Меню Рубрики

Рак груди антитела моноклональные антитела

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Иммунотерапия рака — лечение опухолей с помощью антител — одно из самых перспективных направлений в терапии рака, сложившееся несколько десятков лет назад. Но первые опыты задействования иммунитета в борьбе с раком гораздо старше. «МедНовости» проследили историю иммунотерапии от Средневековья до разработки современных препаратов.

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков — антител, связывающихся с такими веществами — антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

Получение моноклональных антител в лаборатории. Фото: Wikimedia

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) — варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы. За последние пару десятилетий FDA США одобрило более десятка мАт.

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы. конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Моноклональные антитела атакуют раковые клетки. Фото: Shuterstock

Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.

Ученые сейчас создает и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые. влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором FcγRIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологий у собак .

источник

Иммунотерапия – это современный метод лечения онкологических заболеваний, который помогает больному бороться с раковыми клетками, создавая собственную вакцину от патологических клеток. Иммунотерапию применяют на разных стадиях развития заболевания, при метастазировании опухоли. Иммунотерапия позволяет значительно снизить дозу химиопрепаратов, снизить токсическое действие препаратов на организм больного. Иммунотерапия при онкологии в Москве проводится в отделении онкологии Юсуповской больницы. В больнице пациент получает все виды помощи, проходит реабилитацию после лечения заболевания.

Иммунотерапия – это новое направление в онкологии, которое до сих пор находится на стадии исследования. Лечение рака иммунотерапией проводится разными видами:

  • цитокины;
  • иммуномодуляторы;
  • онколитические вирусы;
  • противораковые вакцины;
  • ингибиторы контрольных точек;
  • адъювантная иммунотерапия;
  • Т-клеточная терапия;
  • моноклональные антитела.

Основные группы препаратов применяются в иммунотерапии в зависимости от вида рака:

  • интерлейкины – передают информацию о развитии раковых клеток;
  • моноклональные антитела – обнаруживают и уничтожают раковые клетки;
  • цитокины – передают информацию между иммунными клетками;
  • Т-хелперы – иммунные тела высокой активности, применяются для клеточной терапии;
  • дендритные клетки – смесь клеток-предшественников крови и раковых клеток. Смесь обладает свойством обезвреживать раковые клетки;
  • TIL-клетки – создаются из клеток опухоли пациента, обладают новыми функциями;
  • гамма-интерфероны – убивают раковые клетки;
  • вакцина от рака – получают из клеточного материала злокачественной опухоли. В организме пациента вакцина способствует выработке противоопухолевых антител.

Первые моноклональные антитела были получены в 1975 году. Более тридцати лет усовершенствовалось получение моноклональных антител. Иммунотерапия моноклональными антителами ESK1– инновационный метод, который был разработан в 2010 году, с помощью антител распознаются аномальные клетки и уничтожаются. Моноклональные антитела стали терапевтическим средством для борьбы с раком.

Лечение рака иммунотерапией в Москве проводится в ряде онкологических клиник, больниц с онкологическими отделениями. Иммунотерапия при онкологии в Москве проводится в Европейской, ЕМС, Витамед, Юсуповской больнице и других медицинских учреждениях.

Рак молочной железы развивается в железистой ткани молочной железы. На ранней стадии заболевание не проявляется выраженными симптомами и протекает незаметно. Несвоевременное лечение приводит к метастазированию опухоли в другие органы и ткани. Метастазирование опухоли проходит по лимфатической и кровеносной системе. Метастазы при раке груди поражают надключичные и подмышечные лимфатические узлы, на более поздней, 4 стадии, метастазы опухоли обнаруживают в легких, печени, костной ткани.

Долгое время рак молочной железы считался безответным на иммунологическое лечение. Были проведены исследования, которые доказали, что определенные виды иммунотерапии могут увеличивать эффективность лечения рака. В отличие от химиотерапии, иммунотерапия имеет целый ряд преимуществ. Иммунотерапия может быть активной и пассивной. Во время активной иммунотерапии задействуются ресурсы собственной иммунной системы. Пассивная иммунотерапия проводится с введением в организм специальных антител, которые уничтожают раковые клетки. К такому лечению относят терапию цитокинами и ингибиторами контрольных точек.

Одной из важных групп являются цитокины, содержащие интерлейкин-2 и интерфероны. Интерлейкин-2 усиливает биологический ответ (стимулирует выработку Т-лимфоцитов), применяется в качестве иммунотерапии при прогрессирующих формах рака почки. Интерфероны синтезируются иммунной системой, применяются в лечении рака как самостоятельная терапия или в комплексной терапии. Интерфероны замедляют рост раковых клеток, повышают чувствительность злокачественных клеток к другим иммунным клеткам. Исследования показали, что лечение рака почек интерфероном эффективнее, чем химиотерапией или гормональной терапией. Интерферон вызывает медленный регресс злокачественной опухоли, наибольший эффект достигается через три-четыре месяца после начала лечения.

В лечении лимфом используется химиотерапия в совокупности с моноклональными антителами – Mab. Моноклональные антитела действуют несколькими способами — распознают злокачественную клетку по антигену на поверхности клетки и подают сигнал иммунной системе на ее уничтожение. Антитела связываются с опухолевой клеткой, мешают ей развиваться, не дают опухоли расти, повышают эффективность химиотерапии в борьбе с опухолью.

При раке желудка применяют несколько методов иммунотерапии:

  • иммунотерапия адаптивными клетками. Использование клеток опухоли больного после культивирования in vitro;
  • иммунотерапия с помощью пептидов. Проводятся исследования, которые показали эффективность использования пептидов (MAGE3);
  • тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с химиотерапией (без нее). Отмечено повышение выживаемости больных;
  • цитокин-индуцированные киллеры. Повышается выживаемость больных;
  • моноклональные антигены. Выживаемость больных соответствует выживаемости после проведения химиотерапии.

Лечение рака желудка находится на стадии исследований, ученые продолжают доказывать эффективность новой методики, искать возможность снижения побочных эффектов. Проводимая онкологическим больным иммунотерапия доказала свою эффективность, может использоваться как самостоятельное лечение, так и в совокупности с другими методами.

Рак легких имеет низкую иммуногенность – в клетках опухоли мало антигенов, которые играют роль мишени для иммунных клеток. Иммунотерапия при раке легкого показала эффективность, но в лечении наиболее распространенного вида рака – немелкоклеточного рака. В отношении мелкоклеточного и мезотелиомы продолжают проводиться исследования в области иммунотерапии, добиваясь эффективности этого метода.

GcMAF применяется для стимуляции иммунной системы, активации макрофагов. Макрофаги уничтожают все дефектные клетки в организме. GcMAF образуется в организме при встрече синтезируемого печенью белка и ферментов, принимается макрофагами как сигнал к фагоцитозу. При уничтожении макрофагами дефектных и аномальных клеток происходит выделение антигена. Антиген передает информацию Т-клеткам, В-клеткам, естественным клеткам-киллерам о виде патологической клетки. Это позволяет создать приобретенный, направленный ответ иммунной системы.

Лечение рака иммунотерапией в Москве проводится в клинике онкологии Юсуповской больницы. Клиника оснащена современным оборудованием ведущих мировых производителей медицинского оборудования. Высококвалифицированные врачи и медицинский персонал оказывают круглосуточную помощь. Больница имеет свой стационар, клиники неврологии, реабилитации, терапии, лечения зависимостей, хирургии. Записаться на консультацию можно по телефону Юсуповской больницы.

источник

В этом году Нобелевскую премию по медицине вручили за разработку одного из видов противораковой иммунотерапии, когда у иммунитета отключают регуляторный механизм, и иммунная система начинает в полную силу охотиться за раковыми клетками. Чтобы заставить иммунитет работать, как надо, обычно используют моноклональные антитела.

