Меню Рубрики

Рак молочной железы не операбельно лечение

Ю. В. Петров, «Рак молочной железы»
Изд-во «Медицина», Ленинград, 1964 г.
OCR Wincancer.Ru
Приведено с некоторыми сокращениями

Выбор наиболее рационального комплекса лечебных мероприятий при неоперабильной форме рака (в стадиях T3N2M0; T3N3M0; T4N2M0; T4N3M0 и других с наличием М) представляет большие затруднения и требует от врача тщательного учета степени местного распространения опухоли, количества и локализации метастазов, общего состояния больной и ее защитных сил. Здесь не может быть заранее преподана стандартная схема, и для каждой больной мы рекомендуем составлять свой особый индивидуальный план лечения, поэтому возможные варианты комплексного лечения могут быть изложены нами лишь в самых общих чертах.

Больных с неоперабильными формами рака молочной железы целесообразно разделить на 2 основные группы: группу А, имеющую обширное местное поражение молочной железы, при незначительных, не доставляющих больших страданий метастазах в ближайших отделах лимфатической системы, и группу Б — больных с наличием отдаленных метастазов (например, в костной системе), резко изменяющих клиническую картину заболевания, при умеренных явлениях со стороны самой молочной железы. В каждой группе порядок и сочетание лечебных мероприятий может быть изменен в зависимости от возраста больной, т. е. от наличия или отсутствия менструальной функции яичников.

Больных группы А со значительным местным распространением опухоли мы рекомендуем прежде всего подвергнуть интенсивной лучевой терапии. Методика лечения может быть весьма различной в зависимости от оснащения онкологического учреждения. Наиболее доступной является глубокая рентгенотерапия отдельными полями, как мы указывали это для предоперационного облучения. Однако суммарные дозы должны быть максимально повышены без угрозы серьезного повреждения покровов. В равной степени целесообразно облучение через свинцовую решетку или дырчатую просвинцованную резину (Т. Г. Лариощенко, 1961).

При наличии телегаммаустановок облучение с их помощью может быть произведено более успешно и с меньшим повреждением кожных покровов. Некоторые авторы использовали установки с подвижным источником излучения и электронные ускорители.

Под влиянием облучения опухолевые инфильтраты уменьшаются в размерах, рассасываются, а язвы заживают. Особенно благоприятно действует на больных выраженное ослабление или даже исчезновение болей.

Таким образом, лучевая терапия весьма значительно уменьшает страдания больных, восстанавливает или сохраняет их трудоспособность, а у части больных, несомненно, увеличивает продолжительность их жизни. Для доказательства эффективности лучевого лечения неоперабильных форм рака молочной железы приведем хотя бы некоторые данные.

Так, Баклесс (1959), подвергая лучевому лечению 310 больных, установил, что из них свыше 5 лет прожили 95 (т. е. 30,6%), а свыше 10 лет — 25 из 163 (т. е. 15%) больных. При лучевом лечении и оценке его результатов неизбежно возникают сомнения в диагнозе, так как гистологическое подтверждение его возможно только в единичных случаях. С этой точки зрения, целесообразно вспомнить доказательства эффективности лучевой терапии, приведенные нами в гл. VII. Весьма убедительно также сообщение Хофа (Hof, 1961). Он отобрал группу в 16 больных, у которых первичную опухоль не иссекали (биопсии не было), но при дальнейшем многолетнем наблюдении (2—12 лет) после лучевого лечения обнаружили отдаленные метастазы рака, подтвердившие первоначальный диагноз и приведшие 14 больных к гибели. При изучении длительности их жизни Хоф установил, что 6 из 16 больных (т. е. 37,5%) прожили более 5 лет после лечения. Такой результат в 2—2 1/2 раза превосходит число больных, не подвергавшихся лечению и проживших более 5 лет (см. гл. IV).

У молодых менструирующих женщин при хорошем общем их состоянии перед началом облучения молочной железы целесообразно произвести овариоэктомию, а при наличии противопоказаний или отказе больной — подвергнуть яичники кастрационному облучению. Для выполнения овариоэктомии потребуется всего 8—10 дней, поэтому ее выгоднее сделать до начала облучения молочной железы, которое может затянуться на 1 1/2—2 месяца и иногда настолько ухудшает общее состояние больной, что удаление яичников, если оно не сделано раньше, станет невозможным.

