не повышают пролактин. Поменять вам должны препарат. У меня от одного нейролептика из груди начались выделения — тут же сменили на другой . Меня психотерапевт лечит, слава Богу. Психиатр сказал не по его части. А на что вы сменили,если не секрет? Мне нейролептик вначале лечения даже в самой минимальной дозе 25-50 мг (при том что при шизофрении его пьют аж по 600-800 мг) все равно повышал Пролактин ((((

Сменила штук 10 препаратов, а не врачей

Психиатр — это и есть психотерапевт. Я их сменила штук 10, пока подобрали более-менее подходящие. Последние были Труксал и Коаксил. Пила где-то год.

Марго, все психотропы влияют на пролактин. Это и правда может вызвать рак или опухоль гипофиза или ещё что-нибудь

Когда подбирали таблетки, от одних через 2 недели приема начались выделения из груди. В инструкции написано, что повышают пролактин. Естественно, я к врачу пошла. Она сказала, что в принципе есть корректоры — можно еще какие-то таблетки принимать, чтобы убрать побочки. Но так как у меня простой депрессняк и тревожность, нечего заморачиваться — лучше подобрать другие таблетки, от которых не будет побочек. Но врач у меня была, которая работает в психушке и еще частно практикует. Я к ней ходила на анонимный частный прием, платила деньги. А таблетки на пробу она мне приносила — благо у нее к ним доступ есть: давала пластинку или половинку попробовать, как пойдут. От одних аллергическая реакция и нос закладывает, от других — слезливость. Одни вообще были адские — сон пропал, глюки начались и суицидальные настроения.
Как вспомню, так вздрогну :(.

Марго, все психотропы влияют на пролактин. Это и правда может вызвать рак или опухоль гипофиза или ещё что-нибудь

Идите к бениной матери со своими страшилками. Если у человек тяжелое депрессивное состояние, ему надо из него выйти. Это делают при помощи медикаментов.

Ольга
Идите к бениной матери со своими страшилками. Если у человек тяжелое депрессивное состояние, ему надо из него выйти. Это делают при помощи медикаментов. . ??? вот вот,это не все понять могут,к сожалению. У меня похуже депрессии было,как вспомню,так вздрогну. Похудела до 39 кг,вот тогда уже выхода другого не было((((

Меняйте врача. Ищите частнопрактикующего, опытного, который еще и в больнице работает.

Идите к бениной матери со своими страшилками. Если у человек тяжелое депрессивное состояние, ему надо из него выйти. Это делают при помощи медикаментов.

Каких «медикаментов»? Кого я пугаю? Я говорю, что эти препараты убить способны, она мне тут про депрессию заливает. А если человек умрет, то с помощью каких медикаментов вы будете его воскрешать? АД-ы — это наркотики. Я знаю принцип действия этих препаратов, я их принимал.Может автору ещё героином попробовать из депрессии выйти?

МРТ с контрастом нужно пройти, чтобы исключить микроаденому.

Каких «медикаментов»? Кого я пугаю? Я говорю, что эти препараты убить способны, она мне тут про депрессию заливает. А если человек умрет, то с помощью каких медикаментов вы будете его воскрешать? АД-ы — это наркотики. Я знаю принцип действия этих препаратов, я их принимал.Может автору ещё героином попробовать из депрессии выйти?

Геннадий
Каких «медикаментов»? Кого я пугаю? Я говорю, что эти препараты убить способны, она мне тут про депрессию заливает. А если человек умрет, то с помощью каких медикаментов вы будете его воскрешать? АД-ы — это наркотики. Я знаю принцип действия этих препаратов, я их принимал.Может автору ещё героином попробовать из депрессии выйти? . У меня не депрессия. Нервная потеря аппетита (типо нервоз с психогенной рвотой и потерей аппетита другими словами).

У меня не депрессия. Нервная потеря аппетита (типо нервоз с психогенной рвотой и потерей аппетита другими словами).

Один член. У психиатров на все про все стандартный набор — нейролептик + антидепрессант + антиэпилептическое. Только ни в коме случае не подписывайтесь на Серквел: он для реальных шиз и с совершенно адскими побочками. И рисполепт из той же оперы — для шизофреников с тяжелыми побочками.
Мне труксал понравился — по крайней мере сон нормализует: сейчас иногда пью по пол-таблетки на ночь.: но тоже курсом, пару недель, месяц.

Всего лишь? И вы пьете такую отраву из-за пустяка

Иди нафуй, умник. Лучше чтобы человек в окно выпрыгнул или вены вскрыл в депрессии? Когда у человека реальная депрессия и тяжелое психическое состояние, его выводят из этого нейролептиками и антидепрессантами. Но после улучшения состояния с них надо постепенно соскакивать и менять образ мышления и жизни: учиться справляться без них

Ольга
Один член. У психиатров на все про все стандартный набор — нейролептик + антидепрессант + антиэпилептическое. Только ни в коме случае не подписывайтесь на Серквел: он для реальных шиз и с совершенно адскими побочками. И рисполепт из той же оперы — для шизофреников с тяжелыми побочками.
Мне труксал понравился — по крайней мере сон нормализует: сейчас иногда пью по пол-таблетки на ночь.: но тоже курсом, пару недель, месяц. . Не,меня либо АД либо нейролептиками в очень малой Жозе лечат. И то,сейчас пытаются вылечить безмедекоментозно,поэтому я дозу и снижаю уже,чтобы потом совсем бросить эту гадость.

Если бы вы кушать не могла по под года,через рвоту все. Я бы посмотрела какой это для вас был бы пустяк!

Я знаю человека, которого убили эти психотропы. И после приема АД-ов человек прыгает в окно потому, что уже не способен ничего чувствовать. Они убивают напрочь любые чувства. Что ты знаешь об этом? Ты даже понятия не имеешь то, что они делают с мозгом.

Геннадий
Всего лишь? И вы пьете такую отраву из-за пустяка . Если бы вы кушать не могла по под года,через рвоту все. Я бы посмотрела какой это для вас был бы пустяк!

А я знаю людей, которые в окна бросались, под электрички и вены резали, потому что вовремя не пошли к врачу и не прошли терапию.
При приеме нейролептиков в окно прыгают только в том случае, если врач м у д а к и неправильно подобраны преператы и доза.

