Рак молочной железы рецепторы эстрогенов прогноз

Рак молочной железы — это один из самых распространенных видов онкологических заболеваний среди женщин репродуктивного возраста. Примерно в 70-80 % случаях злокачественная опухоль является гормонозависимой. Данный факт вызывает тревогу относительно того, что повышенная подверженность гормону эстроген может способствовать развитию и распространению онкологических образований.

Гормон эстроген обычно ассоциируется с репродуктивными функциями у женщин, однако он играет важную роль в здоровье костной ткани, сердца и кровеносной системы, регулирует эмоциональное состояние и поведение, способствует сжиганию жира и т. д.

Эстроген является жизненно важным гормоном, но его чрезмерное количество в организме может существенно повысить риск развития различных заболеваний, в том числе онкологических.
К группе риска относятся женщины с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой, забеременевшие первый раз в позднем возрасте, не кормящие грудью. Все они имеют переизбыток данного гормона в организме на протяжении многих лет. У всех этих женщин риск заболеть раком груди значительно выше, чем у остальной части населения женского пола.

Эстроген производится в яичниках на протяжении всего репродуктивного периода, затем, с наступлением менопаузы, источником его секреции становятся жировая ткань и надпочечники. Уменьшить уровень эстрогена можно путем снижения функционирования органов, которые его производят (например, яичников), или блокировки чувствительных к нему рецепторов. По данному принципу построено лечение гормонозависимых опухолей молочной железы, то есть когда опухоль содержит большое количество рецепторов к эстрогену. В таких случаях применяют препараты, препятствующие контакту гормона с данными рецепторами, и таким образом происходит подавление развития новообразования.

Повышению уровня эстрогена могут способствовать прием противозачаточных препаратов, заместительная гормональная терапия (после наступления менопаузы) и лечение бесплодия. Кроме того, гормон может поступать в организм через пищу, чистящие средства и даже косметику — в них могут содержаться молекулы, очень похожие на эстроген, которые выполняют в организме его функции.

В последние годы обнаружен еще один возможный источник повышенного содержания эстрогена, а именно — способ, с помощью которого избыток гормона выводится из организма.

После завершения своей функции гормон распадается и выводится из организма. Основную роль здесь играет печень, в которой происходит его метаболизм. Существует три способа метаболизма эстрогена в организме, при каждом из них образуются разные продукты распада.

Первый способ — OH 2 — является самым безопасным, он связан с низкой эстрогенной активностью и канцерогенным действием.

Два других способа — OH 4 и OH 16 — менее желательны, так как при них происходит доминантное действие эстрогена, что повышает риск развития онкологических заболеваний.

У женщин с диагнозом «рак молочной железы» практически всегда преобладают последние способы переработки эстрогена, что можно наблюдать в анализах мочи. Таким образом, важно, чтобы большей частью метаболизм данного гормона происходил первым способом. Женщины, у которых преобладает первый путь метаболизма эстрогена, имеют на 40% меньший риск заболеть раком молочной железы.

К счастью, во многих случаях изменение питания и образа жизни, а также употребление лекарственных трав и пищевых добавок может значительно повлиять на путь метаболизма эстрогена. По результатам последних исследований, у женщин, употреблявших в течение всего одного месяца соответствующие лекарственные травы и фитовещества, которые были выделены из брокколи, преобладал первый путь вывода эстрогена из организма!

Продукты, богатые пищевыми волокнами, которые находятся в овощах, фруктах, крупах и цельных бобовых. Они способствуют лучшей работе кишечника, который также играет важную роль в выводе эстрогена.

Овощи из семейства крестоцветных, такие как брокколи, капуста и цветная капуста. Кроме пищевых волокон, они содержат индолы — фитовещества, способствующие лучшему распаду эстрогена. Так как они очень чувствительны к высоким температурам, овощи рекомендуется готовить на пару. С целью достижения лучшего клинического эффекта можно использовать индолы в виде пищевых добавок (I3C и DIM), влияние которых на рак молочной железы научно доказано.

Семена свежего молотого льна. Рекомендуется добавлять 1-2 столовых ложек молотых семян льна в воду, йогурт или другие негорячие блюда. В семенах льна содержится омега-3, которая катализирует энзим, ответственный за лучшую переработку эстрогена.

Зерна сои, тофу и соевые продукты также способствуют правильному выводу эстрогена. Ранее считалось, что данные продукты противопоказаны женщинам, страдающим раком молочной железы из-за фитоэстрогенов — растительных эстрогенов, похожих по своей структуре на эстрогены, содержащиеся в организме человека. Результаты многочисленных исследований последних лет показали, что регулярное употребление сои снижает риск рецидива заболеваний. Обратите внимание, что речь идет о сое, а не о соевых переработанных продуктах, таких как шницели, от потребления которых следует воздержаться.

Лекарственные травы. Розмарин, куркум, чертополох, пожитник также полезны для стимуляции правильного метаболизма эстрогена. Их можно использовать при приготовлении пищи, добавлять в чай или готовить травяные растворы. Однако перед их употреблением следует сначала обратиться за консультацией к специалисту, который объяснит, как, в каких количествах и по какой схеме лучше всего использовать данные лекарственные растения в качестве травяных добавок.

Необходимо избегать избыточного употребления сладкого, продуктов, содержащих животные жиры, а также алкоголь в больших количествах. Малоподвижный образ жизни и избыточный вес признаны факторами, способствующими повышению риска развития рака молочной железы, не исключающими его рецидив.

Таким образом, здоровый образ жизни, полноценное, сбалансированное питание и правильно подобранные пищевые добавки могут значительно снизить риск заболеть раком молочной железы.

источник

Часть опухолей молочной железы состоит из клеток, для которых характерно присутствие рецепторов эстрогенов и других стероидных гормонов, включая прогестоген. Эти рецепторы находятся как в ядре, так и в цитоплазме клеток. Они обнаружены в 65% опухолей, возникающих в период постменопаузы. В то же время лишь 30% опухолей, развивающихся в пременопаузе и связанных с геном BRCA1, обычно не содержат рецепторов эстрогенов и прогестерона (PR).

