Р53 при раке молочной железы

Как свидетельствуют исследования последних лет, РМЖ является гетерогенным заболеванием [2; 3]. Выявление все новых и новых молекулярно-генетических и иммунногистохимических маркеров и их корреляций позволяет индивидуализировать тактику лечения больных [1]. Ключевыми белками, участвующими в управлении апоптозом, являются белки семейства BCL-2 и супрессор опухолевого роста р53. Частота встречаемости экспрессии BCL2 (BCL2+) составляет, по данным разных авторов, от 54,1 % до 75,7 % [10; 9]. Некоторыми авторами проведены исследования по ассоциации BCL2+ с тем или иным молекулярно-биологическим подтипом РМЖ. Так, например, по данным [4], у 70 % больных ТНР выявлено отсутствие экспрессии BCL2 (BCL2-), что коррелировало с высокой пролиферативной активностью опухоли. Эти же данные о достаточно низкой экспрессии BCL2 подтверждены и в других исследованиях, где, помимо низкого уровня экспрессии BCL2, при ТНР отмечено высокое содержание p53 и высокая частота мутаций BRCA1 [8; 11]. Клинико-морфологическое исследование на материале 61 пациентки [12] выявило, что BCL2+ ассоциировано со старшим возрастом, постменопаузой, люминальным подтипом опухоли (особенно А), отсутствием гиперэкспресии или амплификации гена HER2neu, низкой или средней степенью ее злокачественности. При этом средний возраст больных BCL2+ достоверно выше, чем больных BCL2- (62 года против 53). А вот экспрессия р53 (р53+), по данным литературы, наоборот, связана с негативными рецепторами эстрогенов, HER2neu+ и высокой степенью злокачественности опухоли [5]. Так, повышенная экспрессия Всl-2 при РМЖ коррелирует с наличием в опухоли рецепторов эстрогенов и прогестерона [7]. По мнению Callagy G. и соавторов, это объясняется положительной эстроген-рецептор-зависимой регуляцией экспрессии Bcl-2 [6]. Таким образом, данные литературы по частоте встречаемости и корреляции экспрессии BCL2 и р53 с молекулярно-биологическими подтипами РМЖ носят разрозненный характер и касаются в основном ТНР. Более того, результаты исследований часто мало сопоставимы, ввиду того, что принципы деления РМЖ на подтипы менялись с течением времени (St.Gallen 2011; 2013).

Материалы и методы исследования

Была изучена экспрессия маркеров р53 и bcl-2 в клетках РМЖ 95 пациенток с различными молекулярно-биологическими подтипами с помощью иммуногистохимического метода. Иммуногистохимическое исследование проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Использованные в работе первичные антитела и их разведения представлены в табл. 1.

Панель использованных в исследовании антител

Буфер для «демаскировки антигенов»

Нормальный и мутантный тип р53

10 мМ Tris, 1 мМ EDTA (рН 9,0)

10 мМ Tris, 1 мМ EDTA (рН 6,0)

Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. «Демаскировку» антигенов проводили в PT-Link Thermo. Протокол включал в себя предварительный нагрев до 65 0С, восстановление антигена в течение 20 минут при температуре 97 0С и дальнейшее охлаждение до 65 0С. Затем стекла промывались в течение 1–3 минут TBS-буфером (Dako) и помещались в автостейнер Thermo Scientific для окрашивания в автоматическом режиме. Для визуализации иммуногистохимической реакции использовали систему детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System. Срезы докрашивали гематоксилином Майера, для заключения использовали бальзам Bio-Mount. Оценку результатов окрашивания проводили с применением светового микроскопа «Leica» (Германия) под увеличением х10, х20, х40. В исследовании применяли следующие критерии оценки маркеров: 1) опухоль считали отрицательной по р53, если в ткани опухоли отсутствовала ядерная реакция с антителами или количество окрашенных клеток было менее 25 %, и положительной по р53, если было окрашено более 25 % ядер опухолевых клеток. 2) опухоль считали отрицательной по bcl-2, если в ткани опухоли отсутствовала цитоплазматическая реактивность с антителами или количество окрашенных клеток было менее 25 %, и положительной по bcl-2, если было окрашено более 25 % опухолевых клеток. Распределение больных по биологическим подтипам осуществлялось на основании рекомендаций Панели экспертов St.Gallen (2013) и практических рекомендаций RUSSCO (2013). Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0).

Результаты исследования и их обсуждение

Из 95 пациенток у 26 (27,4 %) был определен люминальный А – подтип, у 33 (34,7 %) – люминальный В – подтип, у 15 – HER2neu+ (15,8 %), у 21 – ТНР (22,1 %). Данные по экспрессии р53 и bcl-2 представлены в табл. 2.

Экспрессия р53 и bcl-2 у больных с различными молекулярно-биологическими подтипами РМЖ

* – различия достоверны в отношении люминального А подтипа РМЖ (p ≤ 0,05)

¹ – различия достоверны в отношении люминального В подтипа (p ≤ 0,05)

Проведенное исследование выявило, что практически одинаково часто гиперэкспрессия р53 наблюдалась при люминальном В и Her2neu+ подтипах РМЖ и несколько снижается при ТНР. Накопление р53 при люминальном А – подтипе встречалось в 2 раза реже, чем при ТНР, и в 2,5 раза и 2,7 раза реже, чем при люминальном В и Her2neu+ РМЖ, соответственно. При этом степень ядерной реакции с антителами p53 в ткани опухоли и количество окрашенных клеток отличались. Так, при люминальном А – подтипе клетки стромы опухоли и инфильтрирующие опухоль лимфоциты вообще не окрашивались антителами к р53. Разброс количества окрашенных клеток при данном подтипе находился в пределах от полного отсутствия окрашивания ядер опухолевых клеток до 30 %. Такая же интенсивность окрашивания опухолевых клеток была и при ТНР. А вот при люминальном В разброс клеток по экспрессии данного маркера находился в пределах от 50 % ядер опухолевых клеток до 90 %, в среднем составив 76,8 ± 7,7 %. При HER2neu+ РМЖ отмечалась разнообразная картина. У половины больных процент позитивных клеток превысил уровень «cut-off», но не вышел за пределы 30 %. У другой половины практически все опухолевые клетки имели ядерное окрашивание антителами к р53. В каждом из исследованных случаев отмечалось положительное окрашивание антителами к bcl-2 инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, что являлось для нас внутренним положительным контролем. Среднее содержание опухолевых клеток, положительных по экспрессии bcl-2, в опухолях с люминальным А – подтипом составило 83,5 ± 8,4 %, где разброс находился в пределах от 60 % до 95 %. При люминальном В подтипе среднее содержание bcl-2 положительных опухолевых клеток составило 74,5 ± 3,7 %, где разброс находился от 60 % до 85 % клеток. При Her2neu+ РМЖ количество опухолевых клеток было существенно меньше, по сравнению с люминальными подтипами, и не превысило 30 %. При THР отмечалась такая же разноплановая картина, как и при изучении ядерного окрашивания антителами к р53. У половины больных количество опухолевых клеток, окрашенных антителами к bcl-2, не превышало 30 %, у оставшихся больных в среднем составило 70 %. Обнаружены некоторые различия и в интенсивности окрашивания цитоплазмы опухолевых клеток в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ. Так, при люминальном А – подтипе, как правило, цитоплазма имела яркую или среднюю интенсивность окрашивания, при люминальном В – подтипе у 17 из 25 позитивных случаев имели среднюю интенсивность окрашивания, у 4 – слабую и у 4 – цитоплазма была ярко окрашена антителами к bcl-2. При Her2neu+ РМЖ цитоплазма имела слабую интенсивность окрашивания, при THР одинаково часто была отмечена интенсивность окрашивания слабая и средняя. Таким образом, проведенное исследование экспрессии bcl-2 выявило закономерность снижения частоты позитивных случаев окрашивания цитоплазмы опухолевых клеток с изменением рецепторного статуса опухоли, а именно, снижение в несколько раз числа позитивных случаев при THР и Her2neu+ подтипах РМЖ.