Я может пытаюсь здесь человеку жизнь спасти. Но я то тролль. Вы, Ольга, ведь в этом больше понимаете, да? Пойдите и расскажите это тем, кто выпрыгнули в окно из-за этих психотропов

ОльгаА я знаю людей, которые в окна бросались, под электрички и вены резали, потому что вовремя не пошли к врачу и не прошли терапию.
При приеме нейролептиков в окно прыгают только в том случае, если врач м у д а к и неправильно подобраны преператы и доза.
Нейролептики блокируют дофамин. Человек тупеет, перестает что-либо чувствовать. Это пытка. Ему настолько плохо, что он берет и прыгает в окно. Вы НИЧЕГО об этом не знаете. Психиатры не являются врачами.

Я может пытаюсь здесь человеку жизнь спасти. Но я то тролль. Вы, Ольга, ведь в этом больше понимаете, да? Пойдите и расскажите это тем, кто выпрыгнули в окно из-за этих психотропов

ГеннадийОльгаА я знаю людей, которые в окна бросались, под электрички и вены резали, потому что вовремя не пошли к врачу и не прошли терапию.
При приеме нейролептиков в окно прыгают только в том случае, если врач м у д а к и неправильно подобраны преператы и доза.
Нейролептики блокируют дофамин. Человек тупеет, перестает что-либо чувствовать. Это пытка. Ему настолько плохо, что он берет и прыгает в окно. Вы НИЧЕГО об этом не знаете. Психиатры не являются врачами.
Вот твой психиатр — явно фуевый врач и тебя недолечил.
Я пила и транквилизаторы, и нейролептики, и антидепрессанты, и от эпилепсии — разбираюсь в действиях, побочках и эффекте. А также в квалификации врачей.

ОльгаГеннадийОльгаА я знаю людей, которые в окна бросались, под электрички и вены резали, потому что вовремя не пошли к врачу и не прошли терапию.
При приеме нейролептиков в окно прыгают только в том случае, если врач м у д а к и неправильно подобраны преператы и доза.
Нейролептики блокируют дофамин. Человек тупеет, перестает что-либо чувствовать. Это пытка. Ему настолько плохо, что он берет и прыгает в окно. Вы НИЧЕГО об этом не знаете. Психиатры не являются врачами.
Вот твой психиатр — явно фуевый врач и тебя недолечил.
Я пила и транквилизаторы, и нейролептики, и антидепрессанты, и от эпилепсии — разбираюсь в действиях, побочках и эффекте. А также в квалификации врачей.
Ольга! это ужас- как Вы общаетесь! Какая Вы злая и агрессивная- это страшно.

Потеря аппетита — это ещё не значит, что я кушать не могу. У вас постоянная рвота? прямо после каждого приема пищи? вообще есть не можете?

Ольга, я все свои слова могу доказать. Жесткая логика. А вот вы пытаетесь на меня навесить ярлыки потому, что вам нечего мне возразить. И о побочках у вас очень поверхностное представление. Достаточно зайти на askapatient( англоязычный сайт) и почитать о побочках, в том числе и смерти пациентов.

гостьОльгаГеннадийОльгаА я знаю людей, которые в окна бросались, под электрички и вены резали, потому что вовремя не пошли к врачу и не прошли терапию.
При приеме нейролептиков в окно прыгают только в том случае, если врач м у д а к и неправильно подобраны преператы и доза.
Нейролептики блокируют дофамин. Человек тупеет, перестает что-либо чувствовать. Это пытка. Ему настолько плохо, что он берет и прыгает в окно. Вы НИЧЕГО об этом не знаете. Психиатры не являются врачами.
Вот твой психиатр — явно фуевый врач и тебя недолечил.
Я пила и транквилизаторы, и нейролептики, и антидепрессанты, и от эпилепсии — разбираюсь в действиях, побочках и эффекте. А также в квалификации врачей.
Ольга! это ужас- как Вы общаетесь! Какая Вы злая и агрессивная- это страшно.
То есть когда какой-то приблудный тролль отговаривает человека с проблемами пить лекарства и запугивает его страшилками, я должна улыбаться? 😉

Да,даже во время еды была. Вообще не могла кушать. От запаха еды тошнило. Сейчас тфу тфу.

Ольга, я все свои слова могу доказать. Жесткая логика. А вот вы пытаетесь на меня навесить ярлыки потому, что вам нечего мне возразить. И о побочках у вас очень поверхностное представление. Достаточно зайти на askapatient( англоязычный сайт) и почитать о побочках, в том числе и смерти пациентов.

Нейролептики способны влиять на рвотный центр, но аппетит они точно не возвращают.

Модератор, обращаю ваше внимание, что текст содержит:

Страница закроется автоматически
через 5 секунд

Пользователь сайта Woman.ru понимает и принимает, что он несет полную ответственность за все материалы частично или полностью опубликованные им с помощью сервиса Woman.ru.
Пользователь сайта Woman.ru гарантирует, что размещение представленных им материалов не нарушает права третьих лиц (включая, но не ограничиваясь авторскими правами), не наносит ущерба их чести и достоинству.
Пользователь сайта Woman.ru, отправляя материалы, тем самым заинтересован в их публикации на сайте и выражает свое согласие на их дальнейшее использование редакцией сайта Woman.ru.

Использование и перепечатка печатных материалов сайта woman.ru возможно только с активной ссылкой на ресурс.
Использование фотоматериалов разрешено только с письменного согласия администрации сайта.

Размещение объектов интеллектуальной собственности (фото, видео, литературные произведения, товарные знаки и т.д.)
на сайте woman.ru разрешено только лицам, имеющим все необходимые права для такого размещения.

Copyright (с) 2016-2019 ООО «Хёрст Шкулёв Паблишинг»

Сетевое издание «WOMAN.RU» (Женщина.РУ)

Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ №ФС77-65950, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи,
информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 10 июня 2016 года. 16+

Учредитель: Общество с ограниченной ответственностью «Хёрст Шкулёв Паблишинг»

источник

Ученые из Центра Рака Киммел нашли механизм, с помощью которого гормон, ответственный за выработку молока, блокирует онкоген, делающий рак груди агрессивнее. При этом, под влияние попадает уровень белка BCL6 — свойственный для плохо диагностируемого рака. Роль пролактина в раке молочной железы, в большой степени, важна для пути белка Stat5. Его инактивация Stat5 связана с плохо дифференцированным образованиями и плохим прогнозом для пациентов. «Мы выявили, что пролактин блокирует экспрессию белка BCL6, и белок Stat5a, однако непохожий на вариант Stat5b, играет роль медиатора пролактина», — заявил автор исследования. — «Мы полагаем, что пролактин важен для предотвращения агрессивных видов рака молочной железы, и что есть связь между потерей Stat5 и увеличением BCL6 в развитии более агрессивного вида рака» Ученые исследовали феномен на различных типах клеток рака молочной железы, выращенных в лаборатории, а также на мышах с введенными злокачественными клетками. Рецепторы пролактина присутствуют на большинстве опухолей молочной железы. Уровни пролактина в крови не изменяются при менопаузе, потому все пациентки подвергнуты влиянию гормона. Новые исследования могут привести к улучшению диагностических тестов и лечения. Источник: News-medical

Институт медицинских исследований Гудзона и Университет Суинберна, передает Xinhua, разработали метод лечения рака и травм мягких тканей с помощью света. Были проведены испытания нового фотодинамического средства.

