Рак молочной железы герцептин один год

Рак груди // Герцептин — таргет терапия рака груди

Термин «таргет-терапия» происходит от английского target – цель, мишень. Таргет-терапия не оказывает воздействия на нормальные здоровые клетки. Таким образом, таргет-терапия – это лечение раковых опухолей, направленное на определенные параметры раковых клеток: белки и ферменты, которые продуцирует опухоль или новообразовавшиеся кровеносные сосуды опухоли. Большинство препаратов таргет-терапии обладают эффектом наподобие антител, которые производятся иммунной системой. Поэтому иногда таргет-терапия называется иммунной таргет-терапией. Это отличает механизм ee действия от механизма действия многих других противораковых препаратов.

Герцептин – очень эффективный препарат в лечении HER2-позитивного рака молочной железы у женщин на II, III и IV стадиях рака. Герцептин назначается обычно внутривенно один раз в 1 – 3 недели. Герцептин относится к так называемой таргет-терапии, так как он действует непосредственно на клетки опухоли, которые продуцируют избыточное количество HER2-протеина (белка). Такие опухоли называются HER2-позитивными. Герцептин так же называют таргетной иммунной терапией, так как его эффект подобен антителам, которые блокируют HER2-протеин в раковых клетках. Примерно каждый четвертый рак молочной железы — HER2-позитивный. Кроме того, HER2-позитивный рак молочной железы отличается более тяжелым течением.

Герцептин назначается только пациенткам с HER2-позитивным раком молочной железы. Он эффективен при лечении как метастатических форм рака, так и ранних форм рака молочной железы. Его действие заключается в следующем:

Уменьшение размеров и уничтожение опухолевых клеток, распространившихся за пределы молочной железы.
Уменьшение размеров опухоли в молочной железе до операции.
Снижение риска рецидива рака после операции у пациенток со средними размерами опухоли (два или более см) либо при поражении лимфоузлов.

В США герцептин разрешен к применению в следующих случаях: метастатический HER2-позитивный рак молочной железы, у пациенток с ранними формами HER2-позитивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией.

Исследования показали, что герцептин был весьма эффективен в плане замедления и остановки метастатических опухолей, которые продуцировали избыточные количества HER2-протеина. Эти исследования позволили в США в 1998 году применять данный препарат у пациенток с раком молочной железы.

Специфичность действия Герцептина

Герцептин останавливает или замедляет рост некоторых клеток опухоли, блокирую получения ими химического сигнала, который необходим для их роста.

Одной из важнейших характеристик раковых клеток является их неконтролируемый безудержный рост. Хромосомы внутри каждой клетки содержат гены, которые регулируют рост и восстановление клеток. Как гены делают это? Они заставляют клетку продуцировать особые белки, которые и «указывают» ей, как себя вести. Таких белков клетка производит много, в результате чего достигается нужный эффект.

Но иногда в генах может возникнуть некоторое нарушение порядка. Например, в раковых клетках в результате мутаций происходит такое изменение в генах, в результате которого клетка начинает в избытке продуцировать белок HER2. Этот белок оказывает на клетку такое воздействие, эффект которого заключается в усилении роста и размножении клеток. Это приводит к развитию раковых клеток, из которых формируется опухоль. Поэтому одним из способов остановить или замедлить такой рост клеток опухоли – это блокировать рецепторы, на которые воздействует белок HER2. Это то, что и делает герцептин.

Герцептин представляет собой особые антитела, которые прикрепляются к HER2-рецепторам раковых клеток, в результате чего они не могут получать необходимый для их роста сигнал. Кроме того, герцептин помогает иммунной системе пациентки распознавать раковые клетки и уничтожать их. Ввиду своей специфичности, герцептин крайне редко оказывает влияние на другие белки в организме. Это означает, что он обладает небольшим числом побочных эффектов.

Препарат герцептин назначается только внутривенно. При этом он вводится капельно. Первая доза герцептина вводится в течение 90 минут. Остальные дозы герцептина вводятся уже в течение 30 минут. Обычно этот препарат вводится один раз в неделю. И в настоящее время проводятся исследования, позволяющие сделать частоту введения герцептина еще реже – один раз в три недели. В отличие от стандартной химиотерапии, которая проводится в течение определенного времени, герцептин применяется в течение неопределенного времени с целью контролировать течение метастатического рака.

Применение герцептина может быть прекращено в двух случаях:

Когда врач считает, что герцептин уже не оказывает нужного эффекта,
Когда врач считает, что его применение связано с выраженными побочными эффектами.

Однако, если герцептин у Вас применяется как часть комбинированного лечения в виде адриамицина, циклофосфамида и таксола, то его применение будет ограничено определенным периодом времени.

Сочетанное применение Герцептина и химиотерапии

Препарат герцептин относится, как уже было сказано, к препаратам таргетной терапии, что означает его целенаправленное действие на особые гены, или белки — HER2-гены. Рак молочной железы, который характеризуется повышенным продуцированием таких белков называется HER2-позитивным. Таким образом, герцептин оказывает воздействие в основном на раковые клетки с HER2-генами, и практически не затрагивает нормальные клетки.

Герцептин и химиотерапия – два весьма эффективных метода лечения HER2-позитивного рака молочной железы на стадиях II, III и IV. Оба этих метода лечения имеют различный механизм действия, и они прекрасно могут сочетаться либо применяться последовательно. Вместе с герцептином можно сочетать следующие химиопрепараты: таксотер, таксол, 5-фтроурацил, кселода, навелбин, гемзар, цитоксан (циколфлосфамид). Такие препараты, как адриамицин (доксорубицин) и эпирубицин не сочетаются с герцептином и обычно назначаются до или после него.

Все эти химиопрепараты воздействуют на способность раковых клеток расти и развиваться. Но, к сожалению, у химиопрепаратов есть недостаток – они так же воздействуют и на нормальные клетки организма, тем самым для них характерны выраженные побочные эффекты, в отличие от герцептина. Герцептин и химиотерапия очень эффективны в лечении женщин как с метастатическим раком молочной железы, так и ранних стадий HER2-позитивного рака.

Их сочетание позволяет: уничтожить раковые клетки за пределами молочной железы, уменьшить размер опухоли перед операцие, уменьшить риск развития рецидива рака после операции у женщин со средними размерами опухоли (два и более см) либо при поражении лимфоузлов.

Герцептин может сочетаться с химиотерапией разными способами, в зависимости от стадии заболевания, какое лечение Вы уже получили, каков эффект проводимого лечения и общего состояния Вашего здоровья.

Тесты для определения эффективности герцептина

Сначала необходимо выяснить — эффективен ли герцептин в отношение той или иной опухоли молочной железы. Для этого используются два теста. Первый заключается в вычислении количества HER2-рецепторов в опухоли (IHC), а второй – в изучении числа HER2-генов в раковой клетке (FISH).

IHC – иммуногистохимический анализ

IHC представляет собой наиболее часто используемый тест, позволяющий выявить количество HER2-рецепторов на поверхности раковых клеток. Результаты данного теста обозначаются от 0 до 3+, которые соответствуют определенным количествам HER2-рецепторов. Результаты «0» или «1+» означают, что опухоль HER2-негативная. Таким образом, если тест IHC положителен, то вполне можно ожидать, что применение герцептина будет в этом случае эффективным. В случае, если тест отрицателен, то препарат не будет эффективен.