Моноклональные антитела, или MAB называются так потому, что их синтезирует только один клеточный клон, то есть потомки одной и той же иммунной клетки, и потому этим антителам свойственна строгая специфичность – они связываются только с какой-то конкретной молекулой. Благодаря своей специфичности моноклональные антитела стали мощным оружием в противораковой иммунотерапии (не говоря уже об их использовании в других областях). Компания GE Healthcare LifeSciences – один из мировых лидеров в разработке и производстве моноклональных антител. Руководитель направления молекулярных и клеточных исследований GE Healthcare LifeSciences Россия/СНГ, кандидат биологических наук Екатерина Авилова вошла в Экспертный совет конкурса инновационной журналистики TechInMedia–2018, на котором одно из первых и одно из вторых мест было присуждено статьям, вышедшим в «Науке и жизни». Мы попросили Екатерину коротко ответить на несколько вопросов, касающихся применения моноклональных антител в лечении онкозаболеваний.

Насколько эффективны препараты на основе MAB при лечении широкого спектра онкологических заболеваний? Или их использование приносит пользу только при некоторых видах рака?

Моноклональные антитела (МАВ) нацелены на определённые молекулы. Поэтому они так эффективны в таргетной (или «молекулярно-прицельной») терапии, когда мы действуем на определённую молекулу, от которой зависит развитие болезни. Например, в медицине давно используется «Герцептин» – противоопухолевый препарат на основе моноклональнх антител. Эти антитела блокируют рецептор на поверхности клеток молочной железы таким образом, чтобы рецепторы не передавали внутрь клетки сигнал к делению. То есть моноклональные антитела останавливают рост опухоли при конкретных заболеваниях. Само по себе антитело не является универсальным, его разрабатывают под конкретную молекулу определенного онкологического заболевания. Поэтому говорить о широком спектре онкозаболеваний не совсем корректно – для каждого МАВ есть своя болезнь. Другое дело, что до сих пор механизмы некоторых онкозаболеваний остаются мало изученными, и непонятно, какую в их случае нужно выбирать цель для таргетного препарата.

При обычной терапии, когда опухоль стараются убить какими-то токсичными молекулами, часто возникает проблема лекарственной устойчивости – раковые клетки становятся нечувствительны к лекарству. С другой стороны, обычная химиотерапия печально знаменита сильными побочными эффектами. А в случае терапии моноклональными антителами – может ли у раковых клеток появиться к ним устойчивость? И существуют ли побочные действия применения МАБов?

Таргетная терапия действует не так, как химиотерапия, здесь об устойчивости не приходится говорить. Если механизм изучен, если мы знаем ключевую молекулу, ответственную за безудержное деление клетки, то мы можем разработать эффективное таргетное средство – моноклональное антитело. Раковая клетка не может уйти от его действия. Эффективные таргетные препараты остаются эффективными, вспомнить хотя бы тот же «Герцептин». Что до побочных эффектов при использовании препаратов на основе моноклональных антител, то они могут проявляться – но не настолько серьезные, как при лечении другими химическими препаратами. Причина в том, что молекулы, на которые действует препарат, нужны для нормальных клеточных функций и в других органах. Поэтому некоторые MAB, например, те, которые используют для подавления роста кровеносных сосудов в опухоли, также подавляет рост сосудов и в здоровых органах.

Каковы последние достижения в разработке MAB?

Последнюю Нобелевскую премию как раз вручили за разработку антител, которые нацелены на так называемые чек-пойнты – молекулы, регулирующие иммунную реакцию. Антитела против чек-пойнтов делают раковые клетки видимыми для иммунитета и стимулируют иммунный ответ организма. (Подробно о противораковой терапии, нацеленной на иммунные чек-пойнты, можно прочесть в наших материалах на сайте и в ноябрьском номере журнала – прим. ред.)

Читайте также:  Определение степени рака молочной железы

Связана ли эффективность разных типов антител с конкретным видом рака? И может ли быть так, что один и тот же вид рака реагирует на антитела у одного больного и не реагирует у другого?

Каждый конкретный тип MAB разрабатывают под определенный вид рака с определенным механизмом развития. Универсальных антител здесь просто не существует, поэтому и эффективность может быть разной. Индивидуальное восприятие больного тоже играет очень важную роль. Все механизмы индивидуальны и работают по-разному.

Есть ли какие-то виды опухолей, которые упорно не хотят поддаваться лечению с помощью MAB, и почему? И наоборот – какие лечатся исключительно хорошо?

Хорошо исследовано влияние «Герцептина» на HER2-зависимый рак молочной железы. HER2 – это рецептор, который служит «антенной» для белка под названием эпидермальный фактор роста, который стимулирует деление клеток. У HER2-зависимого рака HER2-рецепторов очень много, и именно они виноваты в том, что опухоль разрастается. Другие виды терапии в случае такого рака малоэффективны, а вот моноклональные антитела действуют очень хорошо.

Однако зачастую механизм возникновения рака неизвестен, непонятно, какова ключевая молекула и, следовательно, какова цель для разработки таргетной терапии. Можно сказать, что опухоли, которые не поддаются лечению это те, о которых мы ещё мало знаем. В таких случаях предстоит ещё многое исследовать, чтобы разработать такие препараты, которые действовали бы на организм без побочных действий.

С какими другими видами противораковой терапии комбинируют MAB?

Например, моноклональные антитела против иммунного чек-пойнта PD1 комбинируют с иммунотерапией CAR-T (в которой используются Т-клетки, перепрограммированные на поиск раковых клеток), причем комбинируют достаточно успешно. В СМИ не так давно был описан случай: при лечении женщины, больной раком молочной железы четвертой стадии, использовали такой вариант комбинированной терапии, и у больной без операционного вмешательства сами по себе стали уходить и опухоль, и метастазы.

источник

Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

До относительно недавнего времени рак молочной железы считался «иммунологически безмолвным». В настоящее время проведено немало исследований, которые показали, что некоторые виды иммунотерапии могут повысить эффективность лечения рака молочной железы, они имеют некоторые преимущества по сравнению с классической химиотерапией.

На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:

  • Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
  • Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
  • В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
  • Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.

Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

  1. Активная иммунотерапия задействует собственные ресурсы иммунной системы. Ученые пытаются найти антигены раковых клеток, которые могли бы стать мишенью для иммунной атаки, затем разрабатывают методы, которые помогли бы «натравить» иммунитет на эти вещества. К этой группе можно отнести противораковые вакцины, T-клеточную терапию.
  2. Пассивная иммунотерапия предусматривает введение в организм факторов иммунной защиты, которые помогают уничтожать раковые клетки. К пассивным методам иммунотерапии можно отнести лечение цитокинами, ингибиторами контрольных точек.

Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

  • противораковые вакцины;
  • иммуномодуляторы;
  • ингибиторы контрольных точек;
  • онколитические вирусы;
  • T-клеточная терапия;
  • адъювантная иммунотерапия;
  • моноклональные антитела;
  • цитокины.

Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.

Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.

В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.

Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:

  • Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
  • Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
  • Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.

Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.

У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения. Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином. Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.

Пертузумаб может вызывать диарею.

Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.

Моноклональные антитела. В настоящее время проводятся клинические испытания еще одного препарата, нацеленного на белок HER2 — маркетуксимаба, а также препаратов, которые смогут атаковать и блокировать другие «мишени»:

  • Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
  • Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
  • Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
  • Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.

Противораковые вакцины действуют по аналогии с вакцинами против инфекций. Они «обучают» иммунную систему атаковать те или иные антигены раковых клеток. В настоящее время проходят клинические испытания нескольких разных вакцин.

Ингибиторы контрольных точек. Иммунная система использует сложные молекулярные механизмы, чтобы сдерживать себя от атаки на здоровые клетки. Этими механизмами могут воспользоваться для «маскировки» раковые клетки. Существуют препараты, которые блокируют контрольные точки — вещества, сдерживающие иммунитет.

T-клеточная терапия. Суть метода состоит в том, что у пациента берут T-лимфоциты и в лабораторных условиях «обучают» их распознавать раковые клетки, обрабатывая некоторыми веществами или при помощи генной инженерии. Затем иммунные клетки возвращают в организм пациента, и они начинают атаковать опухоль. Сейчас проходят испытания разных методов T-клеточной терапии.

Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.

Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.

Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.

Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

В Европейской клинике доступны наиболее современные химиопрепараты, иммунопрепараты, таргетные препараты для лечения рака груди и других онкологических заболеваний, одобренные на территории России. Мы знаем, как помочь, если рак прогрессирует, если не помогает химиотерапия, которую вам назначили в другой клинике. Мы можем помочь пациентам, которые желают принять участие в клинических испытаниях новых препаратов. Свяжитесь с нами.

источник

Идея лечения рака моноклональными антителами развивается с 1970-х годов, став основным направлением иммунотерапии и надеждой миллионов онкобольных.

Иммунотерапия – это метод лечения, в основе которого лежит использование определенных звеньев иммунной системы для борьбы с опухолью.

Эффект достигается двумя путями:

1. Активизация собственного иммунитета, чтобы он работал интенсивнее, целенаправленно атакуя злокачественные клетки

2. Введение в организм готовых компонентов иммунной системы, таких как антропогенные иммунные белки (антитела против рака)

Некоторые виды иммунотерапии также называют биологической терапией.

Иммунотерапия бывает общей и специфической: одни лекарства мобилизуют защитные резервы организма в целом, другие «обучают» бороться с конкретным врагом. Это современный метод с множеством преимуществ, но следует понимать: иммунотерапевтические препараты для одних типов рака подходят лучше, чем для других. Иногда их назначают отдельно, иногда в комбинации с другими методами.

Клиники Европы и США предлагают следующие виды иммунотерапии:

— Моноклональные антитела: антропогенные аналоги белков иммунной системы. Эти молекулы могут быть очень эффективны, потому что их тонко настраивают для атаки на специфические участки раковой клетки.
— Ингибиторы иммунных контрольных точек: эти вещества «снимают с тормозов» иммунные клетки, помогая распознавать и уничтожать опухоль.
— Вакцины от рака: препараты, которые обучают иммунную систему бороться с враждебными агентами. Применяются для профилактики и лечения.
— Неспецифические средства для укрепления организма.

Подробнее о каждом виде иммунотерапии мы расскажем далее.

Антитело представляет собой белок, имеющий сродство к другому протеину, называемому антигеном. Эти частицы циркулируют по организму, пока не находят и не связывают антиген. Затем они «приказывают» клеткам иммунной системы атаковать. Ученые могут создавать специфические антитела против раковых антигенов, а затем воспроизводить нужное их количество в лаборатории. Такие препараты известны как моноклональные антитела (monoclonal antibodies, mAb).

Моноклональные антитела лечат опухоли, сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания, дегенерацию сетчатки, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, вирусные инфекции. Но особенно широко они применяются в онкологии.

Для создания моноклональных препаратов сначала предстоит идентифицировать подходящий антиген – мишень для препарата. По мере открытия антигенов расширяется арсенал лечения рака: ипилимумаб (Ервой), трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (Ритуксан), более современные трансгенные препараты.

«Голые» mAb – это антитела, которые работают сами по себе. К ним не прикрепляется лекарственная молекула или радиоактивный материал. Это наиболее распространенный тип моноклональных препаратов, используемых для лечения рака. Большинство голых антител связывается с опухолевыми клетками, но есть и другие, взаимодействующие с антигенами на здоровых клетках или свободных белках.

Механизмы действия «голых» mAb отличаются:

1. Одни усиливают иммунный ответ на раковые клетки, присоединяясь к ним как сигнальный маячок. Среди них алемтузумаб (Кэмпас), который назначают при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Алемтузумаб связывается с антигеном CD52, присутствующим на лимфоцитах.

2. Вторые блокируют опухолевые антигены, нарушая рост и размножение клетки. Например, трастузумаб (Герцептин) является антителом против поверхностного белка HER2. Активированный белок HER2 помогает разрастаться опухолям желудка и молочной железы, а трастузумаб лишает их шанса.

3. Третья подгруппа нацелена на иммунные контрольные точки.

Конъюгированные антитела присоединяются к молекуле химиотерапевтического препарата или радиоактивному изотопу. В этих случаях mAb используется для наведения лекарственного вещества на цель – прямо к раковым клеткам, где бы они ни скрывались.

Смертельно опасный комплекс блуждает по организму, пока не обнаружит опухолевый антиген и доставит ядовитое вещество прямо в клетку рака. Такой избирательный подход многократно сокращает токсичность и повышает эффективность лечения.

Радиоизотопные антитела содержат радиоактивные изотопы. Один из них – ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) имеет сродство к антигену CD20 на поверхности В-лимфоцитов, и доставляет в опухолевые клетки радиоактивные изотопы индий-111 или иттрий-90. Назначается при неходжкинской лимфоме.

Лечение такими препаратами называется радиоиммунотерапия.

Химически меченые антитела несут молекулы высокотоксичных химиотерапевтических веществ, которые нужно применять в малых дозах и целенаправленно. Если вводить такие химиопрепараты без носителя, побочные эффекты будут слишком тяжелыми.

Примеры химически меченых антител в онкологии:

— Брентуксимаб ведотин (Адцертис) обладает сродством к протеину CD30, и доставляет в лимфоциты химиопрепарат MMAE. Его назначают для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы.
— Адо-трастузумаб эмтанзин, также называемый TDM-1 (Кадсила) – нацелен на опухолевый белок HER2 и конъюгирован с химиопрепаратом DM1. Назначается для лечения рака молочной железы с высокой экспрессией HER2.
— Денилейкин дифтитокс (Онтак) представляет собой белок иммунной системы интерлейкин-2, прикрепленный к дифтерийному токсину. Хотя это не антитело, интерлейкин-2 прикрепляется к определенным клеткам организма, которые содержат антиген CD25 (например, Т-клетки лимфомы).

Эти препараты состоят из частей двух разных mAb, благодаря чему способны одновременно прикрепляться к двум различным белкам. Замечательный пример – американский препарат блинатумомаб (Блинцито) одобренный FDA в 2014 году для редкой формы острого лимфоцитарного лейкоза.

Одна часть молекулы блинатумомаб соединяется с CD19, который содержится в некоторых клетках лейкемии и лимфомы. Вторая имеет сродство к протеину CD3, обнаруженному в нормальных Т-клетках иммунной системы. Связываясь с обоими белками, препарат объединяет раковые и иммунные клетки, индуцируя бурную реакцию организма и уничтожение рака.

Моноклональные антитела вводят внутривенно. Поскольку они являются протеинами, иногда вызывают аллергические реакции, особенно при первой процедуре.

Возможные побочные эффекты иммунотерапии:

— Озноб
— Лихорадка
— Резкая слабость
— Головная боль
— Тошнота и рвота
— Расстройство стула
— Падение давления
— Кожная сыпь и др.

По сравнению с большинством видов химиотерапии голые антитела имеют меньше побочных эффектов. Проблемы возникают у больных, склонных к аллергии.

Не исключены эффекты, связанные с антигеном-мишенью:

1. Бевацизумаб (Авастин) нацелен на белок VEGF, который влияет на рост кровеносных сосудов опухоли. Лечение может вызвать повышение давления, кровотечения, плохое заживление ран, тромбы и поражение почек.

2. Цетуксимаб (Эрбитукс) нацелен на белок EGFR в нормальных клетках кожи, а также в некоторых типах раковых клеток. Лечение цетуксимабом может вызвать тяжелые кожные высыпания.

Конъюгированные антитела могут быть более эффективными, чем голые, но они проявляют более высокую токсичность за счет «довесков» — токсичных химиопрепаратов или радионуклидов. Побочные эффекты зависят от типа конъюгированного вещества.

Нужно организовать лечение рака в лучших клиниках Германии и США?

Хотите заказать профессиональный перевод медицинской документации?

источник

Система иммунитета является универсальным способом реагирования организма на чужеродные вещества и микроорганизмы. Они могут попасть к человеку извне, а могут быть своими собственными клетками, которые в результате неправильного деления приобрели новые свойства, способность оставаться в недифференцированном состоянии и защиту от естественного апоптоза.