Рассмотрев соотношение числа положительных случаев по экспрессии p53 к случаям положительной экспрессии bcl-2, выявлено, что наименьшее соотношение (0,25) отмечено при люминальном А молекулярном подтипе, когда при повышении доли опухолей положительных по экспрессии bcl-2 отмечено снижение числа опухолей, позитивно окрашенных антителами к p53. Несколько выше этот показатель отмечен при ТНР и люминальном В – подтипе, составив 0,6 и 0,83 соответственно. Обратная зависимость наблюдалась при Her2+ РМЖ, составив 2, где отмечено преобладание доли опухолей, позитивных по экспрессии p53 над bcl-2+.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило различие в уровне экспрессии рецепторов белков, участвующих в процессе апоптоза: p53 и BCL-2. Полученные результаты в большинстве своем не противоречат данным литературы. Однако, по нашим данным, уровень экспрессии р53 при люминальных подтипах различен. Если при люминальном А – подтипе он традиционно низкий, то при люминальном В – подтипе, наоборот, высокий и сравним с таковым в гормон-негативных опухолях. На наш взгляд, это объясняется прежде всего неоднородностью люминального В – подтипа. И высокий уровень экспрессии р53 при нем обеспечивается за счет гормон-позитивных опухолей, ассоциированных с гиперэкспрессией или мутацией Her2neu. Скорее всего, именно HER2neu+ статус опухоли наиболее сильно коррелирует с высоким уровнем экспрессии р53, что объясняет его снижение при ТНР. Этот же факт неоднородности люминального В – подтипа объясняет и достоверное снижение экспрессии bcl-2 в люминальных В – опухолях по сравнению с люминальным А – подтипом. Таким образом, полученные результаты предполагают дальнейшие исследования в этом направлении, с целью выявить более специфические различия в молекулярном портрете РМЖ.

Ващенко Л.Н., д.м.н., профессор, руководитель отделения опухолей мягких тканей и костей, ФГБУ «РНИОИ», г. Ростов-на-Дону;

Шихлярова А.И., д.б.н., профессор, главный научный сотрудник Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону.

источник

Влияние иммуногистохимически обнаруженного накопления р53 при прогнозе рака молочной железы; Ретроспективный обзор результатов

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

P53; ген супрессора опухолей, как известно, играет роль в группе раковых заболеваний человека. Его роль в раке молочной железы; одна из самых распространенных злокачественных опухолей во всем мире, по-прежнему вызывает споры. Настоящее исследование предназначено для оценки прогностической роли мутации р53 при раке молочной железы.

в этом ретроспективном исследовании было изучено сто восемьдесят пять пациентов с раком молочной железы. Мутация P53 была обнаружена путем накопления белка p53 в образцах патологии пациентов. Иммуногистохимия (IHC) была использована для обнаружения белка. Эффект р53 на конечный результат оценивали с использованием оценки выживаемости Каплана-Мейера и сравнивали по логарифмическому критерию. Прогностические эффекты анализируются с помощью моделей пропорциональной опасности cox.

в то время как стадия заболевания при представлении не была существенно различной между положительными и отрицательными пациентами p53, у пациентов с мутацией р53 был значительно более слабый результат с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости (OS и DFS). В многомерном анализе отношение риска мутации p53 составляло около 5 и 3,8 для ОС и DFS соответственно. Они также имели более высокую кумулятивную частоту рецидива.

По-видимому, мутация p53 является независимым прогностическим фактором рака молочной железы. Хотя для выяснения важности такого вывода необходимы более крупные проспективные исследования.

Все соответствующие данные приведены в документе.

Рак молочной железы является наиболее распространенным типом рака, диагностированным среди женщин в США и во всем мире [1], и второй причиной смертности от рака, связанной с женщинами в Соединенных Штатах Америки, в текущем десятилетии [2] [3]. Это также основная причина инвалидности, скорректированная на годы жизни (DALY), основанная на исследованиях во всем мире [4]. Эпидемиологические исследования показали, что рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака среди иранских женщин с нормой стандартизованной нормы (ASR) от 17,1 до 24 на 100 000 [5] [6]. Более того, рак молочной железы поражает иранских женщин примерно на десять лет раньше по сравнению с развитыми странами [7]. Это заболевание включает в себя ряд биологически разнообразных подтипов [8]. Это очень разнообразие объясняет различные терапевтические подходы и прогноз заболевания. Существуют различные биомаркеры, постулируемые для роли в клинических и, следовательно, терапевтических аспектах заболевания, то есть катепсин-D, Ki-67 и p53. Одним из наиболее изученных является р53; протеин-супрессор, кодируемый геном Tp53 [9]. Этот ген помещен на короткое плечо хромосомы 17 [10]. Однако до сих пор нет согласия относительно прогностической важности р53 при раке молочной железы. Большинство предыдущих опытов утверждало, что эффект переноса мутированного белка р53 на смерть и рецидив [11-13], в то время как некоторые другие не [14].

Текущее исследование представляет собой ретроспективную когорту, предназначенную для оценки результатов пациентов с ранним раком молочной железы с упором на прогностический эффект р53.

С марта 2007 года по июль 2013 года в исследование были включены 187 новых пациентов с раком молочной железы. Критерием исключения был мужской рак молочной железы. Значения, включая возраст пациентов, состояние менструации, тип операции, участие лимфатических узлов, размер опухоли, стадию, химиотерапию, лучевую терапию и гормональное лечение, были извлечены из медицинских записей. Рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и человеческого эпидермального фактора роста (HER2 / neu) были проанализированы с помощью иммуногистохимии (IHC), и соответствующие данные были извлечены из файлов пациентов. Анализ P53 проводили также с использованием IHC (код M3629, Дако, Германия). Проверка анализа проводилась с помощью следующих этапов: тесты проводились в концентрации 1/50, Ph = 9, и все этапы выполнялись и контролировались в соответствии с инструкциями производителя.

Все образцы проверяются вторым патологоанатом, и диагноз подтверждается. Степень опухолей определялась на основе метода Элстона-Эллиса [15]. В этой системе образования каналообразующих систем была использована митотическая активность и ядерный плеоморфизм, чтобы классифицировать дифференцировку клеток в трех группах хорошо, умеренно и слабо дифференцированно. Результат классифицируется в одном из следующих случаев: отдаленный или метастатический рецидив, местный рецидив, смерть и отсутствие. Информированное согласие было получено от всех пациентов, чтобы использовать их медицинские записи в качестве источника для медицинских исследований. Исследование было одобрено этическим комитетом Тегеранского университета медицинских наук. Для анализа патологический класс делится на две категории: класс 3 в одной группе и 1 или 2 классы в другой. После вычисления общей общей выживаемости метастатические случаи отбрасываются из анализа, чтобы провести более подробный анализ, в котором рассматриваются модели выживаемости безболезненной (DFS) и Cox. Все обращения и последующие визиты проходили в Институте рака Ирана, Тегеранском университете медицинских наук, Тегеран, Иран.

Данные были проанализированы ретроспективно, а оценка Каплана-Мейера была использована для оценки выживаемости (как общей, так и безболевой). Среднее время выживания рассчитывали по обратному методу Каплана-Мейера. Модели пропорционального риска Кокса использовались для оценки влияния прогностических факторов на результат, и каждый прогностический фактор с Р-значением менее 0,2 был аутентифицирован для начала многомерного анализа. Кумулятивные случаи рецидива были рассчитаны методом Грея, и группы были сопоставлены методом теста Грея в условиях конкурирующих рисков [16]. В анализах P-значение менее 0,05 считается статистически значимым. Все анализы были выполнены с использованием программного обеспечения Stata версии 11.2 и R версии 3.3.2 для окон.

Общее количество 185 пациентов, включенных в исследование. Средний возраст при постановке диагноза составил 47,19 ± 11,42 года. P53 был обнаружен положительным в 35,14% случаев (n = 65). У 20 пациентов были отдаленные метастазы (стадия 4) во время диагностики (10,81%). Патологическое обследование выявило заболевание 2-го класса у 77,84% пациентов (n = 144). Шестнадцать пациентов (8,65%) подвергались только биопсии, а оставшиеся имели хирургическое вмешательство (мастэктомия или сохранение груди). Основные характеристики были приведены в таблице 1;

* MRM: модифицированная радикальная мастэктомия, BCS: операция по сохранению груди.