Впоследствии клетки от основной опухоли метастазируют на кости. Таковы результаты нового исследования ученых из США.
Американские исследователи в очередной раз изучили механизм миграции клеток, с помощью которого рак.

У миллионов россиян показатели витамина D в организме ниже нормы. Нам не хватает солнечного света и продуктов питания, содержащих этот витамин. Восстановление показателей витамина D в организме до уровня.

Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) намерена изменить процедуру выдачи разрешений на использование экспериментальных препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Эксперты из американского Фонда исследования рака предупреждают: рак кожи может развиться не только у тех, кто проводит весь день на пляже или в солярии. То есть, отмечает «Российская газета», чтобы обезопасить себя от рака кожи.

В России были успешно проведены клинические испытания известного лекарства от шизофрении оланзапин в качестве средства подавления тошноты, возникающей при химиотерапии.

Эта разновидность облучения может избавить пациентов от необходимости проведения химиотерапии. Также она продлевает жизни больных с самыми тяжелыми опухолями.

Одним из настоящих прорывов последнего времени в онкологии специалисты называют метод CAR T-клеточной терапии. Он уже спас многих больных с лейкозами. И сам по себе он от начала и до конца — настоящая научная фантастика XXI века.

Такие результаты получили ученые из Кембриджского университета. Вполне возможно, что это поможет в лечении самого распространенного женского рака. Большинство жертв злокачественных новообразований умирают не.

Пациент с этим новообразованием из Индии панически боялся врачей и операций. В результате, опухоль продолжал расти в течение 20 лет. Индийские врачи провели хирургическую операцию на 31-летнем мужчине, у которого в течение 20 лет.

Наблюдения показывают, что при этой терапии пациенты реже страдают от характерных симптомов. При этом эффективность самого лечения рака не снижается. Исследования американских ученых показало, что протонная терапия при.

За последние десять лет заболеваемость колоректальным раком в развитых странах значительно выросла и «помолодела» — данные об этом приведены в научном журнале Lancet.

Этот анализ позволит определить не только вероятность самих метастазов, но и скорость их будущего распространения. Подобное возможно за счёт анализа фрагментов ДНК, выделяемых опухолями в кровоток.

Её авторами стали врачи, которые занимались лечением рака последние 10 лет. Эксперты полагают, что этим медикам удалось достичь невозможного. Новый метод лечения опухолей кроветворной системы, разработанный в Австралии.

В качестве нового метода лечения рака российские ученые предложили сочетать химиотерапию с использованием холодной плазмы.
Авторами новой терапевтической методики, предназначенной для уничтожения раковых клеток, стали специалисты.

источник

Согласно современным концепциям, морфологическое и функциональное состояние молочных желез находится в прямой зависимости от стероидных гормонов яичников и пролактина, в меньшей степени — от гормонов щитовидной железы, коры надпочечников и поджелудочной железы.

Об этом свидетельствуют данные о наличии в клетках рецепторов этих гормонов.

Регулирующее влияние вышеперечисленных гормонов зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарной и гонадной систем.

Эти взаимоотношения настолько сложны, что не всегда удается объяснить причину «поведения» железы в норме и патологии.

Среди органов женской половой системы ведущее положение по эндокринной активности занимают яичники, различные клетки которых являются источником более чем 30 гормонов и биорегуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций.

Внутрисекреторная деятельность яичников состоит в продукции эстрогенов и прогестинов и осуществляется под контролем гипоталамуса и гипофиза. В норме в половозрелом женском организме гонадолиберин стимулирует в гипофизе продукцию гонадотропинов: преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при низком уровне эстрогенов, а при высоком — в основном лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ФСГ для яичника является стимулятором роста и пролиферации клеток гранупезы и активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция). ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза и способствует формированию желтого тела. Оба гонадотропина через специфические рецепторы семейства G-белков оказывают свое действие на продукцию яичниками ряда других гормонов.

Андростендион — главный овариальный андроген (С-19-стероид). Его собственная андрогенная активность чрезвычайно мала, а сам он преобразуется в эстрогены, в основном яичником, а также жировой тканью и другими органами. В связи с этим необходимо отметить, что в организме здоровых женщин единственным эндогенным источником андрогенов служит кора надпочечников. Физиологическая роль андрогенов в половой системе женщин заключается в активации скорости синтеза белков в матке и яйцеводах.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) в нормальном женском организме синтезируются из андрогенов. Эстрогены представлены образуемым из андростендиона эстроном (Е1) и из тестостерона — эстрадиолом (Е2). Из Е1 и Е2 в печени и жировой ткани может формироваться эстриол (ЕЗ). Биологическая активность Е1/Е2УЕЗ соотносится, примерно, как 1/10/3.

У женщин детородного возраста преобладает Е2, синтезируемый фолликулом и желтым телом. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, доминирует Е1. который образуют адипоциты и другие экстраовариапьные ткани. Печень — главный орган катаболизма эстрогенов. При ее функциональных нарушениях может развиваться относительная гиперэстрогенемия.

Эстрогены — гормоны-индукторы генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков, стимуляцию роста матки. Эстрогены также стимулируют пролиферативные процессы в эпителии системы протоков молочных желез путем активации синтеза ДНК.

В связи с этим, гиперастрогенемия является фактором риска для развития миом матки и рака молочной железы. Кроме того, эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарных хрящей и останавливают рост тела в длину у девушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

Прогестины (С-21-стероиды) в организме женщины представлены прогестероном и 17-гидроксипрогестероном В основном их вырабатывает желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции), где биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах.

В норме прогестины осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации: активируют секрецию желез эндометрия, ингибируют сокращения миометрия и др. В молочных железах прогестины стимулируют рост эпителиальных клеток в дольках железы.