Но иногда эта система не срабатывает, и в организме развивается опухоль. Если найти способ подстегнуть иммунитет, то можно победить рак. Иммунотерапия при раке груди является одним из прогрессивных направлений медицины, которое уже дает положительные результаты.

Первые попытки использования стимулирования иммунитета для лечения рака были предприняты в 19 веке. В 1891 году американский врач Уильям Коли, еще не имея точных сведений о работе иммунной системы, заметил, что у больных саркомой, которые перенесли стрептококковую инфекцию, появляется одна закономерность: постепенно размер опухоли уменьшается, а их состояние улучшается. Тогда он попробовал создать первую противораковую вакцину на основе ослабленных возбудителей скарлатины и рожи. Они были не способны вызвать воспаление, но стимулировали иммунитет. Метод оказался эффективен, но был подвергнут критике как опасный.

Лишь развитие иммунологии в середине 20 века позволило вновь вернуться к поиску противораковой вакцины. Открытие интерлейкинов, факторов роста, интерферона позволило целенаправленно искать способ победить рак. Но тогда вакцины создавались путем иммунизации животных.

Развитие генетики к концу 20 века привело к открытию генов, которые кодируют злокачественный рост опухоли. Это открыло новые способы лечения онкологии, а также позволило создавать вакцины не при помощи лабораторных животных, а методом генной инженерии.

В настоящее время основу лечения рака составляет комбинированная терапия. Это значит, что проводится многоэтапное лечение, которое включает:

p, blockquote 8,0,0,0,0 —>

  • хирургическое удаление опухоли;
  • химиотерапию;
  • лучевую терапию.

Последние два способа используются для уничтожения возможных оставшихся раковых клеток и метастазов и профилактики рецидива.

Но такое лечение очень тяжело переносится. Химиотерапевтические препараты и облучение действуют не избирательно. Наравне с раковыми клетками, уничтожаются наиболее чувствительные клетки крови, эпителия, которые обеспечивают защиту организма. Поэтому после химиотерапии легко возникает кандидоз, любые инфекционные патологии, а сам пациент становится истощенным, теряет волосы, получает анемию и проблемы с пищеварением.

Иммунотерапия лишена таких недостатков. С ее помощью происходит точное воздействие только на раковые клетки, которые отличаются по антигенной структуре от здоровых. Поэтому нет таких выраженных побочных эффектов.

Читайте также:  Обработка ран при раке груди

При раке молочной железы иммунотерапия основывается на общих принципах лечения онкологических заболеваний этим способом. Препараты, которые при этом используются, можно отнести к трем группам:

p, blockquote 12,0,0,0,0 —>

  1. Специфические противораковые вакцины. Их действие направлено на определенные раковые клетки, к антигенам которых формируется специфический иммунитет. Защита может быть создана и против онкогенных вирусов, которые способны проникнуть в организм.
  2. Неспецифические иммуностимуляторы приводят к усилению выработки клеток миелоидного ряда. Они не действуют против конкретной опухоли или возбудителя, а помогают иммунитету настроиться на борьбу. Это такие препараты, как Тимоген, Декарис, Реаферон, Пролейкин, настойка элеутерококка.
  3. Моноклональные антитела – это группа белков, которые вырабатываются одной плазматической клеткой-клоном, особой разновидностью В-лимфоцита. Это способ точечно воздействовать на конкретный тип опухоли.

Для лечения онкозаболеваний молочной железы могут использоваться все перечисленные типы препаратов. Но эффективность достоверно подтверждена только у трех препаратов моноклональных антител. Остальные варианты проходят клинические испытания.

Тип вакцины определяется способом ее получения и механизмом действия. На данный момент существует два вида вакцин:

p, blockquote 15,0,0,0,0 —>

  1. Клеточные – в их состав входят сами раковые клетки. Они могут быть от самого пациента – это аутологичная вакцина. Если берутся клетки от такого же вида раковой опухоли, но у другого больного – это аллогенные препараты.
  2. Антигенные – в состав входят только белки-антигены конкретного вида рака.

Клеточные вакцины не могут «заразить» раком. Клетки, которые входят в их состав, обработаны специальным образом и ослаблены. К ним организм заболевшего начинает вырабатывать собственные антитела, которые подавляют одновременно рост имеющейся опухоли.

Антигеном для соответствующего типа вакцины могут выступать частицы раковых клеток, их белки, генетический материал. Для доставки в организм больного могут применяться вирусы-переносчики, которые также сами не вызывают болезнь, а лишь транспортируют антигены к месту назначения.

Также вакцина может быть моновалентной и действовать против одного вида рака, или поливалентной, которая помогает побеждать несколько видов опухоли.

Наиболее известными являются следующие виды вакцин:

p, blockquote 19,0,0,0,0 —>

  • Oncophage (Витеспен);
  • Onyvax;
  • Cancer-Vax;
  • NY-ESO-1;
  • ALVAC-CEA;
  • VG-1000;
  • TRICOM;
  • Prostvac.

Это не полный список, ученые постоянно разрабатывают новые виды вакцин, некоторые из которых в данный момент проходят клинические испытания.

Неспецифическая иммунотерапия при любом виде рака, в том числе и молочной железы, может проводиться адьювантами. Ее не используют в качестве монотерапии, а лишь как дополнение к основному лечению. Адьюванты оказывают общее стимулирующее действие на всю иммунную систему. Врачи назначают следующие типы препаратов:

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

  • Иммуномодуляторы – Талидомид, Ревлимид, Ромалист.
  • Цитокины – Интерлейкин-2, Интерферон-альфа, Колониестимулирующий фактор, Сарграмостин.

Какой препарат лучше в конкретной ситуации решает врач. Единого рецепта для всех не существует.

Открытие, а также возможность получить такие вещества позволило совершить революцию в лечении онкозаболеваний. Моноклональные антитела представляют собой иммунные белки, которые синтезируются клеткой-клоном лейкоцита. Они обладают строго направленным действием и не могут поражать здоровые клетки.

Антитела могут быть двух типов:

p, blockquote 25,0,0,0,0 —>

  1. Неконъюгированные – способны самостоятельно воздействовать на раковые клетки и помечать их для иммунной системы.
  2. Конъюгированные, или таргетного действия. Они помечены химиопрепаратом или радиационным изотопом. Поэтому сочетают в себе радио + иммунотерапию или химио + иммунотерапию.

Моноклональные антитела не только помечают опухолевые клетки, но и сами нарушают в них работу ферментов, блокируют факторы роста и не позволяют образовываться сосудам, питающим ткани опухоли.

Исследования в области моноклональных антител ведутся наиболее активно. Есть попытки создания поливалентных антител, а также с селеном, которые повышают эффективность лечения.

Среди женской онкологии рак груди занимает лидирующее место. На его долю приходится до 12% от всех случаев опухолей. По данным ВОЗ, в последние несколько лет наметилась тенденция уменьшения заболеваемости и смертности от РМЖ в наиболее развитых европейских странах: Великобритании, Швеции, Германии, Финляндии, Франции. В Восточной Европе такая тенденция отсутствует: здесь по-прежнему рак часто выявляется на последней стадии, когда лечение не способно привести к длительной ремиссии или полному излечению.

Долгое время основу лечения составляло хирургическое удаление молочной железы с окружающими лимфоузлами, в объеме, зависящем от распространенности и стадии процесса. Операция обязательно дополнялась радиотерапией, химией и антигормональными средствами. Но использование иммунотерапии позволило улучшить показатели излечения.

Раковые клетки при РМЖ происходят из здоровых собственных клеток, но более молодых. Они по антигенной структуре мало отличаются от нормальной ткани, поэтому иммунная система не получает сигнала к реагированию. Однако некоторые отличия есть. Патологические клетки вырабатываю белки, которые нетипичны для организма. Иммунная система способна на них реагировать, но у каждого человека это происходит с разной скорость. Поэтому у некоторых женщин рак быстро прогрессирует, а у других долго находится в начальной стадии.