Однако эти рецепторы присутствуют в опухолях, связанных с геном BRCA2. Гормональная зависимость некоторых опухолей подтверждается клиническими наблюдениями при изменении в организме гормонального фона. В настоящее время показано, что наличие рецепторов эстрогенов (ER) в опухолевых клетках коррелирует с чувствительностью индивидуальной опухоли к гормонам. Это позволяет прогнозировать ее чувствительность к гормональным препаратам, что имеет важное клиническое значение.

Например, пациенткам, у которых обнаружена ER-отрицательная опухоль, можно не удалять яичники. Не совсем ясно, отражает ли статус ER фундаментальные различия между «отрицательным» и «положительным» раком молочной железы, или существует непрерывный переход от опухолей с резко положительной характеристикой ER к опухолям, в которых уровень ER практически не определяется. Современные данные свидетельствуют в пользу второго предположения.

Эстрогеновый рецептор

При этом к положительным обычно относят опухоли, значение ER для которых находится выше определенного уровня, обычно составляющего 5 фмоль/мг цитоплазматического белка, или 25 фмоль/мг ядерной ДНК.

Наличие эстрогеновых рецепторов характерно для хорошо дифференцированных опухолей (особенно трубчатого, дольчатого, лобулярного или сосочкового типа), а также для опухолей с микроскопическими признаками эластоза. Согласно клиническим наблюдениям, медленно растущие опухоли в основном являются ER-положительными. Первичная опухоль и ее метастазы обладают близкими значениями ER, хотя от положительных опухолей иногда наблюдаются ER-отрицательные метастазы. Обратная картина встречается редко.

Насколько успешно измерения ER позволяют прогнозировать чувствительность опухолей к гормонам? Лишь 5-7% ER-отрицательных опухолей проявляют чувствительность к гормонам. Напротив, гормональной чувствительностью характеризуются 55% ER-положительных опухолей. Хотя больных с такими опухолями можно лечить гормональными препаратами, уровень ER нельзя считать достаточно надежным показателем.

Однако существует клиническая закономерность, выявленная эмпирически: опухоли с высоким значением ER в 90% случаев являются гормонально зависимыми. Наряду с этим показано, что опухоли с высокими значениями PR, более чем в 80% случаев также чувствительны к гормонам.

Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.

источник

Молочная железа у женщин является гормонозависимым органом. Основными гормонами, которые влияют на ее работу, считаются прогестерон, эстроген и пролактин. В норме эти вещества всегда присутствуют в организме. Когда развивается РМЖ (рак молочных желез), метод лечения определяет то, сохранились ли в груди рецепторы к гормонам. Если да, то действовать на опухоль, угнетая ее рост, можно соответствующими препаратами.

Гормоны – это биологически активные вещества, которые отвечают за деление клеток, нормализацию других жизненно важных процессов. Практически все процессы жизнедеятельности зависят от нормальной выработки этих веществ.

На поверхности всех клеток организма находятся специальные белки, которые получают «сигналы», они называются рецепторами. Если в крови появляется вещество, которое может вступить во взаимодействие с этими белками на поверхности, начинается их соединение. Такие специальные белки считаются самыми чувствительными частицами в организме.

Значение рецепторов эстрогена, прогестерона и НЕR-2 белка в клетках рака молочной железы, и методы их определения

В кровотоке женского организма все время присутствуют:

Эстрогены – 3 вида
Прогестероны – 5 видов

Сколько их содержится в данный момент, зависит от того, какой сейчас период менструального цикла. Эти гормоны взаимодействуют со специальными структурами на поверхности клеток молочных желез.

Развитие онкологии подразумевает рост опухоли, клетки которой мутировали – изменились. Некоторые из них полностью преобразовались, в других же остались рецепторы гормонов. Когда к таким клеткам попадает эстроген и прогестерон, они делятся особенно интенсивно, затем проникают в кровь и лимфу. При онкологии это означает появление метастазов.

Рецепторы прогестерона при раке молочной железы, как и эстрогена, являются основанием для назначения гормональной терапии. Цель этого метода лечения – максимально уменьшить действие гормонов на опухоль, тем самым остановив ее рост и деление патогенных клеток.

Чаще всего гормональная терапия назначается после проведения операции по удалению раковой опухоли. Ее цель заключается в перестраховке, чтобы предотвратить губительное действие раковых клеток, которые могли остаться в организме.

Располагаются эти чувствительные частицы во многих частях тела – жировой ткани, лимфоузлах, молочных железах. Все эти ткани имеют подходящую для жизнедеятельности гормонов структуру. Основными функциями эстрогена и прогестерона являются:

поддержание гормонального баланса в организме
нормальная работа репродуктивной системы
регулирование менструального цикла
поддерживание в нормальном состоянии кожи, волос (их называют «гормонами красоты»)
поддержание работы центральной нервной системы
другие

В таблице ниже приведены допустимые показатели нормы прогестерона и эстрогена в разные периоды менструального цикла женщины:

Чтобы определить количество прогестерона и эстрогена, назначается анализ крови. А чтобы определить наличие рецепторов эстрогена и прогестерона при раке молочной железы, требуется иммуногистохимическое исследование. Для его проведения берут кусочек опухоли, заливают в парафин. Затем в лаборатории происходит изучение взятого материала.

Если иммуногистохимическое исследование подтвердило наличие рецепторов половых гормонов на участке груди, пораженном злокачественными процессами, это означает, что необходимо выбирать средства гормонотерапии. В противном случае рост ракового образования будет увеличиваться, появятся метастазы, затрагивающие другие органы.

Однако положительные данные исследования являются не единственным основанием для прогноза на выздоровление. Если стадия рака вторая и выше, появились метастазы, поражены лимфоузлы, успех терапии уменьшается.

Эстроген-рецепторы относятся к группе ядерных, делятся на две формы: α и β. Рецепторы к нему, как и к прогестерону, играют важную роль в формировании злокачественной опухоли. Они представляют собой белковые структуры, которые размещаются по поверхности новообразования.

