Рак молочной железы у мужчин диссертация

«Тема диссертации: «Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин» по специальности 14.01.12 – онкология. При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 . »

НИКОЛАЕВ КИРИЛЛ СТАНИСЛАВОВИЧ, дата защиты

Тема диссертации: «Диагностика и лечение рака молочной железы у

мужчин» по специальности 14.01.12 – онкология.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве

20 человека, все доктора наук по специальности 14.01.12 – онкология,

участвовавших в заседании из 28 человек, входящих в состав совета,

за – 20, против — нет, недействительных бюллетеней – нет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.052.01 НА БАЗЕ

Аттестационное дело № Решение диссертационного совета от 07.04.2015 г., протокол № 8 О присуждении Николаеву Кириллу Станиславовичу, гражданину РФ, ученой степени кандидата медицинских наук.

Диссертация «Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин» по специальности 14.01.12 – онкология принята к защите 27.01.2015 г., протокол № 2 диссертационным советом Д 208.052.01 на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно — исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул.

Ленинградская, д. 68. Приказ № 1484-1019 от 04.07.2008 г.) Аспирант Николаев Кирилл Станиславович, дата рождения 27.10.1987 г., окончил Санкт-Петербургскую Государственную Медицинскую академию им. И.И. Мечникова (ныне Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И.

Мечникова) в 2010 г. с присуждением квалификации врач по специальности «лечебное дело». В настоящее время – очный аспирант ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России, отделение опухолей молочной железы.

Диссертация выполнена в отделении опухолей молочной железы Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Семиглазов Владимир Фёдорович, чл.-корр. РАН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, работает в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.

Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в должности заведующего научным отделением опухолей молочной железы;

Официальные оппоненты:

— Орлова Рашида Вахидовна, доктор медицинских наук, профессор, работает в Федеральном государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет» Правительства Российской Федерации в должности заведующего кафедрой онкологии.

— Черенков Вячеслав Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, работает в Федеральном государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого» Министерства образования и науки Российской Федерации в должности профессора кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования.

Дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии» в своем положительном заключении, подписанном заведующей отделением общей онкологии, доктором медицинских наук, профессором Е.М. Слонимской, указала, что по совокупности критериев работа полностью соответствует п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства РФ № 842 от 24.09.2013, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук, а соискатель заслуживает присуждения искомой степени по специальности 14.01.12онкология.

На автореферат поступили два отзыва:

1. От доктора медицинских наук, профессора кафедры онкологии ГБОУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Владислава Андреевича Тришкина;

2. От доктора медицинских наук, врача-онколога онкологического (маммологического) отделения ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» Аллы Александровны Божок.

Оба отзыва положительные, не содержат критических замечаний.

Выбор официальных оппонентов обусловлен тем, что они являются компетентными учеными в области онкологии (медицинские науки), имеют публикации в этой сфере исследования и дали на это свое согласие, а ведущей организации – тем, что она является ведущей научной организацией в области онкологии.

Соискатель имеет 12 опубликованных работ по теме диссертации, в том числе работ, опубликованных в рецензируемых журналах – 6.

Основные работы:

1. Николаев К.С., Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы у мужчин. Глава в книге.

Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы. Биология, местное и системное лечение. – М.: СИМК, — 2014. – 298-341 с. В работе представлены данные мировой литературы по изучению проблем диагностики и лечения рака молочной железы у мужчин. Авторский вклад – 40%.

2. Николаев К.С. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы у мужчин. // Вопросы онкологии. – 2013. — № 3. — 358-362 c. Представлены результаты изучения клинико-морфологических характеристик рака молочной железы у мужчин. Авторский вклад – 100%.

3. Николаев К.С., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы у мужчин (обзор литературы). // Современная онкология. – 2014. — № 4. – Т. 16. — 31 — 37 c. В работе изложены данные мировой литературы, освещающие основные проблемы диагностики и лечения рака молочной железы у мужчин. Авторский вклад – 40%.

4. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Семиглазова Т.Ю., Васильев А.Г., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Бессонов А.А., Николаев К.С. HER2 – позитивный рак молочной железы: стандартное и двойное таргетное лечение // Вопросы онкологии. – 2013. — № 3. — 341-346 c. В работе представлены результаты различных видов таргетной терапии HER2 – положительного рака молочной железы. Авторский вклад – 30%.

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных аспирантом исследований разработан эффективный метод системного лечения рака молочной железы у мужчин в зависимости от биологического подтипа опухоли, Доказано, что наиболее частыми факторами риска рака молочной железы у мужчин являются ожирение II-III степени (46%), заболевания предстательной железы (28%), патология яичка (11%) и наследственный семейный анамнез (8%).

Установлено, что показатель чувствительности трепан-биопсии и гистологического исследования достоверно выше показателя чувствительности пункционной биопсии и цитологического исследования. Предложено с целью морфологической верификации рака молочной железы у мужчин выполнение трепанбиопсии с последующим гистологическим исследованием.

Доказано, что наиболее частым биологическим подтипом рака молочной железы у мужчин является люминальный А, составивший 54% в структуре всех подтипов, тогда как HER2 – позитивный подтип не встречался. При люминальном А подтипе рака молочной железы у мужчин в два раза чаще в сравнении с другими подтипами наблюдались метастазы в кости. Доказано, что у больных люминальным А раком молочной железы назначение адъювантной химиотерапии с последующей эндокринотерапией не улучшает показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости в сравнении с больными, получавшими только эндокринотерапию. В исследовании доказано, что в группе больных всеми остальными подтипами, кроме люминального А, назначение последовательно адъювантной химиотерапии с последующей эндокринотерапией в сравнении с больными, получавшими одну эндокринотерапию достоверно улучшало показатели общей выживаемости. Доказана целесообразность назначения послеоперационной лучевой терапии всем мужчинам, страдающим раком молочной железы, безотносительно наличия или отсутствия метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов.

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что впервые на основании оценки уровня экспрессии HER2, РЭ и РП иммуногистохимическим методом, а также степени гистологической злокачественности определены биологические подтипы рака молочной железы у мужчин и оценено их прогностическое значение. Оценены клинико-морфологические характеристики рака молочной железы у мужчин, определяющие прогноз и течение изучаемой патологии.

Значение полученных автором результатов исследования для практики подтверждается тем, что предложенные подходы к диагностике и лечению рака молочной железы у мужчин могут быть использованы в практическом здравоохранении в лечебных учреждениях онкологического профиля. Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.

Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад соискателя состоит во включенном участии на всех этапах, непосредственном участии в получении исходных данных: в анализе данных первичной медицинской документации и формировании информационной базы данных, расчёте аналитических показателей, включающих показатели кумулятивной общей и безрецидивной выживаемости, подготовке основных публикаций по выполненной работе, самостоятельном написании и оформлении диссертационной работы и автореферата.

Диссертация охватывает основные вопросы поставленной научной задачи и соответствует критерию внутреннего единства, что подтверждается наличием плана исследования, основной идейной линии, четкостью формулировки и взаимосвязью выводов.

Диссертационным советом сделан вывод о том, что диссертация Николаева К.С.

«Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин» представляет собой научноквалификационную работу, в которой осуществлено решение важной научнопрактической задачи, определен наиболее эффективный метод системного лечения рака молочной железы у мужчин в зависимости от биологического подтипа опухоли, и соответствует критериям п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства РФ № 842 от 24.09.2013, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства РФ № 842 от 24.09.2013, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук, и принял решение присудить Николаеву К.С. ученую степень кандидата медицинских наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 человек, из них 20 докторов наук по специальности 14.01.12 – онкология, участвовавших в заседании из 28 человек, входящих в состав совета, проголосовали за — 20, против — 0, недействительных бюллетеней — нет.

Председатель диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Беляев Алексей Михайлович

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин

Николаев Кирилл Станиславович

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН

Специальность: 14.01.12 — онкология

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (директор института — д.м.н., профессор A.M. Беляев) Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России Владимир Федорович Семиглазов Официальные оппоненты:

— Доктор медицинских наук, профессор Рашида Вахидовна Орлова, заведующий кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Университета» Правительства Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

— Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии» Защита диссертации состоится «7» апреля 2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте fiittp://www.niionco1ogii.ru/ru/node/284′). Автореферат разослан « »_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является редким заболеванием, составляющим менее 1 % от числа всех опухолей молочной железы [Аксель С.М., 2006; Мерабишвили В.М., 2011]. Редкость данного заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с «женским» РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания у мужчин и у женщин [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010]. Интерес к РМЖ у мужчин возрастает из-за увеличения распространения этого заболевания [Giordano SH и соавт., 2004]. Сложности диагностики РМЖ у мужчин связаны с необходимостью проводить дифференциальный диагноз между раком молочной железы и гинекомастией [Thomas DB и соавт., 1992].

Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ. Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Pérou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, НЕ112-сверхэкспрессирук>щий, низкоклаудиновый и базально-подобный. Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии в настоящее время трудно осуществимо. Поэтому в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы была использована иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu, Ki-67. По данной методике были определены следующие биологические подтипы РМЖ: Люминальный А, Люминальный В (НЕ112-негативный), Люминальный В (НЕ112-позитивный), HER2 — сверхэкспрессирующий и трижды-негативный. Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое

значение при раке молочной железы у женщин. В ряде исследований данные биологические подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (НЕИ2-отрицательного) РМЖ.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, существует лишь небольшое число исследований по изучению молекулярных подтипов рака молочной железы у мужчин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адьювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования.

Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей диагностики, а также клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ у мужчин, что позволит в дальнейшем индивидуализировать местное и системное лечение данного заболевания.

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения РМЖ у мужчин.

1. Изучить информативность маммографического и ультрасонографического исследований молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии.

2. Изучить клинико-морфологические особенности РМЖ у мужчин.

3. На основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования и оценки уровня экспрессии РЭ, РП и HER2 определить удельный вес различных биологических подтипов рака молочной железы у мужчин.

4. Изучить прогностическое значение различных биологических подтипов РМЖ у мужчин (частота местных рецидивов, отдалённых метастазов, обшая и безрецидивная выживаемость).

5. Оценить эффективность цитотоксической химиотерапии и эндокринотерапии при различных биологических подтипах РМЖ у мужчин.

6. Анализировать эффективность лучевой терапии при РМЖ у мужчин

Проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 114 больных.

Впервые на основании иммуногистохимического исследования и оценки уровня экспрессии HER2, РЭ/РП, степени злокачественности определены биологические подтипы РМЖ у мужчин и оценено их прогностическое и предсказующее (предиктивное) значение.

Оценены чувствительность маммографии, ультразвукового исследования молочных желез, пункционной биопсии, трепан-биопсии в диагностике РМЖ у мужчин.

Определен наиболее эффективный метод системного лечения при различных биологических подтипах опухоли.

Результаты данной работы позволяют оптимизировать алгоритм обследования молочных желёз у мужчин при подозрении на РМЖ и индивидуализировать системное лечение с учётом клинических, биологических и морфологических особенностей опухолей.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, Городского клинического онкологического диспансера.

Положения, выносимые на защиту

Рентгено-маммография, ультрасонография (УЗИ) молочных желез и трепан-биопсия являются высокочувствительными методами в диагностике рака молочной железы у мужчин.

Среди различных биологических подтипов РМЖ у мужчин больные люминальным А РМЖ имеют более благоприятный прогноз заболевания.

Цитотоксическая химиотерапия при люминальном А РМЖ у мужчин не имеет преимуществ перед адъювантной эндокринотерапией.

В группе больных первично-операбельным «нелюминальным А» РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (pTl-2Nl-2) наиболее высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости отмечаются у мужчин, получавших в адъювантном режиме химиотерапию с последующей эндокринотерапией в сравнении с мужчинами, получавшими одну эндокринотерапию или одну химиотерапию.

Послеоперационная лучевая терапия улучшает безрецидивную выживаемость, в том числе у больных без поражения подмышечных лимфатических узлов, не оказывая при этом значимого влияния на показатели общей выживаемости.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на 4-ой Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург, 21 марта 2014 г.).

По теме диссертации опубликовано 12 работ: 1 глава в книге, 11 статей в научных журналах, из которых 6 статей входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах, включает 12 таблиц и 45 рисунков. Список литературы состоит из 161 источников, в том числе 32 отечественных и 129 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ базы данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова и Городском

клиническом онкологическом диспансере. На 2014 г. в базе данных зарегистрировано 114 мужчин больных раком молочной железы (РМЖ).

В диссертационной работе оценена информативность рентгенографического и ультразвукового обследования молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии. Изучены отдалённые результаты местного (лучевая терапия) и системного лечения РМЖ у мужчин. По материалам трепан-биопсий, а также по результатам гистологического и иммуногистохимического исследований операционного материала определены уровни экспрессии РЭ, ПР, HER2/neu и выделены отдельные биологические подтипы рака молочной железы у мужчин.

При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям.

Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия с гистологическим исследованием полученного материала. В ряде случаев выполнялась эксцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием.

Пригодность тестов для диагностики рака молочной железы оценивалась показателями чувствительности и положительного предсказательного значения.

Гистологическая степень злокачественности определялась по Bloom Richardson в модификации по Ellis-Elston. Согласно данной классификации оцениваются 3 признака:

Степень гистологической злокачественности (G) определяется по сумме баллов.

I степень (низкая) — 3-5 баллов;

II степень (умеренная) — 6-7 баллов;

III степень (высокая) — 8-9 баллов (рис.2.8).

Определение HER2 — статуса осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). Экспрессия HER2/neu считалась положительной (3+) только при полном мембранном окрашивании не менее 30% опухолевых клеток. Для уточнения HER2 — статуса использовался FISH — тест (амплификация c-erbB-2/HER2).

Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER,PR) оценивался полу-количественным методом по Allred scoring system.

