Рак молочной железы в республике башкортостан

Заболевания молочных желез – наиболее распространённая группа заболеваний среди женского населения. Они бывают доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные изменения молочных желёз относятся к наиболее распространенным заболеваниям у женщин различных возрастных групп. Наибольшего внимания заслуживает фиброзно-кистозная мастопатия, которая выявляется примерно у 50-60% женщин, как правило, в возрасте от 30 до 50 лет, и гораздо реже у женщин в период менопаузы.

Факторы риска, которые могут провоцировать эту болезнь:

— различные гормональные нарушения (нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет (1 и 2 типа), метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, врождённая дисфункция коры надпочечников);

— хронические воспалительные заболевания половых органов;

— длительные стрессы и перегрузки;

— неправильное питание, в котором превалирует жирная или жареная пища.

ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ ХОТЯ БЫ ОДИН ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ПРИЗНАКОВ:

● на груди появился участок уплотнённой кожи с крупными порами в виде «лимонной корки»;

● заметили, что на груди появились втяжения кожи или соска;

● под мышкой прощупали какое-то уплотнение;

● появились выделения из соска (кровянистые или прозрачные) — ОБЯЗАТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ – МАММОЛОГУ!

Необходимо пройти полное обследование:

Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желёз — метод исследования абсолютно безвреден, позволяет получить очень ценную информацию (при УЗИ можно обнаружить в молочной железе образования размером всего несколько миллиметров). Ценно и то, что это исследование можно делать неограниченное количество раз, что очень важно, поскольку врач может контролировать изменения в молочной железе так часто, как это необходимо — противопоказаний для этой процедуры нет. УЗИ рекомендуют женщинам в возрасте до 35–40 лет.

Маммография — метод изучения молочных желёз с использованием рентгеновских лучей. С помощью маммографии можно выявить опухоль размером 1 мм, то есть те опухоли, которые не определяются при прощупывании! Маммографию проводят в начале менструального цикла в период с 5-го по 12-й дни от его начала. Помните, что маммографию нельзя делать во время беременности, а также кормящим мамам.

Если при маммографии или УЗИ у Вас в груди обнаружили какие-либо очаги, не стоит отчаиваться, ведь это вовсе не означает, что у Вас рак. Обязательно проконсультируйтесь с врачом и чётко выполняйте все его указания.

Для того, чтобы предотвратить развитие рака молочной железы, важно соблюдать следующие рекомендации.

Если Вам больше 20 лет, регулярно выполняйте самообследование груди. Однако не забывайте, что самообследование не заменяет обследования специалистами!

Начиная с 30 лет посещайте маммолога не реже 1 раза в год, а при появлении каких-либо сомнений лучше проконсультироваться с врачом немедленно.

В возрасте до 35 лет, а также при беременности и кормления грудью, Вам необходимо регулярно (даже если нет жалоб) выполнять УЗИ молочных желез — не реже 1 раза в 3–6 месяцев.

После 35 лет проходите маммографию (даже если Вас ничего не беспокоит) не реже 1 раза в 1–2 года, а после 45–50 лет — ежегодно.

Не пренебрегайте дополнительными обследованиями, которые назначает Вам лечащий врач.

САМООБСЛЕДОВАНИЕ необходимо проводить 1 раз в месяц в первой половине менструального цикла через 2–3 суток после окончания менструации.

1. Начинают с осмотра молочных желёз. Для этого разденьтесь по пояс перед зеркалом, осмотрите молочную железу лёжа, подложив под плечо подушку, а затем стоя, подняв руку и заложив её за голову.

2. Обращайте внимание на симметричность молочных желез, изменение их размеров, изменение цвета кожи молочных желёз и соска, а также на более плоские участки кожи, которые могут препятствовать нормальному смещению груди при движении.

3. Посмотрите, насколько сильно под кожей видны вены.

4. Обследуйте грудь подушечками пальцев, двигаясь от подмышки к соску по спирали. Затем прощупывайте грудь, перемещая руку сверху вниз по направлению от грудины к подмышке.

5. Чтобы определить, есть ли выделения из соска, Вам нужно аккуратно на него надавить.

Помните, что рак, выявленный на ранних стадиях, излечим!

Пресс-служба Министерства здравоохранения Республики Башкортостан

источник

Факторы риска, которые могут провоцировать эту болезнь:

— хронические воспалительные заболевания половых органов;

— длительные стрессы и перегрузки;

— неправильное питание, в котором превалирует жирная или жареная пища.

ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ ХОТЯ БЫ ОДИН ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ПРИЗНАКОВ:

● на груди появился участок уплотнённой кожи с крупными порами в виде «лимонной корки»;

● заметили, что на груди появились втяжения кожи или соска;

● под мышкой прощупали какое-то уплотнение;

● появились выделения из соска (кровянистые или прозрачные) — ОБЯЗАТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ – МАММОЛОГУ!

Необходимо пройти полное обследование:

Для того, чтобы предотвратить развитие рака молочной железы, важно соблюдать следующие рекомендации.

Не пренебрегайте дополнительными обследованиями, которые назначает Вам лечащий врач.

3. Посмотрите, насколько сильно под кожей видны вены.

5. Чтобы определить, есть ли выделения из соска, Вам нужно аккуратно на него надавить.

Помните, что рак, выявленный на ранних стадиях, излечим!

Пресс-служба Министерства здравоохранения Республики Башкортостан

источник

Один из самых страшных диагнозов, который может услышать человек в своей жизни – это рак. Специалисты утверждают, что рак, выявленный на первой стадии, излечим почти в 100% случаев. В нашей стране злокачественные опухоли нередко выявляются слишком поздно – на третьей или четвертой стадии.

По данным, которые приводил в одном из интервью главный онколог Минздрава России Михаил Давыдов, в год 550 тысяч человек в стране узнают о том, что больны раком. Из этого количества пациентов 100 тысяч человек имеют 3-4 стадию и погибают в течение первого года лечения. Поэтому врачи при любых проблемах со здоровьем настоятельно рекомендуют обращаться к специалисту. Даже при прекрасном самочувствии после 45 лет есть смысл раз в два-три года проходить полноценное медицинское обследование.

Какая статистика по онкобольным в Башкирии, хватает ли препаратов для лечения, какие службы республиканского онкодиспансера будут расположены в новом лечебном корпусе — на эти и другие вопросы РБК-Уфа ответил главный врач Республиканского клинического онкологического диспансера, главный онколог Башкирии Руслан Султанов.

— Руслан Закирович, в начале немного статистики. По данным регионального Минздрава, на каждые 100 тысяч населения республики приходится 172 онкобольных. По сравнению с 2016 годом в 2017-м заболеваемость выросла на 3% и сейчас является одной из основных причин смертности. Каков процент смертности среди больных в Башкирии, кому поставлен такой страшный диагноз? На ваш взгляд, почему растет количество онкобольных в республике?

— Онкологическая заболеваемость растет, и весьма быстрыми темпами. Для экономически развитых стран показатель заболеваемости населения злокачественными новообразованиями колеблется от 400 до 500 на 100 тысяч населения. В 2017 году в Башкортостане впервые зарегистрировано 13592 случая злокачественных новообразований (ЗНО), это на 370 случаев больше, чем в 2016 году. Заболеваемость выросла на 2,9% и составила 334,2 (2016 г. — 324,8) на 100 тысяч населения. Однако динамику заболеваемости не следует рассматривать как оценивающий критерий, поскольку рост может быть обусловлен достижениями медицинской науки и практики в диагностике, или же рядом социальных и демографических факторов.

Наиболее часто встречаются злокачественные новообразования молочной железы, толстого кишечника, легкого, кожи, предстательной железы, желудка. От злокачественных новообразований, по предварительным данным Башстата, в республике умерло 7207 (2016 г. – 6757) человек, смертность составила 177,3 (166,1) на 100 тысяч населения. Показатель смертности от новообразований в Башкирии по-прежнему остается значительно ниже показателей по России и ПФО. Основные причины, влияющие на смертность – это высокие заболеваемость и запущенность, недостаточная ранняя диагностика, неполное радикальное лечение. Что может повлиять на снижение смертности от новообразований? На мой взгляд – это максимально ранняя диагностика и максимально проведенное радикальное лечение.