При естественном выделении новых половых гормонов происходит их соединение и взаимодействием с рецепторами, которые расположены возле раковой опухоли. Последствием становится интенсивное развитие и прогрессирование роста онкологии. По статистике, рецепторы к половым гормонам встречаются в такой частоте:

75% — эстроген-позитивные
65% — эстроген-позитивные, восприимчивы также к прогестерону
10% — эстроген-позитивные, но абсолютно прогестерон-негативные (эстрогенозависимые)
5% — прогестерон-позитивные, но абсолютно эстроген-негативные (прогестеронзависимые)
25% — не содержат рецепторы, восприимчивые к гормонам

Две формы эстроген-рецептора α и β исследованы по-разному. Функция эстрогена типа β научно полностью не определена. Тип α исследован подробно, относится к группе лиганд-активированных ядерных структур. Принцип действия эстрогена такой:

проникает в молочную железу и другие ткани
транспортируется в ядро
соединяется с эстрогеновыми рецепторами
взаимодействует с ДНК и клеточными белками
осуществляет синтез белков

Промотор гена прогестерона содержит в составе частицы, зависимые от эстрогена, поэтому считается, что роль последнего при формировании злокачественных опухолей больше. В связи с этим эстрогенозависимый рак молочной железы встречается чаще, чем прогестеронозависимый. Принцип действия прогестерон-рецепторов аналогичен эстрогеновым. Соединяясь с гормоном, они взаимодействуют, результатом чего оказывается модуляция экспрессии и синтез белков.

Результаты исследований применяются лечащим врачом-онкологом для подбора терапии рака. В основном прогноз на выздоровление положительный, если опухоль оказалась гормонозависимой, определена на ранней стадии, метастазов нет.

Если принимается решение о назначении гормональной терапии, на основании показателей количества рецепторов, определяется ее вид. Выделяют такие основные виды:

адъювантная – ее продолжительность составляет 5-10 лет, иногда назначается пожизненно
неоадъювантная – длится 3-6 месяцев, чаще всего применяется перед хирургическим вмешательством
лечебная – назначается на ранних стадиях онкологии, вместо операции

Чтобы остановить выработку эстрогена и прогестерона и прекратить их соединение с соответствующими рецепторами, назначаются препараты, которые:

снижают уровень эстрогена
останавливают взаимодействие с уже имеющимися в организме гормонами

Основными группами таких лекарственных средств являются:

Модуляторы рецепторов. Изначально применялся Тамоксифен – лекарственный препарат, компоненты которого привязывались к эстрогену, блокируя проникновение к ним самого гормона. Сегодня применяются такие аналоги Тамиксифена, как Ралоксифен, Торемифен.
Блокаторы рецепторов. Эта группа препаратов направляет свое действие на разрушение рецепторов опухоли. В результате в них не просто не проникает гормон, а они вовсе перестают функционировать. Эффективное средство этой группы – Фаслодекс.
Ингибиторы ароматазы. Признаны наиболее эффективной группой средств гормонотерапии, которые способствуют не только угнетению рецепторов, но и разрушению раковой опухоли. Одним из наиболее эффективным ингибиторов ароматазы признан Летрозол.
Прогестины. Обычно назначаются, если препараты предыдущих групп оказались неэффективными. Оказывают мощное действие на выработку гормонов, блокируют рецепторы, но вызывают ряд побочных действий.

Таким образом, определение рецепторов прогестерона и эстрогена является основанием для назначения гормонотерапии. Рак молочной железы – опасное для жизни женщины заболевание, поэтому затягивать с выбором лечения нельзя. После проведения специальных исследований, лечащий врач решает, как будет применяться гормонотерапия – вместо операции или в дополнение к ней.

источник

Для лечения любой разновидности рака молочной железы могут применяться хирургические методы лечения (при операбельном процессе), химиотерапия и лучевая терапия, показания к применению каждого из этих методов определяет лечащий врач в зависимости от стадии опухолевого процесса, его разновидности и агрессивности, а также ряда индивидуальных особенностей каждой пациентки. Тем не менее, помимо указанных методов лечения, в зависимости от индивидуальных особенностей опухоли, применяются и другие методы лечения, позволяющие оказывать избирательное воздействие на злокачественные клетки [1, 2].

Прогресс в области лечения рака молочной железы продемонстрировал, что данное заболевание является крайне разнородным (гетерогенным), и в настоящее время было убедительно доказано, что под термином «рак молочной железы» объединено множество разных по своей природе и естественному течению заболеваний. Различные виды рака молочной железы по-разному реагируют на лечение и, соответственно, требуют различных подходов к терапии. На данный момент выделено несколько основных вариантов этой злокачественной опухоли и на сегодняшний день при выявлении рака молочной железы в обязательном порядке определяют и «молекулярный подтип» опухоли.

Для того, чтобы определить какой именно подтип рака молочной железы имеется у пациентки проводят биопсию опухоли, которая подразумевает забор при помощи специальной иглы небольшого количества опухолевой ткани. Сама процедура наиболее часто проводится под местной анестезией (обезболиванием), подобной той, которую используют стоматологи. После получение материала, опухолевую ткань отправляют на исследование в патоморфологическую лабораторию, где проводится иммуногистохимическое исследование, а также, при необходимости – дополнительные методы исследований.

Врач-патоморфолог, который является специалистом по изучению образцов опухолей, проводит процедуры выявления в опухоли потенциальных мишеней, которые могут быть использованы для наиболее эффективного лечения рака молочной железы. В ходе изучения образца опухолевой ткани в ней определяется наличие выработки (экспрессии) рецепторов женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, а также гиперэкспрессии белка HER2 и скорости, с которой делятся опухолевые клетки.

Эстроген и прогестерон – гормоны, которые регулируют многие процессы в женском организме, они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Если по результатам анализа в опухолевых клетках выявляется выработка (экспрессия) рецепторов этих гормонов, говорят о гормонопозитивном раке молочной железы, если не выявляется – о гормононегативном раке. Рост опухолевых клеток при раке молочной железы может быть зависим от наличия этих гормонов в организме (подробнее про рецепторы эстрогена и прогестерона, а также их роль в лечении рака молочной железы).

HER2 – особый белок, играющий важную роль в процессах регуляции процессов деления клеток. Если опухолевые клетки вырабатывают этот белок в очень больших количествах (т.е. отмечается его гиперэкспрессия(, это приводит к резкому повышению скорости их роста и размножения. Примерно в 25% случаев развития рака молочной железы в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия этого белка. Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, к счастью, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих его активность и позволяющих эффективно лечить данный вариант рака молочной железы (подробнее про HER2 и препараты на него воздействующие).