Интегральной характеристикой ритмических эндокринных взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки служит овариально-менструальный цикл. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов, связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодотворения яйцеклетки, с другой — для сохранения и развития зиготы.

Циклизм заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулезе) и лютеальной фазы, когда остатки разорванного при овуляции зрелого фолликула (желтое тело) насыщают организм прогестероном. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать специфические фазовые изменения.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-овариального аппарата и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности (климактерического периода). За всю предстоящую жизнь половозрелой женщины только немногим более 400 яйцеклеток будет использовано в цикле.

Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетий процессе самообновления сперматогенного эпителия яичек, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, у женщин, даже идеального здоровья, это число шансов ограничено всего лишь сотнями Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивает то обстоятельство, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка.

Поэтому, частота женского и мужского бесплодия, практически, одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов, продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофизарных гонадотропинов — наоборот, значительно возрастает.

Изложение происходящих под влиянием гормонов изменений в контролируемых ими органах-мишенях (молочная железа, матка, яичники) позволит лучше понять основные принципы проведения гормональной терапии при раке этих органов Периодически повторяющиеся колебания активности гипоталамуса, гипофиза и яичников и соответствующие им функционально-морфологические изменения в органах-мишенях в норме сводятся к следующему (рис. 9.28).


Рис. 9.28. Ритмические гормональные и физиологические изменения в яичниках, матке и молочных железах при овариально-менструальном цикле [Уайт А. и соавт. 1981; Пищулин А.А., 1991].

В начале очередного цикла, под влиянием гонадолиберина, усиливаются секреция фолликулостимулирующего гормона и, с некоторым отставанием по фазе, — лютеинизирующего гормона. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов (от 3 до 30 за один раз) начинает созревать и расти.

Обычно, из этой группы лишь один проходит стадии первичного, вторичного и третичного (граафов пузырек) фолликула и дает начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликулярной и лютеальной фаз.

В это же время, ЛГ (при участии фолликулостимулирующего гормона) стимулирует в фолликулах синтез андрогенов и их превращение с участием фермента ароматазы в эстрогены. В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы.

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет (пролиферативная фаза развития эндометрия). В молочных железах эстрогены прогрессивно (до окончания цикла) стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток протоков.

В самом яичнике эстрогены стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, вследствие чего появляется опережающий в росте все прочие доминантный фолликул, в котором лютеинизирующий гормон стимулирует, помимо андрогенов, продукцию эстрогенов и, особенно, — прогестерона.

В середине цикла (на 11-13 день) граафов пузырек разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию Создается возможность ее оплодотворения.

Остаток фолликула превращается в желтое тело. Клетки его, под действием ЛГ и пролактина, синтезируют и выделяют эстрогены и большое количество прогестерона, который инактивирует положительный механизм обратной связи и уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона снижается.

В фазе функционирующего желтого тела под влиянием прогестерона и эстрогенов в эндометрии происходит превращение прямых желез в извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия).

Продолжаются стимулированные гормонами пролиферативные процессы в молочных железах и достигают они максимума в течение второй половины лютеиновой фазы цикла. Чрезмерная выраженность морфо-функциональных изменений в железах может быть одним из проявлений синдрома предменструального напряжения.

При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ, желтое тело, зависящее от его тройного действия, сохраняется лишь недолгое время и инволюцирует, что ведет к стремительному падению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается.

Следует менструация, которая начинается на фоне быстро снижающегося уровня прогестинов и эстрогенов и знаменует окончание трехфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

Активированные пролиферативные процессы в молочных железах также начинают уменьшаться и в период с 6 по 10 сутки от начала менструации железы находятся под наименьшим влиянием эстрогенов и прогестерона. Именно поэтому эти сроки являются оптимальным для физикального и инструментального обследования молочных желез при подозрении на различную патологию и профилактическом самообследовании.

Установлено, что более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструального напряжения, отмечаемый почти у 10% женщин, характеризуется разнообразными проявлениями.

Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомппекса, выражающаяся в тревожности, раздражительности, эмоциональной лабильности. У очень женственных пациенток с перевесом эстрогенов может быть выраженное нагрубание молочных желез. У женщин с перевесом прогестинов/андрогенов (мальчишеский хабитус) симптомы включают депрессию и боли в животе и пояснице.

По современным представлениям, в основе синдрома лежат особенности гормонального фона в конце лютеальной фазы цикла — пониженная продукция эндогенных опиатов и повышенная — пролактина, вазопрессина, ведущих к метаболические изменениям (тенденция к гипогликемии, задержка натрия и воды и др.).

Прошло уже 100 лет с тех пор. как G. Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) с помощью овариэктомии. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.

По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости РМЖ.

Патогенетическая роль эндогенных эстрогенов в развитии и прогрессировании РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений и заключается в обеспечении этапа промоции канцерогенеза (рис. 9.29). Более того, эстрогены по современным представлениям являются обязательным элементом развития рака железы.


Рис. 9.29. Роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что механизм действия эндогенных эстрогенов на раковую клетку достаточно сложный и не ограничивается прямым влиянием на рецепторы эстрогенов (ER). Помимо этого существуют аутокринные и паракринные механизмы влияния на опухолевый рост.


Рис. 9.30. Механизмы регуляции роста клеток рака молочной железы [Martin P. et al., 1993].

Как видно из рисунка 9.30, под влиянием эстрогенов происходит выделение раковой клеткой ряда факторов роста, способных стимулировать через соответствующие рецепторы собственный рост и функционирование (аутокринные факторы) или рост и функционирование соседних клеток (паракринные факторы).

Среди них наиболее изучены эпидермальный (EGF), трансформирующие — альфа (TGF-) и бета (TGF-) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и II). При этом установлено, что гормоночувствительные клетки продуцируют эти факторы в меньшем количестве, чем гормонорезистентные.

Помимо эстрогенов определенную роль в реализации эндокринологических опухолевых эффектов могут играть и другие гормоны Например, андрогены способны ингибировать рост опухоли путем непрямого эффекта на окружающие ее ткани.

Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при раке молочной железы позволяет отнести эту опухоль к гормонозависимым. При этом у 30-35% больных только с помощью этого метода можно добиться лечебного эффекта.

При огромном разнообразии методов гормонотерапии РМЖ основу их составляют два основных направления:

• прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной,
• использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.

В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического РМЖ. В таблице 9.13 представлена хронология развития этого метода.

Таблица 9.13. Этапы развития гормонотерапии рака молочной железы [Stein R. et al., 1995].