Выделение различных биологических подтипов РМЖ осуществлялось согласно следующим критериям:

1. Люминальный А: положительный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) (по Allred) и прогестерона (РП) ( > бпо Allred), экспрессия HER2/neu менее 0-1+, низкая (Gl) степень злокачественности.

2. Люминальный В (HER2 — отрицательный): положительный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) (по Allred) и/или прогестерона (РП) ( Coropiete * Censced

О 200 400 вО О SCO 1000 1200 1 400 1500 1S00 2000 Время, дни

Рис. 6. 5-летняя общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от

Нами был проведен анализ общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от биологического подтипа опухоли. Ввиду малого числа случаев люминального В HER2 — положительного и трижды-негативного РМЖ, данные подтипы вместе с люминальным В HER — отрицательным подтипом были объединены в одну группу и названы «нелюминальным А» подтипом (или «все остальные»). Как видно из рис. 7 показатели 5-летней общей выживаемости у больных люминальным А в сравнении со всеми остальными подтипами составили 77% и 52% соответственно (р=0.043).

S-г.зтняя общая выживаемость (Kacia freier) ö Comclete ■>■ Cen&oreö

£ D.S 3 * 3.4 4 4- — Яюмннзгьный А поя тал

C 4 0C SOO 12C-0 16CO 2COO 200 SCO 1500 14 00 1800 a ^

Рис.7. 5-летняя обшая выживаемость больных в зависимости от подтипа

3. Анализ эффективности неоадъювантного лечения РМЖ

Нами проведена оценка продолжительности жизни больных, получавших предоперационное системное лечение. Показатель 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию достигал 80%, в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию — 45 %. Таким образом, отмечается явная тенденция к более высоким показателям 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших предоперационную эндокринотерапию в сравнении с больными, получавшими неоадъювантную химиотерапию (р=0.08) [рис. 8].

5-петняя общая выживаемость ! Кар!агг!Л е1 ег; ■г Сотрете +- Сепзогей

2Ш 400 еоо 800 1000 1200 1400 1300 1800 2000., _ эндЖринотерапия

Рис. 8. 5-летняя общая выживаемость больных в зависимости от вида неоадъювантного системного лечения.

4. Анализ эффективности адъювантного лечения РМЖ

При сравнении показателей 5-летней общей выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получавших адъювантную эндокринотерапию и больных, получавших сначала адъювантную химиотерапию, затем эндокринотерапию безотносительно стадии статистически значимых отличий не получено (88% и 69%, соответственно, р=0.071) [рис.9]. Однако

отмечается тенденция к улучшению показателей 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших одну эндокринотерапию.

5-летняя оба^я шжиэаеызстъ (Кар1ап-Ме1ет> о Острее +■ Сепзогеб

О 200 400 800 600 1000 1200 1400 1600 1800 Время,днн

Рис. 9. 5-летняя общая выживаемость больных люминальным А РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения (р=0.071).

Анализ показателей 5-летней безрецидивной выживаемости в данной группе (84% в группе, получавшей адъювантную химиотерапию с последующей эндокринотерапией, против 88% в группе, получавшей только эндокринотерапию) не выявил значимых различий (р=0.51).

источник

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Быкова, Анастасия Владимировна. Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин. : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.01.12 / Быкова Анастасия Владимировна; [Место защиты: ГУ «Российский онкологический научный центр РАМН»].- Москва, 2013.- 98 с.: ил.

Глава 1. Обзор литературы 9

Глава 2. Материалы и методы 38

2.1 Характеристика больных 38

2.2 Иммуногистохимическии метод исследования материала

2.3 Молекулярно-генетическая характеристика материала 49

2.4 Методы статистической обработки материала 57

Результаты и их обсуждение

Глава 3. Исследование клинико-морфологических особенностей рака молочных желез у мужчин 58

Глава 4. Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов 77

Практические рекомендации 103

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы у мужчин — редкое заболевание: на его долю приходится около 1% всех диагностируемых в мире случаев рака молочной железы. По оценкам Американского Ракового Общества в США РМЖ у мужчин составляет 0,7% всех случаев рака молочной железы. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [Е.М. Аксель, М.И. Давыдов. 2011].

По оценкам популяционных исследований около 15-30 % мужчин имеют отягощенный семейный анамнез в отношении рака молочной железы или яичников. Герминальные мутации в генах BRCA являются определяющими в развитии высокого риска РМЖ у мужчин — в 80 раз выше по сравнению с общепопуляционными оценками. Частота носительства колеблется по данным разных авторов от 4 до 40%. У мужчин-носителей мутации в гене BRCA2, риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в общей популяции. [Brose MS et all 2002].

Исследования, посвященные клинико-генотипическим корреляциям BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин, малочисленны. В работах Basham et al. и Ottini L. et al. показано, что частота BRCA1 мутаций составляет от 0 до 16%, BRCA2 – от 8 до 14% [Basham et al., 2002; Ottini et al., 2003]. Средний возраст постановки диагноза BRCA-ассоциированного РМЖ – 58-60 лет (53-64), что на 9 лет раньше по сравнению с общей популяцией. Отягощенный семейный анамнез прослеживали в 42,8%-45% случаев. Высокая степень злокачественности отмечена в 100% случаев. При изучении РМЖ у мужчин в выборках, не учитывающих онкологически отягощенный анамнез, частота мутаций колебалась в различных популяционных исследованиях. Friedman et al. выявили только 2 из 54 мутации гена BRCA2 [Friedman et al., 1997]. Тогда как Thorlacious et al. продемонстрировал очень высокую частоту — 40% носительства основополагающих BRCA2 мутаций исландской популяции среди мужчин, страдающих РМЖ [Thorlacious et al., 1997]. Одно из последних многоцентровых исследований, выполненных в Италии, основано на изучении взаимосвязи клинических и патоморфологических характеристик РМЖ у мужчин в зависимости от носительтсва мутаций в генах BRCA1 и/или BRCA 2. [Ottini L, Silvestri V, Rizzolo P et al. 2012]

На сегодняшний день одними из наиболее важных морфологических факторов при РМЖ у мужчин является наличие экспрессии онкопротеина Her2/neu и показателя пролиферативной активности Ki-67.

Несмотря на схожие характеристики с РМЖ у женщин, в изучении данного заболевания у мужчин остается еще много открытых вопросов. Трудно прийти к заключению относительно влияния факторов экспрессии протоонкогена c-erbB-2 (Her2/neu) и показателя пролиферативной активности Ki-67 в виду их недостаточной изученности при РМЖ у мужчин. Все это дает возможность для дальнейшего исследования этого научного направления.

Данные о взаимосвязи генетической предрасположенности и клинического течения заболевания противоречивы, в отечественных источниках эти вопросы не освящены. Оценка взаимосвязи клинических и генетических аспектов РМЖ у мужчин представляет научный и практический интерес.

Улучшение диагностики и результатов лечения у мужчин больных раком молочных желез на основе изучения взаимосвязи клинико-морфологических факторов прогноза с мутациями в генах BRCA 1, BRCA 2, ТР53.

Задачи исследования

Изучить прогностическую значимость клинических факторов (возраст, стадия болезни), наличие семейного анамнеза, морфологических и биологических факторов (рецепторный статус, экспрессия Her-2/neu и Ki-67) у мужчин, больных РМЖ.

Определить частоту герминальных мутаций генов BRCA 1 и BRCA2, ТР53 у мужчин, страдающих раком молочной железы.

Проанализировать взаимосвязь мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2 и семейного анамнеза при раке молочных желез у мужчин.

Выявить взаимосвязь между наличием мутаций в генах BRCA 1, BRCA2, ТР53 и клиническими, морфологическими особенностями РМЖ у мужчин.

Изучить продолжительность и качество жизни больных в зависимости от клинико-генетических факторов и проведенного лечения.

Научная новизна

Впервые на материале, собранном в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1985 по 2009г. и представленном 38 случаями РМЖ у мужчин определена частота герминальных мутаций в генах BRCA1 (мутация 185delAG), BRCA2 (мутация 6174delТ), TP53 (Int3dup16), CHEK2 (1100delC), с использованием комбинации молекулярно-генетических методов и последующим секвенированием фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных.

Подтверждено, что онкологически отягощенный семейный анамнез в 12,6% обусловлен наследованием герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2.

У мужчин, больных РМЖ проведена оценка клинико-морфологической картины, статуса рецепторов стероидных гормонов, экспрессии Her2/neu, уровня Ki-67.

При анализе взаимосвязи между изменениями на генетическом уровне с клиническим течением и основными морфологическими характеристиками заболевания показано, что основным прогностическим фактором РМЖ у мужчин является степень злокачественности опухоли.

Практическая значимость

Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов – онкологов при обследовании мужчин с подозрением на злокачественное образование в молочной железе.

Молекулярно – генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, MLH1, TP53 позволяет прогнозировать течение данного заболевания.

Результаты проведенного исследования планируется использовать в практической деятельности клинических учреждений онкологического профиля, при медико-генетическом консультировании, а так же для разработки методических рекомендаций.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения опухолей молочных желез и лаборатории онкогенетики ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация диссертации состоялась 18 сентября 2012 года на совместной научной конференции с участием хирургических отделений: диагностики опухолей, опухолей молочных желез, опухолей женской репродуктивной системы, реконструктивной и сосудистой хирургии, радиохирургии, патологоанатомического отделения, лаборатории клинической онкогенетики, кафедры онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах рекомендованных ВАК РФ, 2 тезиса и 1 статья в журнале.

Объем и структура диссертации

Роль гормональных факторов в патогенезе, однако, остается не совсем ясной, так как существуют доводы в пользу эстроген-зависимости этого опухолевого процесса. [26] Эстрогены оказывают выраженный эффект на ткань молочной железы у мужчин и способны стимулировать образование ацинусов и истинных долек, аналогичных зрелой молочной железе женщин. Однако мнение о том, что это имеет значение в этиологии рака, разделяется не всеми. В одних сообщениях развитие рака молочной железы у мужчин ассоциируется с экзогенными эстрогенами (Symmers W., 1968), а по данным других авторов (Holleb А., 1968) только у 3 из 20 000 больных раком предстательной железы, получавших лечение эстрогенами, впоследствии развился рак молочной железы. В ряде исследований показаны различные тестикулярные отклонения у больных раком молочной железы. Вслед за наблюдением A. Jackson et al. (1965) о связи рака молочной железы с синдромом Клайнфельтера, более крупные исследования установили риск возникновения рака у мужчин, страдающих данным синдромом, превышающий в 20 раз вероятность заболеть раком молочной железы среди здоровых мужчин. [19, 24]

Таким образом, можно говорить о двух определяющих условиях в генезе рака молочной железы у мужчин: -наличие андрогенной недостаточности, наблюдающейся в андропаузе, при крипторхизме, вторичной тестикулярной атрофии, а также нарушение обмена андрогенов и эстрогенов при циррозе и печеночной недостаточности, вызванной хронической интоксикацией; -избыточная эстрогенная стимуляция при введении массивных доз эстрогенов (например, при заболеваниях предстательной железы), а также у пациентов с гиперфункцией надпочечников, опухолью яичка. [23]

В некоторых исследованиях делаются предположения о повышении риска заболевания в зависимости от географического места расположения и этнической расы. Отмечается более высокая частота рака молочной железы у мужчин-евреев, проживающих в Израиле. Среди исследований, проведенных в США более высокая заболеваемость и смертность от рака молочной железы у мужчин, проживающих в северных широтах, чем в южных и юго-западных районах. У белого населения смертность оказалась ниже, чем у негров и другого цветного населения США. В некоторых странах Африки частота этого заболевания достигает 10-15% от числа аналогичных опухолей у женщин. [19] Как и у женщин, частота РМЖ у мужчин чрезвычайно низка в Японии. [68]

Имеются сообщения о появлении рака молочной железы у мужчин через 20-25 лет после воздействия интенсивной ионизирующей радиации, а также у больных получивших лучевую терапию по поводу ходжинских лимфом или при других заболеваниях грудной стенки и средостения.

Мужчины заболевают, в среднем, на десять лет позже женщин, приблизительно в 6-7 декадах жизни, хотя данная патология встречается и в возрасте от 9 до 90 и более лет. Описаны один случай РМЖ у 5-летнего мальчика [43] и три случая заболевания у мужчин моложе 21 года.[53] Средний возраст заболевших составляет 55,8 лет, что на 5 лет выше аналогичного показателя у женщин.

Первым проявлением рака молочной железы у мужчин является наличие опухолевого образования в железе. Ввиду небольших размеров и объема паренхимы железы, а также близости расположения к кожным покровам у 1/3 пациентов наблюдается фиксация кожи над опухолью (симптомы «умбиликации», «площадки», «лимонной корочки» и т.п.) и примерно у такого же количества больных на момент выявления заболевания определяется изъязвление кожи над опухолью. Чаще всего опухоль локализуется в центральных отделах железы, поэтому примерно у половины больных на момент обращения обнаруживается симптом втяжения соска. Фиксация опухоли к большой грудной мышце встречается в редких случаях. На момент первичного обращения большинство больных имеют метастатическое поражение лимфатических узлов. [11]

Алгоритм диагностических мероприятий при раке молочной железы у мужчин не отличается от спектра обследований проводимых у женщин с подобным заболеванием и включает следующее: первичный осмотр железы и регионарных зон, маммографическое (при возможности его проведения) и ультразвуковое исследования, биопсию опухоли с целью цитологического и гистологического исследования материала, а также определение уровня рецепторов стероидных гормонов, степень пролиферативной активности опухоли и наличие Her2/neu рецепторов. Основные маммографические характеристики рака молочной железы у мужчин включают в себя хорошо определяемую массу повышенной интенсивности с нечеткими краями, содержащую в большом количестве случаев микрокальцинаты. Эти признаки легко дифференцируются с рентгенологическими проявлениями гинекомастии, при которой определяется треугольная или округлая масса молочной железы, имеющая повышенную плотность и располагающаяся симметрично в ретроареолярной области. В среднем ценность маммографии для диагностики рака молочной железы у мужчин составляет 80-90%. При ультразвуковом исследовании определяется узловое образование с нечеткими контурами, которое также необходимо дифференцировать с гинекомастией.