Очень важно знать, что результаты этого теста в разных лабораториях могут быть разными. Поэтому в таких случаях применяется следующий тест — FISH. Особенно он рекомендован при результатах IHC-теста как «1+» или «2+». Следует отметить, что наиболее достоверные результаты IHC-теста можно получить, если образец тканей свежий или заморожен. В случае же, если для теста использовались ткани, обработанные химическими веществами, результаты будут менее надежными. В этом случае применяется обычно FISH-тест.

FISH — флюоресцентная гибридизация in situ

Данный метод исследования основан на вычислении количества аномальных генов HER2 в клетках рака. Это наиболее точный тест, позволяющий определить, будет ли эффективно применение в этой ситуации герцептина. HER2-гены отвечают за повышенную продукцию белка HER2, и чем больше таких генов, тем больше образуется клеткой белка. Результаты FISH-теста могут быть «HER2-позитивная опухоль» или «HER2-негативная опухоль». Если у Вас HER2-позитивный рак молочной железы с метастазами, то герцептин может замедлить или остановить рост опухоли.

В отличие от обычных химиопрепаратов Герцептин обладает менее выраженными побочными эффектами. Он не вызывает потери волос, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и не подавляет иммунную систему.

В редких случаях (у 1-5 % женщин) Герцептин может вызвать: нарушения со стороны сердечной функции (что больше характерно при сочетании его с адриамицином либо если он применялся раньше), аллергические реакции, скопление жидкости в легких.

Очень редко герцептин может вызывать симптомы, характерные при простуде, которые с каждым разом выражены все меньше и меньше. У некоторых пациенток при приеме герцептина может отмечаться боль в области метастаза. Она обычно описывается как жжение и возникает во время введения препарата либо через несколько часов после него.

(495) 51-722-51 — лечение рака груди в Москве и за рубежом

источник

Международная группа по изучению рака молочной железы (Breast International Group – BIG) и компания Рош сделали совместное заявление о том, что положительное влияние Герцептина (трастузумаба) на больных раком молочной железы на ранних стадиях с гиперэкспрессией HER2 сохраняется еще в течение нескольких лет после прекращения лечения.

Как результат, увеличивается время ремиссии. Подтверждением послужило четырехлетнее наблюдение пациентки, которой в течение одного года проводилось лечение Герцептином. Данные были представлены на Конференции по проблемам первичной терапии рака молочной железы на ранних стадиях, проходившей в г. Сент-Галлен, Швейцария.

Исследование HERA (HERceptin Adjuvant) показало, что по сравнению с женщинами, не получавшими такого лечения, у женщин, получавших Герцептин, риск рецидива рака молочной железы ниже на 25%. Через четыре года медицинских наблюдений 90% женщин, получавших Герцептин, живы. Кроме существенных преимуществ в терапевтическом плане, анализ результатов подтвердил благоприятный долгосрочный профиль безопасности Герцептина: в течение четырех лет наблюдений не зарегистрировано выраженного отрицательного влияния на функцию сердца, не выявлено и существенных проблем с переносимостью.

«Эти данные представляются чрезвычайно важными для лечения рака молочной железы, – сказал ведущий специалист исследования HERA и руководитель BIG д-р Мартин Пиккарт (Martine Piccart). – HERA – это первое из четырех крупных исследований по применению Герцептина для лечения раннего рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2, которое подтвердило долгосрочные преимущества годичного курса терапии Герцептином».

«Положительные отдаленные результаты исследования подтверждают, что применение Герцептина дает шанс на выздоровление женщинам с этой агрессивной формой рака молочной железы», – сказал глава подразделения Фарма компании Рош Уильям М. Бернс.

Известно, что рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 характеризуется неблагоприятным прогнозом, однако уже первые результаты исследования HERA, опубликованные в 2005 г., показали беспрецедентную способность Герцептина снижать риск рецидивирования этой формы рака (выживаемость без признаков заболевания). «Очень радостно осознавать, что теперь, когда основой терапии является Герцептин, больные раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 могут быть уверены в своем будущем», – сказал ведущий исследователь исследования HERA из Национального института рака (Istituto Nazionale Tumori), Милан, Италия, д-р Лука Гианни (Luca Gianni).

На сегодняшний день результаты всех четырех крупных исследований (HERA, NSABP B-31, NCCTG N9831 и BCIRG 006) подтверждают, что Герцептин увеличивает продолжительность жизни больных раком молочной железы на ранних стадиях с гиперэкспрессией HER2.

HERA – это крупное международное исследование III фазы, проводимое компанией Рош в сотрудничестве с BIG. Целью исследования, в которое было включено более 5000 пациенток, производилась оценка преимуществ использования Герцептина в качестве адъювантной терапии больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 на ранних стадиях. Первичным критерием эффективности терапии является выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ), вторичным – общая выживаемость (ОВ) и кардиологическая безопасность.

Результаты, полученные через два года наблюдений в исследовании HERA, показали, что по сравнению с контрольной группой (без применения Герцептина) у пациенток, которым по завершении адъювантной химиотерапии и / или лучевой терапии в лечение был добавлен Герцептин (1 раз в 3 недели в течение 1 года), наблюдается существенное улучшение показателя ВБПЗ. Относительный риск рецидива снижен на 36% (отношение рисков [ОР]: 0,64; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,54, 0,76; p=0,0001). По сравнению с контрольной группой, у больных, получавших Герцептин, риск смерти снизился на 34% (ОР: 0,66; 95% ДИ: 0,47, 0,91; p=0,0115). После опубликования этих беспрецедентных результатов в 2005 г., более 50% пациенток из контрольной группы сделали свой выбор в пользу Герцептина и перешли в «группу получающих Герцептин».
Основной задачей данного анализа было сравнение эффективности и безопасности одногодичной терапии Герцептином и наблюдения больных, не принимавших Герцептин, спустя четыре года после включения в исследование . Результаты анализа данных больных, включенных в исследование (все включённые в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата), показали, что среди пациентов, получавших Герцептин, риск рецидивирования рака был на 25% ниже, чем у тех, кто не получал этот препарат (контрольная группа) (ОР 0,76; p=0,0001). На четвертом году наблюдения приблизительно у 79% больных, получавших Герцептин, не наблюдался рецидив заболевания. В контрольной группе этот показатель составил только 73%. Что касается безопасности, то частота тяжелых нарушений функции сердца, связанных с адъювантной терапией Герцептином, составила всего 0,8%.

Исследование HERA продолжается. Ожидается, что окончательные результаты будут опубликованы в 2011 г.
О раке молочной железы

Во всем мире рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой формой злокачественных заболеваний у женщин. Каждый год в мире диагностируется более 1 000 000 новых случаев РМЖ, и около 400 000 женщин умирает от этого заболевания.

При HER2-положительном РМЖ на поверхности опухолевых клеток присутствует повышенное количество HER2 белка. Это определяется как «HER2-положительный статус». Положительный HER2 статус регистрируется у 20-25% больных раком молочной железы.