Механизмы реализации противоопухолевых эффектов гормонов при РМЖ. Принимая во внимание тот факт, что каждый отдельный вид гормонотерапии сопровождается приблизительно одинаковой частотой и продолжительностью объективных лечебных эффектов, было предположено, что в основе этого вида лечения лежит единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток рака молочной железы.

Данная гипотеза, на первый взгляд убедительно объясняющая близкую эффективность различных видов гормонотерапии одинаковым механизмом ее реализации, входит в противоречие с некоторыми хорошо известными фактами.

Так, если различные виды гормонотерапии имеют одинаковый механизм действия, то трудно объяснить лечебный эффект препаратов II линии после прогрессирования на I линии, или почему у 20% больных, негативно отреагировавших на гормонотерапию I линии, при смене препарата наблюдается положительный лечебный эффект.

Как в настоящее время считается, реализация противоопухолевого эффекта гормонотерапии при РМЖ осуществляется посредством устранения стимулирующего влияния эстрогенов на опухоль, что приводит гормоночувствительные раковые клетки к переходу в фазу покоя G0 или гибели путем аутофагоцитоза. Возможны и другие механизмы.

Так известно, что эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют «колоколообразную» кривую доза-эффект. А это означает, что они оказывают стимулирующее действие на пролиферацию клеток в физиологических концентрациях и ингибируют ее — в высоких.

Механизм подавления роста опухолевых клеток высокими дозами эстрогенов полностью не ясен, но предполагается, что в его основе лежит «разрегуляция» синтеза рецепторов эстрогенов. Считается, что аналогичным образом могут действовать андрогены и прогестины, которые также могут оказывать негативное воздействие на синтез ER, что приводит к потере их чувствительности к стимулирующему влиянию эндогенных эстрогенов.

Наряду с антиэстрогенным, некоторые методы гормонотерапии имеют дополнительные механизмы, например, через факторы роста подавляют пролиферацию раковых клеток и этим усиливают антиэстрогенное действие препарата.

Отсутствие эффекта гормонального лечения связано с гормонорезистентностью, причины которой изучены недостаточно. Предполагается, что она может быть вследствие исходного отсутствия рецепторов гормонов (ER-, PgR-), или к утрате рецепторов приводят мутации и селекция опухолевых клонов в процессе опухолевого роста и лечения.

Объясняют гормонорезистентность также гетерогенной природой РМЖ. При этом клоны опухолевых клеток, имеющие одинаковый рецепторный статус и гистологические характеристики, в силу гетерогенности по другим параметрам могут по-разному реагировать на лечение.

Современные возможности эндокринной терапии рака молочной железы достаточно эффективны и могут реализоваться различными способами, которые схематично представлены на рисунке 9.31.


Рис. 9.31. Принципиальная схема различных эндокринных воздействий при раке молочной железы.

Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, но и до настоящего времени активно используется во всем мире. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального периода (32% объективных лечебных эффектов).

Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

После прекращения менструальной функции в течение нескольких лет наблюдается падение уровня эстрогенов, но далее отмечается их медленный рост до тех пор, пока не достигнет уровня, минимального для женщин репродуктивного периода. При этом в постменопаузе изменяется соотношение фракций эстрогенов с преобладанием эстрона над эстрадиолом. Основным местом образования эстрона являются не яичники, которые постепенно атрофируются, а надпочечники и жировая ткань.

Понятно поэтому, что после овариэктомии снижение уровня эндогенных эстрогенов у больных в постменопаузе не наблюдается и попытки выполнения овариэктомии у них неэффективны. Однако также не высока (от 15 до 25%) эффективность овариэктомии и у молодых (менее 35 лет) больных.

Выключение функции яичников может быть произведено также и с помощью лучевой терапии. Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.

Поэтому, когда необходимо быстро достичь лечебного эффекта у больных с удовлетворительным общим статусом, но с выраженной клиникой заболевания, целесообразно отдавать предпочтение хирургической кастрации. У больных с незначительными клиническими симптомами или в случае противопоказаний для хирургического лечения, облучение яичников, по-видимому, можно считать методом выбора, так как не требует госпитализации и нет послеоперационных осложнений, в том числе и летальных (2,5-4,5% при овариэктомии).

В тоже время, имеющиеся данные показывают, что при метастатическом РМЖ хирургическая кастрация не эффективнее лучевой, особенно среди больных 35-45 лет, «Выключение» яичников может быть осуществлено и лекарственным способом — агонистами рилизинг-гормона.

Ранее хирургическое удаление надпочечников и гипофиза рассматривалось в качестве гормонотерапии у постмено-паузальных больных РМЖ и было популярно на Западе. Гипофизэктомия выполнялась через транссфеноидальный или через трансфронтальный доступ или путем лучевой аблации (имплантация иттрия-90 или облучение пучком протонов) Адреналэктомия производилась в двух вариантах (удаление обеих надпочечников или удаление правого с пересадкой левого в брюшную полость).

Общий их лечебный эффект мало отличался от результатов других видов гормонотерапии, а побочные эффекты (тошнота, рвота, маскулинизация, задержка жидкости) наблюдались значительно реже, чем при применении стандартной для тех пет аддитивной гормонотерапии эстрогенами и андрогенами.

Однако послеоперационные осложнения, в том числе летальность, были достаточно высокими (5,5% — после адреналэктомий и 4,0% — после транссфеноидальных гипофизэктомий). Кроме того, в ряде случаев наблюдались тяжелые хронические осложнения. Наиболее значимыми были повторяющиеся кризы Аддисоновой болезни после адреналэктомий (у 17% больных).

Гипофизэктомия сопровождалась несахарным диабетом, нарушением обоняния и менингитом. Все перечисленное явилось главной причиной ограниченного применения, а появление новых малотоксичных методов лекарственной гормонотерапии привело к полному отказу от этих видов лечения.

В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомия представляют исторический интерес, так как аналогичного эффекта удается добиться современными лекарственными препаратами (ингибиторы ароматазы, аналоги LHRH).

До появления современных препаратов эстрогенотерапия у больных в глубокой менопаузе была методом выбора. У больных репродуктивного периода эстрогены неэффективны даже в очень высоких дозах, и их применение нецелесообразно.

Механизм действия фармакологических доз эстрогенов точно неизвестен, но предполагается, что может быть связан с нарушением механизмов регуляции синтеза стероидных рецепторов. При проведении терапии эстрогенами следует учитывать, что у 20-25% больных с положительным лечебным эффектом, в последующем, при отмене препарата из-за прогрессирования процесса, может быть регрессия опухоли (феномен «регрессии на отмену»).