Использованию пункционной биопсии придается большое значение, так как материал может быть подвергнут цитологическому и гистологическому методам исследования. Эффективность пункционной биопсии колеблется от 50 до 90 %. Микро- и макроскопические особенности опухолей молочной железы у мужчин и у женщин не имеют принципиальных различий. Наиболее редкий гистологический вариант у мужчин — дольковая карцинома описана только в нескольких наблюдениях.

Согласно проведенному обзору по наличию мутаций BRCA у мужчин с различными заболеваниями, в семьях с высоким риском наследования рака молочной железы возможность появления мутации генов BRCA1 и BRCA2 оценены как 16 и 76% соответственно [55, 77]. Мутации генов BRCA наследуются как аутосомно-доминантные мутации. Как у мужчин, так и у женщин существует равная возможность унаследовать от своих родителей мутированные гены. Для оценки риска у мужчин, имеющих предрасположенность к гинекомастии и возможным мутациям в генах BRCA, рекомендовано пристальное наблюдение и ежегодное маммографическое исследование [77].

В случаях, когда заболевание не было связано с семейным анамнезом, преобладание мутаций было исследовано на основе населения и клинических данных из стран с различными этническими группами, таких как Великобритания, Исландия, Континентальная Европа, Соединенные Штаты и Израиль. Частота мутаций гена BRCA2 значительно разнится. Friedman et al. идентифицировали только 2 мутации зародышевой линии гена BRCA2 из 54 случаев заболевания в Северной Калифорнии. Мутаций гена BRCA1 выявлено не было.[56] В противоположность Thorlacius et al. обнаружили мутацию в гене BRCA2 в 40% случаев рака молочной железы у мужчин за последние 40 лет в Исландии. Мутации в гене BRCA1 составляли 11%. [101]

Среди 34 мужчин с выявленным раком молочной железы в исследовании Sverdlov et al в Израиле у 11 пациентов был обнаружен повышенный риск наследования мутации, 20 не имели в анамнезе наследственного фактора. В результате проведенного исследования выявлено одна мутация в гене BRCA1 и одна в гене BRCA2, причем оба пациента находились в группе повышенного риска возникновения мутации [97].

Для того чтобы исследовать на уровне популяции влияние генов BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы у мужчин итальянские исследователи проанализировали 25 случаев подобного заболевания в Центральной Италии [81]. С точки зрения итальянских исследователей случаи рака молочных желез у мужчин относительно стабильны по времени, но могут варьироваться в зависимости от расы и/или географического положения, что, безусловно, наводит на мысль об увеличении риска на уровне популяции. В исследование были включены 25 пациентов независимо от возраста, учреждения, где был выставлен первоначальный диагноз и проводимое лечение. Вероятность мутаций генов BRCA1 и BRCA2 оценивалась при помощи программного обеспечения BRCAPRO. Возраст пациентов составлял от 42 до 87 лет (средний 68 лет). Семь пациентов сообщили о семейном анамнезе рака молочной железы, 13 пациентов имели случаи рака других локализаций. У трех пациентов встречались случаи метахронного рака, но среди этих случаев мутаций обнаружено не было. В ходе проведенного исследования выявлено 5 мутаций: из них одна мутация гена BRCAI и 4 мутации гена BRCA2, при этом три мутации относятся к мутациям варианта «нарушение рамки считывания». С точки зрения гистологического исследования все опухоли у носителей мутаций имели высокую степень злокачественности, в том числе у одного пациента с болезнью Педжета, обнаружена мутация гена BRCA2. В основном встречался инфильтративно протоковый тип опухоли. Таким образом, данные исследования свидетельствуют о связи высокой степени злокачественности опухоли с наличием мутации гена BRCA2 при раке молочной железы у мужчин.

С точки зрения иммуногистохимических характеристик опухоли у мужчин в проведенном исследовании [81], то получены данные о рецепторах эстрогенов, прогестерона, наличии онкопротеина c-erbB-2(Her2/neu) и показателя Кі-67 у 19 пациентов, включая носителей мутаций. Тринадцать опухолей были положительны по рецепторам эстрогенов и прогестерона, одна положительна только по рецепторам эстрогенов, в 3 случаях отмечалась экспрессия онкопротеина с-егЬВ-2, у 4 обнаружен низкий показатель пролиферативной активности опухоли Кі-67 и в одном случае опухоль была отрицательна по всем параметрам. В данном случае показателен момент наличия экспрессии Her2/neu у всех пациентов с мутациями зародышевой линии, что соответствует носительству мутаций BRCA2. Две из этих опухолей были отрицательны по рецепторам эстрогена, прогестерона и имели низкий уровень показателя Кі-67. Связь мутаций кодовой последовательности зародышевой линии BRCA2 с положительностью c-erbB-2 согласуется с появлением одной из трех мутаций у пациента с болезнью Педжета. Это свидетельствует о том, что Her2/neu может быть вовлечен в распространение интраэпителиальных клеток аденокарциномы. Таким образом, исследователи делают вывод, что распространение мутации гена BRCA2 при раке молочной железы у мужчин относительно высоко. Опухоли, имеющие данные мутации характеризуются высокой степенью злокачественности и наличием экспрессии онкопротеина с-егЬВ-2.

Одно из последних многоцентровых исследований в Италии было основано на изучении взаимосвязи клинических и патоморфологических характеристик РМЖ у мужчин с мутациями в генах BRCA. [83]Проанализирована возможность существования, как и у женщин, у мужчин молекулярных подтипов рака молочной железы. Известно, что у мужчин могут встречаться Люминальный А и Люминальный В подтипы, в то время как Базально-подобный рак и Трипл-негативный практически не встречаются. [56, 72, 91] В исследовании представлен материал по 382 случаям РМЖ у мужчин, из них у 50 наблюдались мутации генов BRCA1, BRCA2. Мутации BRCA2 встречались в 12,2%, а мутации BRCAIB 1,1% случаев. По сравнению с предыдущими исследованиями [30, 59, 79, 90] возраст при постановке РМЖ был ниже, а количество случаев в семейном анамнезе РМЖ у родственников I линии родства было выше. Согласно исследуемым данным РМЖ у мужчин представляет собой инфильтративный протоковый рак высокой степени злокачественности, чаще 1-Й стадии, с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона. У всех мутации в гене BRCA1 отсутствовала экспрессия Her2/neu, в одном случае наблюдался тройной негативный тип. У РМЖ с мутациями гена BRCA2 наоборот чаще наблюдалась экспрессия Нег2/пеи. Базально-подобный и Люминальный В подтипы в исследовании были связаны с мутациями гена BRCA2. Также обнаружены статистически значимые данные о взаимосвязи молекулярных подтипов с высокой степенью злокачественности опухоли. Стоит заметить, что исследование проведено на большом клиническом материале, что, несомненно, подчеркивает его значимость.

Рак молочной железы занимает одну из лидирующих позиций среди онкологической патологии наружных локализаций, как во всем мире, так и в России. У мужчин рак молочной железы встречается в 100 раз реже, чем у женщин. Заболеваемость РМЖ у мужчин, как и «женским» РМЖ, варьирует в различных странах. Как и у женщин, частота РМЖ у мужчин чрезвычайно низка в Японии и значительно (в 5-6 раз) выше в США и Великобритании. [68] Отмечается более высокая частота рака молочной железы у мужчин-евреев, проживающих в Израиле. Среди исследований, проведенных в США более высокая заболеваемость и смертность от рака молочной железы у мужчин, проживающих в северных широтах, чем в южных и юго-западных районах. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [1].

Первое описание «мужского» РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне еще в 1307 г., но сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей появились только в XX столетии [23]. Редкость этого заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении.

Сложности в диагностике усугубляются тем обстоятельством, что РМЖ у мужчин приходится дифференцировать с доброкачественным заболеванием этого органа — гинекомастией. Считается, что 30-70% случаев РМЖ у мужчин развивается на фоне гинекомастии, особенно ее узловой форме. В практической деятельности нередко рак принимают ошибочно за гинекомастию и назначают гормонотерапию андрогенами, тем самым еще более стимулируя рост и метастазирование злокачественной опухоли.

Рак молочных желез у мужчин, несмотря на схожесть с женской патологий молочной железы имеет свои особенности. Различные факторы прогноза и основные характеристики РМЖ хорошо изучены у женщин, в то время как исследования, посвященные проблеме мужского РМЖ крайне малочисленны [16, 23, 74].

В последние десятилетия пристальное внимание уделяется роли генетических аббераций, приводящих к возникновению РМЖ. На сегодняшний день идентифицированы гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. Гены BRCA1 и BRCA2 были впервые идентифицированы в 1991-1993 г., герминальные мутации в них ассоциированы с наследственными формами рака молочной железы. [7] Риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA 1/2 составляет 60-80% по данным различных исследований. Одной из особенностей мутаций BRCA2 является более частая, чем при мутации BRCA1 возможность возникновения рака молочной железы у мужчин.[12]

Анализ литературных данных не дает достаточного представления о взаимосвязи генетической составляющей РМЖ у мужчин с клинико-морфологическими особенностями заболевания. В виду малого количества наблюдаемых групп пациентов в различных исследованиях встречаются данные в основном лишь о частотном спектре мутаций в генах.

В задачи нашего исследования входило определение не только частоты мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2, ТР53 и других возможных мутаций, но и оценка значимости данных мутаций для прогноза заболевания и их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими особенностями рака молочных желез у мужчин.

В исследование были включены 70 клинических наблюдений РМЖ у мужчин, наблюдавшихся и получавших лечение в клиниках ФБГУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН в период с 1985 по 2009гг. Из них 38 (54,3%) пациентам было проведено медико-генетическое консультирование с молекулярно-генетической диагностикой возможных мутаций. Средний возраст изучаемой когорты больных составил 60 ± 1,3 лет, при этом возрастной диапазон составил 35-82 года. Медиана возраста в исследовании составила — 65,5 лет. РМЖ у мужчин в нашем исследовании наиболее часто встречался среди возрастной категории больных от 51 до 70 лет- 43(61,4%), что соответствует данным, представленным в работах отечественных и зарубежных исследователей (средний возраст мужчин с РМЖ варьирует в возрастной группе от 56 до 70 лет) [16, 43, 53]

Поражение правой и левой молочных желёз встречалось примерно в равных соотношениях. Частота поражения правой железы — 45,7% , левой -54,3%; локализация образования в 72,8% случаев была обнаружена в центральном отделе молочной железы. Эти показатели не противоречат литературным данным.

В доступной нам литературе к сопутствующим заболеваниям, являющимися факторами риска развития рака молочной железы у мужчин, чаще всего относят нарушения в эндокринной (эндокринопатии) и мочеполовой системе [25]. В нашем исследовании 34 (48,6%) пациента имели сопутствующую патологию, при этом преобладали заболевания сердечнососудистой системы.

Согласно источникам отечественной литературы большинство мужчин при первичном обращении к онкологу уже имели проявления, соответствующие III и IV стадиям РМЖ [16, 17], в то время как в зарубежных источниках чаще анализируются пациенты с ранними стадиями заболевания [83, 97]. В нашем исследовании наибольшее количество больных имели II- 29 (41,5%о) и III- 26 (37%о) стадии заболевания. Вероятнее всего, это связано с более поздней обращаемостью пациентов и отсутствием скрининга у данной категории. При оценке зависимости возраста и стадии заболевания, отмечается тенденция к выявлению ранних стадий в более молодом возрасте, до 60 лет. (Р=0,14)

Гистологический тип опухоли является одной из наиболее важных морфологических характеристик рака молочной железы, как у женщин, так и у мужчин. Инфильтративный протоковый тип опухоли наблюдался в 78,6% (55 пациентов), обращает внимание тенденция к преобладанию 3 степени злокачественности (71,4%) при местно-распространенных формах РМЖ у мужчин.

При оценке продолжительности и качества жизни показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости были статистически значимо выше при 2 степени злокачественности (3-летняя — 97±2,4%, 5-летняя-92±3,9% и 10-летняя- 83±5,3%; безрецидивная 3-летняя-92±3,8%, 5-летняя-81±5,6%, 10-летняя-74±6 2%. В то время как эти же показатели при 3 степени злокачественности составили для общей — 70=Ы7,3%, 53±18,8%, 18±14,5% и безрецидивной — 57±18,7%, 39±18,4%, 19±14,8% (соответственно) (для общей р=0,0009, для безрецидивной р=0,004)

Изучение рецепторов гормонов в опухоли молочной железы у мужчин, по данным российских и зарубежных авторов, показало наличие высокой гормональной активности данного заболевания. [17, 81]. В 76,6% (46 пациентов) случаев в проведенном нами исследовании опухоли были позитивны по двум видам рецепторов. Нами не было установлено какой-либо зависимости уровня рецепторов от возраста и стадии заболевания. Показатель пролиферации Кі-67 в 52,5% (21 пациент) случаях был менее 19%, т.е. наблюдалась низкая пролиферативная активность опухоли, что соответствует данным, встречающимся в зарубежных источниках [84]. Уровень экспрессии гена Her2/neu у 40 (86,9%) больных был равен «0» или «+1», в 13,1% (6 пациентов) случаях потребовалось проведение FISH-реакции, при которой гиперэкспрессия проявилась лишь в одном случае, однако ввиду малого количества случаев показатели нельзя считать значимыми. Таким образом, наше исследование не выявлено значимых различий при анализе имунногистохимических характеристик опухоли, таких как РЭ, РП, Her2/neu и индекс пролиферации Ki-67. У 5 из 70 пациентов (7,1%) выявлены первично-множественные опухоли: — метахронный рак предстательной железы и молочных желез был диагностирован в 2 из 5 (40%) случаях рака, в 1 (20%) случае отмечено сочетание РМЖ с новообразованием предстательной железы, слепой кишки, меланомы кожи и ободочной кишки, у 1 (20%) пациента РМЖ сочетался с плазмоклеточной опухолью пищевода. Синхронный первично-множественный рак наблюдался в 1 случае (20%) и был представлен сочетанием рака щитовидной и молочной железы. Наши результаты не противоречат литературным данным о том, что ПМЗН при РМЖ у мужчин представлены метахронными опухолями. Нами был проведен анализ различных вариантов лечебных тактик, которые использовались при лечении мужчин, страдающих раком молочной железы. Все пациенты получили хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц выполнено у 68 пациентов (97,1%), радикальная мастэктомия по Пейти- 2 пациента (2,8%). Неоадъювантное лечение в различном объеме было проведено 14,2% (10) пациентов с местно-распространенным РМЖ. Данные общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от проведенного предоперационного лечения не являются значимыми, но обращает внимание тот факт, что показатели 3- летней выживаемости были выше в группе больных, которым проводилось неоадъювантное лечение.

