Рецепторные статусы рака молочной железы

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы. К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками). Вторая группа прогностических факторов — это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ [2].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями [6].

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей [3,4,5,7].

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст — 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости [1]. Все больные получали хирургическое лечение. Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) — в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные — в 67 случаях (51,55%). У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП — отрицательными (-). Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) — положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) — 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) — 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) — 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) — 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) — 93,4% и 88,5%.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.

При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

источник

Стандартизованное иммуногистохимическое исследование: рецепторный статус при раке молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu). Выполняется только при наличии готового микропрепарата на предметном стекле и образца ткани в парафиновом блоке.

ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67), иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы.

IHC (ImmunoHistoChemistry) Test for Breast Cancer Receptor Status (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 Overexpression by IHC, Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, ER and PR Status, Estrogen and Progesterone Receptor Status.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Парафиновый блок с биоптатом образования молочной железы. Ткань первичной опухоли может быть получена с помощью толстоигольной биопсии, а также инцизионных и эксцизионных хирургических вмешательств. Для выявления метастазов на биопсию могут быть взяты ткани из стенки грудной клетки, регионарных лимфоузлов или отдаленных органов.

Общая информация об исследовании

Современные принципы и стратегии лечения рака молочной железы основываются, в том числе, на результатах оценки рецепторного статуса и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Клетки опухоли обладают способностью вырабатывать и располагать на своей поверхности специальные белки – рецепторы, стимуляция которых приводит к запуску клеточного деления и росту опухоли. Подобные рецепторы способны связываться с веществами, присутствующими в организме в норме и исходно никак не связанными с развитием злокачественного новообразования. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, для рака молочной железы имеет значение наличие на опухолевых клетках следующих рецепторов, различные комбинации которых называются рецепторным статусом:

Рецепторы к гормонам – эстрогенам и прогестерону (ER, PR). Значительная часть опухолей молочной железы является гормонально-зависимыми, то есть их рост поддерживается и стимулируется эстрогенами и прогестероном. Опухоли с положительным гормональным рецепторным статусом хорошо отвечают на терапию аналогами гормонов (тамоксифен), которые блокируют соответствующие рецепторы – связываются с ними, но не вызывают активации внутриклеточных процессов и не дают рецептору впоследствии связаться с гормоном. Таким образом, исследование продукции опухолью ER и PR позволяет определить ее чувствительность к этим препаратам.

Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2/neu). В клетках некоторых опухолей молочной железы имеет место повышенная выработка данного рецепторного белка, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает в опухолевой клетке процесс деления. Общее число пациенток с HER2-положительным раком молочной железы составляет от 15% до 20%. Определение HER2/neu имеет не только прогностическое значение (такие опухоли обычно прогрессируют быстрее и имеют более агрессивное клиническое развитие), но и позволяет оценить возможность применения таргетных лекарственных препаратов – моноклональных антител к рецептору HER2 – трастузумаб (герцептин), лапатиниб, пертузумаб. Кроме того, HER2-позитивные опухоли резистентны к тамоксифену.

Пролиферативная активность – показатель способности опухолевых клеток к неограниченному делению, которое является основным фактором биологической агрессивности опухоли. Процесс деления сопровождается появлением в клетке определенных белков, один из которых – Ki-67. Он не продуцируется в клетках в состоянии покоя, что позволяет использовать его как маркер пролиферативной активности опухоли. Определение уровня Ki-67 имеет важное прогностическое значение, так как наибольшей пролиферативной активностью обладают опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток.

Все указанные выше маркеры могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются растворами антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичных к одному из исследуемых рецепторов. Если в опухолевой клетке присутствует искомый рецептор, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста. Кроме того, при просмотре среза врач-морфолог сможет увидеть, что окрашенный маркер располагается в ядре, клеточном веществе или на оболочке опухолевых клеток. Количество применяемых растворов с антителами соответствует количеству маркеров, которые исследуются в образце. Степень флюоресценции и процент клеток, в которых она есть, лежат в основе интерпретации результатов иммуногистохимического анализа и подробнее описаны в соответствующем разделе.