После облучения молочной железы целесообразно больной предоставить отдых на 2 1/2—3 месяца или более для восстановления ее сил и состава крови, которые обычно значительно ухудшаются к этому времени. В период отдыха целесообразно начать введение гормональных препаратов (например, тестостерон).

После окончания отдыха следует тщательно оценить полученные клинические результаты: оказалась ли опухоль достаточно чувствительной к лучевому воздействию, уменьшились ли ее размеры, изменилась ли консистенция инфильтрата, как реагировали метастазы в лимфоузлах, не появились ли где-нибудь новые метастазы (в легких, печени, костной системе). Конечно, клинический осмотр больной должен быть подкреплен соответствующими рентгенологическими исследованиями.

Если будет установлено выраженное полезное действие проведенного облучения, то может встать вопрос о повторном курсе лучевого лечения. В случае прогрессирования опухоли и появления новых метастазов повторные попытки лучевого лечения нецелесообразны, и следует в дальнейшем ограничиться гормоно- и химиотерапией.

У больных группы Б с выраженными отдаленными метастазами облучение молочной железы нецелесообразно, так как оно практически уже не изменяет течения болезни. У молодых менструирующих женщин мы рекомендуем прежде всего установить возможность (в зависимости от состояния больной) производства овариоэктомии или, в крайнем случае, облучения яичников. Затем целесообразно провести курс химиотерапии (тиоТЭФом, эндоксаном, циклофосфаном и др.). а в дальнейшем использовать гормонотерапию. Иногда с паллиативной целью при одиночных метастазах в костной системе полезно применить местную рентгенотерапию, которая уменьшит болевые ощущения, превалирующие во всей клинической картине заболевания.

У больных с выраженной генерализацией процесса могут найти место и такие лечебные мероприятия, как адреналэктомия, воздействие на гипофиз и введение гормональных препаратов. В Институте онкологии мы имели возможность изучить судьбу 139 неоперабильных больных. У 96 из них была проведена местная рентгенотерапия, при этом у 12 был обнаружен выраженный клинический эффект в смысле значительного уменьшения первичной опухоли. Однако в последней группе только 1 больная (больная Р., 40 лет, получившая около 5000 р на молочную железу) прожила 5 лет.

У 20 больных одновременно с местной рентгенотерапией было произведено рентгеновское облучение яичников. Но мы не считаем себя вправе говорить об его эффективности ввиду малого числа наблюдений и большого разнообразия клинической картины у отдельных больных. Наибольшая длительность жизни больных в этой группе составила 18 месяцев, а средняя — 6,3±1,0.

У 5 больных произведена овариоэктомия, из них у 2 отмечено уменьшение опухоли молочной железы, но только 1 прожила 3 года 7 месяцев после удаления яичников. Все остальные больные умерли в более ранние сроки.

Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака?

Узнать подробности >>

Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике.

Узнать подробности >>

Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству?

Узнать подробности >>

Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью.

Узнать подробности >>

Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака?

Узнать подробности >>

Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака?

Узнать подробности >>

Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему?

Узнать подробности >>

Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться!

Узнать подробности >>

Статистика заболеваемости раком, к сожалению, неутешительна: наблюдается рост числа заболевших, при этом болезнь «молодеет».

Узнать подробности >>

Иногда «народными» методами удается победить рак, но тех, кто уповал только на них и в итоге покинул этот мир раньше времени — намного больше.

Узнать подробности >>

Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни?

Узнать подробности >>

Как помочь близкому человеку жить с диагнозом «рак»? Нужна ли «ложь во спасение»? Как вести себя, чтобы близкие люди меньше страдали?

Узнать подробности >>

Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это?

Узнать подробности >>

Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой?

Узнать подробности >>

Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать.

источник

Понятие операбельности в хирургии злокачественных опухолей имеет чрезвычайно важное значение, ведь от того, можно ли удалить неоплазию подчас зависит жизнь пациента и степень его страданий в терминальной стадии заболевания.