** Пациенты с передовым метастатическим заболеванием с момента постановки диагноза.

Не было достоверной связи между статусом p53 во время диагностики со следующими переменными: стадией заболевания, статусом менопаузы, рецептором прогестерона и HER2 (хи-квадрат, значение P = 0,68, 0,84, 0,11 и 0,30 соответственно). Среднее время наблюдения составляло 47 ± 1,35 месяца максимум 75 месяцев.

По истечении времени наблюдения у 33 пациентов был региональный или отдаленный рецидив. Было также 31 случай смерти. Оценка Каплана-Мейера показала 5-летнюю общую (ОС) скорость 80,77% (95% ДИ: 73,25% -86,37%).

После удаления метастатических случаев из анализа оставалось 165 пациентов. Пятилетние ставки ОС и ДПС для выбранной группы населения составили 86,68% (95% ДИ: 79,29% -91,57%) и 78,15% (95% ДИ: 69,92% -84,38%) соответственно. Рисунок 1.

Значительные различия наблюдались между положительными и отрицательными группами p53 для OS и DFS (5-летняя ОС: 73,87% против 94,03%, P = 0,002, 5-летняя DFS: 64,25% против 85,89%, P = 0,004); Рис. 2 и 3.

Анализ подгрупп не показал существенных различий в отношении влияния p53 на OS и DFS при стратификации на основе гормонального рецептора HER2 / neu или стадии.

Кроме того, были обнаружены значительные различия между общей выживаемостью пациентов по стадии заболевания (Р = 0,005), участием лимфатических узлов (Р = 0,007), рецептором эстрогена (Р = 0,012) и патологическим классом (Р = 0,004). В дополнение к этим переменным категория Т и рецептор прогестерона были признаны значимыми для DFS (P = 0,000 и 0,004 соответственно). Результаты анализа выживаемости по различным переменным, которые относятся к показателям ОС и DFS, приведены в таблице 2;

Сначала влияние различных переменных на результат оценивалось с помощью одномерной кокс-регрессии для выбора правильных переменных для многомерного анализа и построения более надежной модели. Затем многомерный анализ использовался для переменных с P-значением 0,2 или менее. Используя одномерный анализ размеров опухоли, стадию заболевания, патологический класс, накопление р53 и статус рецептора гормонов, были выбраны для проведения многомерного анализа. Было установлено, что окончательная коррекция для всех других переменных мутации p53 была независимым фактором, прогнозирующим неблагоприятный прогноз (отношение рисков для ОС: 5,04 (95% ДИ: 1,71-14,94), P = 0,003 и для DFS: 3,81 (95% ДИ 1,68- 8,64), P = 0,001). Кроме того, было обнаружено, что стадия 2 была прогностическим показателем превосходной выживаемости без лечения по сравнению с поздними стадиями (HR: 0,23 (95% ДИ: 0,06-0,90), P = 0,03). Результаты одномерной и многомерной модели анализа суммированы в таблице 3;

Кумулятивная 5-летняя частота рецидива составила 18,99% (95% доверительный интервал: 15,00% -29,19%), что было значительно выше в положительной группе р53 (11,95% для отрицательного значения р53 и 31,58% для положительной группы р53, тест Грея, Р- значение = 0,004, фиг. 4 и таблица 4)

Основной целью этого исследования было оценить частоту мутации p53 и ее влияние на результаты пациентов с раком молочной железы. У наших пациентов была 35% -ная мутация p53, что соответствует литературе, например 37% в исследовании Gasparini G et al [17]. Кроме того, наши результаты выявили 5-летнюю общую выживаемость 80,77%; что является приемлемой нормой. Мы также можем сделать вывод о том, что патологический класс является одним из независимых прогностических факторов для рака молочной железы у женщин (хотя с пограничным значением P 0,07 для ОС и 0,06 для DFS). Этот вывод полностью подтверждается доказательствами, опубликованными в литературе, как систематический обзор Мирзы А.Н. и др. О долгосрочных исследованиях [18].

Кроме того, мы обнаружили независимое прогностическое влияние обнаруженной IHC мутации p53 на ОС и DFS. Некоторые другие предыдущие отчеты достигли аналогичных результатов. В докладе Сильвестрини и др. О 256 пациентах с отрицательным раком молочной железы с длительным сроком наблюдения 72 месяца предположили, что сверхэкспрессию р53, обнаруженную IHC, можно использовать вместе с другими традиционными прогностическими факторами [13]. Изучение Blaszyk H и др. У 90 кавказских пациентов за медианное наблюдение за 5 годами показало, что наиболее прогностическим фактором первичного инвазивного рака молочной железы является мутация p53 [11]. Долгосрочное исследование Falette N et al на 113 пациентах в течение 105 месяцев также подтвердило прогностическую ценность мутации p53 как по ОС, так и по DFS [19]. Кроме того, заметный опыт пациентов с отрицательным раком молочной железы в Южной Корее показал, что IHC обнаружил, что накопление p53 имеет прогностическое значение после корректировки на другие возможные факторы [12]. С другой стороны, в литературе есть и другие противоположные сообщения [20]. Изучение Korkolis DP и др. У 125 пациентов в течение среднего периода наблюдения в течение 62 месяцев показало, что накопление р53 не связано с исходом [14]. Эти различия, возможно, до некоторой степени приписываются различным методам обнаружения мутации p53. Например, одно исследование, проведенное на 188 пациентах с высоким риском рака молочной железы, выявило парадоксальные результаты с двумя разными типами классификации; как только слабые положительные результаты считаются положительными, а затем отрицательными [21]. Последний не смог продемонстрировать какой-либо прогностический эффект для мутации р53.

Другой метод, часто и недавно используемый для обнаружения мутации p53, основан на генетических тестах. Ряд последних исследований показал, что только мутации гена Tp53 сопровождаются худшим результатом, а другие изменения, такие как экспрессия мРНК р53, имеют меньшее значение [22]. Таким образом, можно сделать вывод, что, возможно, использование методов секвенирования ДНК для обнаружения мутаций в Tp53 является более точным, чем IHC, идея, которая подтверждается исследованием Sjogren S и др. [23]. Тем не менее, метод IHC является экономически эффективным, и он соответствующим образом работал в нашей когорте и некоторых других предыдущих исследованиях, поэтому его можно рассматривать как метод, который стоит меньше и не нуждается в высококвалифицированных техниках.

Более того, мы выяснили, что статус р53 не связан с более инвазивным заболеванием в начале; решение, которое подтверждается доказательствами в литературе. Исследования Mylonas I et al и Liu C et al также показали, что экспрессия p53 при инвазивной карциноме протоков молочной железы существенно не отличается от экспрессии в карциноме протоков in situ [24, 25]. Кроме того, наблюдательное исследование из Ирана показало, что статус р53 не имеет существенного отношения к вовлечению лимфатических узлов [26]. Поэтому можно предположить, что прогностическая ценность мутации p53 должна интерпретироваться как таковая и, в частности, из клинико-патологических особенностей.

Согласно биологически разнообразным типам рака молочной железы, а также потенциальная роль большой группы других факторов риска, кажется, что более подробные исследования необходимы для оценки этого распространенного заболевания и его результатов в будущем.

источник

Классификация рака молочной железы осуществляется ВОЗ по системе TNM, на основании которой определяется стадия рака молочной железы 1, 2, 3 или 4 стадии. Также для постановки диагноза и выбора тактики лечения используются классификации по МКБ 10, по гистологии, скорости роста опухоли, определения группы риска для операции.

С50 Злокачественное заболевание молочной железы.
С50.0 Сосок и ареола.
С50.1 Центральная часть молочной железы.
С50.2 Верхневнутренний квадрант.
С50.3 Нижневнутренний квадрант.
С50.4 Верхненаружный квадрант.
С50.5 Нижненаружный квадрант.
С50.6 Подмышечная область.
С50.8 Распространение более чем на одну из вышеуказанных зон.
С50.9 Локализация неуточнённая.
D05.0 Дольковая карцинома in situ.
D05.1 Внутрипротоковая карцинома in situ.