О препарате Герцептин (трастузумаб)

Герцептин – это гуманизированные антитела, которые связываются с HER2-белком и блокируют его функцию. Синтез HER2 контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2 рецепторы. Такое прицельное действие способствует разрушению опухоли. Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении как HER2-положительного РМЖ на ранних стадиях, так и распространенного (метастатического) заболевания. Было показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией (одновременно или последовательно) увеличивают частоту ответа, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни пациенток с HER2-положительным РМЖ.
В Европе разрешение на использование Герцептина для лечения распространенного (метастатического) HER2-положительного РМЖ было получено в 2000 г., а для лечения HER2-положительного РМЖ на ранних стадиях (в качестве адъювантной терапии) – в 2006 г. На поздних стадиях заболевания в настоящее время Герцептин разрешен для применение в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у пациенток, у которых не могут быть использованы антрациклины, в первой линии в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии в третьей линии.

Начиная с 1998 года, лечение Герцептином получили свыше 600 000 пациенток с HER2-положительным РМЖ.

Компания Рош является одним из лидеров рынка здравоохранения, входя в пятерку крупнейших компаний мира в области фармацевтики, а также занимает первое место в мире в области диагностики. Основная цель Рош — производство и продвижение инновационных препаратов и современных средств диагностики, которые позволяют спасать жизнь пациентам, значительно продлевать и улучшать качество их жизни. Компания была основана в 1896 году в Базеле, Швейцария, и на сегодняшний день имеет представительства в 150 странах мира и штат сотрудников более 80 000 человек. Являясь одним из ведущих производителей оригинальных лекарственных препаратов в области онкологии, вирусологии и трансплантологии, компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности своих препаратов с удобством и безопасностью их использования. В группу Рош кроме компании Ф. Хоффманн – Ля Рош входят компании Genentech, США и Chugai, Япония. Дополнительную информацию о группе компаний Рош в России можно получить на интернет- сайте www.roche.ru

О Международной группе по изучению рака молочной железы (BIG)

Международная группа по изучению рака молочной железы (the Breast International Group) – это международная некоммерческая организация, объединяющая исследовательские группы по изучению рака молочной железы со всего мира, офис которой расположен в Брюсселе, Бельгия. Созданная авторитетными европейскими учеными в 1996 г., в настоящее время BIG объединяет 44 исследовательские группы из Европы, Канады, Латинской Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. Эти группы связаны с 3000 специализированными клиниками и исследовательскими центрами во всем мире. BIG также сотрудничает с Национальным институтом рака (National Cancer Institute (NCI)), США, и Североамериканскими кооперативными группами (North American collaborative groups). BIG и Североамериканские организации представляют собой мощную интегрирующую силу на арене исследований рака молочной железы. Для достижения прорыва в области исследований рака молочной железы, устранения повторов безрезультатных попыток и для оказания оптимальной помощи больным, ученые, занятые в этой области, стремятся к координированной работе. Таким образом, BIG способствует выведению исследований в области рака молочной железы на международный уровень, благодаря стимулированию совместной деятельности членов группы и научных сообществ, в их независимой, но в тоже время совместной работе с фармацевтическими производителями.

источник

Когда герцептин только готовился к регистрации в 1998 году, пресса пестрела сообщениями о революции в лечении рака. И действительно, этот препарат стал первым таргетным средством на основе антитела, которое било не по всем клеткам организма, как традиционные препараты химиотерапии, а в определенную мишень, характерную для конкретной формы рака молочной железы (РМЖ). История его создания была длинной, трудной и драматичной. Ведь рождалось лекарство такого класса, которого до сих пор еще не было.

Хотя формальной датой открытия мишени считается 1984 год, истоки этой истории стоит искать почти десятью годами раньше. За десять лет произошло несколько открытий, вроде и не связанных друг с другом, но впоследствии давших начало как эре таргетных препаратов на основе антител, так и конкретно герцептину. В 1975 году двум британским ученым, Джорджу Келеру и Сезару Милштейну, удалось разработать технологию получения особых клеточных линий, называемых гибридом, которые позже стали называть моноклональными антителами. Предполагалось, что эти антитела смогут точно связываться с клеточными мишенями, и это открывало для них огромные перспективы.

В 1976 году ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско Майкл Бишоп и Харолд Вармус в своих работах показали, что неустойчивость в генах может приводить к трансформации нормальной клетки в раковую. Кстати, оба эти открытия были отмечены Нобелевскими премиями.

В 1976 году в Калифорнии появляется первая в мире биотехнологическая компания Genentech, в названии которой соединились до тех пор не соединяемые понятия: генетика-инжиниринг-технологии. Новые технологии модификации генов позволяли выращивать сначала в бактериях, а затем и в клетках млекопитающих ряд человеческих белков, которые помогали лечить различные заболевания.

«Мы сначала не планировали заниматься раком, – рассказывает вице-президент компании Genentech Филипп Бишоп. – Но следуя новым открытиям в науке, мы, конечно, занялись антителами и первыми создали препараты на основе моноклональных антител».

В 1980 году ученые Genentech секвенировали кусочек человеческого белка – рецептора на поверхности клетки – HER2. Это семейство рецепторов (всего их известно четыре) имеет несколько функций, в частности отвечает за прохождение сигналов в клетку. В 1984 году молекулярный биолог Массачусетского технологического института Роберт Вайнберг выявил, что подобный рецептор, который по-другому называется EGFR – эпидермальный фактор роста, проводит сигналы внутрь клетки и заставляет ее делиться. Поскольку этот рецептор был практически идентичен вирусному белку v-erbB, вызывающему рак у кур, ученые предположили, что такую же роль может играть как EGFR, так и его молекулярный близнец – HER2. В этом же году в Genentech полностью секвенировали ген EGFR, а в 1985 году – секвенировали ген HER2 и клонировали белок – рецептор HER2.

Примерно в это же время практикующий онколог Калифорнийского университета Сан-Франциско Дэнис Слэмон, проанализировавший 189 образцов опухолей больных раком молочной железы, обнаружил, что на поверхности раковых клеток слишком много рецепторов HER2.

В 1986 году Слэмон случайно встретился в аэропорту Денвера с ученым из Genentech Алексом Ульрихом, который принимал участие в клонировании HER2. Естественно, у них нашлось о чем поговорить. Оба выдвинули гипотезу, что гиперэкспрессия HER2 (повышенная активность гена, при которой на поверхности клетки появляется гораздо больше рецепторов, чем в норме) может играть важную роль в развитии рака груди и яичников.

Но другие ученые, пытавшиеся воспроизвести эти исследования, не подтвердили гипотезу, вызвав разочарование в том числе многих коллег Алекса Ульриха в Genentech.

Тем не менее Ульрих и Слэмон продолжили свою работу, поскольку видели, что чрезвычайная активность гена явно коррелирует с агрессивной формой рака молочной железы. В 1987 году Ульрих и его коллега Майкл Шепард создали мышиное антитело, которое могло блокировать работу рецептора HER2, пресекая тем самым передачу сигналов на усиленное деление клетки.

Прошло еще два года. Казалось, компания не намерена форсировать эту разработку. И вдруг в 1989 году она изменила свое отношение. Может, повлияло еще одно более крупное исследование Дэниса Слэмона, опубликованное в Science, подтверждавшее гипотезу о связи гиперэкспрессии HER2 с развитием агрессивной формы рака груди. Однако, по слухам, снова вмешался случай: у матери одного из топ-менеджеров Genentech был диагностирован рак груди, и тот убедил коллег, что исследованию нужно дать зеленый свет.