Неоперабельный рак — это такой рак, который невозможно удалить хирургическим путем. Как правило, подобный вердикт касается распространенных форм онкопатологии, активно и широко метастазирующих либо поражающих значительный объем органа и соседних с ним структур.

Заключение о неоперабельности опухоли звучит как приговор, ведь пациент и его родственники считают, что врачи попросту отказались от даже мизерной вероятности спасти или продлить жизнь неизлечимо больному. В этой связи, каждый случай рака, который вероятно не сможет быть прооперирован, подлежит тщательному анализу, а пациент должен быть максимально полно обследован для исключения возможной ошибки.

В вопросах, касающихся операбельности неоплазии, часто возникают противоречия, так как один хирург может посчитать пациента безнадежным, а другой попытается использовать все существующие способы хирургического лечения. Кроме того, не все клиники в достаточной мере оснащены высокотехнологичным оборудованием, позволяющим лечить запущенные формы рака с помощью операции.

В ряде случаев хирурги идут на повторные вмешательства в надежде все же иссечь опухоль или метастаз, поскольку не всегда удается точно диагностировать степень распространенности опухоли неинвазивным путем. Повторные операции могут быть проведены и при рецидивах некоторых потенциально неоперабельных опухолей.

При оценке операбельности рака важно не только не пропустить случай, когда лечение все же возможно, но и не переусердствовать, ведь операция при заведомо бесперспективном варианте течения патологии может значительно ухудшить состояние больного и привести к серьезным осложнениям, тогда как время, необходимое для начала паллиативной помощи, будет упущено.

Особые сложности возникают у пациентов с множественным раком, появляющимся часто ввиду наследственной предрасположенности или генетических мутаций. Так, первичная опухоль может быть признана неоперабельной из-за множества метастатических отсевов, а обнаруженный позднее рак другой локализации, не связанный с первичным, вполне может быть удален.

Иными словами, одна из опухолей будет неоперабельной, а вторая — операбельной у одного и того же больного, и удаление второго очага неопластического роста может продлить жизнь и улучшить ее качество в том случае, если пациент способен перенести наркоз и операционную травму в принципе.

Неоперабельный рак может стать вполне удалимым после предварительной лучевой терапии. Обычно это касается случаев, когда опухоль выходит за пределы органа, но не дает множественных метастазов, а состояние пациента при этом позволяет провести предполагаемое вмешательство.

Показатель операбельности опухоли отражает классификация неоплазий по системе TNM, в которой учтены и особенности местного роста, и метастазирование, и гистологический тип, но в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход. Как не существует одинаковых параметров заболевания у разных больных, так не может быть и стандартизованного подхода ко всем пациентам с одинаковой стадией по TNM.

Сомнительной операбельность опухоли обычно становится начиная с 3-4 стадии.

Операбельная опухоль имеет свои критерии. Это и возраст пациента, и его общее состояние, и сопутствующие заболевания, которые могут стать противопоказанием к операции. Кроме того, всегда учитываются размеры и степень врастания неоплазии в соседние ткани, а для ряда новообразований одним из наиболее достоверных и объективных критериев операбельности служит гистологический вариант и степень дифференцировки клеток.

Неоперабельные стадии рака могут быть локализованными и распространенными, то есть не всегда наличие единственного опухолевого узла без метастазов или отсутствие прорастания в соседние ткани дает возможность хирургического лечения.

Локализованным неоперабельным считают такой рак, который:

  • Развивается в пределах одного органа, но поражает большой объем его паренхимы;
  • Расположен в труднодоступных для хирургических манипуляций частях органа;
  • Вызывает нарушение работы органа;
  • Имеет множественный рост, в связи с чем хирургу придется удалить такой объем ткани, который несовместим с функционированием органа.

Локализованные, но неоперабельные раки могут развиваться в печени, головном мозге, то есть непарных жизненно важных органах. Единственным условием операбельности локализованного рака в печени может стать трансплантация органа, а в случае нейробластом и этой возможности нет.

Локализованная неоперабельная опухоль подлежит паллиативному лечению, которое способно продлить жизнь и облегчить симптоматику онкологического заболевания.