Для чего используется исследование?

• Для определения гормонорецепторного статуса и степени пролиферативной активности рака молочной железы для оценки прогноза и индивидуализации лечения, в том числе определения показаний для назначения таргетной терапии.
• По результатам детекции гормональных рецепторов определяется целесообразность использования антиэстрогенов, а рецептора HER2 – таргетных анти-HER2 препаратов. Выявленное отсутствие этих маркеров позволяет избежать назначения заведомо неэффективной терапии. Высокий индекс пролиферативной активности, а также негативность по рецепторному статусу по большей части являются показанием для добавления к лечению цитостатических препаратов.

Когда назначается исследование?

• При наличии гистологически верифицированного рака молочной железы — впервые выявленные, рецидивирующие и метастатические опухоли.

При интерпретации результатов иммуногистохимического определения рецепторного статуса стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в опухолях молочной железы следует оценивать не только процент окрашенных антителами клеток, но и интенсивность окрашивания. Оба эти параметра учитываются в шкале Allred, где процент позитивных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3. Сумма двух показателей является итоговым баллом, по которому определяется позитивность опухоли по рецепторному статусу: 0-2 негативная, 3-8 позитивная. Общий балл 3 по этой шкале соответствует 1-10% окрашенных клеток и является минимальным позитивным результатом, когда назначение гормональной терапии может иметь эффективность.

Иногда рецепторный статус определяется исключительно по проценту клеток с окрашенными ядрами. В таких случаях NCCN рекомендует считать позитивными все опухоли, где есть более 1% позитивных клеток.

При интерпретации окраски на рецептор HER2/neu учитывают только мембранное окрашивание (окрашивание клеточной оболочки), которое оценивают по шкале от 0 до +3:

результат 0 и +1 считается HER2-негативным;

+2 – пограничный результат, при нем по данным иммуногистохимического исследования нельзя судить о наличии на поверхности клеток рецептора HER2-neu, необходимо проведение FISH- или CISH-исследования;

+3 – положительный результат – таргетная терапия анти-HER2 препаратами будет эффективна.

Согласно классификации St. Gallen Consensus (2009), низким индексом пролиферативной активности считается уровень Ki-67 менее 15%, средним – 16-30%, а высоким – более 30%.

Что может влиять на результат?

• Качество предоставленных парафиновых блоков, опыт и квалификация врача-патоморфолога, так как иммуногистохимический метод не в полной мере стандартизирован и оценка его результатов в некоторой степени субъективна.
• Интерпретация результатов исследования должна проводиться исключительно врачом соответствующей специальности, приведенные данные об эффективности и целесообразности назначения определенных лекарственных средств в зависимости от результатов исследования носят исключительно рекомендательный характер и могут быть пересмотрены с учетом индивидуальных особенностей пациентки.



• При неопределенном HER2/neu-рецепторном статусе (результат иммуногистохимического исследования 2+) рекомендуется выполнение FISH- или CISH-исследования, которые позволят выявить гиперактивацию гена, кодирующего этот рецептор. При недоступности этих исследований допускается повторное иммуногистохимическое исследование, но на другом образце опухолевой ткани.
• Существует несколько шкал оценки рецепторного статуса рака молочной железы, в лабораторном отчете должно быть указано, по какой именно проводилась оценка позитивности опухоли в данном исследовании, а также дана описательная характеристика количества позитивных клеток, особенностей окрашивания клеточных структур и морфологических особенностей клеток.

Гистологическое исследование биопсийного материала образования молочной железы

Цитологическое исследование пунктатов молочной железы

Определение HER2 статуса опухоли методом FISH

Определение HER2 статуса опухоли методом CISH

Кто назначает исследование?

Онколог, маммолог, онкогинеколог.

Dana Carmen Zaha. Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017 – November 10, 2017. Available at www.nccn.org.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 658-660.