На данный момент используют гистологическую классификацию ВОЗ от 1984 года.

• внутрипротоковый (интраканаликулярный) рак in situ;

• дольковый (лобулярный) рак in situ.

• другие формы (папиллярный, плоскоклеточный, ювенильный, веретеноклеточный, псевдосаркоматозный и др.).

Наиболее часто диагностирующиеся гистологические формы рака — это: плоскоклеточный рак;
болезнь Педжета (разновидность особая плоскоклеточного рака в зоне соска железы); аденокарцинома (железистая опухоль). Наиболее благоприятный прогноз по течению и лечению имеют: рак тубулярный, слизистый, медуллярный и аденокистозный.

Если паталогический процесс не распространяется за пределы одного протока или дольки, то рак называют неинфильтрирующим. Если опухоль распространяется на лежащие вокруг дольки, то его называют инфильтрирующим. Инфильтрирующий рак является наиболее чаще выявляемой формой (протоковая форма 50-70% случаев и дольковая форма — в 20%).

Более подробно о лечение и прогнозе рака молочной железы читайте на нашем сайте.

Скорость роста опухоли молочной железы определяется с помощью лучевых методов диагностики, скорость роста рака дает понять насколько злокачественный процесс.

— Быстро растущий рак (общая масса опухолевых клеток становится в 2 раза больше за 3 месяца).

— Средняя скорость роста (увеличение массы вдвое происходит в течение года).

— Медленно растущий (увеличение опухоли в 2 раза происходит более чем за год).

Т — определение первичного опухолевого узла.

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

То – первичная опухоль не определяется.

Tis (DCIS) – преинвазивная карцинома (протоковый рак in situ).

Tis (LCIS) – неинфильтрирующая внутрипротоковая или дольковая карцинома (дольковый рак in situ).

Tis (Paget’s) – рак Педжета соска молочной железы при отсутствии опухоли в молочной железе.

Т1 – Опухоль ≤ 2см в наибольшем измерении.

Т1mic — микроинвазивный рак (≤ 0,1 см в наибольшем измерении).

Т4 – опухоль любого размера с прямым распространением на кожу или грудную стенку (фасции, мышцы, кости).

— Т4a: опухоль прорастает в грудную стенку, но не врастает в грудные мышцы;

— Т4b: опухоль с изъязвлением кожи и/или отёком (включая симптом апельсиновой корки) и/или метастазы в коже одноимённой молочной железы;

— Т4d: Первично-отёчная форма рака, воспалительный рак молочной железы (без первичного очага).

Оценивают локализацию поражённых регионарных лимфатических узлов и распространённость опухолевого процесса при помощи пальпации, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ) и патологоанатомически (по результатам гистологического исследования лимфатических узлов после операции).

Nx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

No – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 – метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах или лимфатическом узле на стороне поражения.

N2 – метастазы в подмышечных лимфатических узлах, фиксированных друг с другом, на стороне поражения, или клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при отсутствии клинически определяемых метастазов в подмышечных лимфатических узлах:

— N2a – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, фиксированных друг к другу, или другим структурам (кожа, грудная стенка)

— N2b – метастазы, определяемые только клинически (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), во внутренних лимфатических узлах молочной железы при отсутствии клинически определяемых метастазов в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения;

N3 – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения с/без метастазов в подмышечных лимфатических узлах, или клинически определяемые метастазы (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах или метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения с/без метастазов в подмышечных или внутренних лимфатических узлах молочной железы:

— N3a: метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

— N3b: метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения;

— N3c: метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

рNx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов (узлы удалены ранее, или не удалены для патологоанатомического исследования).

рNo – нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов, на изолированные опухолевые клетки дополнительных исследований не проводилось.

При наличии в регионарных лимфатических узлах только изолированных опухолевых клеток – данный случай классифицируется как No. Единичные опухолевые клетки в виде небольших скоплений (не более 0,2 мм в наибольшем измерении) обычно диагностируется иммуногистохимически или молекулярными методами. Изолированные опухолевые клетки, как правило, не проявляют метастатическую активность (пролиферация или стромальная реакция)

рNo(I-): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; отрицательные результаты иммуногистохимического исследования.

рNo(I+): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; положительные результаты ИГХ при отсутствии скоплений опухолевых клеток более 0,2 мм в наибольшем измерении по данным ИГХ

рNo(mol-): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; отрицательные результаты молекулярных методов исследования.

рNo(mol+): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; положительные результаты молекулярных методов исследования.

рN1 – метастазы в 1 – 3 подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения и/или во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения с микроскопическими метастазами, определяемые при иссечении сторожевого лимфатического узла, но не выявленные клинически (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии):

— рN1mi: микрометастазы (> 0,2 мм, но 2 мм;

— N2b – клинически определяемые метастазы (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения, при отсутствии метастазов в подмышечных лимфатических узлах.

рN3 – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения; или метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения; или клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии одного и более поражённого метастазами подмышечных лимфатических узлов; или поражении более 3 подмышечных лимфатических узлов с клинически негативными, но микроскопически доказанными метастазами во внутренних лимфатических узлах молочной железы; или метастазы в надключичных узлах на стороне поражения:

— рN3a: метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах, один из которых > 2 мм или метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

— рN3b: клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии одного и более поражённого метастазами подмышечных лимфатических узлов; или поражении более 3 подмышечных лимфатических узлов и внутренних лимфатических узлов с клинически негативными (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), но микроскопически доказанными метастазами во внутренних лимфатических узлах молочной железы при стенцинальной биопсии;

— рN3c: метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

Мх – недостаточно данных для оценки наличия отдаленных метастазов

Мо – нет признаков отдаленных метастазов.

М1 – имеются отдаленные метастазы, в том числе поражение кожи за пределами железы, в надключичных лимфатических узлах.

На основании системы TNM определяют стадии рака молочной железы. В зависимости от стадии выбирают тактику лечения. Стадии рака молочной железы представлены в таблице.

источник

Молекула р53 является одним из самых важных видов «оружия» в борьбе с раком. Ученые уже давно изучают, как работает этот «хранитель генома». В 1993 году изображение р53 было на обложке престижного журнала «Science». Этот белок стал чем-то вроде поп-звезды среди всех «ремонтных рабочих» нашего организма. При повреждении клеток он останавливает клеточный цикл и запускает механизм восстановления. В случае слишком серьезного дефекта программирует клетку на самоуничтожение.

Если в организме есть такой «страж», почему же тогда рак по-прежнему уносит жизни миллионов людей? Потому что ген ТР53, который продуцирует р53, мутирует и меняет форму белка, делая его неработоспособным. Кроме того, у р53 есть грозный противник – молекула MDM2. Она связывается с белком р53 и полностью нейтрализует его эффективность.

Восстановление дееспособности этого белка – самая большая мечта исследователей. Едва ли найдется какая-то другая молекула, которой уделяли бы столько внимания. Некоторые ученые пытаются максимально сохранить «работающие» молекулы р53 путем блокирования MDM2.

Компания Рош проводит испытания ингибитора «идазанутлина». Его применяют против острого миелобластного лейкоза. Ранее изучали действие ингибиторов на рак предстательной железы и нейробластому. Главной проблемой при разработке подобных препаратов является наличие побочных эффектов. Так в 2012 году при испытании блокатора опухолей жировой ткани было отмечено опасное снижение количества иммунных клеток.

Есть и другой подход: «лечение» р53, направленное на то, чтобы белок вновь оказался дееспособным. Это более трудный путь, но он стоит усилий, потому что измененный р53 не только теряет способность программировать дефектные клетки на уничтожение, но и становится онкогеном, то есть ускоряет развитие рака. Исследователи с помощью суперкомпьютеров создали динамическую модель р53 и обнаружили в центре белка небольшой «мешочек». В здоровой молекуле этот «карман» открывается на очень короткий промежуток времени. В измененных белках он остается открытым гораздо дольше. Если найти молекулы, которые могут «связать» зазор, можно восстановить функции р53.