Ежегодно в Республиканском клиническом онкологическом диспансере получают лечение порядка 19 тысяч человек, поликлинику посещают до 100 тысяч человек. В 2017 году в онкологическом диспансере лечение получили 13785 человек, проведено 6034 операции. В дневном стационаре пролечено 5297 человек. Высокотехнологичную медицинскую помощь получили 1050 человек, выполнено 850 операции.

— В США и Японии большой прогресс в снижении смертности произошел после введения скрининговых программ, когда определенные группы населения поголовно проверяли на онкологию. Готова ли система здравоохранения Башкирии к внедрению такой системы? На прошедшем недавно Совете по науке многие ваши коллегии предложили обратить акцент именно на раннюю диагностику онкозаболеваний.

— С 2014 года в республике уже внедрена скрининговая программа «Онкоконтроль», основная цель которой повысить – выявляемость злокачественных новобразований в ранней стадии заболевания. В рамках диспансеризации ежегодно выявляется до 0,04% злокачественных новообразований. Опыт нашего региона сейчас активно обсуждается в Минздраве России, его хотят распространить на всю страну. При проведении диспансеризации населения практически здоровыми были признаны только 25%, остальные — с различными рисками заболеваний. Группа риска — как раз тот резерв по снижению смертности населения, с которым нужно активно работать врачам первичного звена, чтобы не допустить развития заболевания.

Кроме того, в 2017 г. в Уфе был проведен пилотный проект по раннему выявлению рака шейки матки методом жидкостной цитологии (число выявленных случаев предраковых заболеваний шейки матки II-III стадии — 99, число выявленных случаев рака – 17). В 2018 году скрининг рака шейки матки будет продолжен по всей республике, плюс будет начат пилотный проект по раннему выявлению колоректального рака в Уфе. Планируется охватить скринингом не менее 86 тысяч человек группы риска в возрасте 49 — 74 лет.

— Сколько в принципе сегодня заложено средств на одного онкобольного в системе ОМС? Ведь ясно, что есть разные виды онкозаболеваний, на которые требуются разные суммы. Хватает ли денег на лечение больных раковыми заболеваниями вашей клинике?

— Мы можем говорить о средней стоимости (кассовом исполнении) одного пролеченного больного по территориальному фонду обязательного медицинского страхования, плюс бюджет в стационаре онкодиспансера. В 2017 году она составила 66,6 тысяч рублей, средняя стоимость одного койко-дня 4,5 тысяч рублей.

— Насколько реальны разговоры об импортозамещении в онкологических препаратах? Есть ли отечественные разработки, которые могут конкурировать с зарубежными аналогами?

— Еще пять-семь лет назад мы практически не лечили отечественными препаратами. Сегодня они занимают около 40% в общем перечне. Наша фармацевтическая промышленность встает на ноги. Мы не сомневаемся в качестве дженериков. Нет ни одного научно доказанного факта, что они хуже оригинальных западных препаратов. Пациенты отдают предпочтение импортным лекарствам по чисто психологическому фактору. У нас появились и свои оригинальные отечественные лекарства. Что касается цены, ее определяет рынок.

В рамках госпрограммы «Развитие здравоохранение в Республике Башкортостан на 2013-2020 годы» на лечение больным раком молочной железы и раком легкого выделено и освоено порядка 110,2 млн рублей. Проведено 1268 курса химиотерапии, пролечено 744 пациента, в том числе 98 пациентов продолжают терапию, полностью завершили этап лекарственной терапии 182 пациента. В рамках программы планировалось обеспечить лекарственными препаратами 318 пациентов, пролечено 744 человека. Увеличение количества пролеченных пациентов стало возможным благодаря экономии средств по результатам конкурсных процедур.

— В Башкирии больше трех лет работает центр ядерной медицины, в котором установлено самое современное оборудование. Но даже самое первоклассное оборудование не может работать без специалистов. Хватает ли республике хороших диагностов? Как ваша служба в целом обеспечена кадрами?

— Для вашего полного понимания сначала расскажу, как выглядит онкологическая служба республики. Она имеет распределительную систему. Во-первых, ее составляют наш онкодиспансер и Республиканская детская клиническая больница. Во-вторых, есть кабинетами онкологические отделения в стационарах в городах Стерлитамак, Кумертау, Октябрьский, Салават, Нефтекамск, которые выполняют функцию межрайонных центров. Далее, 15 межмуниципальных медицинских онкологических центров – амбулаторий в муниципальных образованиях. В центральных городских и районных больницах есть онкологические койки круглосуточного пребывания. И, наконец, работают первичные онкологические амбулаторно-поликлинические подразделение в учреждениях здравоохранения республики.

В республике работает 191 врач-онколог, обеспеченность врачами-онкологами составила 4,7 (по стране — 5,0) на 100 тысяч населения. В онкологическом диспансере трудятся 232 врача, из них 87 врачей-онкологов, 33 врача-радиолога.

— В 2017 году в Уфе началось строительство нового девятиэтажного лечебного корпуса республиканского онкодиспансера, который позволит обслуживать 450 пациентов ежедневно. Проектная стоимость объекта – 1,7 млрд рублей. Новый корпус планируется ввести в эксплуатацию в конце 2019 – начале 2020 года. Какой будет внутренняя начинка нового корпуса, что улучшится в лечении больных?

— Это, конечно, долгожданный объект. На данный момент первоочередной необходимостью является строительство пристроя к хирургическому корпусу на 240 коек. Три лечебных палатных корпуса РКОД на 640 коек построены соответственно в 1966, 1969, 1979 годах. Один из них перепрофилирован из студенческого общежития. Обеспеченность площадями к действующим санитарным нормам составляет по стационару — 57 %, по поликлинике — 33%. Техническое состояние зданий не соответствует современным требованиям, не позволяет размещать новое высокотехнологичное оборудование без ущерба для пациентов и создавать необходимые бытовые условия.

Строительство нового корпуса даст нам возможность в ближайшие 10 лет гарантировать специализированную медицинскую помощь онкологическим больным на современном научном и техническом уровне. В новом корпусе будет располагаться поликлиника, которая сможет обслуживать первичных больных со всей республики – порядка 13 тысяч человек и 80% тех, кто обратился к нам повторно.

Также в новый корпус переедут пять хирургических отделений, где проводятся полостные операции. Полностью обновится оборудование в палатах, перевязочных. Дополнительно мы получим самые современные компьютерный томограф и маммограф, а также рентгенкабинет на три рабочих места. Кроме «тяжелой» техники, будут развернуты две лаборатории – иммунологическая и бактериологическая, а также стерилизационное отделение – все в соответствии современным санитарно-эпидемиологическим требованиям. В то же время на освободившихся площадях будет проведена реконструкция. Существует потребность и в отдельном корпусе для нейронкологии.

источник

Анализ заболеваемости и смертности населения Республики Башкортостан от злокачественных новообразований по показателям социально-гигиенического мониторинга в 2013-2017 годах

В 2017 г. в Республике Башкортостан (РБ) заболеваемость злокачественными новообразованиями возросла на 2,9% по сравнению с 2016 годом, а за 5 лет – на 16,1% и составила 334,2 на 100,0 тыс. населения. Взято на учет больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественные новообразования – 12 538 человек (2013 г. – 11 689). В муниципальных образованиях РБ данный показатель варьирует от 196,7 в Зианчуринском районе до 501,6 на 100 тыс. населения в Стерлибашевском районе. Относительно низкая заболеваемость злокачественными новообразованиями отмечается в Баймакском (210,4), Зилаирском (211,6) районах.

Среди впервые выявленных в 2017 г. больных злокачественными новообразованиями — мужчины составили 48,9%, женщины -51,1%.