Распространенный неоперабельный рак поражает значительную часть органа, выходит за его границы, дает метастазы. Удалить такую опухоль невозможно либо с технических позиций, либо из-за тяжелого состояния больного, вызванного раковой интоксикацией и органной недостаточностью. Распространенный рак очень часто попадает в разряд неоперабельных опухолей, требующих паллиативного подхода.

Помимо операбельности, в онкологии есть понятие резектабельности, которое означает, сможет хирург удалить опухоль в процессе вмешательства или нет путем резекции или тотального удаления органа. Операбельность относится к конкретному больному, которому планируется операция, но в процессе осмотра зоны роста опухоли хирург может найти такие особенности, которые препятствуют хирургическим манипуляциям. К примеру, рядом расположен крупный сосуд, травма которого может стать фатальной. Пациент изначально был операбельным, а рак оказался нерезектабельным.

На показатели операбельности и резектабельности влияет то, насколько быстро больной попал к врачу-онкологу и был госпитализирован. Чем раньше помощь будет оказана специалистами, тем выше шансы быть прооперированным удачно.

Операбельный рак может стать неудалимым по вине самого больного, который игнорировал симптомы, не спешил к врачу или сам отказался от лечения при уже установленном диагнозе. Другая причина — недостаточная настороженность или компетенция врача, однако есть и независящие ни от кого обстоятельства — длительный бессимптомный период, неспецифичность симптоматики, «маскировка» опухоли другим заболеванием.

Критериями неоперабельности злокачественной опухоли можно считать:

  1. Массивное разрастание или множественный рост;
  2. Наличие отдаленных метастазов;
  3. Близкое расположение сосудов и нервов крупного калибра, травма которых смертельно опасна;
  4. Тяжелое состояние больного, связанное как с опухолью, так и с сопутствующей патологией, когда наркоз и операционная травма противопоказаны.

В разных органах подход относительно операбельности рака отличается ввиду анатомических и функциональных особенностей, но практически всегда неоперабельной оказывается неоплазия, вышедшая за пределы своего первоначального роста и начавшая метастазирование.

Неоперабельный рак желудка, к сожалению, диагностируется очень часто. По некоторым данным, каждый второй пациент приходит к врачу на той стадии опухоли, когда радикальное хирургическое лечение уже невозможно. Критериями неоперабельности при раке желудка выступают:

  • Наличие отдаленных метастазов;
  • Прорастание неоплазией крупных сосудистых и нервных стволов, всей толщи стенки желудка и рядом расположенных органов;
  • Выраженная раковая кахексия и нарушения метаболизма, несовместимые с оперативным вмешательством.

Прогноз при неоперабельном раке желудка неблагоприятный, а продлить жизнь и облегчить страдания больного помогает лишь паллиативное лечение. Экстренные операции по жизненным показаниям проводятся при массивном кровотечении, прободении стенки органа с развитием перитонита.

Неоперабельная опухоль головного мозга может быть не только злокачественной, но и доброкачественной. Невозможность операции на головном мозге связана с особенностями локализации заболевания. Некоторые доброкачественные неоплазии расположены очень глубоко либо затрагивают жизненно важные центры, а операция может привести к опасным осложнениям.

пример различных опухолей мозга, заметно отличающихся по операбельности

К неоперабельным внутричерепным опухолям относят образования крупных размеров, метастазирующие, прорастающие нервные центры жизнеобеспечения. Невозможность операции может быть вызвана общим тяжелым состоянием больного, пожилым возрастом и сопутствующим фоном.

Неоперабельным раком легких считается опухоль, распространяющаяся на органы средостения, магистральные сосуды, активно метастазирующая как в ближайшие, так и отдаленные лимфоузлы и органы. Операция противопоказана пациентам с высоким риском кровотечения, дыхательной и сердечной недостаточностью, которые нередко сопутствуют этой локализации онкопатологии.

Неоперабельный рак молочной железы встречается реже, хотя сама опухоль считается одной из самых распространенных во всем мире. Опухоль может прощупать сама женщина, поэтому большинство пациенток приходят к онкологу в той стадии, когда радикальное лечение еще возможно.