Группа ученых во главе с профессором Питером Кайзером из Университета Калифорнии изучила большое количество различных веществ. Было найдено около 3000 «кандидатов», которые могли бы проникнуть в «карман». Из них 10-15% способны реактивировать белки р53 в опухолевых клетках, причем некоторые агенты работают практически со всеми видами мутаций. Это значит, что они могут воздействовать на любые деформированные белки, в том числе на те, которые вызывают болезнь Альцгеймера.

В 2012 году началось тестирование агента АПР-246, который продемонстрировал достаточную эффективность в лечении рака крови.

В 2016 году на ежегодном собрании Европейского онкологического общества были опубликованы результаты второй фазы клинических испытаний АПР-246. Фармацевтическая компания «Aprea Therapeutics AB» использовала препарат в лечении женщин, страдающих раком яичников. Из 22 пациенток с измеримыми поражениями полный ответ наблюдался у трех. У десяти была частичная реакция, у восьми – стабилизация состояния, а у одной женщины изменений не произошло.

Вице-президент «Aprea» доктор Микаэль фон Эйлер отметил, что АПР-246 хорошо сочетается с химиотерапией и увеличивает процент выживаемости больных, устойчивых к противоопухолевым препаратам.

Остается решить вечную проблему: безопасность. Никто не знает, как может отреагировать организм на реактивацию поврежденной версии р53. Тем не менее, такая стратегия является одной из самых перспективных, так как половина всех опухолей связана с дефектами этого белка.

источник

Резюме. Мутации гена-супрессора опухоли ТР53, кодирующего синтез белка р53, наблюдаются в 20-30% случаев рака грудной железы. В ряде клинических исследований доказана связь мутаций ТР53 с неблагоприятным прогнозом течения рака грудной железы, что обусловлено нарушением р53-зависимого апоптоза. Однако значение гиперэкспрессии р53 в качестве маркера эффективности лекарственной и лучевой терапии остается предметом дискуссий, так как существующие клинические данные противоречивы и неубедительны. В данном обзоре литературы рассмотрена связь между гиперэкспрессией р53 и реакцией опухоли на лечение, а также представлены возможные пути преодоления первичной лекарственной резистентности опухоли, вызванной мутациями ТР53.

Рак грудной железы (РГЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В 2008 г. во всем мире зарегистрировано 458 503 случая летального исхода от этой патологии [37]. Прогноз течения у больных с локализированными формами РГЖ зависит от клинических, морфологических и биологических характеристик опухоли, таких как: возраст на момент установления диагноза, размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, экспрессия опухолью рецепторов к эстрогенам (ЕР) и прогестерону (ПР), гиперэкспрессия Her2/neu, а также митотический индекс (Ki-67) [16]. Совокупность перечисленных выше прогностических факторов определяет тактику консервативного лечения больных РГЖ.

Увеличение выживаемости пациенток с локализированным (неметастатическим) РГЖ, получавших адъювантную лекарственную терапию, доказано еще в 1980-х годах, особенно у больных младше 50 лет [10]. В адъювантном режиме чаще всего используются антрациклин-содержащие программы с добавлением трастузумаба у больных с гиперэкспрессией Her2/neu. У пациенток с гормоночувствительными опухолями назначение в адъювантном режиме антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы снижает риск возникновения рецидива опухоли [8]. Эти же подходы используются для определения тактики лекарственной терапии пациенток с метастатическим РГЖ, что позволяет увеличить общую выживаемость. Однако, по различным данным, у 20–40% больных РГЖ встречаются опухоли первично-резистентные к стандартной лекарственной терапии [2, 27, 31]. Этот факт побуждает к поиску факторов, отвечающих за первичную резистентность, и разработке терапевтических подходов, направленных на ее преодоление.

Белок р53 обнаружен тремя группами исследователей (под руководством A. Levine, P. May и L. Old) в 1979 г. как ключевой регулятор клеточного цикла. Основными биологическими эффектами активированного р53 являются: задержка клеточного цикла в конце фазы G1, что в зависимости от силы раздражителя приводит к репарации ДНК или запуску апоптоза, ингибирование ангиогенеза (рисунок) [23, 35]. В 1989 г. группа ученых под руководством B. Vogelstein обнаружила, что ген, кодирующий синтез белка р53 (ТР53), в клетках различных злокачественных опухолей человека инактивируется [34]. Мутации ТР53, приводящие к инактивации р53, по разным данным, наблюдаются в 20–30% карцином грудной железы и являются причиной первичной резистентности к стандартной системной терапии [14, 29].

В данной статье рассмотрена связь между гиперэкспрессией р53 и реакцией опухоли на лечение, а также представлены возможные пути преодоления первичной лекарственной резистентности опухоли, вызванной мутациями ТР53.

Прогностическое значение р53 при РГЖ

Описано около 1400 мутаций ТР53 при РГЖ [29]. Большинство этих мутаций полностью или частично инактивируют р53 [11, 32, 36]. При нормальных условиях так называемый дикий тип белка р53 нельзя обнаружить из-за короткого периода полураспада. Мутантные белки накапливаются в ядре клетки, что вызвано изменением их пространственного строения и увеличением периода полураспада [21, 33]. Накапливаемый в ядре мутантный белок р53 (мр53) определяется иммуногистохимическим (ИГХ) методом. Однако достоверность ИГХ метода снижается ввиду того, что, с одной стороны, не все мутации приводят к синтезу стабильных белков, которые накапливаются в ядре клетки (ложноотрицательный результат), а с другой стороны, дикий тип белка р53 может накапливаться в ядре клетки, что связано с повреждением ДНК или является результатом связывания с другими клеточными белками (ложноположительный результат). По данным литературы, количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов при определении мутаций р53 в клетках РГЖ ИГХ методом в сумме не превышает 25% [28].

Изучение связи между мутацией ТР53 и другими факторами прогноза течения РГЖ стало предметом многих исследований. Существуют также исследования, в которых изучали значение мутаций р53 как независимого фактора прогноза. Тем не менее интерпретация полученных в исследованиях результатов осложняется из-за описанных выше недостатков ИГХ метода при определении мутации гена ТР53 [20]. Но все же выявленная методом ИГХ гиперэкспрессия белка р53 чаще всего ассоциируется с неблагоприятными факторами прогноза течения РГЖ, а именно: ЕР- и ПР-отрицательным статусом опухолей, гиперэспрессией Her2/neu, высоким митотическим индексом, низкой степенью дифференцировки, что клинически выражается низкой общей и безрецидивной выживаемостью [3, 7, 17, 25].

Мутации р53 неравномерно распределены между различными молекулярными подтипами РГЖ: в 10–20% случаев — при люминальном A, в 13–31% — при люминальном Б, в 22–71% — при Her2 и в 36–82% — при трижды негативном молекулярном подтипе, но при базальноподобном варианте трижды негативного РГЖ мутации р53 выявляются в 90–95% [13, 22, 26].

В целом на сегодня результаты более 25 исследований с участием свыше 6000 пациентов указывают на неблагоприятный прогноз течения РГЖ у больных с мутациями ТР53 [6].