Адъювантное лечение проведено у 56 больных (78,6%) и включало полихимиотерапию, лучевую терапию и эндокринотерапию. В изучаемой группе больных 3-летняя и 5-летняя общая выживаемость при комбинированном лечении составляет 100% и превышает показатели выживаемости при комплексном и хирургическом лечении — 3-летняя -93,1±4.4% и 90,9±7,6%, 5-летняя — 73,2±7,7% и 63,9±12,8% соответственно. Показатели 10-летней выживаемости аналогичны: 74,1±9,1%- при комбинированном лечении, 64,1±12,8%- хирургическом, 58,9±8,5%-комплексном. (р 0,05)

При комбинированном лечении данные 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 86,2±7,2%, 5-летней-78,9±8,4%, 10-летней-73,2±9,6%, при хирургическом и комплексном- 67,8±12,4% и 80,2±6,9, 50,8±13,3% и 68,1±8,1%, 50,9±13,3% и 57,1±8,6% соответственно. При сравнении различных видов лечения различия не достигли статистической значимости (р 0,05).

Наши данные подтверждают исследования ряда отечественных и зарубежных авторов, которые указывают на то, что использование чисто хирургического лечения рака молочной железы у мужчин является недостаточным вне зависимости от стадии опухолевого процесса [23, 30].

При анализе отдаленных результатов лечения прогрессирование заболевания отмечалось у 19 (27,2%) пациентов. Местный рецидив наблюдался в 7 случаях (10%), из них в 1 случае он сочетался с наличием отдаленных метастазов в другие органы. Метастатическое поражение других органов зарегистрировано у 12 пациентов (17,1%): в большинстве случаев 58,3% (7 пациентов) это костная система.

источник

«Николаев Кирилл Станиславович ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН Специальность: 14.01.12 — онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук . »

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Специальность: 14.01.12 — онкология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов

3.1. Клинико-морфологические характеристики РМЖ у мужчин————— 61

3.3. Анализ эффективности неоадъювантного лечения РМЖ—————— 81

3.4. Анализ эффективности адъювантного лечения РМЖ———————- 83

3.5. Анализ эффективности послеоперационной лучевой терапии ———- 89

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является редким заболеванием, составляющим менее 1 % от числа всех опухолей молочной железы [Аксель С.М., 2006; Мерабишвили В.М., 2011]. Редкость данного заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с “женским” РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания у мужчин и у женщин [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010, 2014]. Интерес к РМЖ у мужчин возрастает из-за увеличения распространения этого заболевания [Giordano SH и соавт., 2004]. В основном данные о РМЖ у мужчин были собраны благодаря ретроспективным исследованиям за последние несколько десятилетий, и рекомендации по лечению экстраполированы из результатов исследований у женщин, страдающих РМЖ.

Многие эпидемиологические особенности “мужского” РМЖ схожи с таковыми у женщин. Частота возникновения РМЖ увеличивается с возрастом, однако у мужчин это происходит на 5–10 лет позже, чем у женщин [Семиглазов В.Ф., 2006].

Первичный РМЖ иногда возникает у мужчин, получавших эстрогены по поводу рака предстательной железы. РМЖ встречается также у мужчин с гипофизарной пролактиномой и избыточной выработкой в организме эстрогенов; предрасполагающим фактором может быть и гипогонадизм. В ряде исследований выявлена высокая частота перенесенного орхита у мужчин, больных РМЖ [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш., 2010].

Сложности диагностики РМЖ у мужчин связаны с необходимостью проводить дифференциальный диагноз между раком молочной железы и гинекомастией [Thomas DB и соавт., 1992]. При этом нередко рак принимают за гинекомастию, ошибочно назначают “патогенетическую” гормонотерапию андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли. Считается, что 30–40 % случаев РМЖ у мужчин развиваются на фоне гинекомастии.

Химиотерапия при лечении РМЖ у мужчин не применяется так широко, как у женщин, в основном из-за того, что эти опухоли обычно хорошо реагируют на гормональные воздействия. Учитывая превалирование случаев гормон-положительных форм, адъювантная и лечебная эндокринотерапия должна играть важную роль.

Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ.

Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Perou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, HER2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и базально-подобный. Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии в настоящее время трудно осуществимо. Поэтому в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы была использована иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu, Ki-67. По данной методике были определены следующие биологические подтипы РМЖ: Люминальный А, Люминальный В (HER2-негативный), Люминальный В (HER2-позитивный), HER2 – сверхэкспрессирующий и трижды-негативный. Следует отметить, что определение уровня маркера пролиферации Ki-67 является сложно воспроизводимой методикой, которая выполняется не во всех лечебных учреждениях. Более того в разных центрах разделительные значения уровня Ki67 различны. Поэтому, если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована степень гистологической злокачественности (G).

Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое значение при раке молочной железы у женщин. В ряде исследований данные биологические подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов, при этом худший исход наблюдался при HER2 — сверхэкспрессирующем и базально-подобном подтипах рака молочной железы [Sorlie и соавт., 2001, 2003; Sotiriou и соавт., 2003]. Исходя из такого рода исследований, предполагается, что химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности, высокой пролиферативной активности опухоли (Ki67>20%), отсутсвии РЭ и РП, высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (HER2- отрицательного) РМЖ.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, существует лишь небольшое число исследований по изучению молекулярных подтипов рака молочной железы у мужчин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адъювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования.

Цель работы

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения РМЖ у мужчин.

Изучить информативность маммографического и ультрасонографического исследований молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии.

Изучить клинико-морфологические особенности РМЖ у мужчин.

На основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования и оценки уровня экспрессии РЭ, РП и HER2 определить удельный вес различных биологических подтипов рака молочной железы у мужчин.

Изучить прогностическое значение различных биологических подтипов РМЖ у мужчин (частота местных рецидивов, отдалённых метастазов, обшая и безрецидивная выживаемость).

Оценить эффективность цитотоксической химиотерапии и эндокринотерапии при различных биологических подтипах РМЖ у мужчин.

Анализировать эффективность лучевой терапии при РМЖ у мужчин.

Научная новизна

Проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 114 больных.

Определен наиболее эффективный метод системного лечения при различных биологических подтипах опухоли.

Практическая значимость

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Городского клинического онкологического диспансера.

Положения, выносимые на защиту

В группе больных первично-операбельным «нелюминальным А» РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (pT1-2N1-2) наиболее высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости отмечаются у мужчин, получавших в адъювантном режиме химиотерапию с последующей эндокринотерапией в сравнении с мужчинами, получавшими одну эндокринотерапию или одну химиотерапию.

Объем и структура диссертации

Рак молочной железы у мужчин (МРМЖ) является редким заболеванием, составляющим примерно 0,1% всех злокачественных опухолей у мужчин и от 0,6% до 1 % всех злокачественных опухолей молочной железы [Семиглазов В.Ф., 2006, 2010, 2014; Давыдов М.И., 2009; Weiss и соавт., 2005]. Несмотря на то, что первое описание «мужского» РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне ещё в 1307 г., только в XX столетии появились сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей [Макаренко Н.П., 1998].

За последние 25 лет наблюдается 26% рост заболеваемости РМЖ у мужчин [Speirs и соавт., 2009]. По данным разных авторов показатель заболеваемости составляет 1,08 на 100.000 мужчин, а уровень смертности ниже одной трети от этого показателя и аналогичен показателю смертности от данного заболевания среди женщин [Чиссов В.И. и соавт., 2010; Jnsson и соавт., 2010; Gnerlich и соавт., 2011; Thalib и соавт., 2009].

Заболеваемость МРМЖ увеличивается с возрастом по непонятным причинам: средний возраст мужчин на момент постановки диагноза составляет 67 лет, по сравнению с женщинами, аналогичный показатель у которых составляет 57 лет [Гарин А.М., 2010; Anderson WF и соавт., 2010; Ottini L. И соавт., 2010]. Однако описан случай РМЖ у 5-летнего мальчика [Crichlow и соавт., 1972] и три случая у мужчин моложе 21 года [Fodor и соавт., 1989].

На момент обращения заболевание у мужчин носит более распространённый характер. В таблице 1.1 представлены данные ретроспективного исследования по оценке стадии РМЖ у мужчин на момент постановки диагноза и показателей 5-летней выживаемости при каждой стадии в сравнении с данными о РМЖ у женщин [Fentiman и соавт., 2006].

Стадия Число случаев РМЖ у мужчин, % 5-летняя выживаемость

РМЖ у мужчин, % РМЖ у женщин, %

Более высокая заболеваемость МРМЖ была зарегистрирована в Северной Америке и Европе, более низкая заболеваемость зарегистрирована в Азии [Fentiman IS и соавт., 2006, Weiss JR и соавт., 2005]. Частота встречаемости данного заболевания в Европе составляет 1/100.000. Показатели смертности от РМЖ у мужчин в США существенно различаются в зависимости от этнической принадлежности [O’Malley CD и соавт., 2002].

Семейная история МРМЖ наблюдалась у 15-20% среди всех мужчин больных РМЖ. Мутации генов BRCA увеличивают риск заболевания у женщин (40-70%), и у мужчин (7%), но это в 100 раз выше, чем в общей популяции мужчин [Tai YC и соавт., 2007; Levy-Lahad E. и соавт., 2007]. Мутации генов BRCA2 встречаются в 4-16% случаев МРМЖ, и только 0-4% имеют мутации гена BRCA1. Заболеваемость раком молочной железы у мужчин с мутацией гена BRCA2 значительно выше и составляет 7,1% в возрасте до 70 лет [Evans и соавт., 2010]. Средний возраст на момент постановки диагноза у носителей BRCA2 мутации составляет 59 лет. У них, как правило, отмечается более распространённая стадия заболевания и низкие показатели выживаемости [Kwiatkowska E. и соавт., 2003]. Мутации в генах андрогенного рецептора и PTEN (ген, кодирующий белок фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатазу), несоответствие в репаративных генах (hMLH1) были описаны у мужчин с РМЖ [Fackenthal и соавт., 2001]. Однако, ни один из этих генов не проявил себя как причинный для РМЖ.

Традиционно важное значение в этиологии РМЖ у мужчин придается эстрогенам. Ряд исследователей обнаружили увеличенную экскрецию эстрогенов с мочой у больных РМЖ. Однако Ribeiro Q. (1996), детально анализировавший эндогенные гормональные профили у 31 больного РМЖ, не выявил достоверных отличий от контрольной группы. В его исследовании хотя и было умеренное, но недостоверное увеличение уровней 17-эстрадиола и тестостерона, было обнаружено более отчетливое увеличение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Многочисленные эндокринные факторы риска не участвуют в развитии большинства случаев МРМЖ. Мужчины с синдромом Кляйнфельтера характеризуются гинекомастией, низкими концентрациями тестостерона и повышенным уровнем гонадотропинов. У них наблюдается повышение риска возникновения МРМЖ в 20-50 раз [Hultborn R. и соавт., 1997]. Неопущение яичек, врожденные паховые грыжи, орхидэктомия, орхит, бесплодие и паротит у взрослых связаны с дефицитом андрогенов; соотношение эстрогенов/андрогенов связано с повышенным риском МРМЖ

Хронические заболевания печени, приводящие к гиперэстрогенизму из-за снижения способности печени метаболизировать эндогенные эстрогены, увеличивают риск возникновения МРМЖ в 9-13 раз [Sorensen H. и соавт., 1998]. Ожирение является одной из распространенных причин гиперэстрогенизации у мужчин из-за увеличения периферической ароматизации андрогенов. Риск возникновения РМЖ у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) > 30 повышен примерно в 2 раза [Fentiman IS и соавт., 2006]. В условиях пониженного уровня андрогенов экзогенные эстрогены могут способствовать развитию МРМЖ. Билатеральный рак молочных желез был зарегистрирован у мужчин, получавших лечение по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов, принимающих гормональные эстроген – содержащие препараты. Ингибитор 5 — редуктазы, финастерид, как было показано, является полезным в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но также увеличивает риск МРМЖ [McConnell JD и соавт., 2003]. Случаи билатерального рака молочных желез были зарегистрированы у мужчин с гиперпролактинемией, причиной которой являлась аденома гипофиза [Forloni F. и соавт., 2001], но исследование случай-контроль сывороточного пролактина не обнаружило разницы между больными МРМЖ и группой контроля [Ballerini P. и соавт., 1990].