Кроме того, для того, чтобы понять насколько агрессивными и быстрорастущими являются клетки выявленной опухоли, проводится определение скорости их деления. Для её оценки применяется определение так называемого индекса Ki-67. Ki-67 – белок, который вырабатывают клетки в процессе деления, соответственно определив в каком количестве клеток в образце присутствует этот белок, можно понять, сколько клеток находится в состоянии активного деления.

Индекс Ki-67 измеряется в процентах (%), например, если он равен 0%, то ни одна из клеток опухоли в образце не находится в состоянии деления и опухоль растет очень медленно, если Ki-67 равен 100%, это означает, что все клетки опухоли находятся в состоянии активного деления, что является свидетельством быстрого роста опухоли. Опухоли с Ki-67 20% — как быстрорастущие. Индекс Ki-67 может снижаться в процессе лечения, что иногда используются для оценки эффективности лечения.

В зависимости от сочетания наличия выработки в опухоли рецепторов эстрогена, прогестерона, белка HER2, а также скорости деления клеток выделяют несколько подтипов рака молочной железы [3]:

люминальный А;
люминальный В;
HER-2-положительный подтип;
тройной негативный подтип.

К люминальным подтипам (люминальный А или люминальный В) относят опухоли, которые вырабатывают рецепторы эстрогена и/или прогестерона. Опухоли этой группы развиваются из клеток, которые в норме покрывают внутренние слои протоков и долек молочной железы. Так как рост клеток этих опухолей зависит от эстрогена и/или прогестерона, для лечения этих разновидностей рака молочной железы, помимо химиотерапии, активно применяется гормонотерапия, направленная на лишение опухолевых клеток доступа к гормонам, способствующих их росту. К люминальному А подтипу относятся медленно делящиеся опухоли, вырабатывающие рецепторы эстрогена и прогестерона (или только эстрогена), не вырабатывающие HER2 и имеющие индекс Ki-67 20%), но сохраняющие зависимость от влияния женских половых гормонов, эстрогена или прогестерона относятся к люминальному B подтипу. Такие опухоли так же могут быть HER2-положительными. Для лечения злокачественных опухолей молочной железы, относящихся к люминальному В подтипу, используется эндокринотерапия, химиотерапия, а также, в случае HER2-положительных опухолей – так называемая «таргетная» терапия с использование анти-HER2-препаратов, например трастузумаба.

С клинической точки зрения, опухоли, относящиеся к люминальным подтипам, являются наиболее благоприятными в плане прогноза, их своевременное лечение позволяет свести к минимуму риск развития рецидива заболевания, в случае лечения поздних стадий заболевания современные методы терапии позволяют достичь длительного контроля над болезнью.

К HER2-обогащенному подтипу относятся опухоли, которые не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, но в большом количестве вырабатывают белок HER2. Для лечения этого подтипа рака молочной железы используется химиотерапия в сочетании с анти-HER2 препаратами.

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется гиперэкспрессия белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Соответственно, рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для их лечения не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Они характеризуются агрессивным течением и, как правило, высоким значением индекса Ki-67. Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. На долю этой разновидности рака молочной железы приходится 10-20% случаев. Подробнее про эту разновидность опухоли — в нашем материале.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему: Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы

АНИКЕЕВА Наталья Валерьевна

РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ, ПРОГЕСТЕРОНА, АНДРОГЕНОВ, ОНКОБЕЛКА НЕК-2, АНТИГЕНА Кл-67 В ПРОГНОЗЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00,46 — клиническая лабораторная диагностика 14.00.14 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Работа выполнена в лаборатории морфологических исследований отдела морфологии и клеточной патологии сектора клинического лабораторно-диагностического Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России

доктор биологических наук Кравцов Вячеслав Юрьевич кандидат медицинских наук Эллиниди Вера Николаевна

доктор биологических наук профессор Слозина Наталья Михайловна член-корреспондент РАЕН.

доктор медицинских наук профессор Пожарисский Казимир Марианович

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Защита состоится «25» мая 2006 в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России.

Ученый секретарь \ кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Рак молочной железы (РМЖ) — серьезная медицинская и социальная проблема для большинства развитых стран мира: Несмотря на значительные достижения последней четверти XX века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальные изменения в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высокоактуальной.

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, а для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода при РМЖ большое значение придается маркерам, выявляемым иммуногистохимическим методом [Пожарисский К.М., Леепман Б.Е., 2000].

Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований [Сергеев П.В., 1994; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992]. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ [АИгес! В.С. е1 а1., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001]. При метастатических поражениях степень реакции на гормональную терапию также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10 % при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50 % при РЭ-положительных опухолях и около 75 % при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормонотерапии больных с РЭ- и РП-положительными РМЖ, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [Летягин В.П., 2004]. Вопрос о прогностическом значении выявления РП в РМЖ, несмотря на большое количество исследований, до сих пор остается открытым.

Исследования последних лет выявили, что злокачественные опухоли молочной железы в 50 % случаев содержат рецепторы андрогенов (РА) [5еНт А.й. е1 а1., 2002]. Однако их роль в течении опухолевого процесса пока неясна. Предполагается, что в дополнение к рецепторам эстрогенов и прогестерона, рецепторы андрогенов могут быть важны в контроле за ростом РМЖ [Вгуз М. « а1., 2002], а также в более тщательном отборе пациентов для проведения адекватной гормональной терапии [¿а^Ьагш N. е1 а1., 1997].

Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста [Бернштейн Л.М., 1998, 2000], рецепторы которых, например рецептор эпидермального

фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками [Носов Д.А., 2002]. В их число входит мембранный гликопротеид HER-2 [Wang D.,1993], являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к химио- и гормонотерапии РМЖ [Slamon D. et al, 2001; Пожарисский K.M., Леенман Е.Е.Г2002; Хансон К.П., 2002; Семиглазов В.Ф., 2001].

Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток и в биологическом поведении уже возникших опухолей является их пролиферативная активность. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула [Пожарисский K.M., ЛеенМан Е.Е., 2000].

До сегодняшнего дня значимость отдельных вышеперечисленных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, остается недоказанной, кроме того, на сегодняшний день согласованного мнения о прогностической роли экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и, особенно, андрогенов, Ki-67, онкобелка HER-2 и сочетания этих факторов нет.