Болезненность злокачественными новообразованиями в 2017 г. выросла на 1,9%, а за 5 лет – на 4,9% и составила 1982,7 на 100 тыс. населения (2013 г. – 1890,6), в муниципальных образованиях РБ варьирует от 915,1 (Баймакский район) до 3025,2 на 100 тыс. населения (г.Салават).

Смертность от злокачественных новообразований за 5 лет выросла на 32,3% и составила 177,3 на 100 тыс. населения, в муниципальных образованиях РБ варьирует от 90,4 (Зианчуринский район) до 249,7 на 100 тыс. населения (Шаранский район) (табл.).

По данным многолетнего наблюдения за период с 2013 по 2017 годы показатели смертности от злокачественных новообразований в РБ характеризуются относительной стабильностью, а впервые выявленная заболеваемость и численность контингента (распространенность злокачественных новообразований, болезненность) при этом увеличиваются.

Рост смертности больных обусловлен поздней диагностикой рака в районах и городах республики. Во многих районах нет врача-онколога, не на уровне противораковая настороженность врачей других специальностей. Слабо поставлена санитарно-просветительская противораковая пропаганда среди населения районов и городов РБ.

Средние уровни показателей заболеваемости больных злокачественными новообразованиями, рассчитанные для указанного периода, в различных муниципальных образованиях РБ значительно отличались: более высокие показатели заболеваемости характерны для крупных промышленных центров и на территориях со значительным удельным весом лиц пожилого и старческого возрастов.

Так, наиболее высокие показатели заболеваемости населения злокачественными новообразованиями в 2017 г. отмечены в Стерлибашевском (501,6), Альшеевском (475,9), Аскинском (445,2), Шаранском (427,8), Бакалинском (411,4) районах, г.Салават (410,6), Кушнаренковском (403,9), Давлекановском (388,6), Федоровском (383,4), Чекмагушевском (380,0), Бижбулякском (378,5), Буздякском (373,1) районах, г.Уфа (360,1), Балтачевском (358,3), Благоварском (357,9), Гафурийском (357,8), г. Кумертау (356,7) районах, г.Агидель (353,4), Белорецком (346,6), Миякинском (344,3), Краснокамском (342,6), Кармаскалинском (342,4), Уфимском (342,0), Иглинском (339,6), Дюртюлинском (339,0), Ермекеевском (338,0) районах, г.Стерлитамак (336,1), Архангельском (334,7) районе, г.Октябрьский (334,4), показатели заболеваемости ниже среднего отмечались в Бурзянском (217,4), Абзелиловском (215,7) районах, г.Межгорье (214,4), Зилаирском (211,6), Баймакском (210,4), Зианчуринском районах (196,7 на 100 тыс. населения) (рис.1).

Рис.1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения по городам и районам Республики Башкортостан в 2017 году, на 100 тыс. населения

Болезненность злокачественными новообразованиями в 2017 г. выросла на 1,86%, а за 5 лет – на 4,8% и составила 1982,7 на 100 тыс. населения (2013 г. – 1890,6), в муниципальных образованиях РБ варьирует от 915,1 (Баймакский район) до 3025,2 на 100 тыс. населения (г.Салават) (рис.2).

Рис.2. Болезненность злокачественными новообразованиями населения по городам и районам Республики Башкортостан в 2017 году, на 100 тыс. населения

В структуре заболеваемости в целом по республике на I месте злокачественные новообразования молочной железы (11,8%), на II – трахеи, бронхов, лёгкого (11,0%), на III – другие новообразования кожи (9,9%), на IV – предстательной железы (7,5%).

Рак молочной железы до 2002 года занимал IV место в структуре заболеваемости злокачественных новообразований, с 2003 года – II место, с 2011 года – I место. Возможный рост удельного веса связан с высокой выявляемостью заболеваний молочной железы при диспансеризации в рамках Приоритетного национального проекта «Здоровье».

По результатам анализа данных регионального информационного фонда СГМ заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей (0-14 лет включительно) за 5 лет снизилась на 8,8% и составила в 2017 г. 12,4 на 100 тыс. детского населения (2013 г. – 13,6).

Заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей зарегистрирована в 35 муниципальных образованиях, превышение республиканского показателя отмечено в 26 муниципальных образованиях, в том числе: в Калтасинском районе (в 4,9 раза), Мечетлинском, Ермекеевском (в 3,0-3,4 раза), Кармаскалинском, Балтачевском, Архангельском, Давлекановском, Учалинском районах, г. Агидель (в 2,1-2,9 раза), Бирском, Нуримановском, Янаульском районах (в 1,8-1,9 раза).

Показатель смертности от новообразований в РБ по-прежнему остается значительно ниже показателей по России и Приволжского федерального округа (ПФО). Основные причины, влияющие на смертность – это высокие заболеваемость и запущенность, недостаточная ранняя диагностика, неполное радикальное лечение. На снижение смертности от новообразований может повлиять только максимально ранняя диагностика и максимально проведенное радикальное лечение.

Почти каждая третья злокачественная опухоль, диагностируемая у мужчин, локализуется в органах дыхания (29,1%), в то время как у женщин доля этих опухолей в 4,2 раза ниже (6,9%) (рис.3).

Рис.3. Динамика смертности злокачественными новообразованиями населения по городам и районам Республики Башкортостан в 2017 году, на 100 тыс. населения

Как у мужчин, так и женщин максимальное число заболевших приходится на возрастную группу 55-60 лет старше. Различия возрастной структуры заболеваемости мужского и женского населения проявляются отчетливо после 30 лет. Удельный вес больных в возрасте 30-39 лет в группе заболевших женщин выше, чем в группе заболевших мужчин. Рост доли лиц пожилого возраста более выражен в женской популяции в связи с аномально высокой смертностью мужчин трудоспособного возраста от неонкологических заболеваний. Оценка реального роста заболеваемости зависит в основном от двух обстоятельств: процесса постарения населения и специфики возрастной особенности вероятности заболеть отдельными формами новообразований.

В РБ в 2017 г. в структуре онкологической заболеваемости республики лидирующие позиции занимал рак молочной железы, легкого, кожи, предстательной железы, желудка и толстого кишки.

Среди новообразований у женщин наибольший удельный вес приходится на злокачественные новообразования молочной железы (23,0%).

В 2017 г. в РБ большинство случаев злокачественных новообразований выявлено на I-II стадиях развития – 54,9% (2016 г. – 50,3%), на III и IV стадиях – 23,3% (2016 г. – 23,7%) и 22,6% (2016 г. — 23,7%) соответственно. Кроме того, выявляемость больных злокачественными новообразованиями на ранних стадиях опухолевого процесса в республике характеризуется менее благоприятной картиной, чем по стране в целом.

Значительно выше республиканского данный показатель зарегистрирован в Бижбулякском (37,6), Бурзянском (35,3), Стерлитамакском (35,1), Салаватском (32,4), Аскинском (32,1), Краснокамском (31,9). Аургазинском (31,4), Мечетлинском (31.4), Татышлинском (30,6) районах.

Особенно важными являются данные о заболеваемости злокачественными новообразованиями детей, в силу более высокой, чем у взрослых, чувствительности к действию канцерогенных факторов окружающей среды, что объясняется, в том числе, особенностями их возрастного поведения и более высокими энергетическими затратами и уровнями метаболизма.

В 2017 г. умерло от новообразований в республике 16 детей (0-14 лет включительно), которые занимают III место после внешних причин смерти (75 случаев) и некоторых инфекционных и паразитарных заболеваний (18 случаев) (2016 г. – 30 случаев – II место).