Противопоказанием к операции на молочной железе становятся множественные отдаленные метастазы, большой объем поражения тканей, врастание неоплазии в грудную стенку, крупные сосуды и нервы, а также тяжелая интоксикация и истощение больной.

Рак матки — одна из наиболее частых форм онкологического заболевания у женщин, причем опухоль может поражать как шейку, так и тело органа. Массивное прорастание опухолью органов таза, формирование свищей в прямую кишку или мочевой пузырь, поражение близлежащих и отдаленных лимфоузлов метастатическими отсевами, выраженная анемия и истощение могут сделать опухоль неоперабельной.

Возможность оперативного лечения отражается на прогнозе. Если опухоль не удалить своевременно, продолжительность жизни будет низкой. По статистике, больные с неоперабельным раком умирают на протяжении первого года с момента установления диагноза, если не будут предприняты все возможные попытки облегчить их состояние.

Продлить жизнь и устранить многие из симптомов неоперабельного онкозаболевания позволяет паллиативное лечение, которое включает:

  1. Химиотерапию и облучение;
  2. Использование кибер-ножа;
  3. Применение физической энергии (криодеструкция, радиочастотная абляция и др.);
  4. Эмболизацию сосудов опухоли цитостатиками.

Важно, чтобы лечение неоперабельных опухолей было начато как можно раньше. У пациента, который не перенесет радикального удаления опухоли, времени на приостановку неопластического роста очень мало, на счету буквально каждый день, поэтому медлить или вовсе игнорировать хоть какой-то шанс на улучшение недопустимо.

химиоэмболизация – метод, который оказывает локальное действие на опухоли и метастазы

Химиоэмболизация — это введение химиотерапевтических средств непосредственно в опухолевые сосуды. Этим методом достигаются сразу две цели: опухоль уменьшается из-за снижения кровотока, а клетки ее гибнут под влиянием химиотерапевтического препарата.

Современные цитостатики помещаются в специальные капсулы, которые позволяют создать максимальную концентрацию действующего вещества именно в опухолевой ткани. Такое прицельное действие дает возможность назначать такие высокие дозы препаратов, которые при системном лечении были бы непереносимы.

Системная полихимиотерапия показана при неоперабельном раке с метастазами. Она направлена на уменьшение размеров опухоли, благодаря чему снижается общая интоксикация, устраняется компрессия рядом расположенных структур, не образуются новые и приостанавливается рост уже существующих метастатических очагов.

При невозможности радикального лечения хирурги прибегают к малоинвазивным вмешательствам, перенести которые многим больным под силу. Если опухоль не может быть удалена полностью, то иссечение хотя бы ее части улучшает прогноз и продолжительность жизни. К малоинвазивным методикам относят:

  • Использование системы кибер-нож, позволяющей прицельно облучить опухоль без воздействия на окружающие ткани, а также остановить рост глубоко расположенных неопластических очагов, недоступных скальпелю; кибер-нож применяется для первичных новообразований головного мозга, а также метастазов самых разных локализаций;
  • Радиочастотную абляцию — применяется и для первичного узла, и в отношении метастазов, которые уменьшают свою массу под действием радиочастотного излучения; нагревание клеток опухоли вызывает их гибель, но окружающие ткани остаются незатронутыми благодаря контролю аппаратом УЗИ или КТ;
  • Криодеструкцию — применение жидкого азота, провоцирующего некроз опухолевых клеток;
  • Деструкцию опухоли электрическим током;
  • Внутриполостное введение химиотерапевтических препаратов (в плевральную, брюшную полость) при неоперабельном раке с метастазами в брюшину, брыжейку, плевру, забрюшинное пространство.

Хирургическому удалению могут быть подвергнуты метастазы неоперабельного рака, расположенные в печени, легких и даже позвонках. Практика показывает, что иссечение даже большого количества метастазов может значительно продлить жизнь больного, а предупредить рецидив патологии помогает последующая химиотерапия.

Если состояние пациента позволяет, то хирурги идут на паллиативные операции, которые преследуют целью иссечь не весь объем неоплазии целиком, а хотя бы ее часть. Эти вмешательства снижают риск кровотечений, прободения полых органов, развития непроходимости кишечника и других серьезных осложнений.