Считается, что 30-70% случаев РМЖ у мужчин развивается на фоне ги-некомастии, в частности ее узловатой (очаговой) формы. Истинной гинекомастией считается увеличение молочных желез у мужчин, происходящее за счет разрастания тканей, входящих в состав нормальной железы. С патоморфологической точки зрения истинные гинекомастии представляют собой фиброаденоматоз, т.е. очаговую или диффузную гиперплазию ткани молочной железы. У части больных увеличение молочных желез может быть обусловлено скоплением жировой ткани в этой области (обычно при общем ожирении), а не изменением самой железы (так называемая ложная гинекомастия). При микроскопическом исследовании гинекомастия идентифицируется у 27-42% больных РМЖ. Несмотря на то, что гинекомастия — частое заболевание у взрослых мужчин, нет убедительных данных о переходе гинекомастии в РМЖ. В нескольких исследованиях были показаны схожие показатели заболеваемости гинекомастией у больных МРМЖ и в общей популяции [Fentiman IS и соавт., 2006].

В многоцентровом европейском исследовании случай-контроль было показано двухкратное увеличение риска среди автомехаников, где доза воздействия зависела, возможно, от продолжительности рабочего дня и канцерогенов, содержащихся в выхлопных газах [Villeneuve S. и соавт., 2010].

Рак молочной железы у мужчин выявляется позднее, чем у женщин, и на момент постановки диагноза заболевание у мужчин чаще носит распространённый характер. Обращение больных происходит позже, чем у женщин: длительность болезни до обращения к врачу у 68% больных превышает 6 мес, а у 41% больных – 1 год. Низкая осведомлённость среди врачей и пациентов приводят к отсрочке постановки диагноза до 10 месяцев от момента обращения [Ribeiro и соавт., 1996]. Низкий уровень знаний о раке молочной железы у мужчин и отсутствие скрининга в группах мужчин высокого риска, скорее всего, являются факторами поздней диагностики заболевания.

Отдалённые метастазы на момент постановки диагноза у мужчин выявлялись чаще, чем у женщин, и размер опухоли был сравнительно больше [Giordano и соавт., 2004]. Как и при раке молочной железы у женщин, трехуровневый метод (клиническое обследование с последующими визуализирующими (лучевыми) методами обследования и биопсией) является стандартным методом постановки диагноза. Первичная дифференциальная диагностика проводится между гинекомастией (встречающейся примерно у 30% здоровых мужчин) и раком молочной железы или с другими заболеваниями, такими как абсцесс, гематома, липома или другими доброкачественными заболеваниями.

Нередко РМЖ у мужчин принимается за гинекомастию, ошибочно назначается «патогенетическая» гормонотерапия андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш, 2010].

Клиническое обследование имеет важное значение. Типичной клинической картиной МРМЖ является наличие безболезненной, субареолярно расположенной опухоли с нечёткими границами. Только 5% опухолей являются болезненными, как правило, при более поздних стадиях заболевания. Поражение соска у мужчин возникает чаще, чем у женщин. Вовлечение соска с наличием втяжения, как правило, является ранним симптомом, встречающимся в 9% случаев, поскольку даже при самых маленьких опухолях может достаточно быстро появиться связь с соском. Втяжение и изъязвление соска наблюдаются у 6% мужчин, половина из которых имеют язвы, локализованные вне соска [Fentiman IS и соавт., 2006]. Также возможна связь опухоли с кожей или фиксация к мышце и, как и при РМЖ у женщин, чаще наблюдалась левосторонняя локализация процесса [Scott-Conner и соавт., 1999]. Реже выявляется только аксиллярная лимфаденопатия или болезнь Педжета [Agrawal и соавт., 2007; Gu G-L и соавт., 2008]. Болезнь Педжета при этом встречалась не более чем в 5% случаев [Contractor и соавт., 2008]. Билатеральный МРМЖ был отмечен только в 2 % случаев [Sosnovskikh I. и соавт., 2007]. Наличие гинекомастии, являющейся наиболее распространенным заболеванием молочной железы у мужчин, может маскировать опухоль [Doyle и соавт., 2011; Gnhan-Bilgen и соавт., 2002].

Местно — распространенное заболевание может характеризоваться наличием сателлитных узелков, воспаления и отёка молочной железы. Кроме того, возможно поражение подмышечных лимфатических узлов или наличие признаков отдаленных метастазов, таких, как боли в костях и кашель (при поражении скелета и лёгких). Вторые первичные злокачественные опухоли наблюдались не более чем в 15% случаев, и, как правило, выявлялся рак предстательной железы, легких, желудочно-кишечного тракта и рак кожи [Krause W. и соавт., 2004].

Ультрасонография и маммография являются визуализирующими методами выбора, чувствительность и специфичность маммографии у мужчин составляет 92% и 90%, соответственно [Stewart и соавт., 1997]. Характеристика выявляемой при маммографии и ультразвуковом исследовании патологии приведена в таблице 1.2.

Методы визуализации и цитологическое исследование молочной железы у мужчин в норме и при различных патологических состояниях

(Constantinou и соавт., 2012)

Состояние Маммография Ультразвуковое иследование Цитология

Норма Участок жира с несколькими тяжами протоков и соединительной ткани Изоэхогенные жировые дольки Жир

Гинекомастия Треугольной или округлой формы участок уплотнения с фигурно изрезанным ретроареолярным краем Чётко отграниченная ретроареолярная гипоэхогенная зона дисковидной или треугольной формы Двухфазные эпителиальные

Папиллярные структуры Отграниченное образование с сателлитными узелками и микрокальцификацией. Плотное солидное или смешанное кистозное образование Клеточный мазок с преобладанием макрофагов, окрашенных гемосидерином

Рак Эксцентричное нечёткое плотное узло-образование со спикулами. Часто отёк кожи и втяжение соска Гиперэхогенное плотное узлообразование с нечёткими контурами со спикулами или угловыми «ломаными» краями Клеточный мазок с единичными злокачественными клетками или комплексами злокачественных клеток

Маммография используется для оценки подозрительных изменений молочной железы у мужчин и с целью дифференциальной диагностики между гинекомастией и раком молочной железы, а также помогает в отборе пациентов для тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) или трепан-биопсии. В связи с редкой встречаемостью рака молочной железы у мужчин не проводились исследования для оценки значения маммографии. Ежегодная маммография в группе мужчин высокого риска позволяет выявить заболевание на ранней стадии, и является менее инвазивным методом лечения.

По данным Freedman и соавт. (2012) было зарегистрировано только три случая рака молочной железы у мужчин, диагностированных с помощью скрининговой маммографии. Наиболее частым показанием для маммографии у мужчин является развитие гинекомастии. Как правило, при одностороннем поражении, пациенты должны пройти маммографию с целью исключения рака молочной железы. Dershaw и соавт. (1993) утверждают, что кальцинаты, выявленные при маммографии у мужчин должны рассматриваться как злокачественные, и точечные кальцинаты не могут быть в норме на маммограммах у мужчин. Даже кальцинаты, которые рассматриваются как доброкачественный процесс у женщин, могут свидетельствовать о наличии злокачественного процесса у мужчин.

Маммография также показана мужчинам с впервые выявленной мутацией гена BRCA2 [Wisinski KB и соавт., 2009]. В настоящее время, если у пациента нет гинекомастии или плотной железистой ткани, ежегодная маммография не входит в стандарт обследования мужчин с мутацией гена BRCA2 [Liede A. и соавт., 2004; Guiahi M. и соавт., 2006]. Freedman и соавт. (2012) считают, что выполнение ежегодной маммографии может быть полезно в избранной группе пациентов мужского пола, у которых отмечается повышенный риск развития рака молочной железы: у мужчин с отягощённым анамнезом по раку молочной железы и мужчин с мутациями гена ВRCA2.

Базовая маммография не может быть достаточной для диагностики данных опухолей на ранней стадии, то есть до появления клинических симптомов. УЗИ – признаками РМЖ у мужчин является наличие гипоэхогенного участка с нечёткими и неровными контурами [Doyle и соавт., 2011]. Сонографические признаки инвазивного протокового рака у мужчин, как показано в таблице 1.2 схожи с таковыми при РМЖ у женщин. Допплерография может выявить наличие неоангиогенеза по периферии опухоли. Кисты в рудиментарной ткани молочной железы у мужчин должны расцениваться как подозрительные образования; злокачественные папиллярные разрастания в кисте часто проявляют себя как сложная (многокамерная) киста [Yang и соавт., 2001]. УЗИ является полезным методом оценки статуса регионарных лимфоузлов, так как лимфаденопатия наблюдается примерно у 50% больных МРМЖ. УЗИ – наведение может быть также полезным при выполнении трепан-биопсий.

Роль МРТ ещё не доказана, поскольку большинство опухолей у мужчин пальпируются. Перспективными методами диагностики являются сканирование с таллием (Tl 201) и галактография, хотя на сегодняшний день данные методы находятся в стадии изучения. Выполнение галактографии целесообразно при наличии выделений из соска с целью идентификации и определения локализации небольшого очага поражения, не пальпируемого клинически.

ТАБ – цитология широко используется в диагностике поражений молочной железы у мужчин, у которых трепан-биопсия затруднена из-за малого размера железы. Эта процедура может быть выполнена вручную или под контролем методов визуализации. Как для женщин, так и для мужчин, диагностика протоковой карциномы in situ не может быть подтверждена цитологическим исследованием, и постановка диагноза особенна затруднена при наличии гинекомастии с папиллярной протоковой гиперплазией и цитологической атипией [Rosen и соавт., 2009].

Цитологическая диагностика является достоверным методом окончательного подтверждения диагноза. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) имеет высокую чувствительность и специфичность. В двух исследованиях, сравнивающих результаты ТАБ с трепан-биопсией или эксцизионной биопсией, было показано, что чувствительность и специфичность ТАБ приближается к 100% [Rosen и соавт., 2009; Wauters и соавт., 2010]. Данные результаты сопоставимы с результатами крупных исследований, проводимых у женщин, в которых чувствительность и специфичность данного метода равнялись 97,1% и 99,1%, соответственно [Boerner и соавт., 1999]. Исследования показали, что физикальное обследование в сочетании с ТАБ – цитологией или трепан-биопсией достаточно эффективны в дифференциальной диагностике между раком молочной железы и доброкачественными заболеваниями у мужчин, а маммография дает чуть больше дополнительной диагностической информации [Hines SL и соавт., 2007]. Маммография, однако, может добавить точность в клинической оценки процесса за счет уменьшения числа ложноположительных результатов цитологических исследований, при которых путают пролиферативную форму гинекомастии с раком.

При сомнительных или малоинформативных результатах ТАБ необходимо выполнение трепан-биопсии [Westenend и соавт., 2003]. Трепан-биопсия является предпочтительным вариантом для диагностики патологических изменений в тканях, поскольку не даёт ложно-положительных результатов и по сравнению с ТАБ – цитологией позволяет отличить инвазивный протоковый рак от протокового рака in situ [Fentiman IS и соавт., 2006]. Во всех трёх группах пациентов мужского пола, подвергавшихся трепан-биопсии, было показано, что этот метод обладает 100% чувствительностью, что позволяет считать его безопасным и эффективным методом диагностики [Bazzocchi M. и соавт., 2010; Janes SE и соавт., 2006].

Инвазивный протоковый рак составляет 90 % всех типов опухолей у мужчин, что на 10% больше в сравнении с женщинами. Протоковая карцинома in situ составляет примерно 10% от всех случаев РМЖ у мужчин.

РМЖ у мужчин может развиваться из всех типов ткани молочной железы, включая такие редкие гистологические типы как инвазивный папиллярный, медуллярный и дольковый рак (Patten и соавт., 2013). В исследовании Tawil и соавт. (2012) преобладали случаи инфильтративной протоковой карциномы (77%), в пяти случаях (11%) отмечалась аденокарцинома без уточнения подтипа, в трёх случаях (6%) инфильтративная плеоморфная дольковая карцинома, в одном случае (2%) слизистая карцинома, также в одном случае (2%) протоковый рак in situ и в одном случае (2%) была выявлена фибросаркома. В таблице 1.3 представлены различные гистологические типы РМЖ у мужчин.

Гистологические типы рака молочной железы у мужчин

(Constantinou и соавт., 2012)

*Низкая или промежуточная степень злокачественности папиллярной карциномы наблюдалась в большинстве случаев (74%)

Отличия от «женского» РМЖ заключаются в более редкой встречаемости инвазивной дольковой карциномы. Данные, собранные из нескольких крупных серий случаев РМЖМ, показывают, что дольковая карцинома составляет 1,7% от всех гистологических типов РМЖ у мужчин [Donegan WL и соавт., 1998]. Диагностическими критериями являлись дискогезивный/диффузный характер инфильтрации, отсутствие положительного окрашивания на Е – кадхерин и наличие опухолевых клеток с высокой митотической активностью и / или ядерным полиморфизмом [O’Malley FP и соавт., 2010].

Многие исследователи сообщают, что большинство МРМЖ имеют низкие (I-II) степени злокачественности: 12-20% — I степень, 54-58% — II степень и 17-33 III степень злокачественности, соответственно [Visfeldt J. и соавт., 1973].

Почти 90% МРМЖ экспрессируют рецепторы эстрогенов (ER) и 81% экспрессируют рецепторы прогестерона, в отличие от 75% и 66% (соответственно) при РМЖ у женщин [Meijer-van Gelder ME и соавт., 2001; Siegel и соавт., 2012]. В исследовании Gе (2009) рецепторы эстрогенов (ER) экспрессировались во всех опухолях, в то время как 64% из них были PR +. При РМЖ у женщин экспрессия гормональных рецепторов коррелирует с лучшей выживаемостью и ответом на эндокринотерапию [Пожарисский К.М., 2004]. Многие исследования показали, что экспрессия ER и PR при РМЖ у мужчин не связана с ответом на терапию или прогнозом [Pich A. и соавт., 1999], поскольку ER — статус при раке молочной железы у мужчин, вероятно, не имеет той же значимости, что при раке молочной железы у женщин [Nahleh и соавт., 2007].Ген HER2/neu является представителем семейства генов, кодирующих трансмембранные рецепторы факторов роста, в том числе EGFR, HER2, HER3 и HER4. Приблизительно от 25 до 30% случаев инвазивного рака молочной железы у женщин сверхэкспрессируют HER2. Однако исследования сверхэкспрессии HER2 при раке молочной железы у мужчин ограничены в связи с противоречивыми результатами. Объединенные данные показали, что частота сверхэкспрессии HER2, выявленная иммуногистохимически, колебалась в диапазоне от 2 до 56%, в среднем 23% [Rudlowski и соавт., 2004]. Вариабельность процентов позитивного окрашивания HER2 может быть связана с различной подготовкой антител, различными системами шкал и пороговыми значениями, используемыми в данных исследованиях.