Злокачественные новообразования и смертность населения относятся к социально-значимым показателям популяционного здоровья и индикаторам экологической нагрузки на население. Анализ показателей динамики и структуры злокачественных новообразований населения республики, в том числе детского, показал достоверный рост заболеваемости и смертности населения от злокачественных новообразований. Загрязнение среды обитания, по данным социально-гигиенического мониторинга, характеризуется сравнительно невысокими уровнями, и связано, в основном, с длительным предшествующим антропотехногенным воздействием, в том числе канцерогенным. При этом относительно высокими уровнями заболеваемости и темпами прироста новообразований у детей характеризуются не только крупные промышленные города республики, относящиеся к территориям риска, такие как Уфа, Стерлитамак, Салават и др., но и отдаленные сельские районы, традиционно считающиеся экологически чистыми.

Наиболее эффективными мероприятиями, снижающими онкологическую заболеваемость, являются борьба с курением, изменение питания, снижение ультрафиолетового облучения, массовые профилактические осмотры (скрининг), распространение рекомендаций, повышающих уровень гигиенической культуры населения (санитарно-просветительная работа). Эти мероприятия уже снизили заболеваемость раком в Европе на 15,0%.

В соответствии с этим, профилактика рака сегодня должна включать, кроме целенаправленных природоохранных мероприятий, направленных на снижение загрязнения среды обитания канцерогенно опасными веществами, мероприятия по повышению гигиенической культуры населения и повышения мотивации жителей республики на здоровый образ жизни.

К развитию злокачественной опухоли могут привести много причин и способствующих факторов, длительно действующих на организм, к их числу также относится курение, особенности питания и образа жизни.

Между временем воздействия канцерогена и возникновения ракового заболевания проходит определенный скрытый период, продолжительность которого зависит от половых и возрастных индивидуальных особенностей организма: типа нервной системы, состояния иммунной и эндокринной системы, а также подверженности организма к факторам окружающей среды. Большинство болеющих онкологическими заболеваниями – это люди старше 60 лет, так как пожилые люди, как правило, имеют множество хронических заболеваний внутренних органов (легких, почек, желудочно-кишечного тракта, печени и др.), которые являются предраковыми. Поэтому, своевременное лечение данных заболеваний является эффективной профилактикой онкологических заболеваний и, соответственно, смертности от них.

Таким образом, злокачественные новообразования являются экологически индикаторной патологией, высокоинформативным и социально значимым показателем состояния здоровья популяции в целом. Важной задачей в решении региональных медико-экологических проблем является – дальнейшее изучение особенностей формирования онкопатологии населения, выявление и комплексная оценка факторов риска для здоровья населения, установление приоритетных факторов формирования здоровья популяции, противораковая просветительская работа среди населения, создание нормативно-правовой и методической основы первичной профилактики рака, прогнозирование эколого-гигиенической ситуации, и, как результат – разработка комплекса профилактических мероприятий, основной целью которых является снижение онкологической заболеваемости и смертности населения Республики Башкортостан.

В связи с вышеизложенным Управление Роспотребнадзора по Республике Башкортостан предлагает провести следующие мероприятия:

— выявление и учет предприятий, учреждений, производств, технологических процессов, отдельных цехов и производственных участков, на которых работники могут подвергаться, подвергаются или подвергались воздействию химических канцерогенных факторов и принятие решений для устранения выявленных нарушений санитарного законодательства;

— проведение гигиенического воспитания и обучения с работниками, занятыми на канцерогеноопасном производстве;

— улучшение ранней диагностики злокачественных новообразований, повышение онкологической настороженности первичного звена врачей и внедрение четкой маршрутизации в диагностике и лечении больных;

— пропаганда здорового образа жизни;

— совершенствование санитарно-просветительской противораковой пропаганды среди населения.

источник

Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы и рака яичников в Республике Башкортостан Тахирова Залина Равильевна

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Тахирова Залина Равильевна. Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы и рака яичников в Республике Башкортостан: диссертация . кандидата Биологических наук: 03.02.07 / Тахирова Залина Равильевна;[Место защиты: Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук], 2016.- 363 с.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 14

1.1. Эпидемиология РМЖ и РЯ 14

1.2. Факторы риска развития рака молочной железы и рака яичников 17

1.3. Генетические аспекты процессов репарации, пролиферации и миграции клеток, апоптоза в механизме канцерогенеза РМЖ и РЯ 26

1.4. Функциональная значимость метаболизма стероидных гормонов в развитии РМЖ и РЯ 44

1.5. Малые РНК и их биологическая роль в процессе развития опухолей молочных желез и яичников 52

1.6. Современные методы исследования РМЖ и РЯ 58

ГЛАВА 2. Материалы и методы 62

2.1. Материалы исследования 62

2.1.1. Характеристика выборки больных РМЖ 62

2.1.2. Характеристика выборки больных РЯ 65

2.1.3 Контрольная группа 66

2.2 Молекулярно-генетические методы исследования 67

2.2.1 Выделение ДНК из периферической крови 67

2.2.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 68

2.2.3. Анализ кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM) 74

2.2.4. Определение нуклеотидной последовательности ДНК 75

2.2.5. Метод дискриминации аллелей TaqMan (Gene Expression Assays) 77

2.2.6. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов биосинтеза и предшественников микроРНК с использованием технологии чипа Quan tStudio12K Flex Realime PCR System 78

2.3. Статистические методы 82

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 84

3.1. Анализ мутации c.1642 C T (p.Q548X) в гене BLM у больных раком молочной железы и раком яичников 84

3.2. Анализ мутаций c.509 510delGA и c.172-175delTTGT в гене PALB2 у больных раком молочной железы 87

3.3. Анализ мутации c.183delG в гене GPRC5A у больных раком молочной железы 92

3.4. Поиск структурных изменений в кодирующем регионе гена PTEN у больных РЯ и РМЖ из Республики Башкортостан 95

3.5. Изучение структурных изменений гена BRIP1 у больных РЯ и РМЖ 108

3.6. Изучение структурных изменений гена RFWD3 при раке молочной железы 116

3.7. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs7766585 в гене ESR1 с риском развития РМЖ и РЯ 125

3.8. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs741581 в гене PPARGC1B с риском развития заболевания у больных РМЖ и в группе здоровых лиц 138

3.9. Анализ ассоциации полиморфных локусов: rs11671784, rs7205289, rs12975333 в генах микроРНК-27a, микроРНК-140, микроРНК-125a с риском развития РМЖ 147

3.10. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов биосинтеза и предшественников микроРНК с риском развития РМЖ и РЯ 151

3.11. Межгенные взаимодействия в формировании предрасположенности к онкологическим заболеваниям молочных желез и яичников 201

Важную роль в возникновении рака молочной железы и рака яичников играет наследственная предрасположенность к заболеванию. Так, до 20-30% всех случаев РМЖ и 5-10% РЯ обусловлено наличием мутаций в определенных генах (Имянитов, 2010; Macrae et al., 2013). Очень важным этапом в изучении молекулярно-генетических основ РМЖ и РЯ стало открытие генов — супрессоров опухолевого роста — BRCA1 (Breast cancer susceptibility gene 1) (Hall et al., 1990) и BRCA2 (Wooster et al., 1995) (Breast cancer susceptibility gene 2), ассоциированных с РМЖ (риск развития заболевания увеличиваются на 56-80% в течение жизни) и РЯ (20-50%) (Pruthi et al., 2010; Norquist et al., 2013; Laraqui et al., 2013). Описано более 1800 и 2000 различных мутаций, полиморфных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 соответственно. Частота и спектр патогенных вариантов варьируют среди населения в зависимости от географического места проживания и этнического происхождения. Приблизительно от 1/400 (1/40 у евреев Ашкенази) до 1/800 лиц в общей популяции могут быть носителями мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (Petrucelli et al., 2010; Brozek et al., 2012; Kluska et al., 2015). Для одних популяций определен широкий спектр структурных нарушений в генах BRCA1 и BRCA2, для других характерен «эффект основателя» (Judkins et al., 2012; Jackson et al., 2014; PDQ Cancer Genetics Editorial Board. Genetics of Breast and Gynecologic Cancers (PDQ): Health Professional Version, 2015). Риск развития злокачественных новообразований молочных желез и яичников у носительниц мутаций в генах BRCA1/2 сохраняется в течение всей жизни. Тем не менее, лишь 5-10% случаев рака молочной железы и случаев рака яичников обусловлены мутациями в этих двух генах (Michils et al., 2012; Oosterwijk et al., 2014).