Помимо перечисленных методов лечения, все пациенты с неоперабельным раком получают симптоматическую терапию, включающую антибактериальные препараты, ненаркотические и/или наркотические анальгетики, витамины, при необходимости налаживается парентеральное питание, введение растворов с целью дезинтоксикации парентеральным путем.

Неоперабельный рак чрезвычайно опасен. Он не оставляет шансов на полное излечение, ограничивает применение многих радикальных способов удаления опухоли, провоцирует опаснейшие осложнения и стремительно ведет к истощению и гибели пациента. Чтобы предотвратить такой сценарий развития событий важно попасть к врачу при первых симптомах, подозрительных в отношении опухоли, когда весь арсенал современных лечебных мероприятий способен спасти жизнь.

Автор: врач-онколог, гистолог Гольденшлюгер Н.И. (OICR, Toronto, Canada)

источник

Онкологами третья стадия рассматривается, в отличие от ранних (1 и 2), как распространённая стадия рака, подразумевая, что раковые клетки распространились за пределы молочной железы. Но в отличие от метастатической (4 стадии), клетки не обнаруживаются в отдалённых органах (лёгких, костях, печени и др).

Мультимодальный подход, при котором одновременно используется два или более вида лечения, все чаще рассматривается, как важный и порой единственный способ повышения шансов на выздоровление и продления сроков выживания у женщины с 3 стадией рака груди. Участие женщин с этой стадией в клинических исследованиях с таким подходом позволяет получить им наиболее перспективное лечение.

Возможность получения пользы от применения мультимодального подхода, от участия в клинических исследованиях или при стандартном лечении. Но они должны быть тщательно сбалансированы с потенциальными рисками их использования в каждом конкретном случае. Эта статья поможет женщинам, у которых диагностирован рак молочной железы 3 стадии, больше узнать о вариантах лечения, применяемых при этой стадии заболевания.

Ниже вы можете ознакомиться с кратким обзором рака молочной железы 3 стадии.

З стадия рака молочной железы означает следующее:

  • В молочной железе определяется опухоль, наибольший её диаметр в пределах 2 — 5 см, и поражены подмышечные (аксилярные) лимфоузлы, при этом они должны быть спаянны друг с другом (признак прорастания опухоли за пределы лимфоузла).
  • Определяется опухоль, размер её поперечника больше 5 сантиметров и есть увеличение аксилярных лимфоузлов, но они подвижны, не спаяны.
  • Любой размер опухоли при условии, что она распространяется на мышцы грудной клетки или есть признаки поражения кожи.
  • Любой размер опухоли или она вообще не определяется, но раковые клетки присутствуют в лимфоузлах, которые во время операции не удаляются (надключичные, окологрудинные).

Чтобы выставить правильный диагноз (стадировать онкопрцесс), онкологи применяют широко все виды современной диагностики: начиная от различных методов визуализации (определения) опухоли (УЗИ, КТ, маммография, ПЕТ, МРТ, сцинтиграфия) вплоть до различных способов установления биологической природы опухоли.

Как правило, эффективное лечение при 3 стадии требует комбинации местного и системного лечения. Местное лечение состоит из оперативного и / или лучевого, которое направлено на уничтожение раковые клетки, находящихся в самой молочной железе и / или в расположенных рядом тканях грудной клетки, лимфоузлах. Системное лечение применяется с целью разрушения раковых клеток, циркулирующих по всему организму, К нему относят: химиотерапию, гормональную и биологическую терапию.

При HER2-положительной опухоли, когда злокачественные клетки на своей поверхности имеют специфический белок, применяют таргентный препарат — герцептин. Если опухоль гормон-чувствительна, возможно, женщине с третьей стадией рака молочной железы потребуется приём гормональных препаратов (экзистама, тамоксифена и др), по крайней мере, в течение 5 лет после окончания основного лечения.

Опухоль небольших размеров, которая не распространяется на кожу или мышцы грудной клетки, может быть удалена с помощью лампэктомии (резекции части молочной железы с опухолью) и удаления (биопсии) сигнального лимфатического узла. Лампэктомия — органосохраняющая операция, при которой край резекции проходит недалеко от края самой опухоли. При этом, как правило, чтобы уменьшить риск местного рецидива (возвращения болезни в место, где она появилась) необходима лучевая терапия. Биопсия сигнального узла проводится с целью выяснить, распространились ли раковые клетки за пределы молочной железы.