Если экспрессия HER2 оценивалась как 2 + (ИГХ) ряд авторов для оценки амплификации предлагает выполнять FISH-тест (флюоресцентная гибридизация in situ) [Завалишина Л.Э. и соавт., 2006]. Значение экспрессии HER2, равное 3 + (ИГХ или FISH+) следует расценивать как позитивную HER2-экспрессию [Yu X-F. и соавт., 2013; Tawil и соавт., 2012]. Гиперэкспрессия HER2 является хорошо изученным прогностическим фактором, ассоциирующимся с низкими показателями выживаемости у женщин больных раком молочной железы [Моисеенко В.М., 1998; Герштейн Е.С., 1994; Sorlie и соавт., 2001]. При РМЖ у мужчин роль HER-2/neu не определена. Существует несколько исследований, оценивающих значение статуса HER2 в зависимости от вида проводимого лечения и прогноза [Korde и соавт., 2010]. Большинство из этих исследований подтверждает, что гиперэкспрессия HER2 является маркером плохого прогноза [Pich A. и соавт., 2000]. По мнению Bloom KJ и соавт. (2001) его гиперэкспрессия при МРМЖ связана с более высокой степенью злокачественности, более распространённой стадией заболевания и худшим прогнозом. Однако данные о взаимосвязи между гиперэкспрессией HER2 и показателями выживаемости мужчин больных раком молочной железы ограничены. Тем не менее, в одном исследовании рака молочной железы у мужчин не удалось показать взаимосвязь между гиперэкспрессией HER2 и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, являющимся неблагоприятным прогностическим фактором [Rudlowski и соавт., 2004]. В связи с тем, что HER2 статус метастатического поражения может отличаться от HER2 — статуса исходной первичной опухоли, всякий раз, когда это возможно, экспрессия HER2 должна быть определена повторно [Gancberg D. и соавт., 2002].

Мутация р53 тормозит программированную гибель клеток путем апоптоза. Хотя некоторые исследования показали корреляцию между р53 и плохим прогнозом [Shpitz B. и соавт., 2000], данных ещё недостаточно для оценки значения р53 для РМЖ у мужчин. В данной работе наблюдался высокий уровень экспрессии p53 (72%).

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, молекулярные подтипы рака молочной железы у мужчин не изучались, хотя данные подтипы были связаны как с биологическими, так и с клиническими особенностями рака молочной железы у женщин. Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое значение при раке молочной железы у женщин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адъювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования [Семиглазов В.Ф., 2011].

Люминальный А и люминальный В подтипы характеризуются наличием экспрессии генов рецепторов эстрогенов (ER). При этом при HER2-сверхэкспрессирующем, низкоклаудиновом и базально-подобном подтипах отмечается отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR).

Используя внутренний набор из 534 генов, Sorlie и соавт. (2003) проанализировали профили экспрессии 115 независимых образцов опухолевой ткани рака молочной железы и разделили их на следующие подтипы: люминальный; сверхэкспрессирующий рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2); нормально-подобный и базально-подобный. Подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов, при этом худший исход наблюдался при HER2 сверхэкспрессирующем и базально-подобном подтипах рака молочной железы [Sorlie и соавт., 2001, 2003; Sotiriou и соавт., 2003].

Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии формалин-фиксированных, залитых в парафин образцов тканей в настоящее время трудно осуществимо из-за высокой стоимости. Поэтому иммуногистохимические (ИГХ) маркеры были использованы в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы.

В настоящее время используется иммуногистохимический метод определения молекулярных подтипов, признанный в рекомендациях NCCN и панелью экспертов St. Gallen [Speirs и соавт., 2010; Jnsson и соавт., 2010]. Согласно алгоритмам, разработанным Perou (2000) и Carey (2006), в исследовании Yu и соавт. (2013) был установлен стандарт определения подтипов: ER положительный и/или PR положительный и HER2 негативный статус для люминального А подтипа; ER положительный и/или PR положительный и HER2 позитивный статус для люминального B подтипа; ER и PR отрицательный и HER2 позитивный статус для HER2-экспрессирующего подтипа; ER, PR и HER2 негативный для базально-подобного (трижды негативного) подтипа. В связи с редкой встречаемостью HER2-экспрессирующего и базально-подобного подтипов, люминальный В, HER2-гиперэкспрессирующий и базально-подобный подтипы были объединены в нелюминальную А подгруппу.

При использовании панели из четырех антител, в том числе рецепторов эстрогенов (ER), HER1, HER2 и цитокератина 5/6 (CK5 / 6), Nielsen и соавт. (2004) охарактеризовали три ИГХ подтипа: люминальный (ER +, HER2-), HER2-позитивный (HER2 +) и базально-подобный (ER-, HER2-, CK5/6 + или HER1+). На основании последних исследований экспрессии генов Carey и соавт. (2006) определили следующие ИГХ подтипы: люминальный А (ER + и/или PR+, HER2-), люминальный B (ER + и/или PR +, HER2 +), HER2 +/ER- (ER-, PR-, HER2+), базально-подобный (ER-, PR-, HER2-, CK5/6 +) и неклассифицируемый (отрицательный по всем пяти маркерам).

В дополнение к этим подтипам прогноз рака молочной железы может быть определён с помощью двух дополнительных молекулярных маркеров. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) сверхэкспрессируется при агрессивных формах [Toyama и соавт., 2008] и метастатических формах рака молочной железы у женщин [Reis-Filho и соавт., 2005]. Изучение экспрессии EGFR при раке молочной железы у мужчин ограничено несколькими исследованиями, к тому же проводимых более десяти лет назад. Частота экспрессии EGFR при раке молочной железы у мужчин значительно варьирует с 8,5% до 76% [Willsher и соавт., 1997], что, вероятно, связано с различной технологией определения (подготовкой антител, методикой окраски и различными критериями интерпретации результатов). В настоящее время данный рецептор оценивается в клинических испытаниях как потенциальная терапевтическая таргетная мишень [Sundvall и соавт., 2008; Cameron и соавт., 2008].

Также сообщалось, что в клетках рака молочной железы, сверхэкспрессирующих EGFR, отмечается активность фактора транскрипции ядерного фактора kB (NF-kB) [Biswas и соавт., 2000]. Повышение уровня NF-kB, возможно, связано с неблагоприятным прогнозом путём активации процесса метастазирования [Park и соавт., 2007] и ингибирования апоптоза и более частым развитием резистентности к химиотерапии [Montagut и соавт., 2006]. Всё большее количество появляющихся новых доказательств даёт основание предположить, что NF-kB является потенциальной таргетной мишенью для лечения рака молочной железы и профилактики метастазирования [Ahmed и соавт., 2006; Singh и соавт., 2007]. Более выраженное окрашивание EGFR обнаруживалось в зоне опухолевой инвазии опухолей люминального B подтипа с высокой степенью гистологической злокачественности (G3). Следует предположить, что более высокая частота экспрессии EGFR и NF-\B при люминальном B подтипе рака молочной железы является важным фактором, способствующим их более агрессивному течению и отягчённому прогнозу.

В статье Ge и соавт. (2009) сообщается о попытке разработки классификации рака молочной железы у мужчин на основании иммунопрофилирования и оценки взаимосвязи подтипов с гистологическим типом, степенью гистологической злокачественности, статусом лимфатических узлов, клинической стадией и экспрессией EGFR и NF-kB. В исследовании Ge и соавт. (2009) наиболее распространенным по данным иммунофенотипирования и результатов FISH теста подтипом рака молочной железы у мужчин был люминальный А (78%), затем люминальный В подтип (17%). В данной группе не было ни одного случая HER2+/ER- подтипа, базально-подобного или неклассифицируемого подтипа. Данные результаты отличаются от большой серии исследований рака молочной железы у женщин [Ihemelandu и соавт. 2007; Yang и соавт. 2007], в которых была показана гораздо более низкая частота люминального А (от 51 до 69%), но значительно более высокая частота базально-подобного (от 12 до 21%) и HER2 + / ER- (от 7 до 12 %) подтипов. Сверхэкспрессия и амплификация HER2 отмечалась во всех семи случаях люминальных B опухолей. Хотя данные результаты показывают, что рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, вероятно, связан с неблагоприятными прогностическими факторами, различия оказались статистически незначимы из-за маленькой когорты больных и относительно короткого периода наблюдения.

Иммуногистохимически результаты исследования Tawil и соавт. (2012) подтверждают, что большинство случаев РМЖ у мужчин принадлежит к «люминальному А» подтипу рака молочной железы, т.е., отмечается гормон-рецептор-положительный статус и отрицательный HER2/neu статус.

Speirs и соавт. (2010) показал, что люминальный А (ER + и/или PR +, HER2-) был наиболее распространенным фенотипом у обоих полов. Не было выявлено опухолей люминального В (ER + и/или PR +, HER2 +) подтипа у мужчин, в то время как базально-подобные опухоли (ER -, PR-, HER2 -, CK5/6 +) среди обоих полов встречались не часто. В Китае при анализе 40 случаев рака молочной железы у мужчин люминальный А и люминальный В подтипы составили 97,5% [Yu и соавт., 2013]. Данные результаты показывают, что структура подтипов рака молочной железы значительно отличается у пациентов мужского пола в сравнении с женским полом.

Если экспрессия подтипов настолько отличается, является ли разумным определение тактики лечения РМЖ у мужчин на основании экстраполяции результатов лечения рака молочной железы у женщин.

Целью исследования Yu и соавт. (2013) являлся анализ взаимосвязи между прогнозом и молекулярными подтипами рака молочной железы у мужчин с целью разработки алгоритма лечения данного заболевания. Удельный вес больных люминального А подтипа был выше удельного веса больных люминального В подтипа (60,29 % против 25%). Показатели 5-тилетней и 10-тилетней общей выживаемости при MРМЖ равнялись 87,2% и 73,2%, соответственно, что несколько выше, чем в других исследованиях [Jnsson и совт. 2010; Gnerlich и соавт., 2011]. По сравнению с группой нелюминальных А опухолей (люминальный B, HER2 – гиперэкспрессирующий и базально-подобный подтипы) у пациентов с люминальными А опухолями была отмечена более низкая частота рецидивов и более высокие показатели общей выживаемости. В работе Yu (2013) данные были получены на небольшом материале, поэтому нет достаточных доказательств для оценки влияния молекулярных подтипов на размер опухоли и метастатическое поражение лимфатических узлов.

При раке молочной железы у мужчин удельный вес опухолевых клеток в S фазе гораздо выше доли клеток, находящихся в другой фазе пролиферации. Из-за отсутствия индекса гена, отвечающего за пролиферацию, люминальный В подтип может быть недооценен или ошибочно принят за другой подтип [Johansson и соавт. 2010]. Ki67 является новым маркером, который может более точно дифференцировать люминальный В подтип от других подтипов. [Божок А.А., Семиглазов В.Ф., 2005]. Несмотря на это, при РМЖ у мужчин необходимо больше доказательств для использования Ki67 с целью определения подтипов. В исследовании Xia и соавт. (2011) не было продемонстрировано корреляции между экспрессией Ki-67 и прогнозом при РМЖ у мужчин. Необходима дополнительная разработка и изучение других индексов, оценивающих пролиферацию при отдельных молекулярных подтипах.

Несмотря на имеющиеся отдельные сообщения о корреляции прогноза при раке молочной железы у мужчин с молекулярным подтипом, по данным других авторов статус гормональных рецепторов и HER2 может в большей степени влиять на прогноз рака молочной железы у мужчин [Giordano и соавт., 2004; Rudlowski и соавт., 2004]. 80% случаев рака молочной железы у мужчин являются ER-положительными, но ER-позитивные опухоли у мужчин обладают схожими механизмами резистентности к терапии тамоксифеном, что и ER-позитивные опухоли у женщин. Кроме того, в анализе данных SEER с 1996 по 2005 год, было показано 42-процентное снижение смертности от рака молочной железы среди женщин по сравнению с только 28-процентным снижением среди мужчин, что косвенно свидетельствует, что тактика лечения рака молочной железы не столь эффективна у мужчин по сравнению с женщинами [Anderson и соавт., 2010]. Один статус гормональных рецепторов не может достаточно точно предсказывать эффективность лечения.

В исследовании Yu (2013), оценивающем клиническое значение молекулярного подтипа рака молочной железы у мужчин, было показано, что различные молекулярные подтипы обладают различным прогнозом; пациенты с люминальными А опухолями живут дольше пациентов с другими суррогатными подтипами РМЖ. Это подтверждает важное прогностическое и предсказательное значение молекулярных подтипов и их влияние на определение тактики лечения рака молочной железы у мужчин.

Очевидно, что высокий процент ER-позитивных опухолей молочной железы у мужчин неизбежно связан с редкой частотой HER2 +/ER- подтипов рака молочной железы у мужчин, который имеет худший прогноз по сравнению с опухолями люминального В подтипа (HER2+/ER + или PR+) у женщин. Это может вызвать вопросы о разной корреляции прогноза отдельных подтипов рака молочной железы между мужчинами и женщинами. Остаётся неизвестным связано ли отсутствие неблагоприятных прогностически карцином молочной железы, таких как HER2+/ER-, базально-подобных или неклассифицируемых, наоборот, с благоприятным прогнозом. Не менее важным является изучение ответа на терапию отдельных подтипов рака молочной железы у мужчин в сравнении с РМЖ у женщин. Для ответа на данные вопросы необходимы исследования, сравнивающие прогноз и ответ на терапию соответствующих подтипов рака молочной железы у мужчин и у женщин.