Нарушения в работе других генов, таких как TP53, CDH1, PTEN, STK11, RAD51C, RAD51D, CHEK2, BRIP1, PALB2, FGFR1, KRAS, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B и др. могут также приводить к развитию РМЖ или РЯ (Craig et al. 2012; Mostowska et al. 2013). Продукты этих генов участвуют в процессах репарации, пролиферации, дифференцировки клеток, апоптоза. Большинство из представленных генов ассоциированы с развитием различных наследственных заболеваний, сопряженных с высоким риском возникновения онкопатологии, в том числе РМЖ и РЯ.

Так в семьях, отягощенных наследственными синдромами Ковдена, Баннаяна — Райтли — Рувалькаба, Протеуса, Лермитта-Дуклоса, обуславливаемых структурными нарушениями кодирующего региона гена PTEN — супрессора опухоли, риск возникновения РМЖ и РЯ значительно повышается (Tan et al., 2012; Busa et al., 2013). Дефект в гене PTEN сопровождается инактивацией обоих аллелей, что приводит к остановке синтеза кодируемой фосфатазы, которая является негативным регулятором фосфотидилинозитол-3-киназного пути (PI3K/Akt/mTOR), одного из основных механизмов клеточного метаболизма (Радзинский с соавт., 2012; Pradella et al., 2014).

При исследовании пациентов с редким аутосомно-доминантным заболеванием Ли-Фраумени также отмечается высокий риск возникновения онкологических заболеваний, в частности РМЖ и РЯ. Как известно, причиной развития синдрома Ли-Фраумени служат зародышевые мутации в гене TP53. Аберрации, амплификации, перестройки в данном гене способствуют нарушению синтеза белка, участвующего в клеточной пролиферации, поддержании гомеостаза, апоптозе, что наблюдается в 90% всех случаев возникновения серозных аденокарцином, в том числе РМЖ и РЯ (Shoji et al., 2012; McDade et al., 2014; Kappel et al.,2015).

Биаллельные мутации в гене ATM приводят к развитию наследственного синдрома Атакскии-Теленгиэктазии, для которого также характерен высокий риск возникновения злокачественных новообразований молочных желез и яичников, поскольку нарушаются механизмы репарации ДНК (McKinnon, 2012).

Как показали недавние исследования, высокий риск развития РМЖ и РЯ наблюдается и в семьях, отягощенных генетическим заболеванием — анемией Фанкони (ФА). На сегодняшний день идентифицировано 17 генов данного наследственного синдрома, структурные нарушения в которых приводят к инактивации аллелей, что и является причиной развития патологии (Panneerselvam et al., 2012; Wang et al., 2015; Sawyer et al., 2015). Ряд генетических факторов анемии Фанкони (FANCP/SLX4, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCJ/BRIP1, FANCG/XRCC9, FANCL/PHF9, FANCQ/ERCC4) обладают хеликазной и эндонуклеазной активностью, являются супрессорами опухолевого роста и вовлечены в процессы репарации двунитевых разрывов ДНК, посредством взаимодействия с BRCA1 и BRCA2, что позволяет рассматривать их в механизме общей сигнальной трансдукции (ФА-BRCA) при онкопатологии молочных желез и яичников (Kee and D Andrea, 2012; Kottemann and Smogorzewska, 2013; Shen et al., 2015).

Поскольку онкологические заболевания яичников и молочных желез являются гормонозависимыми, нарушения механизмов регулирования пула эстрогенов, прогестеронов могут способствовать развитию патологии. Эстрогены действуют в клетке опосредовано, путем взаимодействия с ядерными белками, называемыми рецепторами эстрогена (Estrogen receptors , (ER-, ER-)) и образования комплекса, который впоследствии димеризуется и транслокацируется в ядро. В результате происходит запуск транскрипции в ответ на сигнал гормонов, стимулируя процессы транскрипции генов-мишеней, участвующих в клеточной пролиферации и дифференциации (Ratanaphan, 2012; Tomita et al., 2015). Биологический эффект прогестеронов заключается в механизме активации родственных рецепторов (Progesterone receptors A,B (PR-A, PR B)), выступающих в качестве репрессоров лиганд-зависимой транскрипции эстрогеновых, андрогеновых и глюкокортикоидных рецепторов. Вследствие ядерного и цитоплазматического сигналинга генов прогестеронов происходит образование сложного комплекса, задействованного в работе генетических факторов метаболизма и апоптоза клетки (Brisken & O Malley, 2010; Brisken, 2013; Montazeri et al., 2015).

Существующие модели прогнозирования вероятности развития РМЖ и РЯ отмечают наличие взаимосвязи механизмов клеточного ответа на повреждение и уровня выработки гормонов. Так большая часть молекулярной сигнализации эстрогенов и прогестеронов включает факторы Src/Ras/Raf/MAPK и фосфотидилинозитол-3-киназного путей, первичных посредников роста и пролиферации клеток (Fu et al., 2014; Hayes and Lewis-Wambi, 2015). Структурные нарушения кофакторов, ферментов, а также самих генов эстрогенов и прогестеронов обуславливают накопление спонтанных ошибок в репарации ДНК, что приводит к потере сигнальной трансдукции, опосредованной гормонами и бесконтрольному росту опухоли (Knutson et al., 2012a; Dressing et al., 2014; Suba, 2014; Simes et al., 2015).

Определенные полиморфные варианты в генах предрасположенности к раку молочной железы, как сообщается, тесно связаны с изменением размеров опухоли и обладают прогностическим значением в маммографии (Liu et al., 2015). В частности, сообщается о полиморфных вариантах в генах, кодирующих белки и энзимы биосинтеза эстрогенов: AKR1C4, CYP1A1-CYP1A2, CYP1B1, ESR2, PPARG, PRL, SULT1A1-SULT1A2 и TNF, а также факторах :ZNF365, AREG, PRDM6, LSP1, TMEM, SGSM3 локализованных в области 12q24, 8p11.23 хромосомы, задействованых в модификации маммографической плотности молочной железы и ответа клеток при использовании гормональных препаратов (Ellingjord-Dale et al., 2012; Stevens et al., 2012; Lindstrom et al., 2013; Rudolph et al., 2015; Thompson et al., 2015).

В настоящее время применяется метод секвенирования нового поколения (NGS), позволяющий обнаружить редкие (специфичные) варианты структурных нарушений в генах- кандидатах предрасположенности к различным заболеваниям (Gorlov et al., 2011; Schaid et al., 2013; Duan et al., 2013). Недавние исследования продемонстрировали, что секвенирование нового поколения весьма полезно для детектирования мутаций в генах предрасположенности к РМЖ, связанных с лекарственной устойчивостью клеток (de Ronde et al., 2013; Lips et al., 2015). Так, при анализе опухолей молочных желез TNBC (Triple negative breast cancer) формы, были обнаружены редкие варианты в супрессорах опухоли TP53, TTN, PIK3CA, TTK, TP53BP2, MCL1, PTEN JAK2, DDR2, PYGO2 и SCYL3 (The Cancer Genome Atlas Project. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours, 2012; Balko et al., 2014; Severson et al., 2015). Практическая значимость NGS отмечается при изучении пациентов с обширными метастазами при РМЖ и РЯ, а именно поиск специфических структурных нарушений в генах HER2, HER3, обуславливающих приобретение клетками устойчивости к препаратам HER2-таргетной терапии (трастузумаба, пертузумаба) (Park et al., 2015; Gonzlez-Alonso et al., 2015). С применением секвенирования нового поколения обнаружены новые мутации в генах BRCA1(c.1952_1953insG) и BRCA2 (c.2547_2548insCC; p.I2675V) у пациенток с наследственными формами заболевания РМЖ из Японии (Hirotsu et al., 2015). Редкие новые генетические изменения были идентифицированы у пациенток с РМЖ из Испании (c.1792delA и c.5869dupA в гене BRCA2) (Hernan et al., 2015).