Опухоли крупных размеров или те, которые распространились на ткани грудной клетки, потребуют мастэктомии (удаления всей молочной железы), а также удаления аксилярных лимфоузлов на стороне, где расположена опухоль. Реконструкция молочной железы в такой ситуации возможна, но приходится её отложить из-за лучевого лечения и продолжительного восстановительного периода.

Химиотерапия при раке молочной железы 3 стадии практически проводится всегда, ввиду того, что при этой стадии риск присутствия оставшихся в послеоперационной ране и циркулирующих с током крови злокачественных клеток высок. В зависимости от того, когда проводится химиотерапия, перед или после операции, её делят на неоадьювантную и адьювантную. Первая, помимо того, что она борется с «безхозными» раковыми клетками, помогает уменьшить размеры опухоли молочной железы. Это позволяет выполнить органосохраняющие операции.

Онкологи 3 стадию молочной железы делят на «операбельный» и «неоперабельный» рак груди. Используя термин «неоперабельный», для упрощения общения между собой, онкологи не подразумевают, что конкретный случай рака молочной железы неизлечимым. Под словом «неоперабельный» подразумевается, что на данный момент из-за распространённости онкологического процесса выполнение операции нецелесообразно.

Этот принцип характерен при планировании лечения воспалительной (диффузно-инфильтративной) формы рака молочной железы. Ввиду биологических особенностей этого рака, он диагностируется у пациентки, когда раковые клетки обнаруживаются в коже молочной железы и в лимфоузлах, которые невозможно удалить вовремя операции. В такой ситуации, существует только один вариант комбинации методов лечения: сначала проводят несколько курсов химиотерапии, а затем выполняют операцию. Завершают это лечение, облучая послеоперационную область, подводя необходимые дозы радиоактивного излучения, или продолжают химиотерапию. При этом варианте лечения достигается максимальная продолжительность жизни у пациенток с этой формой заболевания.

Но результаты лечения воспалительной формы рака, как и всех подстадий 3 стадии рака груди, остаются желать лучшего. Поэтому при 3 стадии проводится много клинических испытаний, чтобы найти наиболее эффективный метод лечения. Доступ к ним для многих женщин позволяет получить передовые, наиболее эффективный способы лечения.

Помимо того, что стадирование онкологического заболевания помогает онкологам разработать план лечения, оно даёт возможность спрогнозировать выживаемость больной. Онкологи обычно говорят о 5-летней выживаемости. Это не означает, что среднестатистическая больная будет жить только 5 лет после полученного лечения! В зависимости от стадии, какая-то часть больных не доживёт до 5 летнего периода после постановки диагноза, но большая пройдёт этот рубикон и будет жить гораздо дольше. Не у всех больных причиной смерти может быть рак молочной железы, они могут умереть от других причин.

Перспектива выживания зависит не только от стадии рака молочной железы, но и от состояния здоровья больной (от сопутствующей патологии), возраста пациентки, других условий. Работая со статистическими данными из большой группы людей, врачи оперируют громадными цифрами, что может не подойти для прогнозирования в конкретной ситуации. Кроме того, эти цифры базируются на проведённых в прошлом исследованиях, которые не отражают значительного прогресса в лечение рака молочной железы, произошедшего за последние 10 лет.

источник

Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?

Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.

Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).

Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.

И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.

Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.

Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.

К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.

В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:

связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;

связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;

связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.

Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.

Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.

Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.

Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.

Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.

В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.

Успех зависит от прогноза

Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.

Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения

Количество пораженных метастазами лимфатических узлов

Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами

Показатели активности синтеза ДНК

Плоидность опухолевых клеток

Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)

Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона

Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).

Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.

В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.

Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.

Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.

В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы

Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.

Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.

Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.

В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.

Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.

Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.

Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.

В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.

Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.

MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).

Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.

Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.

В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.

Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.

Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.

Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.

Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.

Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.

Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.

Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.

источник

Читайте также:  Факторами риска возникновения рака молочной железы являются