Особенностью онкопатологий молочной железы является способность атипичных клеток уходить от иммунного ответа. Это происходит несколькими путями. Опухолевые ткани способны синтезировать разные типы белков, часто менять антигенную структуру. Это не позволяет системе иммунитета быстро распознать заболевание. Другой способ ускользания – это быстрое размножение. Деление в опухолях происходит значительно быстрее за счет того, что клетки не дозревают до полноценного состояния, а начинают делиться в еще не полностью дифференцированном виде.

Долгое время считалось, что рак молочной железы иммунно неактивен. Но позже были найдены способы повлиять на него через иммунотерапию. Существует два ее вида:

p, blockquote 32,0,0,0,0 —>

  1. Активная – из раковых тканей выделяются антигены, которые являются характерными только для них и могут стать мишенью для атаки иммунитета. Затем разрабатывается препарат для этих структур. Примерами такого лечения могут быть противораковые вакцины и Т-клеточная терапия.
  2. Пассивная – введение в организм веществ, которые помогают обнаружить и уничтожить опухоль. К этому типу терапии РМЖ относятся моноклональные антитела, цитокины.

Наиболее авторитетным в сфере фармацевтики является мнение американского Управления по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов (FDA) и международной некоммерческой организации Кокрейн (Cochrein), а также рекомендации ВОЗ. Признанные препараты для проведения иммунотерапии при раке молочной железы следующие:

p, blockquote 33,0,0,0,0 —>

  • Трастузумаб (Герцептин);
  • Пертузумаб (Перьета);
  • Трастузумаб эмтаназин (Кадсила).

Все они относятся к группе моноклональных антител.

Такое лечение возможно только при HER2-позитивном раке. При таком варианте на поверхности опухолевых клеток присутствуют специфичные белки-рецепторы HER2. Их активация заставляет раковые клетки делиться. Эти рецепторы наличествуют в 20% случаев заболевания, поэтому применение иммунотерапии ограничено. Положительный молекулярно-генетический анализ открывает ряд преимуществ перед химиотерапией:

p, blockquote 35,0,0,0,0 —>

  1. Воздействие прицельное, только на опухоль, поэтому нет повреждения здоровых тканей.
  2. Иммунопрепараты можно применять длительно, не боясь наращивания токсичности и в комбинации с другими препаратами.
  3. Редкое развитие резистентности к лечению.

У каждого из используемых препаратов есть свои особенности.

Используется при раке молочной железы с метастазами:

p, blockquote 38,0,0,0,0 —>

  • в качестве монотерапии после проведения курса химиолечения;
  • в качестве первой линии лечения, если не было до этого химии, при этом используется в комбинации с Паклитакселом;
  • в постменопаузе при наличии гормональных рецепторов в комбинации с ингибиторами ароматазы.

Побочными действиями препарата являются кардиотоксичность, нейтропения, нарушения со стороны легких. Также побочный эффект может проявиться в виде нарушений психики: тревожности, бессонницы, депрессии.

Герцептин обладает тератогенным и эмбриотоксичным действием. Поэтому лечение препаратом запрещено во время беременности и кормления грудью. Также после окончания курса терапии в течение 6 месяцев необходимо тщательно использовать средства контрацепции и избегать беременности. Кормить грудью также запрещено в течение полугода после лечения. Это связано с тем, что период полно выведения препарата занимает до 25 недель.

При метастатическом раке комбинируется с Доцетакселом, при неметастатическом – с Трастузумабом или химиотерапией.

Противопоказан в следующих случаях:

p, blockquote 43,0,0,0,0 —>

  • период беременности и лактации;
  • при застойной сердечной недостаточности, в том числе и в анамнезе;
  • артериальной гипертензии, которая плохо поддается лечению;
  • нарушения сердечного ритма;
  • печеночная недостаточность;
  • перенесенный инфаркт миокарда.

Период, в течение которого нельзя беременеть, также составляет 6 месяцев, что связано с длительным временем выведения.

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. Перьета нельзя смешивать с другими лекарствами в одном растворе.

Как и остальные препараты, представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного капельного введения. Струйно и болюсно его вводить нельзя.

Он обладает мутагенными и тератогенными свойствами. Во время его применения существует риск нарушения фертильности. Противопоказания к использованию препарата следующие:

p, blockquote 48,0,0,0,0 —>

  • индивидуальная непереносимость;
  • беременность и кормление грудью;
  • интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
  • узловая генерализованная гиперплазия печени;
  • застойная сердечная недостаточность;
  • тяжелая степень почечной недостаточности.

Кадсила выводится из организма более длительно, поэтому после прохождения курса терапии от беременности предохраняются в течение 7 месяцев. О проникновении в грудное молоко сведений не имеется, но для снижения риска, не рекомендуется вскармливание в течение 7 месяцев.

Побочные реакции в большинстве случаев применения иммунотерапии протекают мягко. Тяжесть проявления увеличивается при наличии сопутствующей патологии, особенно со стороны сердца, печени, почек и легких.

В клинических лабораториях проходят испытания другие варианты терапии моноклональными антителами. Это такие препараты, как:

p, blockquote 51,0,0,0,0 —>

  • Бевацизумаб (Авастатин);
  • Рамицирумаб (Цирамза);
  • Вантикумаб;
  • Препарат LJM716;
  • CDX-011;
  • IMMU-132.

Они действуют на другие рецепторы, которые могут отвечать за стимуляцию роста сосудов в опухоли, рост самого новообразования, белка, помогающего приобретению устойчивости к иммунитету и помощников в метастазировании.

Отдельно исследуются онколитические вирусы, которые способны заражать и уничтожать рак, интерлейкин-2 и 7, стимулирующие иммунную систему.

Клиник, где проводят иммунотерапию, в настоящее время достаточно много. Это могут быть российские клиники, а также находящиеся в Израиле, Германии и других странах. Но главным этапом является своевременное выявлении рака. Для этого женщине любого возраста необходимо регулярно посещать гинеколога. При невозможности это сделать, можно самостоятельно пальпаторно обследовать грудь на 3-5 день после менструации. При появлении подозрительных выделений из соска, пятен, выпуклостей, узлов или западания и стянутости ткани на груди, обязательно необходимо показаться врачу. Рак молочной железы – это то заболевание, которое можно выявить своевременно, что улучшит показатели лечения и продолжительность жизни после него.

p, blockquote 55,0,0,0,0 —> p, blockquote 56,0,0,0,1 —>

О других способах лечения рака молочной железы можно узнать из отдельных статей:

источник

В то время как биосимилары с низкомолекулярными биологами, такими как G-CSF, были доступны в Европе с 2006 года, биосимилары моноклональных антител (mAbs) появились только в прошлом году. В отличие от G-CSF, mAb являются большими и сложными и часто играют прямую роль в выживании пациентов с опасными для жизни болезнями, такими как рак молочной железы. В настоящее время разрабатывается несколько биосимиларов для лечения рака молочной железы, а использование биосимиларов в условиях, непосредственно влияющих на выживаемость пациентов, вызывает ряд вопросов. В этом обзоре мы обсудим биоподобные mAb, которые в настоящее время разрабатываются для лечения рака молочной железы. Мы предоставляем обзор руководящих принципов Европейского агентства медицины и исторических данных о развитии биосимиларов, чтобы обсудить развитие биоподобных mAb для рака молочной железы. Biosimilars предлагают очень привлекательный путь к снижению стоимости медицинской помощи и должны преследоваться с большим интересом. Тем не менее, для агентов, используемых для лечения опасных для жизни заболеваний, таких как рак, необходимо принять осторожный подход, чтобы гарантировать отсутствие негативного воздействия на уход за пациентами. Клинические испытания для биоподобных mAb должны проводиться в соответствующей чувствительной популяции пациентов с использованием конечных точек, которые могут точно продемонстрировать как сходство биоподобия, так и его эффективность в показании. Из-за сокращенного пути утверждения должна быть установлена ​​строгая фармаконадзорность после утверждения биоподобного mAb с целью обеспечения его долгосрочной безопасности и эффективности.