Высокотехнологичными подходами в экспериментальных исследованиях, на сегодняшний день, являются экзомное секвенирование (ExoME) и анализ транскриптома (Whole Transcriptome Sequencing, WTS), направленных на массовый скрининг всевозможных генетических вариаций в кодирующей части генома (Thomas et al., 2013). Посредством секвенирования экзома производится идентификация структурных нарушений в уже известных генах кандидатах РМЖ и РЯ, а также ведется поиск новых потенциальных маркеров предрасположенности (Birkbak et al., 2013; Xiao et al., 2014; Banerjee and Brosh, 2015). В частности, отмечается вклад обнаруженных полиморфных вариантов гена FANCM в развитии рака молочной железы у пациентов финской этнической принадлежности (Kiiski et al., 2014). Исследования муцинозных опухолей яичников, с использованием данного типа секвенирования, позволили обнаружить специфические соматические мутации в онкогенах и опухолевых супрессорах: KRAS, BRAF, NRAS, TP53, ELF3, GNAS, RAS, p16, а также генетических факторов ремоделирования хроматина ARID1A и ARID2 (Dees et al., 2012; Jones et al., 2012; Sasaki et al., 2013; Jiang et al., 2014; Ellingson et al., 2015;Ryland et al., 2015).

Анализ транскриптома направлен на изучение всех транскрибируемых генов организма при помощи РНК-секвенирования. Метод используется для количественной оценки профиля транскрипции, при которой можно выявить уровни транскрипции «дефектных генов», а также определить аллель-специфичную экспрессию генов и обнаружить новые транскрипты (Romero et al., 2014; Picardi et al., 2015). Недавние исследования продемонстрировали применение РНК-секвенирования в систематическом обзоре генов лекарственной устойчивости опухолевых клеток молочной железы и яичников, идентификации тканеспецифических изоформ белков для диагностики и терапии РМЖ, РЯ (Addou-Klouche et al., 2012; Bakinde et al., 2014; Barrett et al., 2015; Sun et al., 2015). Для решения проблемы систематизации полученных массивов данных более точной детекции и оптимизации, создаются различные базы данных, применяется моделирование событий (Parnell et al., 2011; Gonzalez-Perez et al., 2013). Так одним из крупнейших проектов, на сегодняшний день, является система геномного моделирования (Genome Modeling System, GMS), разработанная на базе Университета Вашингтона (Griffith et al., 2013). Статистическая программа осуществляет анализ данных пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе РМЖ и РЯ, полученных от широкого спектра экспериментальных подходов (GWAS, NGS, анализ транскриптома, секвенирование экзома), включая интерпретацию результатов технологии «MedSeq» (Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma, 2011; Comprehensive molecular portraits of human breast tumours, 2012;Griffith et al., 2015). Основным преимуществом проекта в сфере здравоохранения, как отмечается, выступает «объединённая интеграция метаданных», поскольку программа обеспечивает хранение и индексацию результатов отдельных исследований больного, что позволяет сконструировать более полную картину возможного механизма развития опухоли (Danecek et al., 2011; Li , 2011; McGaugh et al., 2014).

PALB2 (Partner and localizer of BRCA2) — партнер и локализатор BRCA2 играет центральную роль в процессах репарации двунитевых разрывов ДНК, путем гомологичной рекомбинации, устранении ошибок репликации (Xia et al., 2006). Протеин PALB2 непосредственно взаимодействует с продуктами генов BRCA1 и BRCA2, формируя белковый комплекс, необходимый для восстановления ДНК (Sy et al., 2009). Первоначально, изучение функций гена PALB2 в клетке позволило установить, что зародышевые мутации в нем встречаются крайне редко, и приводят развитию наследственного заболевания- анемии Фанкони формы N (FANKN) (Xia et al., 2007). Данная форма патологии фенотипически схожа с клиническим проявлением анемии Фанкони типа FANKD1, развитию которой способствуют структурные нарушения гена BRCA2 в гомозиготном состоянии, что объясняется, непосредственно, близким расположением обоих белков (Reid et al., 2007). Кроме того, у носителей мутаций в гене PALB2 в гетерозиготном состоянии, также как и в гене BRCA2, увеличен риск возникновения различных онкологических заболеваний, в том числе РМЖ и РЯ (Poumpouridou & Kroupis, 2011). Экспрессия протеина PALB2 оказывает влияние на работу BRCA2, а нарушения в его функционировании, связаны с нестабильностью генетического аппарата клетки, процессами бесконтрольной пролиферации, лежащей в основе механизма онкогенеза (Frankenberg-Schwager & Gregus, 2012; Pauty et al., 2014).

В настоящее время опубликовано большое количество работ, результаты которых свидетельствуют о наличии 2-9 кратного риска развития онкопатологии молочных желез, связанного с повреждением гена PALB2 (Obermeier et al., 2015; Li et al., 2015). Так, изучение гена PALB2 в развитии рака молочной железы у больных финской этнической принадлежности позволило идентифицировать делецию c.1592delT у 1% женщин. Пациентки не имели положительной семейной истории заболевания. В группе пациенток с наследственной формой РМЖ частота данной мутации составила 2,7%. Было показано, что риск развития рака молочной железы у носительниц мутацией c.1592delT в гене PALB2 увеличивался в 6 раз и был сопоставим с таковыми показателями для мутаций гена BRCA2, идентифицированных в Финляндии (Erkko et al., 2008). В работах канадских исследователей, также выявлена ассоциация мутации c.2323C T (p.Glu775X) гена PALB2 с риском развития РМЖ у женщин без наследственной предрасположенности (Foulkes et al., 2007). Исследования, направленные на обнаружение мутаций, связанных с потерей функции белка PALB2 продемонстрировали существование повышенного риска развития рака молочной железы у пациенток с семейной историей заболевания из разных стран. Частоты патогенных вариантов в гене PALB2 в разных популяциях варьирует от 0,6% до 3,9% (Antoniou et al., 2014).

Мутации в гене PALB2, обнаруженные у больных РМЖ, были также идентифицированы у женщин с РЯ. В работе Erkko с соавт. мутация c.1592delT в гене PALB2 выявлена у больных раком яичников из Финляндии (0,5%). В финской популяции частота данной мутации составляет 0,2% (Erkko H. et al., 2007).

Обнаружена делеция двух нуклеотидов c.509_510delGA в гене PALB2 у больных РЯ из Польши. Данная мутация обуславливает преждевременное образование стоп-кодона в 4 экзоне гена PALB2, в результате нарушается синтез белка, в области C-концевого домена, главной особенностью которого является наличие WD40 мотивов, необходимых для формирования белок-белкового взаимодействия PALB2/BRCA2 для определения локализации последнего в местах двунитевых разрывов ДНК. Частота c.509_510delGA в гене PALB2 в группе польских больных РЯ составила 0,6%, в контрольной выборке – 0,1%. Примечательно, что одна из носительниц делеции c.509_510delGA, также имела герминальную мутацию в гене BRCA2 (Dansonka-Mieszkowska et al., 2010). Большинство изученных мутаций в гене PALB2 у больных раком, приводят к потере своей активности белка (Rahman et al., 2007; Bogdanova et al., 2011).

В нашей работе проведен анализ мутации c.509_510delGA в гене PALB2 у больных раком молочной железы (n=1060) и в группе здоровых лиц (n=1069). Для исследования использован метод анализа кривых плавления с высокой разрешающей способностью. Образцы, с изменениями в кривых плавления в дальнейшем были секвенированы (рисунок 25, 26).