Сначала ученые пытались использовать созданные ими мышиные антитела. Их получали так: мышам вводили белок HER2, их иммунная система атаковала белок, вырабатывая антитела против него. Проблема, однако, заключалась в том, что иммунные клетки селезенки мышей, из которых извлекали эти антитела, жили очень недолго, и работать с ними было практически невозможно. Ученые придумали очередной ход: скрестили эти клетки с бессмертными клетками миеломы человека и получили так называемые гибридомы, которые могли в течение длительного времени вырабатывать антитела. Преодолев одну проблему, исследователи столкнулись с другой. Мышиные антитела можно ввести человеку только один раз. При этом антитела могут даже не успеть подействовать, поскольку иммунная система человека начнет их распознавать как чужие и, соответственно, отторгать. Чтобы этого избежать, нужно было создать так называемое гуманизированное антитело, больше похожее на человеческое, чем на мышиное. Для этого нужный ген конструируют таким образом, чтобы его ДНК была на 95 % человеческой и лишь на 5 % – мышиной. Эта небольшая часть гена как раз и отвечает за то, чтобы «захватывать» рецептор HER2. Затем по технологии новый гуманизированный ген помещался в специальные клетки китайского хомячка, где антитела могли плодиться в больших количествах. Оттуда их извлекали, и после некоторых процедур антитела можно было вводить пациентам. Гуманизированное антитело против HER2 было создано Genentech в 1990 году и стало кандидатом на новое средство против HER2-положительного РМЖ. Доклинические исследования на обезьянах показали хорошие результаты. Теперь препарату предстояли испытания на безопасность и эффективность на человеке. В 1992 году Genentech получила разрешение FDA начать первую фазу клинических исследований.

Первая фаза, обычно небольшая по масштабу, проводилась в трех онкологических центрах США – в клиниках Калифорнийского университета в Сан-Франциско и в Лос-Анджелесе, а также в онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке. Уже в первой фазе, когда ставится задача проверить нового кандидата на безопасность, были получены результаты, говорящие об эффективности нового средства, поэтому было принято решение как можно быстрее перейти ко второй фазе. Герцептин вводили пациенткам как в монорежиме, так и в комбинации с одним из традиционных средств химиотерапии. Результаты, как писали исследователи, были встречены с осторожным оптимизмом. По данным одного из клиницистов, опухоль уменьшилась у каждой четвертой пациентки. Но если брать в расчет опухоли, которые после терапии не росли или уменьшились незначительно, то улучшение наблюдалось более чем у половины женщин.

Третья фаза стартовала в 1995 году. Подготовка проходила мучительно и с задержками. Дело в том, что третья фаза должна быть достаточно масштабной. И вроде бы многообещающая шумиха в прессе привлекала пациенток к участию в этом исследовании, но компании предстояло убедить многих консервативных онкологов в том, чтобы они направили на них своих больных. Трудности с набором пациенток, по словам сотрудников компании, могли закончиться для Genentech фатально: препарат мог бы так и не дойти до регистрации. Но это бы означало и то, что женщины, больные такой агрессивной формой рака, не получили бы надежду.

Многие онкологи считают, что, если в течение пяти лет нет рецидивов, болезнь можно считать побежденной. Если, конечно, это не новая болезнь.

Задержки были связаны еще и с тем, что Genentech нужно было создать новые мощности по производству антител для крупных исследований, поскольку лабораторных объемов уже не хватало. А это дело весьма капиталоемкое. Трудности были преодолены благодаря героическим усилиям сотрудников компании, которые разъезжали по стране и убеждали врачей, больных и пациентские организации принять участие в исследовании. В результате третья фаза началась сразу в 150 центрах по всему миру, в том числе и в России.

Во время всех фаз клинических исследований компании пришлось столкнуться с рядом этических проблем, преодолеть которые было непросто. При переходе из первой во вторую сразу пришлось исключить нескольких больных из-за невозможности точно отследить эффективность препарата вследствие характерных особенностей течения болезни. Это вызывало гнев и боль женщин, которым было отказано в перспективном препарате и надежде. Гуманность вступила в противоречие с правилами проведения исследований: если бы они показали результаты, которые было бы трудно интерпретировать как эффективные, дальнейшая разработка препарата могла бы быть остановлена. Похожие проблемы появились и в третьей фазе, где некоторые участницы получали вместо дающего надежду лекарства плацебо. И хотя никто не знал, кто принимает препарат, а кто нет, одна из пациенток только от одной мысли, что ей может не достаться чудо-лекарство, впала в тяжелую депрессию, усугубившую развитие опухоли. В результате долгих и мучительных решений в 1996 году все плацебо были исключены из исследований. Гуманизм победил.

В третьей фазе возникли опасения и по поводу того, что у некоторых пациенток препарат вызывал кардиотоксические побочные эффекты. Тем не менее по результатам масштабного исследования герцептин признали эффективным и безопасным препаратом, и в 1998 году он был зарегистрирован FDA.

«Исследования показали, что герцептин обладает не только свойством блокировать внутриклеточную передачу сигнала, заставляющего клетку делиться, он уменьшает количество рецепторов на мембране, – рассказывает руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Евгений Имянитов. – Но самым интересным и неожиданным эффектом оказалась стимуляция иммунного ответа организма на раковые клетки».

Особую ценность представляло сочетание лекарства и диагностического теста. Тест, который помогал выявить пациенток с гиперэкспрессией HER2, был зарегистрирован практически одновременно с герцептином. Еще в 1996 го-ду Genentech подписала соглашение с компанией Dako на разработку этого теста. Проведение HER2-тестирования давало возможность назначать дорогостоящее лекарство только тем, кому он действительно может помочь.

Компания Roche, сотрудничавшая с Genentech еще с 1980-х годов и купившая пакет ее акций в 1990-м, получила эксклюзивные права на продажу нового препарата по всему миру, кроме США. (С 2009 года Genentech входит в компанию Roche.)

Даже после регистрации компания Roche проводила множество исследований с герцептином, чтобы понять, где еще он работает наиболее эффективно. Это были исследования пациенток с поздним метастатическим HER2-положительным РМЖ, а также с ранними формами. В частности, пять крупных исследований показали эффективность герцептина при раннем HER2-положительном раке. Исследования показали, что через десять лет после терапии герцептином у семи из десяти пациенток с ранним раком не отмечалось признаков заболевания. Они живут обычной жизнью, стараясь даже не вспоминать о том, что когда-то были на грани жизни и смерти. Многие онкологи считают, что если в течение пяти лет нет рецидивов, болезнь можно считать побежденной. Хотя они и делают оговорку: если все же признаки болезни появятся, никто не скажет, что это – рецидив или новая болезнь. Тем не менее десять лет – это уже немалый срок для оптимизма.

С поздним метастатическим раком ситуация не так радужна, хотя многие пациентки, «ответившие» на лечение герцептином, тоже живут годы. Правда, в онкологии принято оперировать термином «медиана выживаемости» – какой срок дает терапия половине пациентов. С метастатическим раком – один год. Ученые Genentech и Roche продолжали атаку на HER2-положительный РМЖ. Сейчас в мире появилось два новых препарата. Один из них – перьета, который также действует на рецептор HER2, но иначе, чем герцептин. Сочетание герцептина с перьетой дают медиану выживаемости уже полтора года. Еще один препарат – кадсила. В нем содержатся герцептин и химиопрепарат: для того чтобы усилить действие моноклонального антитела, ученые присоединили к нему цитотоксического агента. Теперь кадсила садится на рецептор, блокируя передачу сигнала (это работает антитело герцептин), а затем рецептор с кадсилой втягивается внутрь клетки и высвобождает мощный цитостатический препарат, который убивает опухолевую клетку. Исследования показывают, что кадсила вместе с перьетой увеличивает медиану выживаемости для больных с тяжелым метастатическим раком молочной железы до двух лет.