В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, П. В. Криворотько, К. С. Николаев. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Galle- 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы, 2015; 3: 43-60.

источник

Иммуногистохимическая диагностика рецепторного статуса рака молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu) – исследование биоптата ткани, меченого антителами, под микроскопом. Анализ выполняется для определения рецепторного статуса рака молочной железы.

ИГХ-исследования проводят после выполнения гистологического исследования.

Иммуногистохимические исследования
Иммуногистохимические исследования – вид морфологического исследования тканей, полученных в ходе биопсии, и меченых специфическими антителами. В основе метода лежит принцип взаимодействия «антиген-антитело». Ткань, в которой происходит патологический процесс, экспрессирует антигены. При нанесении на образец ткани антител, образуется комплекс антиген-антитело. Благодаря меткам, он становится доступным для визуализации. Врач-патоморфолог изучает количество клеток, окрашенных маркером. Он определяет в исследуемой ткани локализацию клеток, гормонов и их рецепторов, ферментов, иммуноглобулинов, компонентов клеток и отдельных генов.

Иммунногистохимическое исследование определяет характер иммунологических нарушений. Анализ выявляет пациенток с аутоиммунным воспалением и аутоиммунным ответом в эндометрии, что определяет тактику их ведения.

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественнsх заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ.

• HER2/neu-положительные (HER2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER2/neu;
• HER2/neu-негативные (HER2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER2/neu/

Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ.

HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения.

Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR)
Эстроген и прогестерон — основные женские половые гормоны. Они вырабатываются яичниками и являются основными регуляторами деятельности репродуктивной системы женщины.

Рецепторы присутствуют в различных тканях, в том числе в молочных железах и матке.

Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) являются веществами белковой природы, которые локализованы на поверхности опухолевой клетки. Под влиянием женских половых гормонов, рецепторы формируют комплекс, который стимулирует появление новых опухолевых клеток. Разрушение этого механизма лежит в основе гормонотерапии.

Иммуногистохимическое определение ER и PR способно повести дифференциальную диагностику характера опухоли, выявить чувствительность опухоли к гормонам. Анализ позволяет скорректировать и уточнить лечение, а также оценить эффективность.

Опухоли с высоким содержанием рецепторов к эстрогенам и прогестерону являются высокодифференцированными. Они обладают низкой пролиферативной активностью и характеризуются не агрессивным течением. Опухоли с такими показателями хорошо отвечают на гормональную терапию и имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам, и 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к обоим гормонам.

Если опухолевые клетки имеют низкое число рецепторов к эстрогенам, гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют случаи, когда опухолевые клетки экспрессируют рецепторы только к прогестерону. При таком варианте гормональная терапия эффективна у 10% таких больных.

Ki -67
Ki -67 это маркер пролиферативной активности. Антиген экспрессируется только во время деления клетки, в периоде ее покоя маркер отсутствует.

Показатель позволяет понять находится ли заболевание в активной фазе или ремиссии.

Показания к проведению ИГХ-исследования

• рак молочной железы;

Подготовка
Подготовка определяется лечащим врачом.

Диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки рекомендовано проводить в среднюю и позднюю фазу пролиферации — на 7–10-й день менструального цикла.

Материалом для исследования являются парафиновый блок и предметные стекла. В случае если материалом является образец ткани в растворе формалина, дополнительно должна быть выполнена услуга изготовления стекол.

При проведении гистологического исследования в сторонней лаборатории необходимо предоставить протокол гистологического исследования.

Интерпретация результатов
Ответ выдается в виде описания микропретарата, применяемых красителей и заключения. Заключение может интерпретировать только врач, направивший на проведение исследования.

источник

Биологические (тканевые, клеточные, молекулярные) маркеры определяются непо­средственно в опухолевой ткани и характеризуют индивидуальные особенности опухоли, специ­фику ее «поведения» и регуляции. Количество показателей, рассматривающихся в качестве по­тенциальных биомаркеров, увеличивается лави­нообразно, что отражает быстрый прогресс в об­ласти изучения механизмов регуляции пролифе­рации и дифференцировки опухолевых клеток.