Поиск структурных изменений в кодирующем регионе гена PTEN у больных РЯ и РМЖ из Республики Башкортостан

Данный тип взаимодействия группы протеинов PIWI (известны до 4 белков) и малых РНК, чаще всего идентифицируются в клетках зародышевой линии, однако, совсем недавно была описана функциональная роль данных белков PIWI в развитии рака (Esteller, 2011; Mei et al., 2013). В частности, сообщается о коррелировании уровня экспрессии протеинов PIWIL1 (p=0.0228), PIWIL2 (p=0.0015), и PIWIL4 (p=0.0028) с клинической стадией рака почки. Низкие уровни экспрессии данных генов в клетке обуславливают ухудшение общей выживаемости у пациентов с карциномой почек (Iliev et al., 2016). Кроме того, недавнее изучение биогенеза PIWI- взаимодействующих РНК в клеточных линиях рака молочной железы, продемонстрировало специфичную экспрессию более чем 100 видов пиРНК (Hashim et al., 2014). Экспериментальные исследования клеточных линий в норме и патологии показали, что значительная часть пиРНК реагирует на изменения уровня гормонов, а именно экспрессия некоторых из них сопряжена с выработкой рецептора эстрогена (Er),-фактора транскрипции, контролирующего пролиферацию и другие ключевые функции в клетках молочной железы (Paris et al., 2011;Grober et al., 2011). Другим участником механизма регуляции процессинга микроРНК, в качестве «белка группы AGO» является продукт гена DDX20, также известный как GEMIN3. Белок DDX20 принадлежит к семейству семейству DExD/H белков (Dhx9, Ddx20, Ddx5 и Ddx17), отличается наличием нескольких консервативных мотивов, которые включают характерную последовательность DExD/H . Данный протеин содержит в себе консервативную область из аминокислот Asp-Glu-Ala-Asp, позволяющую ему взаимодействовать РНК, с последующим изменением вторичной структуры последней на стадиях инициации и трансляции, обеспечивать процесс правильной сборки сплайсом (Mourelatos et al., 2002). В настоящее время, также сообщается о гене RAN (RAS-related nuclear protein), кодирующим небольшой белок G, необходимый для образования специфического протеинового комплекса транслокации микроРНК из ядра в цитоплазму клетки. Белок RAN обладает GTP-зной активностью, и посредством рецепторного механизма воздействует на уровень экспорта микроРНК (Sazer & Dasso, 2000). Поэтому, вполне возможно, что мутации в гене RAN играют существенную роль в развитии патологии, и связаны с изменением уровня экспрессии микроРНК. Последние исследования продемонстрировали участие RAN в качестве модулятора сигнального пути PI3K, который опосредует инвазию раковых клеток и процесс метастазирования опухоли. Так, результаты изучения клеточных линий колоректального рака показали, что высокий уровень экспрессии белка RAN способствует агрессивному течению заболевания, путем образования метастаз с участием лимфатической системы, увеличением инвазии (Fan et al., 2013; Cho et al., 2015).

Результаты ассоциативных исследований с онкологическими заболеваниями широко представлены в литературе. Например, Hu с соавт. сообщают, что полиморфный локус rs11614913 (n.78C T), находящийся в области предшественника микроРНК -196A2, является маркером повышенного риска возникновения рака легких у китайцев. Отмечается, что у больных раком легких с генотипом C C полиморфного варианта rs11614913 риск летального исхода значительно увеличивается (hazard ratio HR = 1.76; 95% CI: 1.34–2.32) (Hu et al., 2008). Генотип C C локуса rs11614913 также выступает в качестве маркера повышенного риска агрессивного течения рака глотки, толстого кишечника и молочной железы (Hu et al., 2009; Christensen et al., 2010; Min et al., 2012).

Ye с коллегами оценили влияние 41 полиморфного варианта (в 26 микроРНК) на развитие рака пищевода. Обнаружена ассоциация полиморфного варианта rs6505162 (c.-49+302A C) с пониженным риском развития рака пищевода. Аддитивная модель продемонстрировала, что аллель С встречается в меньшей степени у больных с онкопатологией пищевода, нежели в группе контроля (OR = 0.64; 95% CI: 0.51–0.80, P 0.0001) (Ye et al., 2008). В исследовании пациенток с раком молочной железы из Австралии, также была выявлена ассоциация локуса rs6505162 с пониженным риском развития заболевания (OR = 0.50; 95% CI: 0.27–0.92) (Smith et al., 2010). Полиморфный вариант rs6505162 расположен в области предшественника малой РНК 423-5p, локализация которого совпадает с первым интроном гена NSRP1 (nuclear speckle splicing regulatory protein 1), в котором также находятся предшественник микроРНК-3184-3p. «Ядерные вкрапления», как известно, представляют собой хранилища регуляторных факторов сплайсинга мРНК, в связи с чем, уделяется особое внимание исследованию полиморфных локусов предшественников микроРНК в данных регионах. Так, в работе Miyamoto с соав. описано взаимодействие малых РНК-423-5p и -3184-3p с возможным образованием паттернов, взаимостабилизирующих друг друга при сердечно-сосудистых заболеваниях (Miyamoto et al., 2015).

Наряду с изучением SNP в области предшественников микроРНК, большое количество работ направлено на изучение ассоциации полиморфных локусов генов биогенеза микроРНК. Проведен мета-анализ по изучению мутаций в генах Drosha, DGCR8, XPO5, RAN, DICER1, TARBP2, AGO1, AGO2, GEMIN3, GEMIN4 и HIWI (PIWIL1) у больных онкопатологией почек (Iuliano et al., 2013). При анализе 41 полиморфного варианта при изучении рака почки статистически достоверные результаты были получены для SNP- rs7813 и rs910925, расположенных в области гена GEMIN4, связанных с повышенным риском летального исхода (в 1,74% раз, 95% CI: 1.15–2.62), в то время как полиморфный локус rs3744741 был ассоциирован с пониженным риском смерти пациентов от рака почки (HR = 0.39; 95% CI: 0.19–0.77) (Lin et al., 2010).

Проведены исследования, по изучению связи между 41 полиморфными локусами генов биогенеза микроРНК и общей выживаемостью пациентов с раком молочной железы. Обнаружены полиморфные варианты rs1057035 в гене DICER1, rs11786030 и rs2292779 в гене AGO2, ассоциированные выживаемостью женщин с патологией молочных желез, а также локусы rs4759659 и rs11060845 в гене PIWIL1, вариант rs9606250 гена DGCR8, ассоциированные только с безрецидивной выживаемостью пациента. rs874332 в гене DROSHA и rs4968104 в гене GEMIN4 вовлечены только в общий прогноз для больного (Liu et al., 2012).

Ассоциативные исследования полиморфных локусов генов биогенеза и предшественников микроРНК были проведены при изучении рака яичников. Осуществлен мета-анализ 238 полиморфных локусов, расположенных в 8 генах биосинтеза малых РНК и 134 микроРНК, содержащих сайты связывания с генами системы репарации ДНК, обуславливающих возникновения рака яичников (Liang et al., 2010). Выявлены полиморфные локусы rs2740351 и rs7813 в гене GEMIN4, ассоциированные с низким уровнем риска возникновения РЯ (OR = 0.71; 95% CI, 0.57–0.87) и (OR = 0.71; 95% CI, 0.57–0.88), соответственно. Необходимо отметить, что область локализации rs2740351 (c.409-319G A) находится отдаленно от 5 -UTR региона гена GEMIN4 и совпадает с областью интрона гена FAM57A (family with sequence similarity 57 member A), продукт которого вовлечен в канцерогенез легких (Liang et al., 2010).

Таким образом, изучение роли полиморфных вариантов генов биогенеза и предшественников микроРНК в развитии онкологических заболеваний представляется актуальной задачей исследований.

Совершенствование технологий детектирования генетических изменений позволяют нам применять чип-системы со специфичным набором полиморфных вариантов для их анализа с высокой точностью и производительностью.