Обнаружение протоонкогена HER2 и развитие трастузумаба HER2-трастезумаба (Herceptin®, Genentech) более двух десятилетий назад представляют собой знаковые достижения в лечении рака молочной железы. До трастузумаба женщины с HER2-положительным раком молочной железы имели несколько вариантов лечения и быстро развивались. Введение трастузумаба у ранее нелеченных пациентов с метастатическим заболеванием привело к увеличению средней выживаемости (ОС) на 4,8 месяца [1]. Женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы теперь имеют показатели выживаемости, сходные с пациентами с гормональным рецептор-положительным раком молочной железы, болезнь, которая исторически имела более благоприятный прогноз. С тех пор Трастузумаб был одобрен для использования во многих показаниях, включая неоадъювантный и адъювантный рак молочной железы. При раннем раке молочной железы один год лечения адъювантным трастузумабом с химиотерапией приводит к статистически значимому снижению риска рецидива заболевания на целых 48% в некоторых исследованиях [2, 3]. С момента своего утверждения трастузумаб стал стандартом ухода за пациентами с HER2-положительным раком молочной железы.

В 2014 году права на эксклюзивные патенты на трастузумаб истекут в Европе, открыв дверь для создания копий. В отличие от маломолекулярных препаратов, таких как ингибиторы аспирина и тирозинкиназы, которые получают посредством химического синтеза, трастузумаб относится к уникальному классу агентов, известных как биологические. Биологические препараты представляют собой сложные лекарственные средства, которые получены из живых организмов, таких как бактериальные и эукариотические клетки [4]. Из-за размера и сложности биологии и изменчивости, введенной во время производства, невозможно сделать идентичную копию или общую версию биологического. Вместо этого копии биологических лекарств известны как «биосимилары», термин, который подчеркивает тот факт, что они похожи на эталонные продукты, но не полностью идентичны. Важно отметить, что только копии биологических препаратов, которые прошли процедуру сопоставимости и которые были одобрены регулирующим органом, можно назвать «биоподобными» [5].

Первые биосимилары, введенные в Европе, были биоподобными соматропинами в 2006 году. За ними следуют биоподобные эритропоэтины в 2007 году и биоподобные филграстимы, начиная с 2008 года [6]. До недавнего времени в Европе были доступны только биосимилары этих низкомолекулярных биологических препаратов. Это изменилось в сентябре 2013 года, когда Европейская комиссия предоставила разрешение на продажу для двух биосимуляторов противоопухолевого альфа-фактора (TNF-α) для инфликсимаба [7]. Это представляет собой первый случай, когда биометрический моноклональный антитело (mAb) был одобрен регулирующим органом. В настоящее время разрабатываются несколько биоподобных версий трастузумаба. Ожидается, что утверждение биоподобного трастузумаба может начаться уже в 2014 году. Если это так, то биохимический трастузумаб будет первым биоподобным mAb, доступным для лечения рака. Развитие биоподобного трастузумаба представляет собой уникальную и захватывающую возможность в области рака молочной железы. В этом обзоре мы рассмотрим разработку и утверждение биоподобного трастузумаба и подробно обсудим ряд вопросов, касающихся онкологов грудной клетки, при рассмотрении биоподобного трастузумаба для пациентов.

Биосимилары утверждены на основе нормативного пути, отличного от обоих генериков и инициаторов. Поскольку биосимилары являются копиями молекул, которые уже были одобрены с помощью строгой программы клинических испытаний, досье для их утверждения уменьшено по сравнению с документами авторов. Однако, поскольку они не идентичны эталонным продуктам, биосимилары требуют более тщательного тестирования, чем дженерики. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило несколько руководств, регулирующих разработку биосимиларов, включая рекомендации по разработке и тестированию биоподобных mAb [8, 9]. Перед тем, как быть утвержденным, биоподобный должен продемонстрировать сопоставимость с эталонным продуктом с точки зрения характеристик качества, биологической активности, безопасности и эффективности. Это достигается посредством поэтапной сопоставимости, которая включает аналитическое тестирование in vitro, неклиническое сравнительное тестирование и одно или несколько клинических испытаний [8].

Ключевым компонентом упражнения по биопотенциалу является ускоренная программа клинических испытаний, в которой фармакокинетика, клиническая эффективность, клиническая безопасность и иммуногенность биоподобных препаратов сравниваются с фармакокинетикой. Согласно EMA, цель программы клинических испытаний заключается в том, чтобы «продемонстрировать схожую эффективность и безопасность по сравнению с эталонным лекарственным средством, а не пособием пациента, который уже был установлен целевым лекарственным средством» [8]. На протяжении всей программы клинических испытаний все испытания должны проводиться в чувствительной и однородной популяции пациентов, чтобы можно было легко обнаружить любые различия между биоподобными и составителями. Аналогичным образом, клиническая конечная точка для этих испытаний должна быть чувствительной к выявлению различий, связанных с продуктом. EMA рекомендует общую частоту ответа (ORR) или полную реакцию (CR) в качестве конечных точек для клинических исследований эффективности биоподобных mAb в онкологии, поскольку эти конечные точки менее вероятны, чем конечные точки выживания, на которые влияют такие факторы, как предыдущие линии терапии и опухоли бремя [8]. Очень часто биоподобные клинические испытания проводятся только для одного или двух показаний эталонных препаратов. Ожидается, что если данные из этих исследований будут надежными и будут иметь достаточное обоснование, биоподобные могут быть одобрены для показаний эталонного лекарственного средства, в котором он не был протестирован. Экстраполяция показаний имеет важное значение для биоподобной концепции и привела к большим разногласиям, о чем мы поговорим более подробно.

Читайте также:  Кашель рак боль в груди

Первые биоподобные mAb были одобрены в Европе в 2013 году, и в настоящее время разрабатываются несколько биоподобных кандидатов, которые получают трастузумаб. Из них CT-P6 от корейского производителя Celltrion является самым дальним в клиническом пути развития. CT-P6 в комбинации с паклитакселом продемонстрировал сопоставимость с Герцептином плюс паклитаксел в объединенном анализе данных исследования фармакокинетики фазы I / IIb [10] и исследования эффективности и безопасности фазы III [11] у женщин с положительной метастазированной грудью HER2 рак. CT-P6 продемонстрировал эквивалентную фармакокинетику и аналогичный профиль безопасности для Герцептина в исследовании фазы I / IIb [10]. В исследовании III фазы клинической эффективности и безопасности 475 женщин с ранее нелеченным HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали либо CT-P6, либо Герцептин, оба в сочетании с паклитакселом. Первичная конечная точка была ORR независимым обзором с предопределенным маржем эквивалентности 15%. Время до отказа лечения (TTF) и кардиотоксичность, измеренные LVEF, были вторичными конечными точками. В объединенном анализе исследований фазы I / IIb и фазы III (таблица 1) [11] была достигнута первичная конечная точка эквивалентного ORR в цикле 8, при этом 56,6% пациентов ответили на CT-P6 по сравнению с 61,9% пациентов получая Герцептин. Время неудачи лечения у пациентов с ответом составляло 11,07 против 12,52 месяцев (P = 0,0978). Данные о неудачах лечения не были представлены для населения, которое намерено лечить. CT-P6 имеет профиль токсичности, аналогичный профилю Герцептина, не имеющему статистически значимых различий. На сегодняшний день данные о иммуногенности не опубликованы. Исходя из этих данных, Celltrion представила CT-P6 для одобрения в Корее [12] и, как ожидается, сделает это в Европе в 2014 году. Таблица 1 Результаты из программы клинических испытаний CT-P6 [11]