При раке молочной железы (РМЖ) определение любого молекулярного маркера в принципе мо­жет преследовать две практические задачи:

1. вы­явление группы риска, требующей дополнитель­ного лечения или более тщательного наблюде­ния, среди больных с ранними стадиями, не под­лежащих адъювантной терапии по клиническим и другим лабораторным показаниям;
2. оценка чувствительности к определенным видам тера­пии и(или) индивидуализация схем адъювантного лечения больных с распространенным процес­сом.

Еще одним аспектом практического исполь­зования результатов изучения молекулярно-биологических характеристик РМЖ может быть раз­работка новых препаратов, направленно воздей­ствующих на исследуемые белки (или гены) и блокирующих регулируемые ими процессы.В связи с тем, что, как уже отмечалось, ко­личество потенциально значимых биомаркеров очень велико, необходимы четкие критерии, по­зволяющие рекомендовать каждый конкретный показатель для практического применения. Основные условия включения маркера в схему обследования больного и использования резуль­татов его определения для выбора лечения сле­дующие:

1. его включение должно приводить к более благоприятным результатам лечения — увеличению безрецидивной или общей выжива­емости, улучшению качества жизни и(или) сни­жению стоимости;
2. эти преимущества должны иметь I уровень доказательности (АSСО) — до­казательства получены либо в специальном мас­штабном рандомизированном проспективном исследовании, либо в результате мета-анализа значительного числа относительно небольших исследований;
3. необходимы стандартизован­ные воспроизводимые методы с четко обозна­ченными критериями, а также наличие внутренних и внешних программ контроля качества.

В связи с этим количество биомаркеров, реально используемых и рекомендуемых международны­ми организациями для обследования больных РМЖ, весьма ограничено.

Рецепторы стероидных, гормонов — крите­рий чувствительности к эндокринной терапии

Одним из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ показателей, относящихся к ка­тегории биологических маркеров, были рецеп­торы стероидных гормонов — белки, специфи­чески и избирательно связывающие соответст­вующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие, таким образом, их био­логические эффекты. Сначала обратили внима­ние на рецепторы эстрогенов (РЭ), несколько позднее стали определять также рецепторы про­гестерона (РП). Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на удаление ис­точника эстрогенов из организма или на проти­водействие их эффектам. РП представляет инте­рес как молекулярный маркер РМЖ не только потому, что он является первым необходимым звеном реакции клетки на прогестины и опреде­ляет ее чувствительность к соответствующим препаратам, но и потому, что его синтез в клет­ках РМЖ индуцируется эстрогенами.

Таким об­разом, наличие РП может свидетельствовать о том, что РЭ, по крайней мере частично, функци­онально активны. Адъювантная эндокринная терапия наиболее эффективна у больных РМЖ с положительным рецепторным статусом: ее эф­фективность составляет около 10% при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50% — при РЭ-положительных опухолях и около 75% — при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП.

Известно также, что опухоли молочной же­лезы, содержащие оба или хотя бы один из ре­цепторов стероидных гормонов, имеют более благоприятное течение и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, незави­симо от проводимого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецепторотрицательными опухолями. Однако различия в выживаемо­сти не очень велики, поэтому наиболее важной в практическом отношении областью использова ния результатов определения РЭ и РП является отбор больных, чувствительных к эндокринной терапии. Практическое значение определения РЭ и РП для назначения эндокринной терапии подтверждено мета-анализом,-включавшим 37 тыс. больных операбельным РМЖ, участвовав­ших в 55 рандомизированных исследованиях.

В настоящее время в различных клиниках и лабораториях используется 3 относительно рав­нозначных метода определения рецепторного статуса РМЖ:

• радиолигандный — оценка связы­вающей способности рецепторов в цитозолях опухолей,
• иммуноферментный — определение концентрации иммунореактивного рецепторно­го белка в тех же цитозолях
• иммуногистохимический — специфическое окрашивание срезов опухоли с помощью антител к рецепторным бел­кам.