Поскольку в большинстве случаев среди заболеваний молочной железы каждое десятилетие встречалась только незначительная часть пациентов с МРМЖ, на сегодняшний день нет проспективных рандомизированных исследований в этой области. Таким образом, тактика лечения при РМЖ у мужчин основана на фактических данных протоколов исследований РМЖ у женщин.

Не существует стандарта хирургического лечения РМЖ у мужчин в сравнении с женщинами. Учитывая редкость данного заболевания, лечение РМЖ у мужчин, в целом, основано на принципах лечения РМЖ у женщин. Однако у мужчин радикальная мастэктомия по Холстеду, когда-то считавшаяся операцией выбора, в настоящее время заменена наиболее часто выполняемой модифицированной радикальной мастэктомией или простой мастэктомией с биопсией сигнального лимфоузла или селективной аксиллярной лимфаденэктомией. При этом глубоко расположенные опухоли могут быть удалены вместе с небольшой порцией мышечных волокон без увеличения риска местного рецидива [Goss и соавт., 1999]. Учитывая, что почти у 30% мужчин на момент выявления заболевание носит местно-распространенный характер, снижение стадии с помощью неоадъювантной эндокринотерапии может позволить выполнить в дальнейшем мастэктомию с первичным закрытием кожного дефекта. В случае отсутствия ответа мастэктомия может сопровождаться закрытием дефекта с помощью кожно-мышечного лоскута с использованием широчайшей мышцы спины или поперечной прямой мышцей живота [Spear SL и соавт., 1998].

Органосохраняющее лечение стало часто используемым видом лечения при ранних стадиях РМЖ у женщин [Семиглазов В.Ф., 2001; Семиглазов В.В. и соавт., 2004, 2009]. Ряд рандомизированных проспективных исследований показал эквивалентные показатели безрецидивной и общей выживаемости у пациентов, которым выполнялась органосохраняющая операция (секторальная резекция) в комбинации с лучевой терапией или модифицированная радикальная мастэктомия (МРМ) [Летягин В.П., 1992; Портной С.М. и соавт., 1998]. Органосохраняющее лечение молочной железы является привлекательным вариантом хирургического лечения, поскольку при данном виде операций отмечаются лучшие косметические результаты, сохраняется опорно-двигательная функция и отмечается ряд психологических преимуществ, таких как отсутствие деформации грудной стенки, фиброза, отёка грудной стенки и верхней конечности, что также отмечается и у женщин [van Dongen и соавт., 2000; Veronesi и соавт., 2002; Fisher и соавт., 2002; Poggi и соавт., 2003]. Несмотря на существование единичных случаев органосохраняющего лечения РМЖ у мужчин [Lanitis и соавт., 2008; Schaub и соавт., 2008], недостаточно данных, подтверждающих эффективность такого подхода. Однако высокий процент мужчин больных РМЖ имеют увеличенные молочные железы, благодаря чему во многих случаях органосохраняющее лечение может быть приемлемо.

По мнению ряда авторов органосохраняющая операция является менее целесообразным методом хирургического лечения МРМЖ, в основном, из-за небольшого объёма ткани молочной железы и более распространённой стадии на момент постановки диагноза; опухоли у мужчин более крупных размеров и чаще отмечается инфильтрация грудной стенки и центральной зоны [Patten и соавт., 2013; Yildirim и соавт., 1998]. В ряде исследований было показано, что при мастэктомии отмечалась самая низкая частота рецидивов [Goss и соавт., 1999; Cutuli и соавт., 1997,2010; Golshan и соавт., 2007]. Опорно-двигательная функция и косметические результаты у данных мужчин также не оценивались.

По мнению Fogh и соавт. (2013) органосохраняющая операция может рассматриваться как приемлемый вариант хирургического лечения РМЖ у мужчин, поскольку данный метод демонстрирует косметические и функциональные преимущества по сравнению с мастэктомией при эквивалентной частоте местных рецидивов и эквивалентных показателях безрецидивной и общей выживаемости.

Органосохраняющие операции и лучевая терапия показаны только при очень небольших опухолях без вовлечения соска/ареолы и могут быть выполнены при МРМЖ, ассоциированных с гинекомастией. Широкое иссечение опухоли при МРМЖ в основном затруднено из-за распространённой стадии заболевания, нехватки паренхимы и центральной локализации опухоли. На основании этих данных простая мастэктомия остается рекомендуемым первоочередным методом хирургического лечения РМЖ у мужчин.

Подмышечная лимфаденэктомия являлась обязательным компонентом первичной терапии, так как в исследовании Cutuli (1995), изучавшем 397 больных МРМЖ, было сообщено о 13% региональных рецидивах среди пациентов, не подвергавшихся подмышечной лимфаденэктомии, в отличие от 1,2% среди тех, кому была выполнена подмышечная лимфаденэктомия.

Для снижения частоты общих осложнений, таких как парестезия руки, хронический болевой синдром, лимфедема и тугоподвижность плеча, хирургические вмешательства на подмышечной области при раке молочной железы стали менее объёмными. После успешного внедрения биопсии сигнальных лимфоузлов при РМЖ у женщин впервые техника выполнения данной процедуры при РМЖ у мужчины была описана в 1999 году [Hill и соавт., 1999]. Данная методика становится всё более популярной. В ряде исследований было показано, что частота выявления сигнального лимфоузла при использовании двойной методики (окрашивание синим красителем и радиоизотопный метод), достигает 96% -100% [Rusby и соавт., 2006; Boughey и соавт., 2006]. Более крупные исследования, показывающие идентификации лимфоузлов при МРМЖ при сигнальной биопсии приведены в таблице 1.4.

Биопсия сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы у мужчин (Constantinou и соавт., 2012)Автор (год) Число (N) Выявленные сигнальные лимфоузлы Положительный результат биопсии сигнальных л/у

De Gicco et al. (2004) 18 18 (100%) 6 (33%)

Boughey et al. (2006) 30 30 (100%) 10 (33%)

Gentilini et al. (2007) 32 32 (100%) 6 (19%)

Flynn et al. (2008) 78 76 (97%) 37 (47%)

Поскольку рак молочной железы у мужчин на момент постановки диагноза чаще носит распространённый характер, некоторые исследователи высказали мнение о том, что биопсия сигнальных лимфоузлов является не достаточно чувствительным методом для выявления метастазов в лимфоузлах и может давать ложно-отрицательные результаты [Schlag и соавт., 2000]. Однако на сегодняшний день не было продемонстрировано статистически значимой зависимости между размером опухоли и частотой ложно-отрицательных результатов биопсии сигнальных лимфоузлов при РМЖ у мужчин и у женщин [Wong и соавт., 2001]. Биопсия сигнального лимфоузла в настоящее время принята ASCO в качестве достоверного метода оценки состояния подмышечных лимфоузлов и возможности избежать осложнений, связанных с подмышечной лимфаденэктомией [Golshan M. и соавт., 2007; Lyman GH и соавт., 2005]. Поэтому рекомендуется рассматривать биопсию сигнальных лимфоузлов как первичный метод стадирования подмышечных лимфоузлов в случае, когда клинически лимфатические узлы не пальпируются (c N0).Реконструктивная хирургия после мастэктомии у мужчин, являясь не стандартизированным и не часто используемым вариантом хирургического лечения, преследует разные цели в сравнении с женщинами. Если реконструкция молочной железы у женщин ставит своей главной целью восстановление объема молочной железы для достижения приемлемого эстетического результата, реконструкция молочной железы у мужчин фокусируется на обеспечении адекватного закрытия кожного дефекта. Следует отметить, что из-за редкости заболевания и ограниченного объёма тканей для выкраивания лоскутов, в сравнении с женщинами для мужчин нет достаточных доказательств в пользу применения реконструктивных операций после выполнения мастэктомии.

На сегодняшний день для разработки алгоритмов лечения недостаточно данных об эффективности лучевой терапии при РМЖ у мужчин. Те же показания, что существуют при РМЖ у женщин, как правило, приняты и для МРМЖ. Таким образом, у пациентов с опухолями более 5 см, массивным поражением лимфатических узлов или наличием лимфоваскулярной инвазии, рекомендуется пройти облучение грудной стенки. Лучевая терапия на надключичную ямку проводится в случае метастатического поражения более 3 лимфоузлов. Учитывая повышенный риск вовлечения кожи и соска, мужчины нуждаются в адъювантной лучевой терапии чаще, чем женщины [Scott-Conner и соавт., 1999].

По мнению Clarke et al. (2005) при РМЖ у мужчин рекомендуется рутинное применение лучевой терапии в отличие от строгих показаний к лучевой терапии при РМЖ у женщин. Данная особенность обуславливает весьма различную частоту местных рецидивов РМЖ у мужчин [Stierer и соавт., 1995]. Лучевая терапия оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и легкие, что ограничивает её применение при РМЖ у мужчин пожилого возраста.

Продолжительность курса лучевой терапии при РМЖ у мужчин составляет в среднем около 3-6 недель (Patten и соавт., 2013).

Органосохраняющие операции, хотя и нечасто выполняемые при РМЖ у мужчин, как правило, дополняются курсом послеоперационной лучевой терапии с целью уменьшения частоты местных рецидивов. Данный подход имеет ограниченные доказательства применения при РМЖ у мужчин. В одном исследовании, включающем 6 пациентов, перенесших органосохраняющую операцию с последующей адъювантной лучевой терапии, не отмечалось возникновение рецидивов в течение 67 месяцев [Golshan и соавт., 2007].

По мнению Chakravarthy и соавт. (2002) проведение щадящего курса лучевой терапии мужчинам пожилого возраста позволит снизить частоту побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и лёгких без увеличения частоты местных рецидивов.

Хирургические подходы, такие как орхидэктомия, гипофизэктомия и адреналэктомия, сейчас не применяются из-за серьезных побочных эффектов. В настоящее время селективный модулятор рецепторов эстрогенов, тамоксифен, считается стандартом лечения, и демонстрирует результаты, эквивалентные тем, которые наблюдаются у женщин. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, некоторые ретроспективные исследования показали снижение риска рецидива рака молочной железы и смерти среди пациентов с МРМЖ, получающих адъювантно тамоксифен. Однако во многих ретроспективных исследованиях была показана польза при использовании адъювантной гормональной терапии у мужчин [Goss и соавт., 1999; Ribeiro и соавт., 1996]. Так как пациенты данных исследований получали тамоксифен в течение только одного или двух лет, и учитывая, что оптимальные результаты у женщин достигаются после 5 лет терапии, вполне вероятно, что эффективность терапии у мужчин недооценена [Nordenskjold B. и соавт., 2005].

Почему мужчинам не назначается тамоксифен более 5 лет, как назначается женщинам, с целью получения еще большей выгоды? Фактором, ограничивающим длительность терапии тамоксифеном у мужчин, является высокая частота побочных эффектов. Общими побочными явлениями являются увеличение веса, нарушение сексуальной функции, приливы, нейрокогнитивные расстройства и тромбоэмболические осложнения. Мужчины переносят тамоксифен хуже, чем женщины. В группе из 64 пациентов после медианы наблюдения составившей 3,9 лет у 34 пациентов (53%) наблюдался один или более токсических эффектов при приеме тамоксифена [Pemmaraju N. и соавт., 2012].

Фульвестрант [селективный блокатор рецепторов эстрогенов (ER)] остаётся дорогим и недоказанным препаратом гормонотерапии. Тем не менее, в единичном докладе (case report) из Ноттингема (Великобритания) сообщается о пользе применения фульвестранта в 2-х случаях ER положительного метастатического РМЖ у мужчин [Agrawal и соавт., 2007].

Ингибиторы ароматазы являются эффективной терапией РМЖ у женщин, однако, их эффективность в терапии МРМЖ не изучалась. В исследованиях у женщин ингибиторы ароматазы третьего поколения оказались выше по эффективности тамоксифена как при адъювантной терапии, так и при терапии метастатического РМЖ [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1998, 2008]. Тем не менее, некоторые исследователи полагают, что данная группа препаратов не может подавлять синтез эстрогенов в яичках, являющихся источником 20% эндогенного эстрогена, что ограничивает широкое признание клиницистами ингибиторов ароматазы для лечения РМЖ у мужчин [Nabholtz и соавт., 2000; Bonneterre и соавт., 2000]. Также не поддерживается их использование у мужчин при ранних стадиях РМЖ [Goldhirsch и соавт., 2009]. Когда анастрозол вводили 16-летним здоровым добровольцам мужского пола, уровень эстрогенов снижался всего на 50%, в отличие от полного подавления эстрогенов, наблюдающегося, как правило, у женщин [Mauras N. и соавт., 2000]. В отличие от этого, терапия летрозолом показала более обнадеживающие результаты у мужчин, вызывая 70-80%-ное снижение уровня эстрадиола [Trunet PF и соавт., 1993]. Однако существуют исследования, подтверждающие эффективность ингибиторов ароматазы у мужчин. По данным Giordano и др. (2002) у трёх из 5 больных, получавших анастрозол, отмечалась стабилизации процесса, при этом у двух из трёх пациентов стабилизация процесса отмечалась в течение более 24 недель.

Имеющиеся на сегодняшний день данные дают основание рассматривать тамоксифен в качестве первой линии гормонотерапии рака молочной железы у мужчин. Панель экспертов по стандартам лечения РМЖ (St. Gallen, 2009) не рекомендует применение ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении ER – положительного РМЖ у мужчин, считая, что антиэстрогены (тамоксифен) равно эффективны в этом приложении [Семиглазов В.Ф., 2009]. В настоящее время в качестве стандартного лечения первично-операбельных форм РМЖ у мужчин рекомендуется выполнение хирургической операции с последующей терапией тамоксифеном в течение 5 лет.