Хотя CT-P6, вероятно, станет первым биоподобным трастузумабом, одобренным в Европе, рядом с разработкой находятся несколько других биоподобных кандидатов. Особый интерес представляет биоразмерный кандидат Pfizer PF-05280014, который был сопоставлен с Герцептином в исследовании фармакокинетики фазы I у здоровых добровольцев-мужчин. В этом исследовании PF-05280014 продемонстрировал сопоставимость с Герцептином на основе концентрации сыворотки, площади под кривой концентрации сыворотки крови и вторичных фармакокинетических параметров. В каждом лечебно-профилактическом отделе наблюдались сходные случаи побочных эффектов и отсутствие неожиданной иммуногенности [13]. Планирование фазы III, сравнивающее PF-05280014 с Герцептином, как в сочетании с паклитакселом у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, запланировано [14]. Некоторые другие биоподобные кандидаты на трастузумаб также участвуют в исследованиях III фазы (табл. 2) [11, 14-18]. Таблицы 2Biosimilar Trastuzumab кандидатов в стадии III развития

Согласно руководящим принципам EMA для биоподобных mAb, клинические испытания должны проводиться в достаточно чувствительной и гомогенной популяции [8]. Для биосинтетов трастузумаба, протестированных при раке молочной железы, метастатическая ситуация может быть недостаточно чувствительной и однородной. Метастатическое заболевание является гетерогенным состоянием, которое может варьироваться в зависимости от предшествующего лечения, линии терапии, бремени болезней, сопутствующих заболеваний, местоположения метастазов и молекулярного фенотипа метастатических клеток. Поскольку общие методы лечения рака молочной железы, такие как химиотерапия и лучевая терапия, связаны с иммунодепрессивным эффектом [19, 20], женщины с метастатическим заболеванием более склонны к иммунологическим нарушениям. У этих женщин также есть больший риск развития вторичных злокачественных опухолей в результате предыдущей терапии [21, 22].

В то время как рак молочной железы по своей природе является очень гетерогенным заболеванием, ранний рак молочной железы представляет собой гораздо более чувствительную и однородную популяцию, в которой проводятся клинические испытания биоподобного трастузумаба. На этом этапе пациенты получали одни и те же методы лечения, снижали нагрузку на болезнь и не страдали от побочных эффектов, связанных с обработками, полученными в более поздних линиях терапии. Поскольку целью биоподобного клинического исследования является выявление любых различий между биоподобным и возбудителем, гетерогенной природой метастатического заболевания, риском вторичных опухолей и потенциалом для иммунного нарушения, делают пациентов с метастатическим раком молочной железы бедной популяцией для биоподобных клинические испытания. Клинические испытания биоподобного трастузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы позволят провести более тщательную и тщательную оценку биосимуляции.

Второй проблемой для клинических испытаний биоподобного трастузумаба является выбор конечных точек клинических испытаний. Хотя выживаемость обычно является предпочтительной конечной точкой в ​​онкологических клинических испытаниях, конечные точки выживаемости могут не подходить для исследования биоподобной сопоставимости, поскольку на них могут влиять смешающие факторы, такие как опухолевая нагрузка, состояние болезни и предыдущие линии терапии. EMA предлагает ответ в качестве конечной точки для биоподобных испытаний [8]. Поскольку трастузумаб непосредственно влияет на выживаемость пациентов, многие онкологи могут чувствовать себя некомфортно, используя биоподобную версию, которая не продемонстрировала преимущества выживания в клинических испытаниях. Хотя ORR может быть предпочтительной конечной точкой для обнаружения различий между продуктами, это не всегда связано с долгосрочными улучшениями в исходе пациента [23, 24]. Было показано, что патологический полный ответ (pCR) тесно коррелирует с улучшениями безрецидивной выживаемости (DFS) и ОС у пациентов с ранним раком молочной железы [25]. Использование pCR в качестве первичной конечной точки при раннем раке молочной железы следует рекомендациям EMA как для конечной точки ответа, так и для клинического тестирования в чувствительной и гомогенной популяции. Хорошей практикой было бы проведение биоподобных испытаний трастузумаба с использованием этих параметров с долговременной выживаемостью в качестве вторичной конечной точки.

Экстраполяция по аналогии с показаниями, которые не были протестированы в ходе программы клинических испытаний, является обычной практикой в ​​Европе. Многие из доступных в настоящее время биосимиларов были одобрены по каждому признаку инициатора после тестирования в одном показании. Для недавно одобренных биоподобных mAb Remsima ™ (Celltrion) и Inflectra ™ (Hospira) было дано одобрение по всем показаниям инициатора Remicade® (инфликсимаб, Янссен) после исследования фазы I в анкилозирующем спондилите и исследовании III фазы при ревматоидном артрите , Экстраполированные признаки включают язвенный колит, болезнь Крона, псориатический артрит и псориаз бляшек [26, 27]. В соответствии с руководящими принципами EMA допускается экстраполяция биоподобных данных на другие признаки возбудителя, если механизм действия в каждом показании одинаковый и / или может быть обеспечено адекватное научное обоснование на основе совокупности доказательств, включая опыт, полученный с помощью эталонный продукт и хорошие клинические данные по эффективности и безопасности для биоподобных [8]. Точный механизм действия для трастузумаба неизвестен. Было определено несколько предполагаемых механизмов действия для трастузумаба, и может быть, что любая комбинация этих механизмов приводит к эффективности антитела. Вероятно также, что эти механизмы могут по-разному влиять на каждое указание на трастузумаб [28].

Экстраполяция индикации формирует основу биоподобной концепции, и без нее будет минимальная финансовая выгода, связанная с биосимиларами [29]. Современное мнение относительно экстраполяции показаний к биоподобным mAb подтверждает, что если клиническая эффективность и иммуногенность проводятся в наиболее чувствительной популяции пациентов, было бы целесообразно экстраполировать другие показания эталонного антитела [30]. Для HER2-положительного рака молочной железы это будет означать клиническое тестирование биоподобного трастузумаба в адъювантной или неоадъювантной обстановке с экстраполяцией к метастатическому раку молочной железы. Обратное, биоподобное, испытанное в метастатическом положении, экстраполированном на ранний рак молочной железы, было бы неприемлемым. Как обсуждалось выше, метастатическая установка не позволяет адекватно оценивать сигналы иммуногенности, потому что многие пациенты с метастатическим раком молочной железы подвергаются иммунитету. Экстраполяция биоподобного трастузумаба, испытанного при метастатическом раке молочной железы, к раннему раку молочной железы означает повышенный риск непредсказуемых иммунных реакций, которые могут снизить эффективность и увеличить неблагоприятные события. Испытание в неоадъювантной установке настоятельно рекомендуется для обоснования использования биоподобного трастузумаба в настройке адъюванта.

Все производители биологических препаратов должны представить план фармаконадзора в рамках заявки на маркетинговое разрешение. Этот план включает тестирование иммуногенности до и после авторизации, план управления рисками, основанный на проблемах безопасности, выявленных во время клинических испытаний, и обязательства по обеспечению безопасности после маркетинга, такие как целевые вопросники, исследования по фазе IV и специализированные последующие меры для долгосрочного используйте [9, 31]. Цель этого плана — выявить любые связанные с продуктом риски безопасности, которые не наблюдаются во время клинических испытаний, и обеспечить основу для быстрого отчета и управления такими случаями.

Центральным в плане фармаконадзора является необходимость уметь точно отслеживать, какие лекарства предоставляется пациенту. Многие лекарства назначаются международным непатентованным названием (МНН), в котором представлена ​​информация о составе и типе препарата. Для биологов и биосимиларов ситуация более сложная. Подобно дженерикам, биосимиларам дают тот же МНН, что и инициатор [32]. В то время как дженерики идентичны их инициаторам и во многих случаях могут использоваться взаимозаменяемо, биосимилары — нет. При отслеживании неблагоприятных событий и других проблем безопасности, связанных с биоподобными или биологическими, крайне важно определить соответствующий препарат. Таким образом, рецепт по бренду рекомендуется несколькими регулирующими органами в Европе [33, 34] и EMA. Из-за этого в 2013 году сводка характеристик продукта или метки двух биологических продуктов была изменена, чтобы включить утверждение «для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств, должно быть четко записано торговое название вводимого продукта ( или указано) в файле пациента »[35, 36]. Ожидается, что это заявление будет добавлено к другим биологическим лейблам в будущем, включая Herceptin’s.