Преимуществом первых 2 методов является их количественный характер, позволяющий объ­ективизировать критерии оценки рецепторного статуса. Радиолигандный метод позволяет также оценить и функциональную активность рецепто­ра на одной из первых стадий его взаимодействия с гормоном, что делает прогноз гормоночувстви-тельности более надежным, чем при определе­нии иммунореактивных белков. С другой стороны, иммуногистохимический метод, хотя и носит относительно субъективный полуколи­чественный характер, имеет важное достоинство, заключающееся в том, что при окрашивании сре­зов можно четко определить принадлежность рецепторов именно опухолевым клеткам, что практически невозможно при использовании биохимических методов. Кроме того, этот метод позволяет работать с архивным материалом — парафиновыми блоками и даже готовыми стек­лами, что делает его единственно возможным вариантом в случаях, когда необходимость ис­следования рецепторов стероидных гормонов возникла или была осознана спустя длительное время после операции. Совпадение результатов определения рецепторного статуса РМЖ всеми 3 методами составляет в среднем 80—85%.

Факторы роста и их рецепторы — показа­тель способности опухоли к саморегулируемому ро­сту

Поскольку резистентность к эндокринной терапии может наблюдаться с самого начала даже у РЭ- и РП-положительных опухолей или разви­ваться позднее по мере прогрессирования болез­ни, рецепторный статус оказался необходимым, но не всегда достаточным показателем гормоно-чувствительности РМЖ. В связи с этим постоянно ведется поиск дополнительных критериев, хара­ктеризующих их функциональную активность и влияние других регуляторных факторов на био­логическое поведение РМЖ.

К числу важнейших регуляторов подобного типа относятся полипептидные факторы, продуцируемые опухолевыми клетками и другими компонентами опухолевой ткани (фибробластами, инфильтрирующими опухоль макрофагами и лимфоцитами, эндоте-лиоцитами) и стимулирующие рост клеток-про­дуцентов (аутокринный механизм) или соседних клеток (паракринный механизм). Многими исследователями, в том числе и в нашей лаборатории, было показано, что на­личие в опухоли молочной железы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР), особен­но при отсутствии рецепторов стероидных гор­монов, свидетельствует о неблагоприятном про­гнозе заболевания даже на ранних стадиях и о резистентности к эндокринной терапии. Тем не менее из-за неоднозначности результа­тов, полученных разными авторами, ни один из показателей, характеризующих чувствитель­ность РМЖ к ауто/паракринным регуляторам, не вошел пока в рутинную клиническую практи­ку. Можно ожидать, однако, что в ближайшее время интерес к исследованию РЭФР при РМЖ вновь возрастет в связи с тем, что на стадию кли­нических испытаний вышли препараты, специ­фически воздействующие на РЭФР, — моно-клональные антитела к рецептору (цетуксимаб) и ингибиторы внутренней тирозинкиназы РЭФР, реализующей первый этап передачи митогенного сигнала (например, пресса).

Следует отметить, что до последнего време­ни «золотым стандартом» при исследовании РЭФР считалось радиолигандное определение в мембранной фракции тканей с использовани­ем 1251, меченного ЭФР, и разделением на гидроксилапатите, однако все большее значение приобретает и иммуногистохимический метод, прежде всего вследствие его удобства и большей безопасности.

НЕR2/neu — мишень для специфической тера­пии

Определенный прорыв в области практиче­ского использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста РМЖ, про­изошел после появления герцептина, представля­ющего собой гуманизированные антитела к НЕR2/neu — одному из тирозинкиназных ре­цепторов семейства еrbB, к которому принадле­жит и РЭФР. Это одна из важнейших систем передачи митогенного сигнала в клетке.