Значение как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии при РМЖ у мужчин не доказано. Существует ограниченное число исследований, доказывающих, что адъювантная химиотерапия снижает частоту рецидива заболевания, но химиотерапию мужчинам назначают реже в сравнении с женщинами того же возраста и при той же стадии РМЖ [Семиглазов В.Ф., 2012]. Как и следовало ожидать, исходя из терапии РМЖ у женщин, адъювантная химиотерапия действительно снижает смертность от МРМЖ. Giordano и соавт. (2005) сообщили о группе из 135 мужчин с неметастатическим РМЖ со средним периодом наблюдения составившим 14 лет. В частности, у 57 был выявлен РМЖ с поражением лимфоузлов (N+); 10-летняя выживаемость составила 75% для пациентов с МРМЖ без поражения лимфоузлов (N0) и 43% для больных МРМЖ с поражением лимфоузлов (N+), что свидетельствует о значительной выгоде от химиотерапии. Yildirim и Berberoglu (1998) показали, что применение любой адъювантной химиотерапии было связано с улучшением показателей общей выживаемости в группе из 121 мужчин.

Проспективное исследование Национального Онкологического Института США [Bagley и соавт., 1987] включало 24 мужчин больных РМЖ с позитивными лимфоузлами со II стадией заболевания, получавших адъювантную химиотерапию по схеме «CMF» (циклофосфамид/метотрексат/5-фторурацил); 5-летняя выживаемость равнялась 80%, что значительно выше, чем в исторической когорте при схожей стадии. В исследовании центра Anderson (MD Anderson Cancer) было включено 32 мужчины больных РМЖ, 84% получали адъювантную терапию, 81% из которых — антрациклин-содержащие режимы; снижение показателя смертности при РМЖ с позитивными лимфоузлами отмечалось при использовании химиотерапии, хотя не было статистически значимо; снижение риска на 22% как и при РМЖ у женщин; 5-летняя выживаемость выше 85%, что значительно выше, чем в исторической когорте [Giordano и соавт., 2005].

Использование данных режимов поддерживается ограниченным числом исследователей, при этом данные в основном экстраполированы из результатов клинических исследований РМЖ у женщин. Проводились исследования по применению таксанов в комбинации с антрациклинами, но необходимы доказательства эффективности данного режима химиотерапии у большего числа мужчин [Fentiman и соавт., 2006]. Из-за редкости заболевания изучение роли химиотерапии при РМЖ у мужчин остаётся предметом будущих исследований. На основании результатов исследований РМЖ у женщин, авторы данной работы рекомендуют использовать цитотоксическую химиотерапию у мужчин при опухолях промежуточной или высокой степени злокачественности, особенно с ЕR- отрицательным статусом.

Как и при РМЖ у женщин, выбор неоадъювантной терапии при МРМЖ основан на характеристиках опухоли и степени эндокринной чувствительности [Переводчикова Н.И., 2010]. Основным показанием для применения неоадъювантной терапии является местно-распространенное заболевание [Корман Д.Б., 2006]. Пациенты с эстроген-рецептор-положительными опухолями лечатся с применением тамоксифена/ ингибиторов ароматазы или химиотерапии, и пациенты с эстроген-рецептор-отрицательными опухолями лечатся с помощью химиотерапии. Если опухоль становится операбельной, после неоадъювантной терапии следует выполнять мастэктомию и лучевую терапию, а если это не наблюдается, может быть предложена паллиативная лучевая терапия и химиотерапия [Fentiman IS и соавт., 2006].

Трастузумаб, блокатор HER2, является эффективным препаратом лечения РМЖ у женщин [Ганьшина И.П. и соавт., 2007; Стенина М.Б., 2006; Rudlowski и соавт., 2008]. Роль трастузумаба в лечении РМЖ у мужчин менее изучена, поскольку рецептор HER2 реже экспрессируется в сравнении с женщинами [Rudlowski и соавт., 2008]. Учитывая эффективность трастузумаба у женщин, а также данные одного клинического случая, описавшего успешное применение трастузумаба при метастатическом РМЖ у мужчин, представляется целесообразным предложить терапию трастузумабом мужчинам с HER2 + опухолями [Hayashi и соавт., 2009].

РМЖ у мужчин может метастазировать в печень, легкие, головной мозг и кости. При ER+ опухолях гормонотерапия остается терапией первой линии метастатического РМЖ у мужчин.

Двадцать лет назад применялись хирургические методы гормонотерапии, такие как oрхиэктомия, гипофизэктомия или адреналэктомия. Такие подходы были эффективными в 55% — 80 % случаев, но были травматичны для больных [Jaiyesimi и соавт., 1992]. Единственным хирургическим методом гормонотерапии, выполняющимся в настоящее время достаточно регулярно, является лечебная абляция гонад при ER + метастатическом РМЖ.

В настоящее время тамоксифен стал предпочтительным вариантом первичной терапии при распространённых стадиях МРМЖ, с более чем 80% ответом на лечение тамоксифеном при гормон-положительных опухолях [Lopez и соавт., 1985]. Эффективность гормонотерапии тамоксифеном эквивалентна эффективности хирургическому лечению. Реже используются другие агенты, такие как аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона с назначением или без антиандрогенов, прогестинов, андрогенов, кортикостероидов и высоких доз эстрогенов. Частота ответа при этом достигает 75 % [Patel и соавт., 1989].

Роль ингибиторов ароматазы остается неясной. Zabolotny и соавт. (2005) сообщили о случае пациента с МРМЖ неоперабельной формой II/III степени злокачественности опухоли, получавшем только летрозол. После 12 месяцев наблюдения опухоль значительно уменьшилась, и не было получено никаких клинических данных возможного метастазирования. В отличие от этого в другой группе, включающей пять случаев метастатического заболевания, при последующем приёме анастрозола в качестве второй линии терапии, у двух пациентов не наблюдалось ответа на лечение, а у остальных была отмечена стабилизация лишь на несколько месяцев [Giordano SH и соавт., 2002]. Летрозол, ингибитор ароматазы третьего поколения, также эффективен при метастатическом РМЖ у мужчин после орхиэктомии [Nahleh и соавт., 2006].

Цитотоксическая химиотерапия применяется в качестве терапии второй линии. Только в одном исследовании проводилось сравнение эффективности цитотоксической химиотерапии и гормонотерапии при метастатическом МРМЖ [Lopez и соавт., 1985]. Однако при гормонрезистентном метастатическом раке молочной железы химиотерапия выполняет паллиативную роль. Эффективность химиотерапии значительно варьирует в зависимости от используемого режима; при монотерапии 5-фторурацилом частота ответа составляет 13%, в то время как при комбинированных режимах, включающих фторурацил, доксорубицин и схему FAC (циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил), частота ответа достигает 67% [Jaiyesimi и соавт., 1992]. Экстраполируя данные о лечении метастатического рака молочной железы у женщин, цитотоксическая химиотерапия и гормонотерапия должны назначаться последовательно [Fentiman и соавт., 2006].

Как и при раннем (операбельном) РМЖ у мужчин, так и при метастатическом РМЖ роль трастузумаба также остаётся неясной. Только в одном описанном случае была продемонстрирована эффективность трастузумаба в лечении РМЖ у мужчин [Hayashi и соавт., 2009]. По мнению Rudlowski C. и соавт. (2001) как и в случаях РМЖ у женщин, трастузумаб показан мужчинам с HER2-положительным заболеванием. Нет данных, оценивающих клиническую эффективность бевацизумаба или других ингибиторов ангиогенеза.

Более полное понимание РМЖ у мужчин остается актуальной задачей. Большая часть доказательств и обоснование тактики лечения экстраполированы из имеющегося опыта по лечению РМЖ у женщин. Такой подход значительно улучшает отдалённые результаты лечения. Тем не менее, при РМЖ у мужчин важно изучить различные подходы лечения с целью выявления сходств и различий между РМЖ у женщин и у мужчин. Учитывая низкую заболеваемость, а также фундаментальные анатомические и физиологические различия между мужчинами и женщинами должны быть предприняты определённые усилия для проведения международных клинических исследований среди мужчин с целью лучшего понимания биологии МРМЖ и улучшения тактики лечения и прогнозирования данного заболевания.

Материалы и методы исследования

В работе проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере. На 2014 г. в базе данных зарегистрировано 114 мужчин больных раком молочной железы (РМЖ).

База данных содержит следующую информацию:

возраст больного на момент начала лечения (хирургическое лечение или неоадъювантная терапия);

результаты диагностических методов исследования (маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, пункционная биопсия, трепан-биопсия);

вид предоперационного лечения;

эффект неоадъювантного системного лечения по данным рентгеновской маммографии и ультразвукового исследования (частичный регресс, полный регресс, стабилизация, прогрессирование);

объем хирургического лечения;

гистологическое исследование операционного материала;

стадия заболевания согласно клиническим рекомендациям ESMO (2012 г.);

степень гистологической злокачественности опухоли (G);

уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП), HER2, Ki67 (если определялись);

статус больного на протяжении 5-летнего периода наблюдения (жив, умер, причина смерти, дата местно-регионарного рецидива, дата появления отдаленных метастазов и их локализация).

При анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости больных использовались данные, полученные из амбулаторных карт, фиксирующих статус наблюдаемых пациентов, при помощи прямых телефонных контактов с больными или их родственниками, а также из базы данных ЗАГС’ов г. Санкт-Петербурга. При наблюдении в отделении амбулаторной диагностики и терапии пациенты периодически обследовались с целью исключения рецидива заболевания.

При телефонном контакте больные опрашивались о полученном лечении, контрольных осмотрах и обследованиях, датах появления рецидивов и отдалённых метастазов и их локализации, а так же о лечении, получаемого по поводу данных событий.

В анализ общей и безрецидивной 5-летней выживаемости включались все больные, у которых диагноз рака молочной железы был подтверждён данными гистологического исследования операционного материала (111 больных). В анализ эффективности диагностических тестов также были включены пациенты, у которых диагноз РМЖ был установлен на основании результатов цитологического исследования пунктата или гистологического исследования трепан-биоптата молочной железы, но не был подтверждён данными гистологического исследования операционного материала (3 больных).

Ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось мужчинам при подозрении на РМЖ. Рентгеновская маммография выполнялось мужчинам при подозрении на злокачественную опухоль молочной железы по данным физикального осмотра. Маммография выполнялась в двух проекциях: краниокаудальной и медиолатеральной. При выявлении очага неясного генеза больные подвергались выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии, в том числе под УЗИ – навигацией, с последующим патоморфологическим исследованием материала.

Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования и определения гистологического типа рака, степени злокачественности (G), уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, экспрессии HER-2/nеu и в некоторых случаях для определения уровня маркера пролиферации Ki67.

Пригодность тестов для диагностики рака молочной железы у мужчин определялась их способностью отличать больных от «здоровых» и оценивалась показателями чувствительности и положительного предсказательного значения. Ввиду малого числа фактически здоровых (3 случая) оценить специфичность и отрицательное предсказательное значение данных методов не представляется возможным.

Чувствительность теста – это его способность выявлять заболевание. Чувствительность выражается отношением числа лиц, показавших истинно положительный тест, к числу действительно являющихся носителями искомого заболевания [чувствительность = a / (a+c), см. табл. 2.1]. Специфичность характеризует способность теста выявлять лиц, не имеющих болезни, и определяется отношением числа продемонстрировавших истинно отрицательный тест к числу фактически здоровых применительно к патологии, являющейся предметом скрининга [специфичность = d / (b+d), табл. 2.1]. В идеале, чувствительность и специфичность должны приближаться к 100%, но в реальности ни один тест, использующийся для диагностики того или иного заболевания, не отвечает этим требованиям в полной мере. Поэтому среди показавших в ходе диагностического обследования положительный тест и направленных для углубленного диагностического исследования будут выявлены лица, в действительности не имеющие предполагаемого заболевания, что свидетельствует о ложно положительном результат данного диагностического метода.

С другой стороны, в процессе углубленной диагностики возможно выявление лиц, действительно страдающих данным заболеванием несмотря на то, что диагностический тест у них был отрицательным; в таком случае речь идет о ложно отрицательном результате теста. Чувствительность и специфичность являются противоположными по существу понятиями. В конечном счете, соотношение между уровнями чувствительности и специфичности диагностического теста означает достижение определенного порога точности обследования.

Возможность достижения баланса между чувствительностью и специфичностью в значительной мере определяет результативность диагностической программы. Следует помнить, что специфичность имеет отношение к большинству лиц, участвующих в скрининге, т.е. к здоровым людям, а чувствительность, наоборот, касается меньшинства, страдающего заболеванием [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992].

Важным параметром оценки диагностических тестов является положительное предсказательное значение, которое вычисляется после завершения диагностического обследования лиц. Положительное предсказательное значение – это процент верифицированных случаев опухоли среди лиц с положительными тестами (истинно положительный + ложно положительный [табл.2.1]. Наряду с этим существует понятие отрицательного предсказательного значения, определяемого отношением числа здоровых лиц к общему числу имеющих отрицательный тест (истинно отрицательный + ложно отрицательный) [табл. 2.1]. Таким образом, показатель «предсказательное значение» характеризует вероятность того, что позитивные или негативные результаты доказаны правильно [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992; Юнкеров В.И. и соавт.,2002]. Высокий уровень отрицательного предсказательного значения теста способствует уменьшению числа «ненужных» и инвазивных диагностических манипуляций, предпринимаемых в рамках углубленного обследования.

Оценка скрининговых тестов

Диагностический тест Больные Здоровые Всего

положительный (a) Ложно положительный (b) Положительных

отрицательный (c) Истинно отрицательный (d) Отрицательных

источник