Цель исследования. Комплексное изучение содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, экспрессии онкобелка HER-2 (с-егЪВ2) и антигена Ki-67 и определение диагностической значимости этих маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, для прогноза клинического течения рака молочной железы.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов с одновременным определением содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов й рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы.

2. Изучить клинико-морфологические особенности течения рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами опухоли.

3. Определить уровень экспрессии онкобелка HER-2 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

4. Определить уровень экспрессии антигена Ki-67 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

Основные положении, выносимые на защиту:

1. В клетках рака молочной рецепторы эстрогенов выявляются в 48 % случаев, рецепторы прогестерона — в 43 % случаев, рецепторы андрогенов — в 47 %

2. В клетках рака молочной железы рецепторы андрогенов выявляются в 69 % опухолей, содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона, и в 11% опухолей, не содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона.

3. Основными гормонально-рецепторными фенотипами рака молочной железы являются те, в которых отмечается одновременная экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов или одновременное отсутствие рецепторов стероидных гормонов.

4. Опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также содержащие только рецепторы прогестерона характеризуются более злокачественным клиническим течением.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик клеток рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка НЕЯ-2, антигена Кл-67 с применением высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического метода.

Впервые отмечено, что опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также имеющие только рецепторы прогестерона, характеризуются более агрессивным клиническим течением.

Впервые одновременно с рецепторами эстрогенов и прогестерона определили содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы, что позволило выделить дополнительную группу пациентов с опухолями, не содержащими рецепторы эстрогенов и прогестерона и имеющими рецепторы андрогенов.

Комплексный подход к изучению рака молочной железы с определением совокупности клеточных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, и сравнение их с клинико-морфологическими критериями прогноза клинического течения опухоли позволили выделить важную роль содержания и уровня экспрессии рецепторов прогестерона. Снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы является важным предсказательным фактором низкой эффективности противоопухолевой гормональной терапии и может рассматриваться как показатель неблагоприятного прогноза клинического течения рака молочной железы.

Практическая значимость работы. Предложена программа комплексного лабораторного иммуногистохимического исследования клеток рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка НЕЯ-2 и антигена Кь67 для

формирования прогноза клинического течения рака молочной железы и отбора групп пациентов для проведения адекватной гормональной и химиотерапии.

Выделены группы пациентов с опухолевыми фенотипами, обладающими неблагоприятными прогностическими и предсказательными характеристиками.

При отсутствии в клетках рака молочной железы рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона рекомендуется дополнительное количественное определение рецепторов андрогенов чувствительным и высокоспецифичным иммуногистохимическим методом, что позволит в случае выявления в опухоли рецепторов андрогенов, выделить группу пациентов для дальнейшего клинического обследования и наблюдения с целью решения вопроса о выборе гормональной противоопухолевой терапии.

Апробация работы. Результаты исследования изложены в виде стендового доклада на Международной конференции в г. Иркутске (сентябрь 2003 г.); на IV Конгрессе по аутоиммунитету «КК-клетки (СБ5б, СИ 16) и экспрессия антигена Кь67 в раке молочной железы с различным гормонально-рецепторным статусом» (г. Будапешт, ноябрь 2004 г.); на Международном конгрессе по РМЖ (г. Брюссель, январь 2006 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками. Список литературы содержит 24 отечественных и 108 иностранных источников литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследуемой группы пациентов. При выполнении настоящего исследования в обследуемую группу были включены 344 пациента Ленинградского и Псковского областных онкологических диспансеров, которым в период с июля 2002 г. по декабрь 2004 г. был поставлен диагноз РМЖ.

Всем пациентам’ . проводилось комплексное обследование в условиях вышеперечисленных лечебных учреждений: осмотр врача-онколога, выполнение рентгенографического и ультразвукового исследований молочных желез. Для выяснения характера новообразования молочной железы выполнялось цитологическое исследование (тонкоигольная аспирационная биопсия) и гистологическое исследование (трепан-биопсия или операционный материал).

Приготовление парафиновых блоков, срезов, окрашивание препаратов гематоксилином-эозином по стандартной методике и последующая верификация диагноза

проводились специалистами’ патолого-анатомических лабораторий этих лечебных учреждений с последующим пересмотром гистологических препаратов и подтверждением диагноза РМЖ в лаборатории морфологических исследований ВЦЭРМа МЧС России.

Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и апдрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в клетках рака молочной железы. В. работе применялся одноэтапный авидин-биотиновый иммуногистохимический метод визуализации антигенов (протокол фирмы «Novocastra»), В качестве первых антител использовались антитела фирмы «Novocastra» (Великобритания) и фирмы «DAKO» (Дания), в качестве системы визуализации — АВС-Kit (universal) фирмы «Novocastra». Для выявления цветового окрашивания результата реакции применялся DAB фирмы «Pharmingen».

Гистологические срезы помещались на предварительно обработанные раствором адгезива (NCL-BOND, фирмы «Novocastra», Великобритания) предметные стекла. Для высокотемпературной демаскировки антигенов применялся 0,01М цитратный буфер с рН 6,0. Стекла со срезами кипятились в скороварке под высоким давлением в течение 2 минут. Для блокирования эндогенной пероксидазы использовали свежеприготовленный 3%-й раствор перекиси водорода. После инкубации с нормальной неиммунной сывороткой на срезы наносили первые (специфические) антитела. Использовали антитела к РЭ — RTU-ER-6F1 l(«Novocastra»); к РП — RTU-PGR-312 («Novocastra»); к РА — AR441, в разведении 1:200 («DAKO»); антитела к антигену Ki-67 — RTU-Ki-67-MMl («Novocastra»); поликлональные кроличьи антитела к онкобелку c-erbB2 (HER-2) — А0485 («DAKO»), В качестве системы визуализации использовали ABC-kit («Novocastra»). Пероксидазу хрена, с помощью которой метились молекулы авидина, выявляли при помощи диамиобензидина. Проявление реакции контролировали под микроскопом. Затем препараты переводились в постоянные путем заключения в канадский бальзам (фирма «БиоВитрум»),

Анализ результатов проводили при помощи микроскопа DM LS2. фирмы «Leica». Использовали объектив с увеличением 10 или 20 и окуляр с увеличением 10.