Именно поэтому после отмены эстрогенов по причине прогрессирования рекомендуется перед назначением другого вида лечения сделать перерыв в 1-2 месяца. Эстрогены до настоящего времени не потеряли своего значения при лечении метастатического РМЖ и могут использоваться в качестве терапии IV-V линии.

Антиэстрогены первоначально разрабатывались как противозачаточные средства. Потом обнаружилось, что они способны приводить к регрессу опухоли молочной железы посредством блокады ER. Один из них — тамоксифен — стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака молочной железы и основным — при адъювантном лечении операбельного РМЖ. Тамоксифен является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.

У постменопаузальных больных с метастатическим РМЖ тамоксифен является препаратом выбора для I линии, поскольку он достаточно эффективен как с точки зрения частоты объективных ответов (31%), так и их продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.

Кроме того, положительный лечебный ответ на терапию тамоксифеном позволяет прогнозировать после прогрессирования последующий благоприятный эффект овариэктомии. У пременопауэальных больных сопоставление тамоксифена и овариэктомии не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни их продолжительности, ни выживаемости.

А появление агонистов LHRH-рилизинг гормонов (золадекс) отодвинуло тамоксифен у больных репродуктивного периода на второй план. В настоящее время в пременопаузе этот препарат или комбинируется с агонистами LHRH-рилизинг гормонов, или назначается в качестве гормонотерапии второй линии. Как и при эстрогенотерапии, после прекращения приема тамоксифена возможны отдельные случаи регресса опухоли.

О возможности эффекта «отмены» следует помнить у больных РМЖ, особенно а случае выраженного и продолжительного лечебного эффекта тамоксифена. Поэтому после прогрессирования не следует спешить с нялначонием нового вида терапии, особенно токсичного, у бессимптомных или малосимптомных больных. Одним из наиболее перспективных пропаратов группы ашизстрогпнов, изучаемых в настоящей время, является торамифен (фарестон).

Первоначальные исследования по применению прогестинов свидетельствовали об их неоффективности при метастатическом раке молочной железы. Однако после того, как в 70-е годы XX в. были получены новые синтетические препараты этой группы (мегейс, провара) — это мнение изменилось. При их использовании в качестве гормонотерапии I линии частота положительных лечебных эффектов достигают 30%.

Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ неизвестен. При применении прогестинов наблюдается широкий спектр эндокринологических изменений: снижаются и уровни эндогенных эстрогенов, и тканевая конверсия андрогенов в эстрогены, и секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон, ЛГ, АКТГ).

Основным является снижение уровня эстрогенов. Наряду с этим наблюдается также андрогено- и гпюкокортикоидоподобное действие. Сравнительное изучение эффективности провера, мегейса и тамоксифена не выявило преимуществ ни одного из них при одинаковой частоте побочных эффектов.

В связи с лучшей переносимостью тамоксифен остается препаратом выбора для I линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Прогестины должны использоваться в качестве II или III линии гормонотерапии. На этом этапе им отдается предпочтение перед ингибиторами ароматазы, которые обладают аналогичной эффективностью, но значительно хуже переносятся больными.

Андрогены также являются достаточно эффективными препаратами при РМЖ и с 60-х годов XX в. использовались в практической онкологии. В основе механизма действия андрогенов лежит антиэстрогенный эффект. Несмотря на многочисленные усилия, эффективный андрогенный препарат, лишенный маскулинизирующего влияния, так и не удалось синтезировать.

Препараты этой группы следует применять в качестве средств IV-V линии у больных репродуктивного периода после овариэктомии, когда исчерпаны терапевтические возможности современной химио- и гормонотерапии. Терапия андрогенами. как и другие виды гормонотерапии, проводится до начала прогрессирования опухолевого роста, а лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 6-8 недель.

В случае лечения андрогенами, как и при эстрогенотерапии, наблюдается характерный феномен на отмену препарата, переставшего оказывать терапевтический эффект.

Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. У постменопаузальных женщин биосинтез эстрогенов осуществляется не в яичниках, а преимущественно в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники), где андрогены, связываясь с ферментом ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов в постменопаузе,

Следовательно, прямое ингибирование ароматазы является основным в механизме действия ингибиторов ароматазы, представленных препаратами нескольких групп.

До последнего времени основным представителем этой группы в клинической практике оставался аминоглютетимид (ориметен, мамомит), который является конкурентным нестероидным неселективным ингибитором ароматазы.

Появление аминоглютетимида, вызывающего лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического удаления надпочечников. Однако большее значение с точки зрения эффективности этого препарата при раке молочной железы имеет ингибирование ароматазы, которое происходит при значительно более низкой концентрации препарата, чем подавление функции надпочечников.

По этой причине отождествление эндокринологического эффекта аминоглютетимида и адреналэктомии не совсем верно. После хирургической адреналэктомии наблюдается снижение уровня, как эстрона. так и андростендиона. Усредненный лечебный эффект аминоглютетимида при метастатическом РМЖ составил 31% при продолжительности 11-14 мес, что сопоставимо с другими видами гормонотерапии.

Эффективность аминоглютетимида и хирургической адреналэктомии или гипофизэктомии практически одинаковы, но оба хирургических метода более «токсичны». Поэтому появление аминоглютетимида практически вытеснило их из клинической практики. У больных в пременопаузе аминоглютетимид неэффективен, предположительно потому, что не может полностью блокировать синтез эстрогенов в яичниках.

Аминоглютетимид рекомендуется в качестве гормонотерапии II-III линии. В последние годы все большее распространение в лечении диссеминированных форм РМЖ получают селективные нестероидные фемара и аримидекс и стероидные («суицидные») инактиваторы ароматазы — форместан и аромазин.

Применение препаратов этой группы при РМЖ основано на подавлении функции гипофиза Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Стимулированное снижение уровня гонадолиберинов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.

В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Наиболее активно в клинической практике используется зопадекс (гозерелин).

Изучение активности препаратов этой группы у пременопаузальных больных показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы.

Суммарная частота лечебных эффектов составляет в среднем 40% (32-50%), что соответствует эффективности овариэктомии. Лечебный эффект эоладекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Широкое практическое применение эоладекса в нашей стране пока ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить в течение многих месяцев ежемесячно.

Однако препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии. С этой целью больным выполняются 3-4 инъекции эоладекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации процесса хирургическое удаление яичников может оказаться эффективным. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от операции следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта.