р53 и системная противоопухолевая терапия

Эффективность различных цитостатиков при гиперэкспресии р53 у больных РГЖ изучалась во многих исследованиях, но общего мнения по этому поводу на данный момент нет. Результаты одних исследований свидетельствуют о низкой эффективности доксорубицина у пациенток с мутациями р53 [1, 9, 15], а результаты других указывают на большое количество полных морфологических ответов (ПМО) при применении высоких доз эпирубицина и циклофосфана (ЕС) до операции у больных с местно-распространенным РГЖ [4, 5, 22]. В 2 проспективных исследованиях изучалась эффективность применения 6 циклов химиотерапии (ХТ) с интенсификацией дозы по программе ЕС (идЕС) (эпирубицин 75 мг/м 2 , циклофосфамид 1200 мг/м 2 ) с 2-недельным интервалом между циклами. Доказано, что эта программа ХТ эффективна исключительно у больных РГЖ с мутациями р53, так как количество ПМО у них превышало 50%, а среди пациенток с диким типом р53 не зафиксировано ни одного случая ПМО [4, 5]. Это свидетельствует о том, что р53 может служить ключевым фактором, определяющим применение ХТ с идЕС. Подтверждением этому служит другое многоцентровое исследование, в котором сравнивали эффективность различных схем предоперационной ХТ у больных РГЖ в зависимости от р53-статуса опухоли. Больных в соответствии с проводимой ХТ разделили на 3 группы: 1-ая группа (n=128) получала 6 циклов идЕС по описанной выше схеме, больным 2-й группы (n=51) назначено 4 цикла ХТ по стандартной схеме FAC (5-фторурацил 500 мг/м 2 + доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2 с интервалом в 21 день), пациенткам 3-й группы (n=65) — 4 или 6 циклов монотерапии эпирубицином (100 мг/м 2 каждые 21 или 15 дней). Частота ПМО в исследуемых группах в зависимости от статуса р53 была следующая: в 1-й группе — 36% среди больных с мутантным белком р53 против 0% у пациенток с диким типом р53, во 2-й группе — 4% против 15% и в 3-й группе — 12% против 37% соответственно [22].

Образцы опухолей, полученных в ходе исследования по изучению эффективности доксорубицина (А) и доцетаксела (Т) у больных метастатическим РГЖ (ТАХ 303), изучены на предмет мутации р53. В результате установлено, что у пациенток с мутацией р53 клинический ответ на доксорубицин и доцетаксел наблюдался в 17 и 50% случаев соответственно. У больных с диким типом р53 ответ отмечен в 27% случаев в группе А и в 36% —в группе Т [9].

Статус р53 опухоли не влияет на эффективность трастузумаба, так как последний вызывает апоптоз через р53-независимые пути. В ретроспективном исследовании с участием 104 больных, получавших трастузумаб, показано, что р53-статус опухоли не является предиктором клинической эффективности [19].

Результаты некоторых исследований показали, что мутации р53 могут повлиять на прогноз течения РГЖ у больных с ER-положительными опухолями, которые получали антигормональную терапию. В исследованиях in vitro обнаружена устойчивость р53-мутированных клеток MCF-7 клеточных линий РГЖ к цитотоксическому действию 4-гидрокситамоксифена по сравнению с клетками, экспрессирующими дикий тип белка р53 [12]. Эти данные нашли подтверждение в клинических исследованиях. В метаанализе 4683 больных РГЖ гиперэкспрессия р53 коррелирует с неблагоприятным исходом у женщин, получавших тамоксифен после адъювантной ХТ [18].

р53 и лучевая терапия

Механизм противоопухолевого действия ионизирующего излучения опосредован нарушением целостности нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) клетки, что в свою очередь приводит к активации р53-зависимого апоптоза. В доклинических исследованиях показано, что при отсутствии функционально активного белка р53 в опухоли (фибросаркома) она перестает реагировать на гамма-излучение, что проявлялось дальнейшим ростом опухоли на фоне проводимой лучевой терапии [24]. Однако клинических исследований, подтверждающих этот факт, на данный момент нет.

В настоящее время однозначного мнения о клиническом значении мутаций белка р53 нет. Имеющиеся сведения достаточно противоречивы, что вызвано различиями в методах детекции мутаций ТР53 в клетках РГЖ. Стандартом диагностики этого вида нарушений генома являются дорогостоящие и трудоемкие методики, которые невозможно применять в повседневной клинической практике. Для рутинного использования наиболее удобным и практичным считается ИГХ обнаружение гиперэкспрессии белка р53, который по сравнению с диким типом имеет больший период полураспада. Считается, что немутированный р53 в клетках не выявляется, а о гиперэкспрессии говорят при наличии >10% положительных клеток. В пользу ИГХ метода свидетельствует то, что избыточная экспрессия белка встречается у пациентов с наследственными мутациями р53 (наследственный РГЖ и рак яичника, синдром Ли — Фраумени) [21].

В ряде исследований доказано отрицательное влияние мутаций ТР53 на течение РГЖ не только в совокупности с другими прогностическими факторами (отсутствие гормональных рецепторов, гиперэкспрессия Her2/neu и Ki-67, низкая степень дифференцировки опухоли), но и независимо от них. Чаще мутации белка р53 ассоциированы с прогностически неблагоприятными трижды негативным (более 36%) и Her2 (более 22%) молекулярными типами РГЖ. Учитывая тот факт, что гиперэкпрессия р53 встречается в 90–95% случаев базальноподобного варианта трижды негативного РГЖ, этот показатель возможно использовать как косвенный маркер последнего. В 1999 г. опубликован метаанализ, включающий 2319 пациенток с РГЖ, в котором указано, что относительный независимый риск уменьшения общей и безрецидивной выживаемости больных при наличии излишней экспрессии р53 составляет 1,7 (95% доверительный интервал 1,2–2,4) [30].

Учитывая первичную лекарственную резистентность р53-экспрессирующих опухолей, особый интерес вызывают подходы к системной терапии. Минимум в 3 клинических исследованиях доказана эффективность применения в неоадъювантном режиме ХТ с идЕС, что позволило достичь ПМО у 36% пациенток с мутациями белка р53 в клетках РГЖ. Также доказана клиническая эффективность монотерапии с применением доцетаксела у больных метастатическим РГЖ с мутациями ТР53. Из-за малого количества клинических исследований неясна эффективность антиэстрогенов (кроме тамоксифена) и ингибиторов ароматазы при лечении ER-положительного РГЖ с гиперэкспрессией р53. Также не подтверждена клинически теоретически обоснованная резистентность данных опухолей к лучевой терапии.

Несмотря на большое количество исследований клинического значения мутаций белка р53 при РГЖ, однозначно роль этих мутаций окончательно не определена. Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку новых или усовершенствование существующих методов обнаружения мр53, что позволит применять их в рутинной клинической практике. Открытым остается вопрос лучевой и лекарственной терапии мр53-экспрессирующих опухолей.

1. Aas T., Børresen A.L., Geisler S. et al. (1996) Specific P53 mutations are associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer patients. Nat. Med., 2: 811–14.

2. Andersson M., Lidbrink E., Bjerre K. et al. (2011) Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J. Clin. Oncol., 29(3): 264–71.

3. Bonnefoi H., Diebold-Berger S., Therasse P. et al. (2003) Locally advanced/inflammatory breast cancers treated with intensive epirubicin-based neoadjuvant chemotherapy: are there molecular markers in the primary tumour that predict for 5-year clinical outcome? Ann. Oncol., 14: 406–13.

4. Bertheau P., Plassa F., Espié M. et al. (2002) Effect of mutated TP53 on response of advanced breast cancers to high-dose chemotherapy. Lancet, 360: 852–4.

5. Bertheau P., Turpin E., Rickman D.S. et al. (2007) Exquisite sensitivity of TP53 mutant and basal breast cancers to a dose-dense epirubicin-cyclophosphamide regimen. PLoS Med., 4: e90.

6. Borresen-Dale A.L. (2003) TP53 and breast cancer. Hum. Mutat., 21: 292–300.

7. Bull S.B., Ozcelik H., Pinnaduwage D. et al. (2004) The combination of p53 mutation and neu/erbB-2 amplification is associated with poor survival in node-negative breast cancer. J. Clin. Oncol., 22: 86–96.

8. Cuzick J., Sestak I., Pinder S.E. et al. (2011) Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial. The Lancet Oncol., 12(1): 21–29.

9. Di Leo A., Tanner M., Desmedt C. et al. (2007) p-53 gene mutations as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a phase III clinical trial. Ann. Oncol., 18: 997–1003.

10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lancet, 365(9472): 1687–1717.

11. Friedlander P., Haupt Y., Prives C., Oren M. (1996) A mutant p53 that discriminates between p53-responsive genes cannot induce apoptosis. Mol. Cell. Biol., 16: 4961–71.

12. Fernandez-Cuesta L., Anaganti S., Hainaut P. et al. (2010) p53 status influences response to tamoxifen but not to fulvestrant in breast cancer cell lines. Int. J. Cancer, 128(8): 1813–21.