Для оценки экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов использовалась система Histochemical score (Hscore). При оценке иммуногистохимического окрашивания по способу HScore [McClelland R.A. et al., 1991] подсчитывали число ядер с разной интенсивностью окраски на 500 опухолевых клеток и окончательные результаты рассчитывали по формуле:

HScore = 1 x процент слабоокрашенных клеток +

2 х процент умеренноокрашенных клеток +

3 х процент сильноокрашенных клеток.

Экспрессию онкобелка HER-2 оценивали в соответствии с правилами HercepTest ™ (фирма «DAKO») в баллах от 0 до 3+.

Для оценки уровня экспрессии антигена Ki-67 подсчитывалось количество (%) положительно окрашенных ядер клеток независимо от интенсивности их окрашивания.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 5.0 for Windows 2000. Использовались корреляционный анализ по Спирмену и тест Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Морфологические, клинические и прогностические характеристики рака молочной железы в обследованной группе пациентов.

У подавляющего большинства пациентов (у 280 из 344), отмечался инвазивный протоковый РМЖ, что составило 81,3 %. Соотношение различных гистологических форм РМЖ не противоречило аналогичным данным ВОЗ [WHO, 2003]. При проведении сравнительного анализа между различными гистологическим формами рака молочной железы не выявлено достоверно значимых различий по следующим показателям: среднему возрасту пациента, размерам опухоли, наличию метастатического поражения лимфатических узлов, количеству пораженных метастазами лимфатических узлов (р>0,05; тест Манна-Уитни).

Практически с одинаковой частотой РМЖ обнаруживался в правой.(48,9 %) и левой (51,1 %) молочных железах.

Средний возраст пациентов составил 55±7,6 лет.

Коэффициент корреляции по Спирмену между показателями «средний возраст пациентов» и «степень злокачественности» составил г = — 0,89 (р 0,05).

Представленные результаты в целом не противоречат данным литературы о взаимосвязи между степенью злокачественности РМЖ, возрастом пациента, размерами опухоли, наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы, количеством лимфатических узлов, пораженных метастазами [Волченко H.H., Франк Г.А., 2000]. Это позволяет рассматривать обследуемую группу пациентов как адекватную для анализа проведенных иммуногистохимических исследований.

Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы. Иммуногистохимическое определение содержания и уровня экспрессии РЭ и РП проведено в опухолях 344 пациентов с диагнозом РМЖ.

РЭ обнаружены в 48 % (в 164 из 344) случаев и отсутствовали в 52 % (в 180 из 344) случаев РМЖ.

Средний возраст пациентов с РЭ-положительными РМЖ составил 58,1 ±9,1 лет.

Корреляционный анализ по Спирмену в выборке (п = 344) обследованных пациентов с РМЖ показал, что возраст достоверно положительно коррелировал с уровнем экспрессии (HScore) РЭ (г = 0,3; р 0,05).

Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы отмечалось у 59 % пациентов с РЭ-отрицательными РМЖ, у 53 % пациентов с РЭ-слабоположительными опухолями и в 42 % случаев РМЖ с РЭ-положительным фенотипом. Наоборот, отсутствие метастазов в лимфатических узлах наблюдалось в 41 % случаев РЭ-отрицательных РМЖ, в 47 % случаев РЭ-слабоположительных РМЖ и в 58% случаев РЭ-положительных РМЖ. Таким образом, метастатическое поражение лимфатических узлов достоверно чаще отмечалось в группе пациентов с РЭ-отрицательными РМЖ (59 %), чем в группе пациентов с РЭ-положительными опухолями (42 %) (р 0,05).

Средний уровень экспрессии РП составил 154,7 балла по шкале Шсоге при размахе изменчивости от 40 до 300. В зависимости от уровня экспрессии все РП-содержащие

опухоли были разделены на три группы: с отрицательной (менее 10 баллов), со слабоположительной (от И до 99 баллов) и положительной (более 100 баллов) экспрессией РП. Выделенные по уровню экспрессии РП группы пациентов с помощью теста Манна-Уитни сравнивали между собой по следующим показателям: степени злокачественности РМЖ, возрасту пациента, размерам опухоли, наличию метастазов и множественности поражения лимфатических узлов, количеству пораженных метастазами лимфатических узлов. Эти группы пациентов достоверно не различались между собой по всем перечисленным показателям (р>0,05).

В обследуемой нами выборке пациентов (п. = 344) выявлена положительная корреляция между уровнями экспрессии РЭиРП (г = 0,6; р 0,05), а также между средним возрастом пациентов с РА-положительными и РП-положительными РМЖ (р >0,05).

Уровень экспрессии РА в среднем составил 46,36 баллов по шкале Шсоге при размахе изменчивости от 20 до 200, что оказалось достоверно ниже уровня экспрессии РЭ (202,4 баллов по шкале НЭсоге) (р 0,05, тест Манна-Уитни). Между уровнем экспрессии РА и возрастом пациентов какие-либо корреляции не выявлены (г = 0,07; р>0,05). Опухоли с фенотипами РА+ и РА- не различались между собой по размерам (р > 0,05).

Выделенные по уровню экспрессии РА группы пациентов сравнивали между собой по следующим показателям: степени злокачественности РМЖ, возрасту пациента, размерам опухоли, наличию или отсутствию метастазов в лимфатических узлах, множественности метастатического поражения (>1 лимфатического узла), количеству

пораженных метастазами лимфатических узлов. Различия между группами пациентов по этим показателям оказались статистически недостоверными (р>0,05; тест Манна-Уитни,).

Корреляционный анализ по Спирмепу выявил, что уровень экспрессии (Щсоге) РА прямо пропорционально коррелировал с уровнем экспрессии (НБсоге) РЭ (г = 0,46; р 0,05, тест Манна-Уитни).

При сравнении выделенных четырех групп фенотпов РМЖ выявилось, что опухоли с более высоким уровнем злокачественности достоверно чаще встречались среди опухолей с фенотипом РЭ-РП-, чем с фенотипом РЭ+РП+ (р 0,05).