Каждый год в мире регистрируется около 1,7 млн больных раком. Из них доля больных раком молочной железы – 12 % (среди женских онкологических заболеваний РМЖ лидирует с долей в 25 %). HER2-положительный рак груди выявляется примерно у 20–25 % всех больных РМЖ.

Всего за 15 лет герцептин получили более 1,3 млн пациенток. К сожалению, в России не все им могут воспользоваться – только каждая четвертая больная. На форумах, посвященных борьбе с раком, женщины часто пишут, что борьба с болезнью отягощается борьбой за герцептин. В течение годового курса пациентке необходимо провести около 18 инфузий, каждый флакон стоит около 70 000 рублей. И врачам онкологических центров часто приходится решать нелегкий вопрос: как распределить имеющиеся объемы, кому дать шанс – молодым женщинам на ранних стадиях РМЖ или тяжелым больным с метастатическим раком. Печально сознавать, что человечество придумало, как бороться с недугом, но финансовые проблемы этому спасению препятствуют. Поскольку после регистрации герцептина прошло уже более 15 лет, ряд компаний в мире готовы к выпуску его биоаналогов. В России это компания «Биокад».

источник

Таргет-терапия (от англ. target – цель, мишень) – это лечение раковых опухолей, направленное на определенные параметры раковых клеток: белки и ферменты, которые продуцирует опухоль или новообразовавшиеся кровеносные сосуды опухоли.

Таргет-терапия не оказывает воздействия на нормальные здоровые клетки. Большинство препаратов таргет-терапии обладают эффектом наподобие антител, которые производятся иммунной системой. Поэтому иногда таргет-терапия называется иммунной таргет-терапией. Это отличает механизм действия таргет-терапии от механизма действия многих других противораковых препаратов.

Герцептин (Herceptin) — представляет собой очень эффективный препарат в лечении HER2-позитивного рака груди у женщин на II, III и IV стадиях рака.

Герцептин назначается обычно внутривенно один раз в 1 – 3 недели.

Герцептин относится к так называемой таргет-терапии, так как он действует непосредственно на клетки опухоли, которые продуцируют избыточное количество HER2-протеина (белка). Такие опухоли называются HER2-позитивными.

Герцептин (химическое название трастузумаб) появился в 1970 году, когда исследователи начали использовать новые способы в молекулярной биологии, позволявшие выявить гены, ответственные за опухоли.

Один из исследователей обнаружил ген HER2/neu (или HER2), ответственный за продукцию особого белка HER2, который, по всей видимости, был причиной рака у подопытных мышей. Далее, в конце 80-х годов ученый Дэннис Сламон выявил, что агрессивность некоторых видов рака молочной железы было связано с количеством данных HER2-генов. Чем больше в раковых клетках содержится этих генов, тем быстрее распространяется рак. Эти опухоли продуцируют большое количество HER2-протеина, которые также называются HER2-рецепторами.

Сламон доказал, что если агрессивность опухоли связана с HER2-протеином, то медикамент, который будет блокировать действие этого белка, сможет остановить рост рака. Под его руководством в одной из фармацевтических компаний с помощью биотехнологий был создан препарат, который блокировал бы HER2-рецепторы. Этот препарат блокировал HER2-рецепторы на поверхности раковых клеток, и таким образом они не получали «сигнал», который побуждал клетки к росту. Кроме того, этот препарат помогает иммунной системе распознавать раковые клетки и уничтожать их.

Эти исследования позволили в США в 1998 году применять данный препарат у пациенток с раком молочной железы.

Герцептин так же называют таргетной иммунной терапией, так как его эффект подобен антителам, которые блокируют HER2-протеин в раковых клетках. Примерно каждый четвертый рак молочной железы — HER2-позитивный. Кроме того, HER2-позитивный рак молочной железы отличается более тяжелым течением.

Герцептин назначается только пациенткам с HER2-позитивным раком молочной железы. Он эффективен при лечении, как метастатических форм рака, так и ранних форм рака молочной железы.

Его действие заключается в следующем:

Уменьшение размеров и уничтожение опухолевых клеток, распространившихся за пределы молочной железы.

Уменьшение размеров опухоли в молочной железе до операции.

Снижение риска рецидива рака после операции у пациенток со средними размерами опухоли (два или более см) либо при поражении лимфоузлов.

В США герцептин разрешен к применению в следующих случаях:

Метастатический HER2-позитивный рак молочной железы.

У пациенток с ранними формами HER2-позитивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЕРЦЕПТИНА:

Побочные эффекты со стороны сердца

Одним и редких побочных эффектов герцептина, который можно отнести к серьезным, относится воздействие на сердечную мышцу. При этом возникает такое состояние, как сердечная недостаточность.

Очень редко (менеe 5% случаев) поражение сердечной мышцы может быть настолько серьезным, что возникает инсульт либо застойная сердечная недостаточность. Чаще (7%) при применении герцептина может возникать умеренная сердечная недостаточность.

Побочные эффекты со стороны легких

Компания, которая производит герцептин, указала на тот факт, что у 62 из почти 25000 пациенток, получавших этот препарат, отмечалась серьезная реакция на герцептин.

Таких реакций наблюдалось 2 типа:

реакции наподобие аллергии

реакции со стороны легких.

Аллергические реакции сопровождались крапивницей (особой кожной сыпью с зудом), кашлем с хрипом, одышкой вследствие спазма дыхательной мускулатуры и отека слизистой дыхательных путей.

Реакция со стороны легких заключается в их отеке, пониженном кровяном давлении, а также образовании плеврального выпота.

СОЧЕТАНИЕ ГЕРЦЕПТИНА И ХИМИОТЕРАПИИ

Герцептин относится, к препаратам таргетной терапии, что означает его целенаправленное действие на особые гены, или белки — HER2-гены.

Рак молочной железы, который характеризуется повышенным продуцированием таких белков называется HER2-позитивным. Таким образом, герцептин оказывает воздействие в основном на раковые клетки с HER2-генами, и практически не затрагивает нормальные клетки.

Вместе с герцептином можно сочетать следующие химиопрепараты:

Такие препараты, как адриамицин (доксорубицин) и эпирубицин не сочетаются с генцептином и обычно назначаются до или после него.

Все эти химиопрепараты воздействуют на способность раковых клеток расти и развиваться. Но, к сожалению, у химиопрепаратов есть недостаток – они так, же воздействуют и на нормальные клетки организма, тем самым для них характерны выраженные побочные эффекты, в отличие от герцептина.

Герцептин и химиотерапия очень эффективны в лечении женщин как с метастатическим раком молочной железы, так и ранних стадий HER2-позитивного рака.

Уничтожить раковые клетки за пределами молочной железы,

Уменьшить размер опухоли перед операцией.