13. Fernández-Cuesta L., Oakman C., Falagan-Lotsch P. et al. (2012) Prognostic and predictive value of TP53 mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or anthracycline/taxane-based adjuvant therapy: results from the BIG 02-98 phase III trial. Breast Cancer Res.,14(3).

14. Gasco M., Shami S., Crook T. (2002) The p53 pathway in breast cancer. Breast Cancer Res., 4: 70–76.

15. Geisler S., Lonning P.E., Aas T. et al. (2001) Influence of TP53 gene alterations and c-erbB-2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer. Cancer Res., 61: 2505–12.

16. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. et al. (2011) Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011. Ann. Oncol., 22: 1736–47.

17. Hensel M., Schneeweiss A., Sinn H.P. et al. (2002) p53 is the strongest predictor of survival in high risk primary breast cancer patients undergoing high-dose chemotherapy with autologous blood stem cell support. Int. J. Cancer, 100: 290–6.

18. Kim H.S., Yom C.K., Kim H.J. et al. (2010) Overexpression of p53 is correlated with poor outcome in premenopausal women with breast cancer treated with tamoxifen after chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat., 121(3): 777–88.

19. Kostler W.J., Brodowicz T., Hudelist G. et al. (2005) The efficacy of trastuzumab in Her-2/neu-overexpressing metastatic breast cancer is independent of p53 status. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 131(7): 420–28.

20. Lacroix M., Toillon R.A., Leclercq G. (2006) p53 and breast cancer, an update. Endocr. Relat. Cancer.,13: 293–325.

21. Lee D.S., Kim H. S., Suh Y.J. et al. (2011) Clinical implication of p53 overexpression in breast cancer patients younger than 50 years with a triple-negative subtype who undergo a modified radical mastectomy. Jpn. J. Clin. Oncol.,41: 854–66.

22. Lehmann-Che J., André F., Desmedt C. et al. (2010) Cyclophosphamide dose intensification may circumvent anthracycline resistance of p53 mutant breast cancers. The Oncologist, 15(3): 246–252.

23. Levine A.J. (1997) p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell, 88: 323–331.

24. Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A. et al. (1994) p53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo. Science, 266(5186): 807–810.

25. Malamou-Mitsi V., Gogas H., Dafni U. et al. (2006) Evaluation of the prognostic and predictive value of p53 and Bcl-2 in breast cancer patients participating in a randomized study with dose-dense sequential adjuvant chemotherapy. Ann. Oncol., 17: 1504–1511.

26. Manié E., Vincent-Salomon A., Lehmann-Che J. et al. (2009) High frequency of TP53 mutation in BRCA1 and sporadic basal-like carcinomas but not in BRCA1 luminal breast tumors. Cancer Res., 69: 663– 671.

27. Miles D.W., Chan A., Dirix L.Y. et al. (2010) Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 28(20): 3239–3247.

28. Norberg T., Lennerstrand J., Inganas M., Bergh J. (1998) Comparison between p53 protein measurements using the luminometric immunoassay and immunohistochemistry with detection of p53 gene mutations using cDNA sequencing in human breast tumors. Int. J. Cancer, 79: 376–383.

29. Olivier M., Langerod A., Carrieri P. et al. (2006) The clinical value of somatic TP53 gene mutations in 1,794 patients with breast cancer. Clin. Cancer Res., 12(4): 1157–1167.

30. Pharoah P.D., Day N.E., Caldas C. (1999) Somatic mutations in the p53 gene and prognosis in breast cancer: a meta-analysis. Br. J. Cancer, 80: 1968–73.

31. Robertson J.F., Llombart-Cussac A., Rolski J. et al. (2009) Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J. Clin. Oncol., 27(27): 4530–35.

32. Rowan S., Ludwig R.L., Haupt Y. et al. (1996) Specific loss of apoptotic but not cell-cycle arrest function in a human tumor derived p53 mutant. EMBO J, 15: 827–38.

33. Soussi T. (2007) p53 alterations in human cancer: more questions than answers. Oncogene, 26: 2145–56.

34. Vogelstein B. (1990) Cancer. A deadly inheritance. Nature, 348(6303): 681–682.

35. Vousden K.H., Prives C. (2009) Blinded by the light: the growing complexity of p53. Cell, 137: 413–431.

36. Willis A., Jung E.J., Wakefield T., Chen X. (2004) Mutant p53 exerts a dominant negative effect by preventing wild-type p53 from binding to the promoter of its target genes. Oncogene, 23: 2330–38.

37. World Cancer Report (2008) International Agency for Research on Cancer. Retrieved 2011-02-26.

І.Б. Щепотін¹, О.С. Зотов¹, Р.В. Любота¹, М.Ф. Анікусько², І.І. Любота²

¹Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ

2 Київський міський клінічний онкологічний центр

Резюме. Мутації гена-супресора пухлини ТР53, що кодує синтез білка р53, спостерігаються в 20–30% випадків раку грудної залози. У ряді клінічних досліджень доведено зв’язок мутацій ТР53 з несприятливим прогнозом перебігу раку грудної залози, що зумовлено порушенням р53-залежного апоптозу. Однак значення гіперекспресії р53 як маркера ефективності лікарської та променевої терапії залишається предметом дискусій, оскільки існуючі клінічні дані суперечливі й непереконливі. У даному огляді літератури розглянуто зв’язок між гіперекспресією р53 і реакцією пухлини на лікування, а також представлено можливі шляхи подолання первинної лікарської резистентності пухлини, викликаної мутаціями ТР53.

Ключові слова: рак грудної залози, мутації р53, прогноз перебігу, ефективність лікування.

I.B. Schepotin¹, A.S. Zotov¹, R.V. Lіubota¹, N.F. Anikusko², I.I. Lіubota²

¹National medical university named after A.A. Bogomolets, Kiev

2 Kiev municipal clinical oncological centre

Summary. Mutations of tumor suppressor gene TP53, which encodes the synthesis of p53 is observed in 20–30% of breast cancer. Several clinical trials have established that TP53 mutations with poor prognosis of breast cancer that is caused by a violation of the p53-dependent apoptosis. However, the value of p53 overexpression as a marker of efficacy of drug and radiation therapy remains controversial, as the existing clinical data are conflicting and inconclusive. This review presents the relationship between p53 overexpression and tumor response to treatment, and possible ways to overcome the primary tumor drug resistance caused by mutations in TP53.

Key words: breast cancer, p53 mutation, prognosis, effectiveness of treatment.

источник

Рак молочной железы – злокачественное новообразование молочной железы. Локальные проявления: изменение формы молочной железы, втягивание соска, морщинистость кожи, выделения из соска (часто кровянистые), прощупывание уплотнений, узелков, увеличение надключичных или подмышечных лимфоузлов. Наиболее эффективно хирургическое лечение в сочетании с лучевой или химиотерапией на ранних стадиях. На поздних стадиях отмечается метастазирование опухоли в различные органы. Прогноз лечения во многом зависит от распространенности процесса и гистологической структуры опухоли.

Согласно статистическим данным ВОЗ, ежегодно во всем мире диагностируется более миллиона новых случаев развития злокачественных опухолей молочных желез. В России этот показатель достигает 50 тысяч. Каждая восьмая американка заболевает раком молочной железы. Смертность от данной патологии составляет около 50% всех заболевших. Снижению этого показателя препятствует отсутствие во многих странах организованного профилактического скрининга населения для раннего выявления злокачественных новообразований молочных желез.

Анализ методики онкоскрининга молочной железы среди населения показывает, что смертность женщин, принявших участие в профилактической программе, на 30-50 процентов ниже, чем в группах, где профилактика не проводилась. Динамическое снижение показателей смертности от злокачественных образований молочных желез отмечается в тех странах, где проводятся профилактические мероприятия (обучение женщин самоисследованию молочных желез, врачебное обследование) на общенациональном уровне. Во многих регионах России до сих пор имеет место рост заболеваемости и смертности от рака молочных желез в связи с недостаточностью охвата населения профилактическими мерами.