Пролактин играет важную роль в патогенезе РМЖ. Известно, что увеличение уровня пролактина сопровождается ускорением роста опухоли. Как физиологические, так и фармакологические дозы пролактина оказывают стимулирующее влияние на рост клеток РМЖ через рецепторы, которые выявляются в 20-50%.

К препаратам, подавляющим уровень пролактина, относятся леводопа, бромкриптин, даназол. Их использование в монорежиме крайне редко позволяет достигать лечебного эффекта при РМЖ. Вместе с тем, хорошо известно лечебное действие ингибиторов пролактина при болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей.

В настоящее время клиническое значение препаратов этой группы весьма ограниченно, однако они могут использоваться у больных с метастазами в кости или в качестве терапии для больных, резистентных к современным методам лечения.

Противоопухолевая активность кортикостероидов при раке молочной железы известна давно. При монотерапии этими препаратами частота объективных эффектов колебалась от 0% до 62%, но реальная противоопухолевая активность кортикостероидов при РМЖ, вероятно, невысока, поэтому практически препараты этой группы используются в основном с паллиативной и симптоматической целью.

Например, при метастазах в головной мозг или легкие для уменьшения неврологической симптоматики и одышки, а также при метастазах в кости с целью уменьшения болевого синдрома.

В последние десятилетия проведены многочисленные исследования с целью поиска факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии.

В общем, можно констатировать, что абсолютных тестов гормоночувствительности выявить так и не удалось.

Однако известны косвенные признаки, несомненно, полезные в выборе гормонотерапии:

1. Длительность безрецидивного периода. Интервал между окончанием первичного лечения рака молочной железы и появлением рецидива называется «безрецидивным интервалом (периодом)».

Границей между длительным и коротким безрецидивным интервалом принято считать 2 года. Это искусственно выбранный срок, однако, чем он длительнее, тем выше вероятность ответа на гормонотерапию. Предполагается, что длительность безрецидивного интервала отражает биологические особенности опухоли, и в частности темп роста и степень злокачественности и в какой-то степени эстрогенную зависимость.

Короткий безрецидивный интервал означает высокую агрессивность опухоли и низкую эстрогенную зависимость. Длительный интервал между операцией и клинической манифестацией метастазов свидетельствует об относительно доброкачественном течении рака с сохранением эстрогенной зависимости.

Именно эти больные имеют высокий шанс положительного лечебного эффекта гормонотерапии. Следует учитывать, что больные с безрецидивным интервалом, равным нулю, те. те, у которых одновременно с выявлением первичной опухоли были обнаружены отдаленные метастазы, имеют более высокую вероятность ответа на гормонотерапию, чем пациентки с безрецидивным интервалом менее одного года.

2. Возраст больных до 35 лет традиционно считается важным прогностическим параметром. Объективный лечебный ответ на овариэктомию у женщин моложе 35 лет ниже, чем в старшей возрастной группе с сохраненной менструальной функцией (40-45 лет).

3. Продолжительность менопаузы. Больные пременопаузального периода (45-55 лет) имеют наименьший шанс лечебного ответа на все виды гормонотерапии, включая и аблативную. Частота положительных лечебных эффектов на гормонотерапию нарастает по мере увеличения возраста и «углубления» постменопаузы.

В целом, чем старше больные и продолжительнее менопауза, тем больше вероятность эффективного ответа на терапию тамоксифеном, прогестинами, эстрогенами, андрогенами, аминоглютетимидом. Наиболее гормоночувствительными принято считать женщин 60-70 лет в постменопаузе более 10-15 пет.

При этом, конечно, не имеется в виду гормонотерапия в «репродуктивном» возрасте, когда овариэктомия (хирургическая, лучевая или с помощью золадекса) сопровождается таким же объективным ответом, как и применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в глубокой (5-10 лет) постменопаузе.

4. Локализация метастазов. При висцеральных поражениях (печень, легкие) вероятность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию ниже, чем при метастазах в лимфоузлы и мягкие ткани. Однако наличие метастазов во внутренних органах не может быть противопоказанием для гормонотерапии, т.к. имеются описанные случаи полного и частичного регресса метастазов в печень на фоне ее применения.

5. Эффективность предшествующей гормонотерапии является значимым прогностическим фактором гормоночувствительности. Средняя продолжительность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию I линии составляет 1-2 года.

Этот показатель мало зависит от вида гормонального лечения. Один из основополагающих принципов лечения гормонами заключается в том, что больные, однажды ответившие на один вид гормонотерапии, имеют значительно больший, чем все остальные, шанс ответа в случае рецидива на другой ее вид.

Правда, продолжительность второго ответа в большинстве случаев бывает короче, но после второго прогрессирования сохраняется вероятность ответа на третью и даже на четвертую линию гормонотерапии, Так, если на первую линию больные с ER+ опухолями отвечали эффективно, то при последующем прогрессировании до 50% больных отвечают и на вторую линию.

Больные, у которых не было ответа на первую пинию, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от любого другого вида гормонального лечения. Однако отсутствие ответа на первую линию не исключает полностью вероятность положительного эффекта второй и третьей пинии, хотя и снижает ее в 2-3 раза.

Например, при неэффективности тамоксифена аминоглютетимид может дать лечебный эффект не более чем у 22% больных, а в случае позитивного первоначального эффекта тамоксифена — может достигать 63%.

6. Степень гистологической дифференцировки опухоли. Чувствительные к гормонотерапии опухоли характеризуются, как правило, высокой степенью дифференцировки, которая оценивается как высокозначимый признак гормоночувствительности. Больные с объективными ответами на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы рака, характеризующиеся доброкачественным течением.

7. Рецепторы стероидных гормонов в первичной опухоли. Рецепторы эстрогенов, прогестерона на поверхностной мембране клеток РМЖ являются важнейшим прогностическим параметром гормоночувствительности независимо от вида гормонотерапии. Однако полностью, как это предполагалось, с их помощью решить проблему не удалось.

Уровень ER и PgR является наиболее важным прогностическим фактором не столько с точки зрения предсказания эффективности гормонотерапии, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. В среднем вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет около 30%. При этом для больных с ER-негативными опухолями вероятность ответа не превышает 10%, а при ER+-опухолях удваивается и обычно колеблется от 50% до 60%.

Оптимальная последовательность различных методов гормонотерапии. В
большинстве случаев имеется небольшая разница в вероятности ответа на различные виды гормонотерапии. Поэтому подбор препаратов должен основываться в первую очередь на их токсичности, методами выбора обычно являются тамоксифен, овариэктомия и прогестины.