У пациентов с опухолевыми фенотипами HER-2 (3+) и (2+) в отличие от пациентов с опухолевыми фенотипами ШЖ-2 (0) и (1+) достоверно чаще встречались множественные метастазы в лимфатических .узлах в сравнении с единичными метастатическими поражениями лимфатических узлов (р 0,05). Вместе с тем, по уровню экспрессии РП были выявлены достоверные различия между обследуемыми группами пациентов с различными НЕЯ-2 фенотипами РМЖ. Стоит отметить тот факт, что опухоли с максимальной экспрессией НЕК-2 (3+) характеризуются достоверно пониженным уровнем экспрессии РП (р 67 не зависел от возраста пациентов (корреляционный анализ по Спирмену, г = — 0,01; р> 0,05).

Распределение гистологических форм РМЖ не отличало данную обследуемую группу пациентов от других обследуемых групп.

Уровень экспрессии антигена К1-67 прямо пропорционально коррелировал со степенью злокачественности РМЖ (коэффициент корреляции по Спирмену г = 0,5; р 67) клеток РМЖ с фенотипом РЭ-РП- был статистически достоверно выше, чем в клетках РМЖ с фенотипом РЭ+РП+ (р 0,05).

В зависимости от уровня экспрессии РЭ, РП и РА в клетках РМЖ пациенты были разделены на группы с отрицательной, слабоположительной и положительной экспрессией рецепторов стероидных гормонов. Статистически достоверных различий по индексу Кьб7 между РМЖ со слабоположительной экспрессией РЭ и РА, положительной экспрессией РЭ и РА, а также с РЭ- и РА-отрицательными опухолями пе выявлено (р>0,05). В то же время уровень экспрессии антигена Кь67 в клетках РМЖ со слабоположительными РП оказался достоверно выше, чем в опухолях с другим уровнем экспрессии РП (р Аникеева, Наталья Валерьевна :: 2006 :: Санкт-Петербург

1.1 .Эпидемиология и клинико-морфологическая характеристика рака молочной железы.

1.2. Гормональная (эстрогенная) гипотеза развития рака молочной железы.

1.3.Рецепторы стероидных гормонов и их роль в развитии рака молочной железы, клинико-прогностическое значение.

1.4. Экспрессия рецепторов HER-2 в клетках рака молочной железы.

1.5. Маркер пролиферативной активности Ki-67 в клетках рака молочной железы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика обследуемой группы пациентов.

2.2. Иммуногистохимическое определение рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Kiв клетках рака молочной железы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Морфологические, клинические и прогностические характеристики рака молочной железы в обследованной группе пациентов.

3.2. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы.

3.3. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы.

3.4. Содержание и экспрессия рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы с различными РЭ/РП-фенотипами.

3.5. Иммуногистохимическое определение экспрессии онкобелка HER-2 в клетках рака молочной железы.

3.6. Иммуногистохимическое определение экспрессии антигена Kiв клетках рака молочной железы.

Введение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Аникеева, Наталья Валерьевна, автореферат

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальные изменения в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высокоактуальной.

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, а для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода при РМЖ большое значение придается иммуногистохимическим маркерам [Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000].

Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992]. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для его успешного гормонального лечения РМЖ [Allred D.C. et al., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001]. Степень реакции на гормональную терапию также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10 % при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50 % при РЭ-положительных опухолях и около 75 % при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с РЭ- и РП-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [Летягин В.П., 2004].

Исследования последних лет выявили, что злокачественные опухоли молочной железы в 50 % случаев содержат рецепторы андрогенов [Selim

A.G. et al., 2002], однако их роль в течении опухолевого процесса пока неясна. Предполагается, что в дополнение к рецепторам эстрогенов и прогестерона, рецепторы андрогенов могут быть важны в контроле за ростом РМЖ [Brys М. et al., 2002], а также в более тщательном отборе пациентов для проведения адекватной гормональной терапии [Zarghami N. et al., 1997].

Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста [Бернштейн JI.M., 1998; 2000], рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками. В их число входит мембранный гликопротеид HER-2 [Wang D., 1993], являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к химио- и гормонотерапии РМЖ [Slamon D. et al, 2001; Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000; Хансон К.П., 2002].

Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток, в биологическом поведении уже возникших опухолей является их пролиферативная активность. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула [Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000].

До сегодняшнего дня значимость отдельных вышеперечисленных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, остается недоказанной, кроме того, на сегодняшний день согласованного мнения о прогностической роли экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и, особенно, андрогенов, антигена Ki-67, онкобелка HER-2 и сочетания этих факторов нет.

Комплексное изучение содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, экспрессии онкобелка HER-2 (с-егЬВ2) и антигена Ki-67 и определение диагностической значимости этих маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, для прогноза клинического течения рака молочной железы. Задачи исследования

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов с одновременным определением содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы.

3. Определить экспрессию онкобелка HER-2 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клетках рака молочной рецепторы эстрогенов выявляются в 48 % случаев, рецепторы прогестерона — в 43 % случаев, рецепторы андрогенов — в 47 % случаев.

4. Опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также содержащие только рецепторы прогестерона, характеризуются более злокачественным клиническим течением. Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик клеток рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 с применением высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического метода.

Комплексный подход к изучению рака молочной железы с определением совокупности клеточных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, и сравнение их с клинико-морфологическими критериями прогноза клинического течения опухоли позволил выделить важную роль наличия и уровня экспрессии рецепторов прогестерона. Снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы является важным предсказательным фактором низкой эффективности противоопухолевой гормональной терапии и может рассматриваться как показатель неблагоприятного прогноза клинического течения рака молочной железы.

Практическая значимость работы

Предложена программа комплексного лабораторного иммуногистохимического исследования клеток рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2 и антигена Ki-67, для формирования прогноза клинического течения рака молочной железы и отбора групп пациентов для проведения адекватной гормональной и химиотерапии.

Результаты исследования изложены в виде стендового доклада на Международной конференции в г. Иркутске (сентябрь 2003 г.); на IV Конгрессе по аутоиммунитету «NK-клетки (CD56, CD 16) и экспрессия антигена Ki-67 в раке молочной железы с различным гормонально-рецепторным статусом» (г. Будапешт, ноябрь 2004 г.); на

Международном конгрессе по РМЖ (г. Брюссель, январь 2006 г.).