Содержание метки Herceptin представляет интерес в отношении биоподобного трастузумаба, поскольку биосимилары в настоящее время получают очень похожие метки по сравнению с их инициаторами [37]. Метка для биоподобного продукта не может идентифицировать, что это биоподобно, какие клинические исследования были сделаны для подтверждения его сопоставимости или какие показания экстраполированы. Это вызывает тревогу, так как очень важно, чтобы при введении любого лекарства пациенту клиницист имел как можно больше информации об этом. Информация о пробных данных сопоставимости и экстраполяции можно найти в Европейском докладе об оценке общественной биологии. Однако это трудно получить и интерпретировать, и многие врачи сообщества не полностью осведомлены о информации, содержащейся в этом документе. Лейбл для каждого препарата является основным источником информации для практикующего врача и должен быть максимально ясным и полным. Из-за этого мы рекомендуем заменить этикетку для любого одобренного биоподобного трастузумаба, чтобы определить, что продукт является биоподобным. Важно отметить, что данные клинических испытаний для обоснования сопоставимости и экстраполяции должны быть включены. Документ также должен быть обновлен с результатами деятельности по фармаконадзору после утверждения после получения этой информации [30].

Взаимозаменяемость представляет собой серьезную проблему для биосимиларов с момента утверждения первых биоподобных лекарств почти десять лет назад. Поскольку общие лекарственные средства терапевтически эквивалентны их инициаторам, их часто считают взаимозаменяемыми с инициаторами. Поскольку биосимилары не являются терапевтически эквивалентными их инициаторам, многие врачи чувствуют, что биосимилары не следует считать взаимозаменяемыми. Другие утверждают, что взаимозаменяемость имеет важное значение для включения биосимиларов в клиническую практику и является очевидным следствием осуществления биоподобности [38]. В настоящее время каждой стране в Европейском союзе (ЕС) разрешается индивидуально решать, какие лекарства взаимозаменяемы.

Взаимозаменяемость становится проблемой, когда прослеживаемость биологического продукта скомпрометирована посредством автоматической замены или переключения. Когда продукты взаимозаменяемы, пациент может получить либо биоподобный, либо составитель, независимо от того, что врач предписал и записал. Если позже пациент развивает неблагоприятную реакцию на препарат, врач может неправильно указать источник из-за этой автоматической замены. Также возможно, что пациент может переключаться между биопоставкой и составителем, либо из-за плохого ведения записей в результате автоматической замены, либо потому, что лекарственные средства считаются взаимозаменяемыми. Переключение между двумя аналогичными биологическими препаратами увеличивает риск анти-лекарственного антитела, что может привести к неблагоприятным иммунологическим реакциям и снижению эффективности лекарственного средства. Поскольку пациент получил множество лекарств, происхождение этих побочных эффектов невозможно проследить.

Политики по автоматической замене не существует. Автоматическая замена регулируется на национальном уровне и варьируется в зависимости от страны [39]. В настоящее время ни одна страна не приняла законодательство, разрешающее эту практику с биологическими препаратами, и многие специально запретили ее. Мы согласны с этим действием, поскольку мы считаем, что автоматическая замена и переключение с помощью биосимиларов являются рискованным поведением, которое препятствует успешной деятельности по фармаконадзору. Биоподобный трастузумаб никогда не будет терапевтически эквивалентен составителю, и поэтому эти лекарства не следует считать взаимозаменяемыми. Поскольку трастузумаб используется для продления выживания у пациентов с летальным заболеванием, безответственно рисковать, что может ухудшить эффективность и безопасность лечения пациентов.

Возможное одобрение биоподобного трастузумаба в Европе является несомненным и не является результатом, которого следует опасаться или предотвратить. Менее дорогое лечение пациентов и усиление конкуренции для новаторов в конечном итоге улучшат состояние лечения рака молочной железы. Тем не менее, до того, как это произойдет, наша обязанность заключается в том, чтобы мы заботились о том, чтобы мы защищали интересы и благополучие наших пациентов. Здесь мы изложили несколько рекомендаций по разработке биоподобного трастузумаба и предложения по его использованию в клинической практике. Мы надеемся, что эти рекомендации будут служить руководством для врачей, фармацевтов, регуляторов и биоподобных производителей, поскольку биоподобный трастузумаб включен в европейский рынок.

Подводя итог, мы полагаем, что биоподобные кандидаты на трастузумаб сталкиваются с множеством проблем, которые необходимо преодолеть перед утверждением. Большинство клинических испытаний включают пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые не являются чувствительной и гомогенной популяцией, и используют конечные точки, которые не всегда коррелируют с выживанием. Использование конечных точек, таких как pCR в раннем раке молочной железы, которые прогнозируют выживаемость, было бы предпочтительнее. Когда в Европе утверждается биоподобный трастузумаб, который был протестирован при раннем раке молочной железы, экстраполяция данных на метастатический рак молочной железы может быть подходящей, если это подтверждается заявлением о разрешении на продажу. Однако, если биосимулярный трастузумаб был одобрен на основе тестирования при метастатическом раке молочной железы, было бы нецелесообразно экстраполировать потенциально излечимую популяцию пациентов, такую ​​как ранний рак молочной железы; это потребует дополнительного тестирования. Как и во всех биофармацевтических препаратах, биоразмерный трастузумаб потребует тщательной фармаконадзора после авторизации. Чтобы облегчить это, врачи должны назначить все биологические препараты по названию. Это позволит избежать путаницы между препаратом-инициатором и биоподобным, а также поможет предотвратить случайное замещение или переключение лекарств. Поскольку биосимилары не являются идентичными копиями их возбудителей-возбудителей, их нельзя считать взаимозаменяемыми, и следует избегать переключения между этими лекарствами с согласия врача или без него. Мы считаем, что сочетание хорошего дизайна клинических испытаний и хорошей практики после утверждения позволит биоподобному трастузумабу стать важным и надежным компонентом лечения рака молочной железы.

Biosimilar trastuzumab может быть первым биоподобным mAb, одобренным для онкологии, но вскоре последуют многие другие. Патенты на несколько терапевтических антител истекают в ближайшие 5 лет, и биосимилары ритуксимаба и бевацизумаба уже находятся в разработке. Все рассмотренные здесь соображения для биоподобного трастузумаба будут применяться ко многим из этих будущих биосимиларов. Имея это в виду, наша заключительная и самая важная рекомендация заключается в тщательном обучении всех сторон, участвующих в процессе принятия решений, связанных с биоподобностью. Даже когда мы входим в наш восьмой год биосимиларов в Европе, многие ключевые стороны не имеют базового понимания того, что такое биоподобное, как оно отличается от общего, почему эти различия могут быть или не быть важными, и как свести к минимуму любой предполагаемый связанный с риском с биосимиларами. По мере продвижения к будущему, где биосимилары будут частью ландшафта лечения многих заболеваний, важно обеспечить, чтобы наши коллеги и пациенты получали соответствующее образование по этому предмету. Адекватное образование для всех вовлеченных сторон позволяет всем учащимся принимать обоснованные решения на основе знаний, комфорта и прозрачности, а не страха и путаницы. Это является краеугольным камнем для обеспечения успешной интеграции биоподобных mAb в лечение рака.

Авторы хотели бы поблагодарить Челси Гойнса, доктора философии, за помощь в написании рукописи и Хизер Томлинсон (ELS) за ее редакционную помощь и помощь в подготовке рукописи для публикации. Эта работа была поддержана компанией F. Hoffman-La Roche Ltd.

Д-р Кортес сообщил, что он выступал в роли консультанта или консультанта для Celgene, Roche и Novartis, и получил гонорары от Celgene, Roche, Novartis и Eisai. Д-р Diéras сообщила, что она участвовала в консультативных советах Roche, GSK и Pfizer. Д-р Curigliano не объявил конфликта интересов.

источник