Для больных репродуктивного возраста относительная опасность (в смысле осложнений) хирургической или лучевой кастрации и тамоксифена не высока. Для постменопаузапьных женщин в настоящее время препаратом выбора является тамоксифен. Конкуренцию тамоксифену могут составлять прогестины, которые имеют аналогичную эффективность и низкую токсичность.

Для постменопаузальных больных, у которых наблюдался лечебный эффект от применения тамоксифена или прогестинов в качестве препарата III линии могут быть рекомендованы ингибиторы ароматазы. Назначение последних целесообразно также при лечении больных репродуктивного возраста, ранее подвергшихся овариэктомии.

Оптимальная последовательность различных вариантов гормонотерапии представлена в таблице 9.14.

Таблица 9.14. Последовательность применения различных вариантов гормонотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

В целом можно констатировать, что и у больных местно-распространенными, и метастатическими формами РЫЖ с отягощенным прогнозом адекватно выбранный вид эндокринотерапии является чуть пи не единственным нетоксичным методом лечения, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на месяцы, а иногда и годы.

1. Эндокринная терапия проводится в основном при местно-распространенном и метастатическом раке. В качестве адьювантного лечения при операбельных формах используется антиэстроген тамоксифен.

2. Лечебный эффект гормонотерапии будет приблизительно у 30% больных, а при высоком содержании ER+ — более, чем у 60%. Больные, у которых будет эффект от одной линии гормонотерапии, с высокой вероятностью ответят и на другие ее виды.

3. Эффективность гормонотерапии следует оценивать не ранее, чем через 6-8 недель, а в случае метастазов в кости и печень — через 10-12 недель. Прерывать лечение в более ранние сроки можно только при абсолютной убежденности в прогрессировании процесса.

4. Начало гормонального лечения может сопровождаться обострением симптомов опухолевого процесса уже в первые часы и продолжаться до 1 месяца. Этот синдром называется «Пате» («вспышка»), наблюдается у 3-9% больных во время лечения эстрогенами, тамоксифеном, андрогенами и прогестинами, но никогда не бывает при назначении ингибиторов ароматазы и считается признаком гормоночувствительности. Прекращение аддитивной гормонотерапии (эстрогены, тамоксифен, андрогены) может сопровождаться феноменом «регрессии опухоли на отмену» препарата.

5. В качестве первой пинии в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Выбор или смена вида гормонотерапии основывается, прежде всего, на ее токсичности.

Исключением являются следующие клинические ситуации:

• овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года менопаузы:
• ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в постменопаузе;
• аналоги LHRH-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
• ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.

6. Современные тенденции развития эндокринотерапии РМЖ отражают внедрение более простых, менее агрессивных и токсичных методов: ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию; агонисты рилизинг-гормонов — овариэктомию; антиэстрогены — эстрогены в постменопаузе; прогестины отчасти заменили андрогены.

7. Принципы эндокринотерапии распространенных форм РМЖ не вступают в конфликт с показаниями к полихимиотерапии (ПХТ). Правилом надо считать последовательное использование обеих методов и переходить от одного к другому только при установленном прогрессировании рака. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты рака.

Они характеризуются коротким (менее года) безрецидивным периодом после радикальной операции, манифестацией на фоне выраженной интоксикации (анемия, похудение) симптомов множественных метастазов и значительным местным распространением.

8. Вопрос о целесообразности альтернирующей гормонотерапии РМЖ путем чередования препаратов в целях предупреждения резистентности к лечению до конца не решен. Не вызывает возражений положение, что последовательное применение эстрогенов и антиэстрогенов должно производиться только после оценки эффекта «отмены», нередко весьма продолжительного.

В целом, считается, что средства I линии (антиэстрогены), II (ингибиторы ароматазы) и III (прогестины) необходимо назначать последовательно, после исчерпанного эффекта предыдущего этапа.

9. Отсутствие у тамоксифена клинически значимой острой и хронической токсичности стало определяющим для использования его в качестве единственного пока средства для длительной (5 лет) адьювантной гормонотерапии в обычных дозах (20 мг в сутки) после сберегательных операций и радикальной мастэктомии.

Адъювантная терапия тамоксифеном назначается больным в менопаузе с метастазами в лимфоузлах и ER+опухолями, что приводит к уменьшению летальных исходов в течение 5 лет почти на 20%. Интересно, что при ER+ и N1,2 опухолях дополнительное применение «стандартной» ПХТ не улучшает результатов, получаемых от одного тамоксифена.

В последние годы адъювантная терапия тамоксифеном проводится также больным в пре- и постменопаузе при ER+ опухолях, но без метастазов в лимфоузлы. Тамоксифен у пациенток этой группы достоверно увеличивает продолжительность периода без рецидивов и метастазов, а также снижает частоту рецидивов после сберегательных операций с последующим облучением.

10. Тамоксифен широко изучается в качестве средства профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска. Этому способствовали клинические данные о способности адьювантной терапии препаратом предотвращать развитие рака в контрлатеральной железе.

А профилактическое назначение тамоксифена показало, что у женщин с высоким риском частота возникновения инвазивного рака в «тамоксифеновой» группе снизилась на 49%. По совокупности этих материалов в США в 1998 г. разрешено применение тамоксифена для профилактики РМЖ у женщин с высокой вероятностью его возникновения.

Рак молочной железы у мужчин также является гормонозависимой опухолью. Частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли составляет около 87%, андрогенов — 36%, прогестинов — 72%.

Эти цифры несколько выше, чем у женщин, что может свидетельствовать о более высокой гормоночувствительности опухолей у мужчин и очень важной роли гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака.

Считается, что эндокринная терапия рака железы у мужчин должна проводиться по тем же принципам, что и у женщин. Эстрогенная и андрогенная зависимость большинства опухолей предполагает у мужчин орхиэктомию в качестве первого этапа гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы. Она эффективнее овариэктомии и вызывает регрессию опухоли у 45-68% больных.

Наибольшая частота ремиссий после радикальной мастэктомии регистрируется у больных с длительным безрецидивным и безметастатическим периодом и наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений. Следующим этапом после орхиэктомии может быть адреналэктомия (лекарственная или хирургическая).

Однако надо отметить, что любые виды гормонального лечения у мужчин малоэффективны при быстро прогрессирующем раке с метастазами в печень, головной мозг и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимиотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К

источник

Читайте также:  Осложнения после удаления рака молочной железы