Уменьшить риск развития рецидива рака после операции у женщин со средними размерами опухоли (два и более см) либо при поражении лимфоузлов.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В последнее время в онкологическую практику вошли несколько высокоэффективных препаратов для направленной терапии. Одним из таких препаратов является Герцептин. Он, как и другие представители группы, блокирует определенные белки внутри опухолевых клеток, связанные с ростом опухоли, ее прогрессией и метастазированием.

Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей.

Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Они не только вызывают иммуноопосредованную (антитело– и комплимент–зависимую) цитотоксичность, но непосредственно блокируют пролиферацию и вызывают апоптоз в HER2/neu положительных клетках. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF- b , ангиопоэтина–1, ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1) и, возможно, VEGF. Кроме того, он индуцирует синтез тромбоспондина–1 (ингибитор ангиогенеза).

Значение гиперэкспрессии HER2/neu для больных раком молочной железы

Белок HER–2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER–2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20–30% больных.

Гиперэкспрессия HER–2/neu в опухоли (HER–2/neu + опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио– и эндокринотерапии, и т.д. В результате – опухоли с HER–2/neu + статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4.

На сегодняшний день накоплено достаточное количество клинических доказательств, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном эстрадиол– и прогестерон положительных больных. Однако современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ЭР + HER2/neu – опухолях, так и ЭР + HER2/neu + опухолях. Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена в неодъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu + ER + . Частота ремиссий составила 88% для ингибиторов ароматазы и 21% для больных, леченных тамоксифеном. Это означает, что ингибиторы ароматазы способны преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER–2/neu положительным статусом.

Клиническое использование Герцептина для лечения рака молочной железы

В настоящее время Герцептин занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Герцептин разрешен к клиническому использованию в монотерапии у больных с HER–2/neu + метастатическим раком молочной железы в II–III линии самостоятельно, а также в комбинации с цитостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в I линии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных HER2 +++ или HER2 ++ , (FISH– или FISH + ) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2 +++ – у 35% больных, при HER2 ++ FISH + – у 34% больных. В то же время у HER2 ++ FISH – лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев) не имели прогрессирования более 12 месяцев при лечении Герцептином. При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I–II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2 3+ или FISH + частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2 3+ или HER2 2+ ) только 26%.

Разработаны два режима применения Герцептина [21]:

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия).

2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия).

Важно: Герцептин должен быть введен только в физиологическом растворе хлорида натрия!

Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с примедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.

У 7% пациентов, получающих Герцептин во II линии, после антрациклинсодержащих режимов развивается кардиотоксичность. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиотоксичности увеличивалась до 28% случаев. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно–сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно–сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца. Учитывая отсутствие значительного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + доксорубицин не рекомендуется.

Наиболее впечатляющими являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с различными режимами химиотерапии. Пациенты (HER2 3+ или HER2 2+ ), не получавшие антрациклины в адъювантном режиме, рандомизированы в группу доксорубицин 60 мг/м 2 +циклофосфан 600 мг/м 2 в комбинации с Герцептином или самостоятельно. Пациенты, получавшие антрациклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде, рандомизированы в группу паклитаксела в комбинации с Герцептином или самостоятельно [1]. Результаты исследования приведены в таблице 1. Данное исследование показывает, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии сочетается с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования.

Высокоэффективным оказался режим комбинации винорелбина (30 мг/м 2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в I линии МРМЖ. При лечении больных частота эффекта составила 78%, причем 82% у HER2 3+ , и 58% – HER2 2+ [2].

В предклинических испытаниях было показано синергидное действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. Группа BCIRG проводила рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации цисплатина или карбоплатина с доцетакселом и Герцептином. 1–я группа: доцетаксел 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином 75 мг/м 2 – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме. 2–я группа: доцетаксел 75 мг/м 2 в комбинации с карбоплатином AUC 6 – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [3]. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Следует отметить, что в 1–й группе (подгруппе FISH + ) медиана времени до прогрессирования составила 12,7 мес, а во 2–й группе (подгруппе FISH + ) – 17 мес.

Изучаются комбинации Герцептина с другими цитостатическим агентами.

Высокая активность комбинации паклитаксела и доцетаксела с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Паклитаксел (175 мг/м 2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированнах больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная+частичная клиническая ремиссия – 64% случаев.

Van Pelt A.E. с соавт. опубликовали предварительные результаты комбинации трастузумаба в еженедельном режиме с доцетакселом 100 мг/м 2 , каждые 3 недели у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Предварительные данные показали, что 81% (из 16 включенных больных) имели клинический эффект (табл. 3).

В случае неэффективного лечения Герцептином в первой линии существует возможность использования комбинация Герцептина с другим типом химиотерапии во второй линии. Было показано, что использование режимов Герцептин±Таксаны/винорелбин во 2 линии терапии после прогрессирования на фоне приема Герцептин±таксаны также высокоэффективно.

В настоящее время ведется серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B–31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6].

Планируется проведение серии исследований по комбинации Герцептина с другим препаратами направленного действия, а также при возможности комбинация с антрациклинами, отличающимися более низкой кардиотоксичностью (рис. 1).

Рис. 1. Наиболее перспективные комбинации Герцептина (Г) с другими препаратами направленного действия

Возможности использования Герцептина для лечения других злокачественных опухолей

Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями.

Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и т.д.). Изучается эффективность Герцептина для лечения больных раком простаты, немелкоклеточным раком легкого, раке яичников, мочевого пузыря и других опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu.

23 больных метастатическим раком поджелудочной железы c гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+) получали гемцитабин 1000 мг/м 2 /неделю 7–8 циклов, затем каждые 3 недели, Герцептин (4–2 мг/кг/неделю). 24% больных имели частичный эффект по данным компьютерной томографии, 47% больных имели снижение уровня CA19–9 в сыворотке крови более чем в 2 раза [9].

Проведено исследование сравнения эффективности комбинации гемцитабина (1250 мг/м 2 , дни 1,8) и цисплатина (75 мг/м 2 , день 1) – 6 циклов, самостоятельно и в комбинации с Герцептином при НМРЛ с гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+). Из 103 больных частота ремиссий составила 41% и 32% соответственно. Медиана времени до прогрессирования – 7,2 и 6,3 мес. соответственно.

Изучалась комбинация Герцептина в стандартном еженедельном режиме и иринотекана 125 мг/м 2 еженедельно, 4 недели, интервал 2 недели при колоректальном раке во II линии. 5 из 7 пациентов имели частичную ремиссию [12].

При диссеминированном раке мочевого пузыря использовалась комбинация Герцептина в еженедельном режиме, паклитаксела 200 мг/м 2 , карбоплатина AUC 5 и гемцитабин 800 мг/м 2 . Из 13 пациентов 9 имели частичную ремиссию [13].

В большинстве исследований было показано, что Герцептин имеет высокую эффективность у больных разными типами опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu и низкую токсичность. Требуются дальнейшие рандомизированные исследования эффективности Герцептина в комбинации с химиотерапией.

Существует острая необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии, и определения показаний к назначению Герцептина. Степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами.

Перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER–2/neu (ИГХ или FISH), выяснением корреляций HER–2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей.

Методы определения гиперэкспрессии HER–2/neu в опухоли

На сегодняшний день иммуногистохимия является основным методом определения гиперэкспрессии белка HER–2/neu. Для точного определения требуется соблюдение ряда условий при фиксации материала и проведении иммуногистохимической реакции.