В настоящее время рак молочной железы подразделяется более чем на 30 форм. Наиболее распространены узловые раки (уницентрический и мультицентрический) и диффузный рак (включает отечно-инфильтративную и маститоподобную формы). К редким формам можно отнести болезнь Педжета и рак грудных желез у мужчин.

Возникновению и развитию рака молочной железы способствуют определенные факторы:

Пол. В подавляющем большинстве рак молочной железы встречается у женщин, возникновение злокачественных образований у мужчин встречается в 100 раз реже;
Возраст. Чаще всего рак молочных желез развивается у женщин после 35 лет;
Осложненный гинекологический анамнез: нарушения менструального цикла, гиперпластические и воспалительные патологии половых органов, бесплодие, расстройства лактации;
Генетическая предрасположенность: имеющие место у близких родственников злокачественные образования, молочно-яичниковый синдром, раково-ассоциированные генодерматозы, сочетание рака молочной железы с саркомой, злокачественными опухолями легких, гортани, надпочечников;
Эндокринные и метаболические расстройства: ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет, хроническая артериальная гипертензия, атеросклероз, патологии печени, поджелудочной железы, иммунодефицит.
Неспецифические канцерогенные факторы: курение, химические яды, высококалорийная несбалансированная диета, богатая углеводами и бедная белками, ионизирующая радиация, работа в несоответствии с биоритмами.

Необходимо помнить, что имеющие место факторы повышенного канцерогенного риска не обязательно приведут к развитию злокачественной опухоли молочной железы.

Рак молочной железы классифицируется по стадиям развития.

На I стадии опухоль не превышает 2 сантиметров в диаметре, не затрагивает окружающую железу клетчатку, метастазов нет.
IIа стадия характеризуется опухолью 2-5 см, не проросшей в клетчатку, либо опухолью меньших размеров, но затронувшую окружающие ткани (подкожную клетчатку, иногда кожу: синдром морщинистости). Метастазы на этой стадии также отсутствуют. Опухоль приобретает 2-5 см в диаметре. Не прорастает в окружающую подкожную жировую клетчатку и кожу молочной железы. Другая разновидность — опухоль того же или меньшего размера, прорастающая подкожную жировую клетчатку и спаянная с кожей (вызывает симптомы морщинистости). Регионарные метастазы здесь отсутствуют.
На IIб стадии появляются метастазы в регионарных лимфоузлах в подмышечной впадине. Нередко отмечают метастазирование во внутригрудные парастернальные лимфоузлы.
Опухоль IIIа стадии имеет в диаметре более, чем 5 сантиметров, либо прорастает в располагающийся под молочной железой мышечный слой. Характерен симптом «лимонной корки», отечность, втяжение соска, иногда изъязвления на коже железы и выделения из соска. Регионарные метастазы отсутствуют.
IIIб стадия характеризуется множественными метастазами подмышечных лимфоузлов или одиночными надключичными (либо метастазы в парастернальных и подключичных узлах).
IV стадия — терминальная. Рак поражает всю молочную железу, прорастает в окружающие ткани, дессиминирует на кожу, проявляется обширными изъязвлениями. Так же к четвертой стадии относятся опухоли любых размеров, метастазировавшие в другие органы (а также во вторую молочную железу и лимфоузлы противоположной стороны), образования, крепко фиксированные к грудной клетке.

На ранних стадиях рак молочной железы никак себя не проявляет, при пальпации можно обнаружить плотное образование в ткани железы. Чаще всего это образование женщина замечает при самообследовании, либо оно выявляется при маммографии, УЗИ молочных желез, другими диагностическими методами в ходе профилактических мероприятий. Без соответствующего лечения опухоль прогрессирует, увеличивается, прорастает в подкожную клетчатку, кожу, в мышцы грудной клетки. Метастазы поражают регионарные лимфатические узлы. С током крови раковые клетки попадают в другие органы и ткани. Рак молочной железы наиболее часто распространяет метастазы в легкие, печень и головной мозг. Некротический распад опухоли, злокачественное поражение других органов ведет к смерти.

Рак молочной железы склонен к быстрому метастазированию в регионарные лимфоузлы: подмышечные, подключичные, парастернальные. Далее с током лимфы раковые клетки распространяются по надключичным, лопаточным, медиастинальным и шейным узлам. Также может поражаться лимфосистема противоположной стороны, и рак может перейти на вторую грудь. Гематогенным путем метастазы разносятся в легкие, печень, кости, головной мозг.

Одним из важнейших методов раннего выявления рака молочных желез является регулярное и тщательное самообследование женщин. Самообследование женщинам, входящим в группу риска по раку молочной железы, а также всем женщинам старше 35-40 лет, желательно производить каждый месяц. Первый этап – осмотр груди перед зеркалом. Выявляют деформации, заметное увеличение одной груди по сравнению с другой. Определение симптома «лимонной корки» (втяжения кожи) является показанием к немедленному обращению к маммологу.

После осмотра производят тщательное ощупывание, отмечая консистенцию железы, дискомфорт и болезненность. Надавливают на соски для выявления патологических выделений. В диагностике рака молочной железы осмотр и пальпация позволяют обнаружить в ткани железы новообразование. Инструментальные методы диагностики позволяют детально исследовать опухоль и сделать выводы о её размере, форме, степени поражения железы и окружающих тканей. при подозрении на РМЖ проводится:

Рентгеновское обследование: маммография, дуктография.
УЗИ молочных желез. Ультразвуковое исследование дополняется исследованием региональных лимфоузлов и доплерографией.
Термография.
МРТ молочной железы.
Биопсия молочной железы. Последующее цитологическое исследование тканей опухоли показывает наличие злокачественного роста.
Дополнительная диагностика. Среди новейших методик обследования молочных желез также можно отметить сцинтиомаммографию, СВЧ-РТС.

Рак молочной железы – одно из наиболее поддающихся лечению плотных злокачественных новообразований. Небольшие опухоли, локализованные в тканях железы, удаляют, и, зачастую, случаев рецидивирования неметастазировавшего удаленного рака не отмечают.

Лечение рака молочной железы – хирургическое. Выбор операции зависит от размера опухоли, степени пораженности окружающих тканей и лимфоузлов.

Мастэктомия. Долгое время практически всем женщинам с выявленной злокачественной опухолью молочной железы производилась радикальная мастэктомия (полное удаление железы, расположенных рядом лимфатических узлов и мышц грудной клетки, располагающихся под ней). Сейчас все чаще производят модифицированный аналог операции, когда грудные мышцы сохраняют (если они не затронуты злокачественным процессом).
Резекция молочной железы. В случаях ранних стадия заболевания и небольших размеров опухоли в настоящее время производят частичную мастэктомию: удалению подвергается только участок железы, пораженный опухолью с небольшим количеством окружающих тканей. Частичная мастэктомия обычно сочетается с радиолучевой терапией и показывает вполне сопоставимые с радикальной операцией результаты излечения.

Удаление лимфатических узлов способствует снижению вероятности рецидивирования заболевания. После удаления их исследуют на присутствие раковых клеток. Если в удаленных во время операции лимфатических узлах обнаружены метастазы, женщины проходят курс лучевой терапии. Помимо прочего пациенткам с высоким риском попадания злокачественных клеток в кровоток назначается химиотерапевтическое лечение.

В настоящее время существует способ выявления рецепторов к эстрогену в клетках рака молочных желез. Они выявляются примерно у двух третей больных. В таких случаях есть возможность остановить развитие опухоли, применив гормонотерапию РМЖ.

После оперативного удаления злокачественной опухоли молочной железы женщины находятся на учете у маммолога-онколога, регулярно наблюдаются и обследуются для выявления рецидива или метастазов в другие органы. Чаще всего метастазы выявляются в первые 3-5 лет, затем риск развития новой опухоли уменьшается.

Самой надежной мерой профилактики рака молочной железы является регулярное обследование женщин маммологом, контроль за состоянием половой системы, ежемесячное самообследование. Всем женщинам старше 35 лет необходимо сделать маммографию.

Своевременное выявление патологий половых органов, нарушений гормонального баланса, обменных заболеваний, избегание действия канцерогенных факторов способствуют снижению риска возникновения рака молочных желез.

источник