С использованием технологии Quant Studio12K Flex Realime PCR System нами генотипирован 31 полиморфный вариант, которые представлены в таблице 20 (рисунок 65). Выборка больных РМЖ составила 823 человек, пациентов с РЯ — 274 и контрольной группы — 785.

источник

Рак молочной железы – это заболевание, сопровождающееся формированием в груди эпителиального опухолевого образования, при котором его произрастание происходит от протоков железы или от ее долек. Рак молочной железы, симптомы которого могут основываться на поражении одной или одновременно обеих желез, является одной из наиболее распространенных опухолевых (раковых) патологий, встречающихся у женщин.

Рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных опухолей у женщин – 16% всех форм рака. Ежегодно в России около 54 тысяч женщин заболевают раком груди, более 22 тысяч – погибают от него. 50% всех пациенток – женщины активного возраста (до 59 лет). Эти цифры, к сожалению, продолжают расти, и прогноз на ближайшие годы неутешителен – раком молочной железы будет болеть каждая десятая женщина. Рак молочной железы больше распространен в высокоразвитых странах – США, Канаде, странах Западной Европы. В России наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается в крупных мегаполисах, при этом каждый четвертый случай заболевания выявляется на поздних стадиях. Вот почему важно ежегодно проходить обследование у специалиста, особенно если имеются заболевания эндокринной и репродуктивной систем.

В Башкирии ежегодно раком груди заболевает примерно 1600 человек, в течение года около 600 женщин умирают от этой болезни. Мужчины, кстати, тоже страдают этим заболеванием. На 100 случаев заболевания у женщин приходится 1 случай заболевания у мужчин.

Самое важное обстоятельство при диагностике данного заболевания – своевременное обращение к врачу. Если рак выявляется на ранних стадиях, то его можно успешно лечить. В Уфе проблемы рака молочной железы много лет успешно решают в клинике «ПроМедицина».

раннее начало менструации (до 12 лет и/или позднее наступление менопаузы (после 55 лет),
поздние первые роды (после 30 лет) и нерожавшие женщины,
возраст старше 55 лет,
рак молочной железы в анамнезе (по материнской линии),
аборты – увеличивают риск развития заболевания в 1,5 раза,
атипичная гиперплазия тканей молочной железы при биопсии,
краткосрочное кормление грудью.

Иными словами, причинами рака груди являются факторы, нарушающие нормальный ритм гормонального фона женщин.

Увеличивают риск возникновения болезни контакт организма с канцерогенными веществами, гиперострогения, травмы молочной железы, длительно существующие хронические воспалительные заболевания женских половых органов. Однако, даже наличие одного или нескольких вышеперечисленных признаков, абсолютно не означает, что женщина обязательно заболеет. Просто в этом случае она относится к группе риска и поэтому должна быть особенно внимательна к себе. С возрастом вероятность заболеть раком молочной железы возрастает, поэтому после 30 лет обязательны регулярные обследования у специалистов.

На ранних стадиях рак молочной железы никак себя не проявляет, при пальпации можно обнаружить плотное образование в ткани железы. Чаще всего это образование женщина замечает при самообследовании, либо оно выявляется при маммографии, УЗИ молочных желез, другими диагностическими методами в ходе профилактических мероприятий.

На ранних стадиях рак молочной железы ничем не проявляется, и обнаружить его можно только с помощью специальных методов обследования у врача. Позднее в молочной железе появляется безболезненное образование, которое женщина уже может обнаружить сама. Тревожными симптомами дальнейшего роста опухоли являются изменения формы соска, его втяжение, появление на коже молочной железы участков, напоминающих лимонную корку (кожа отечная, поры на ней более заметные).

Без соответствующего лечения опухоль прогрессирует, увеличивается, прорастает в подкожную клетчатку, кожу, в мышцы грудной клетки. Метастазы поражают регионарные лимфатические узлы. С током крови раковые клетки попадают в другие органы и ткани. Рак молочной железы наиболее часто распространяет метастазы в легкие, печень и головной мозг.

Костная боль является частым симптомом, т.к. у пациенток нередко наблюдаются метастазы в кости. Патологические переломы могут возникать без предшествующей очевидной травмы. Вследствие локального роста первичной опухоли или подмышечных лимфатических узлов возникает стойкий болевой синдром в области верхней конечности и передней стенки грудной клетки.

при появлении незначительных признаков любых изменений вашей груди (выделения из соска, шелушение, покраснения или изъязвления кожи, изменение формы молочных желез, наличие уплотнений и др.).

Наиболее существенными факторами риска при развитии рака молочной железы принято считать следующие:

Возраст. Чем вы старше, тем больше вероятность заболевания. Резкое увеличение заболеваемости отмечается после 40 лет, достигая максимума к 65 годам
Накопление случаев заболевания в семье: при наличии заболевания у матери, родных сестёр, риск возникновения рака возрастает
Посещение солярия (даже разовая процедура значительно увеличивает риск заболевания)
Активное массирование молочных желез (до болевых ощущений)
Первые роды после 30 лет
Раннее начало менструаций — до 12 лет
Имевшиеся ранее заболевания молочной железы
Наследуемая форма рака (5–10% от всех случаев заболевания), причина которой в унаследованной мутации какого-то одного гена.

Методы исследования при подозрении на рак молочной железы:

Маммография;
УЗИ;
Дуктография. Процедура проводится для искусственного контрастирования млечных протоков;
ПТАБ. Обследование выявленных образований посредством взятия биоматериала позволяет поставить точный диагноз;
Гисто- и цитологические исследования биоматериала
Анализ крови.

Как правило, для установления диагноза назначается маммография и ультразвуковое исследование молочных желез. На основании обследования проводится биопсия, т.е. пункция молочной железы, другими словами, забор тканей. Для оценки распространенности процесса используется радиоизотопное исследование (сцинтиграфия) костей скелета, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, рентгеновское исследование легких, компьютерная томография, исследование опухолевых маркеров крови. И по результатам обследования назначается курс лечения. При наличии семейного анамнеза по раку молочной железы в нашей клинике можно пройти генетическое обследование на мутацию генов BRCA-I, BRCAII.

Ежемесячно необходимо проводить самообследование груди. Делать это нужно через неделю после менструации (8-14 дни цикла). Для начала проверьте свое белье – нет ли на нем пятен от выделений из соска. Разденьтесь до пояса, и возле зеркала внимательно осмотрите молочные железы: одинакового ли они размера (хотя, как правило, одна всегда больше другой – тело человека асимметрично, но вы можете выявить изменения, если уже знаете свою постоянную форму). Посмотрите, нет ли изменений формы сосков, а также покраснений, отеков.

Затем в горизонтальном положении кончиками пальцев проверьте грудь на наличие узелков, уплотнений, надавите на сосок – нет ли выделений. Если после осмотра у вас появятся вопросы, сразу же обращайтесь к врачу. Тревога может быть ложной, но визит к специалисту никогда не будет излишним.

Ежемесячное обследование молочных желез лучше начинать в раннем возрасте, и первый раз это нужно сделать на приеме у врача, который покажет, как правильно делать осмотр, и скажет о возможных отклонениях именно у Вас.

Самое главное – регулярные профилактические осмотры у специалиста, даже если Вас ничего не беспокоит! Посещение врача рекомендуется до 30 лет один раз в 2-4 года, после 30 лет – раз в год. Рак молочной железы — онкологическое заболевание, которое успешно лечится при условии выявления на ранней стадии. Самообследование груди -хороший способ вовремя обнаружить заболевание.

Для профилактики рака молочной железы женщина раз в год должна проходить обследование у маммолога и гинеколога, делать УЗИ молочной железы. Женщины после 45 лет должны обязательно проходить маммографию. А тем, кто входит в группу риска, рекомендована ежегодная рентгеновская маммография, начиная с возможно раннего возраста.

Доверяйте свой опыт профессионалам! В клиниках«ПроМедицина» работают одни из самых опытных в Уфе маммологов-онкологов, которые проконсультируют Вас по всем интересующим вопросам.

источник