источник

Рак молочной железы, чувствительный к эстрогеновым рецепторам (ER-позитивный), является самым распространенным типом рака молочной железы, диагностированным сегодня. Согласно Американскому онкологическому обществу, около 2 из каждых 3 случаев груди рак — это рецептор гормонального рецептора. Большинство из этих случаев являются ER-положительными, а это означает, что на поверхности клетки, которые связываются с эстрогеном, присутствуют эстрогеновые рецепторы.

Если ваш врач подозревает рак молочной железы, у вас, вероятно, будет биопсия. Врач проверит ваши клетки, чтобы определить, являются ли они раковыми. Если есть рак, ваш врач также проверит клетки на характеристики, которые включают какие рецепторы, если любые, присутствуют на поверхности раковых клеток. Результаты этого тестирования важны при принятии решений о лечении. Какие варианты лечения доступны, сильно зависит от результатов теста.

Если у вас ER-положительный рак молочной железы, ваши раковые клетки растут в присутствии гормонального эстрогена. Эстроген встречается естественным образом в организме. Препараты, которые влияют на способность эстрогена стимулировать рост раковых клеток, используются для лечения ER-положительных опухолей молочной железы.

ER-положительные раковые опухоли молочной железы имеют наиболее благоприятный прогноз всех подтипов, согласно исследованию в области хирургии, гинекологии и акушерства. ER-положительный рак обычно реагирует на гормональную терапию. Даже при рецидиве этот тип имеет больше вариантов лечения, чем ER-негативные опухоли. Некоторое снижение показателей смертности от рака молочной железы женщин можно объяснить эффективностью препаратов для гормональной терапии, назначаемых женщинам с ER-положительным раком молочной железы.

При раке молочной железы гормональные рецепторы представляют собой белки, расположенные внутри и вокруг грудных клеток. Эти рецепторы сигнальных клеток — как здоровых, так и злокачественных — растут. В случае рака молочной железы гормональные рецепторы сообщают о том, что раковые клетки растут неуправляемо, и возникает опухоль.

Гормональные рецепторы могут взаимодействовать с эстрогеном или прогестероном. Наиболее распространены рецепторы эстрогенов. Вот почему ER-позитивная является наиболее распространенной формой рака молочной железы. Некоторым людям поставлен диагноз — положительный (PR-позитивный) рак молочной железы с рецептором прогестерона. Ключевое различие заключается в том, получают ли раковые клетки сигналы роста от эстрогена или прогестерона.

Тестирование гормональных рецепторов важно при лечении рака молочной железы. В некоторых случаях нет рецепторов гормонов, поэтому гормональная терапия не является хорошим вариантом лечения. Это называется гормональным рецептором-отрицательным раком молочной железы. Однако, согласно BreastCancer. org, около 2 из 3 человек с раком молочной железы имеют какую-то форму гормональных рецепторов.Это делает их кандидатами на гормональную терапию.

Ваш взгляд зависит от стадии вашего рака, когда он обнаружен. Рак проводится поэтапно. Каждое число отражает различные характеристики вашего рака молочной железы. К ним относятся размер опухоли и рак, перенесенный в лимфатические узлы или отдаленные органы. Но подтип рака не играет роли в постановке, только в решениях о лечении.

Статистика выживания женщин с основными подтипами рака молочной железы — такие как ER-позитивные, HER2-позитивные и тройные-отрицательные — сгруппированы вместе. При лечении большинство женщин с ранней стадией рака молочной железы любого подтипа могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни.

Показатели выживания основаны на том, сколько людей осталось в живых через годы после первого диагноза. Обычно сообщается о пятилетней и 10-летней выживаемости.

По данным Американского онкологического общества, 5-летняя выживаемость составляет:

этап 0: 100 процентов
этап 1: 100 процентов
этап 2: 93 процента
этап 3: 72%
этап 4 (метастатическая стадия): 22%

Следует отметить, что в эти статистические данные также включены женщины с более агрессивным HER2-положительным и тройным -негативный рак. И требуется 5 лет, чтобы получить 5-летнюю статистическую выживаемость, поэтому новые методы лечения не включены в эти цифры. Вероятно, у женщины с ER-положительным раком молочной железы, диагностированной сегодня, может быть более высокий шанс выжить.

Все женщины, у которых есть ER-положительный рак молочной железы, будут рекомендованы к типу гормональной терапии. Этот тип терапии направлен на то, чтобы предотвратить эстроген от активации роста раковых клеток.

В прошлом женщины в пременопаузе получали лечение с помощью селективного модулятора рецептора эстрогена, такого как тамоксифен. Женщины в постменопаузе получали лечение ингибитором ароматазы, таким как Arimidex. Оба лечения голодают раковые клетки эстрогена, поэтому они не могут расти.

Более поздние исследования показали, что женщины в пременопаузе имели лучшие результаты, когда им давали лекарства, чтобы остановить производство яичников эстрогенами, или если у них были сняты яичники. Женщина вводит менопаузу, когда ее яичники перестают производить эстроген. Затем их обрабатывают ингибиторами ароматазы, такими как женщины, которые естественным образом входят в менопаузу.

У большинства женщин с ранней стадией рака молочной железы будет проведена операция перед началом гормональной терапии. Хирургические варианты будут варьироваться в зависимости от размера груди, предпочтения пациента и размера рака. Люмпектомия удаляет молочную ткань, но не всю грудь. Мастэктомия удаляет всю грудь. У большинства женщин, вероятно, также будет выведен один или несколько лимфатических узлов из-под руки. В зависимости от того, какой тип операции у вас есть, вам также может понадобиться излучение.

В случаях раннего этапа ER-позитивного рака вы можете попросить своего врача, если необходим тест Oncotype DX. Этот тест рассмотрит 21 ген в раковых опухолях, которые могут помочь определить, является ли ваш риск рецидива высоким.Тест может также показать, будет ли химиотерапия полезной и уменьшить риск рецидива.

Если у вас низкий показатель повторения, вам, скорее всего, не понадобится химиотерапия. Если у вас высокий показатель повторения, вам, скорее всего, понадобится химиотерапия, хирургия и гормональная терапия. Тест Oncotype DX, который может быть оплачен Medicare и большинством страховых планов, рекомендуется для женщин, которые:

имеют ранний этап ER-позитивный положительный или отрицательный рак молочной железы
имеют HER 2-отрицательный рак молочной железы
- Линия здоровья
источник