Для исследования используются парафиновые блоки больных, фиксированные в нейтральном формалине в течение 18–36 часов. Для исследования гиперэкспрессии HER2/neu используются антитела СВ11 (Novocastra, Ventana), A0485 (Dako) или 4D5. Необходимо проведение тепловой обработки срезов в 0,01 mM цитратном буфере (рН 6,0) на водяной бане при 95–99°С. Существует стандартизованная иммуногистохимическая тест–система для оценки экспрессии белка HER2/neu, подержанная FDA, – ГерцепТест (HercepTest, Dako Corp, Carpinteria, CA) [16]. ГерцепТест рекомендован FDA для отбора пациентов для лечения больных Герцептином.

Принципиальное значение имеет подсчет результатов определения гиперэкспрессии HER2/neu, так как именно степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина (табл. 4) [18].

Недавно разработанный метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) является быстрым, чувствительным и очень надежным методом определения амплификации гена HER–2/neu. Он может быть легко выполнен на архивных блоках, сохраняемых долгий период, на материале, полученном при трипанобиопсиях. 2 тест–системы определения амплификации гена HER2/neu FISH методом рекомендованы FDA наряду с ГерцепТестом. Это PathVysion HER–2 [Vysis, Inc, Downers Grove, Ill] и Oncor/Ventana INFORM HER–2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems].

Для определения «истинной» амплификации гена имеет значение определение соотношения: количество генов HER2/neu / количество 17 хромосом на ядро клеток. В ряде случаев (особенно в других, чем рак молочной железы, новообразованиях) часто имеет место полисомия 17 хромосомы (увеличение числа копий 17 хромосомы) с сохранением нормального соотношения ген/хромосома. Значение полисомии для назначения Герцептина практически не изучено [19].

Эффективность Герцептина среди FISH + опухолей совпадает с эффективностью у HER2/neu +++ больных.

Сегодня следует рекомендовать назначение Герцептина больным раком молочной железы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией только при строго положительном тесте (3+) как при использовании HercepTest, так и других иммуногистохимических исследований. При 2+ рекомендуется проведение FISH исследования, и только при положительном результате больным следует назначать Герцептин. Для других злокачественных опухолей рекомендуется использовать те же критерии.

Герцептин является высокоэффективным препаратом направленного действия для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессиией HER2/neu. В большом количестве клинических исследований идет изучение эффективности Герцептина при других злокачественных опухолях, имеющих гиперэкспрессию HER2/neu по данным ИГХ или FISH.

Успешное клиническое применение блокатора рецептора эпидермального фактора роста II типа – HER2/neu и его низкая токсичность открывает новые возможности для создания препаратов, блокирующих другие рецепторы факторов роста, которые могут реально увеличить эффективность лечения и выживаемость больных без ухудшения качества жизни.

1. Bangemann N., Burstein H., Harvey V., et al Trastuzumab A Review of its Use in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Overexpressing HER2. Drugs 2002; 62(1), 209–243.

2. Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First–Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, Vol. 7, No. 5, 410–417, October 2002.

3. Slamon DJ 2001 Update on Taxoter/Platinum/Herceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX,USA.

4. Bangemann N., Kuhle A., Ebert A, et al. Capecitabine combined with Trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2–overexpressing metastatic breast cancer [abstract]. Ann Oncol 2000; 11 Suppl. 4:143.

5. Miller KD, Sisk J, Ansari R, et al. Gemcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology 2001 Feb; 15(2) Suppl. 3:38–40.

6. Harries M., Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine–Related Cancer 2002, 9 75–85.

7. Baselga J. Combined anti – EGF receptor and anti – HER2 receptor therapy in breast cancer: a promising strategy ready for clinical testing. Annals of Oncology 2002, 13:8–9.

8. Crone S.A., Zhao Y.Y., Fan L., et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. J. Nature Medicine, Vol. 8, No 5, May 2002.

9. Safran H., Ramanathan R., Schwartz J., et al. Herceptin and gemcitabine for metastatic pancreatic cancers that overexpress HER–2/neu. [abstract] ECCO 2001/

10. Heinmoeller P., Gross C., Schmidtgen C., et al. HER2 status in non–small cell lung cancer: results from the patient screening for enrolment to a phase 2 study of herceptin. [abstract] European Journal of Cancer, Vol. 37, Suppl. 6, October 2001.

11. Tran H.T., Herbst R.S., Glisson B.S., et al. Herceptin in combination with Cisplatin and Gemcitabine in patients with HER2 overexpressing, untreated, advanced. Non–small–cell Lung Cancer: Final report of a phase II trial. [abstract] Proc ASCO 2002.

12. Hwang J.J., Sinicrope F., Safran H., et al. A phase II Trial of Irinotecan and Trastuzumab in patients overexpressing HER–2/neu in metastatic colorectal cancer. [abstract] Proc ASCO 2001.

13. Hussain M., Smith D.C., Al–Sukhum S., et al. Preliminary results of HER–2/neu screening and treatment with Trastuzumab (Herceptin), Paclitaxel, Carboplatin and Gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer. [abstract] Proc ASCO 2002.

14. Izumi, Y., Xu, L., di Tomaso, E., Fukumura, D., Jain, R. K. Tumor biology: Herceptin acts as an anti–angiogenic cocktail. Nature – 2002. – Vol. 416. – P. 279 – 280.

15. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER–2/neu in breast cancer. J.Clin.Oncol. 1999; 17(7): 1974–1982.

16. Graziano C. HER–2 breast assay, linked to Herceptin, wins FDA’s okay. CAP Tuday 1998; 12: 13–16.

17. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Specificity of HercepTest in determining HER–2/neu status of breast cancers using United States food and Drug administration–approved scoring system. J.Clin.Oncol., 1999b; 17(7): 1983–1987.

18. Herceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Genentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.

19. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. Her–2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/Her–2/neu polysomy. Breast 2002, 7 (5): 337–44.

20. Yamauchi H., Stearns V., Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c–erbB–2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol 2001, 19(8): 2334–2356.

21. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3–weekly Herceptin monotherapy in women with HER–positive metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; 19.

22. Normanno N et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cell growth. Annals of Oncology. 2002; 13, 65–72.

источник

Герцептин – препарат для таргетной, или точно направленной терапии злокачественных новообразований молочной железы. Высокая токсичность химио- и лучевой терапии привела к необходимости разработки лекарственных средств, оказывающих точечное воздействие на опухолевые клетки. Данные виды препаратов и назвали таргетными.

В основном, все таргетные препараты, в том числе и Герцептин, являются антителами, подобными антителам собственной иммунной системы организма, что позволяет им связываться с антигенами, присутствующими только на поверхности раковых клеток. Это отличает данные препараты от химиотерапевтических средств. Помимо этого, Герцептин значительно улучшает выживаемость при раке молочной железы.

Опухолевые клетки обладают одной общей характерной чертой – имеют хаотичный и безграничный рост, что и отличает их от здоровых клеток. Подобные изменения связаны с постоянным получением извне активирующих воздействий, провоцирующих деление клеток.

В случае рака молочной железы, подобные сигналы могут поступать через рецептор HER2, располагающийся на поверхности опухолевых клеток. Активация этого рецептора приводит к ускорению роста и размножения клетки, что и обуславливает безграничный рост опухоли в целом.

Одна из возможностей остановить рост раковых клеток – заблокировать ответственные за это рецепторы. Именно этим и занимаются молекулы Герцептина, который наиболее часто выбирается специалистами для лечения рака молочной железы.

Они связываются с рецепторами на опухолевых клетках, но не активируют их, а блокируют, предупреждая поступление внутрь клетки стимулирующих сигналов.

В итоге клетка теряет способность размножаться и вскоре погибает, что, в результате приводит к уменьшению массы всей опухоли, а потом и полному ее уничтожению. При этом побочные эффекты от применения препарата при раке молочной железы не развиваются, так как он действует только на клетки опухоли, что часто является важнейшим критерием выбора лечения.

Курс Герцептина показан определенным категориям больных, к которым относят:

случаи рака молочной железы с метастазами и повышенным количеством рецепторов HER В этом случае Герцептин могут назначать как монотерапию или же как составную часть комплексного лечения;
при впервые выявленном раке молочной железы с большим количеством рецепторов HER2, используют совместно с препаратами платины (Паклитаксел, Доцетаксел);
при раке молочной железы в постменопаузе. Одновременно назначают ингибиторы ароматазы для снижения количества эстрогенов в крови больной;
на ранних стадиях рака молочной железы с повышенным количеством рецепторов HER2 и адъювантного применения в послеоперационный период, или на завершающем этапе химио- и лучевой терапии.

Среди противопоказаний выделяют следующие:

поражение легких метастазами с развитием дыхательной недостаточности, требующее кислородной поддержки;
возраст больной до 18 лет, так как эффективность препарата в этом возрасте не установлена;
наличие существующей беременности или грудное вскармливание;
повышенная чувствительность к действующему веществу (Трастузумаб) или к компонентам препарата.

В каждом конкретном случае решение о назначении или неназначении Герцептина женщине с раком молочной железы должен принимать лечащий врач-онколог после тщательного изучения течения заболевания и всестороннего обследования больной. Однако всегда стоит помнить, что выживаемость пациентов с HER2-положительным раком действительно увеличивается. Поэтому именно Герцептин часто является препаратом выбора для лечения опухолей молочной железы.

Форма выпуска Герцептина – ампулы с сухим порошком, требующим растворения. Единственный путь введения – внутривенно капельно. Внутримышечное или струйное введение в вену не допускается, в связи с риском развития тяжелых осложнений как местного, так и системного характера. Ни в коем случае не разрешается соединять Герцептин с другими медикаментозными средствами. Помимо этого, каждый пациент должен полностью пройти индивидуальный курс лечения.

Перед применением препарат необходимо развести в специальной воде для инъекций, идущей в комплекте с Герцептином. Вода содержит небольшое количество бензилового спирта для предотвращения роста бактерий.

После добавления растворителя ампулу нельзя встряхивать. Необходимо аккуратно растворить действующее вещество покачивающими движениями – это позволит избежать повышенного пенообразования. Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике немного меньше месяца за счет наличия в составе фенилкарбинола. Замораживать Герцептин не допустимо. Форма применения Герцептина не должна меняться.

Дозировка препарата рассчитывается индивидуально лечащим врачом. Первая нагружающая доза вводится в течение 1,5 часа. Далее вводятся поддерживающие дозы на протяжении тридцати минут. Кратность введения – не более одного раза в неделю. В случае положительной динамики возможно снижение кратности введения до одной процедуры в две-три недели. Применение герцептина проходит как медикаментозный курс, ориентированный, в первую очередь, на объективные данные исследования опухоли и ее изменений на фоне лечения.

При использовании Герцептина женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции как минимум в течение полугода после окончания лечения.

Возникновение беременности на фоне получаемого лечения может привести к воздействию препарата на плод, что случается очень часто. Однако в случае внезапной беременности курс лечения необходимо продолжать, при этом за здоровьем женщины и плода устанавливается постоянный врачебный контроль.

Побочные эффекты на плод не до конца исследованы, поэтому препарат относят к потенциально опасным. Сейчас продолжают проводиться исследования нежелательных эффектов для плода на животных. Часто во время лечения Герцептином женщинам предлагают начать использовать комбинированные средства контрацепции.

Кормление грудного ребенка материнским молоком на фоне лечения нужно исключить, так как препарат содержит достаточно большое количество бензилового спирта – токсичного для ребенка и оказывающего побочные эффекты.

Герцептин сегодня считается одним из наиболее щадящих препаратов для лечения рака. Однако существуют некоторые побочные эффекты, возникающие у пациентов в результате его приема. Во избежание их возникновения нужно учитывать некоторые особенности применения.

Несмотря на высокую эффективность препарата и его избирательное действие, иногда у пациентов возникают определенные токсические воздействия на организм:

повреждение сердечной мышцы;
местные реакции в месте, куда вводят препарат;
снижение количества лейкоцитов (в первую очередь, нейтрофилов) и других клеток крови;
поражения легочной ткани с развитием дыхательных расстройств.

В связи с указанными нарушениями у больных часто возникают инфекционные осложнения (вирусные и бактериальные инфекции), дыхательные нарушения, вплоть до дыхательной недостаточности. Очень часто отмечается поражение конъюнктивы, усиленное слезоотделение.

У ряда больных с аллергической предрасположенностью часто возникают местные и системные аллергические реакции – от обычного покраснения кожи до анафилактического шока.

Все указанные реакции усиливаются при комбинировании лечения с другими химиотерапевтическими средствами. При развитии побочных эффектов курс приема препарата необходимо или прекратить, или снизить дозу для уменьшения их проявления. Подобные действия врача положительно сказываются на выживаемости больных.

Герцептин – препарат таргетной терапии, однако очень часто для улучшения его действия на опухолевые клетки к схеме терапии добавляют и классические химиотерапевтические препараты. Благодаря различным механизмам действия на раковые клетки, препараты ускоряют скорость наступления их гибели и выздоровления больного человека.

Чаще всего используются следующие химиотерапевтические агенты: 5-Фторурацил, Гемзар, Таксотер, Таксол и другие. Важно помнить и о том, что ряд подобных средств не рекомендуют к одновременному назначению (Доксорубицин, Эпирубицин).

Форма введения химиотерапевтических средств, как правило, внутривенная, однако имеются препараты и в виде таблеток для приема внутрь. Улучшение действия Герцептина необходимо в случае обширных метастазов опухоли или при ее чрезмерно агрессивном росте.

Важно отметить, что лечение Герцептином нужно проводить только под контролем врача в условиях медицинского учреждения. Сколько длится лечение и какая доза препарата используется, решается тоже им.

Лечение Герцептином должно использоваться только в случае опухолей с подтвержденным наличием повышенного количества рецепторов HER2 на опухолевых клетках. Только данная разновидность рака отвечает положительно на терапию. Данный факт увеличивает выживаемость больных. Часто врачи совершают ошибку – назначают препарат больным с неподтвержденным рецепторным статусом, что снижает выживаемость.

Побочные действия, возникшие в результате лечения, очень легко проходят при снижении дозировки, что в ряде случаев позволяет восстановить ее через короткий промежуток времени. Важно запомнить, что форма введения Герцептина – капельно внутривенно. В этом вопросе не должно быть расхождений. Все другие формы введения связаны с высоким риском возникновения повреждений местных тканей.

источник