Помимо структуры, рецепторы семейства еrbB различают­ся по относительной специфичности и сродству к различным общим лигандам (активирующим факторам). Основной особенностью всех рецеп-торных тирозинкиназ являются трансмембран­ная локализация и необходимость во взаимодей­ствии с соответствующим лигандом для реализа­ции киназной активности и последующих биоло­гических эффектов. После активации в результа те связывания лигандов и димеризации внутрен­няя тирозинкиназа рецепторов активируется и приобретает способность фосфорилировать как сам рецептор, так и другие клеточные белки. Ре­цепторы семейства ЕrbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются гетерост-руктуры с участием рецептора НЕR2/neu — уни­кального представителя рассматриваемого семейства, который, не имея собственного лиган-да и не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активирующих родственные рецепторы, является тем не менее ключевым зве­ном передачи митогенных сигналов всех ЭФР-подобных пептидов и необходим для успешного функционирования всей системы.

Блокирование НЕR2/neu может сущест­венно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов, однако эффективное использование биологически активных препаратов предусматривает предва­рительную оценку индивидуальной чувстви­тельности больных к данному виду лечения.

При применении герцептина общепринятым и наиболее адекватным методом оценки чувст­вительности является использование иммуно-гистохимического (ИГХ) окрашивания опухо­левых тканей на белок НЕR2/neu с последую­щей оценкой амплификации гена c-erbBВ-2 ме­тодом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Как правило, менее дорогостоящее ИГХ-исследование проводится в качестве пред­варительного общего скрининга, а FISH ис­пользуется в спорных случаях, когда ИГХ-метод не дает четко положительного или четко отри­цательного ответа. Подобный подход хорошо зарекомендовал себя в лечении больных РМЖ, позволяя обеспечить максимальную эффектив­ность лечения герцептином, избежав при этом неоправданных затрат на обследование. Что касается прогностического значения гиперэкспрессии или амплификации гена с-еrbB-2, то, несмотря на гигантский материал (к настоящему времени в разных лабораториях ми­ра обследовано более 12 тыс больных РМЖ), единого мнения о прогностической ценности НЕR2/neu пока нет. Некоторые авторы отмечают его неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных с ранними стадиями РМЖ, другие не находят достоверной взаимосвя­зи этих показателей. Есть данные о том, что опухоли с амплифицированным геном НЕR2/пеи слабо реагируют на эндокринную те­рапию, но чувствительны к последующей химио­терапии. Считается также, что больным с НЕR2/neu-положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, не име­ющими повышенной экспрессии этого онкогена.

Наличие у НЕR-2/neu как внутриклеточ­ной, так и экстрацеллюлярной части приводит к тому, что в процессе димеризации возможны деградация молекулы рецептора и миграция его внешнего домена в межклеточную среду. Эта особенность и легла в основу разработки иммуноферментных систем для определения раство­римого НЕR-2/neu в сыворотке или в плазме крови. Уже опубликованы результаты, свиде­тельствующие о перспективности этого направ­ления, в первую очередь, для мониторинга эффективности лечения герцептином, тем не менее признается необходимость дальнейшего набора материала и выработки четких количест­венных критериев.

Система активации плазминогена — показа­тель метастатического потенциала РМЖ

Одно из фундаментальных свойств злокачественных опухолей — способность к метастазированию и инвазии. Важнейшим биохимическим меха­низмом этих процессов является разрушение ок­ружающей базальной мембраны и внеклеточно­го матрикса ассоциированными с опухолью протеазами, центральное место в котором занимает протеолитический каскад активации плазмино­гена в опухолевой ткани. В многоступен­чатой цепочке протеаз, ведущей к разрушению внеклеточного матрикса, ключевую позицию за­нимает активатор плазминогена урокиназного типа (uРА). Важную роль играет также находя­щийся на поверхности клеток рецептор uPА, по­скольку при связывании с ним способность uРА активировать плазминоген увеличивается. В це­лом процесс образования плазмина представля­ет собой циклическую амплификацию, регули­руемую по механизму обратной связи. Помимо uРА, в нем участвует также активатор тканевого типа (tРА), однако его роль при развитии опухо­лей, по-видимому, противоположна и сводится к разрушению опухолевых клеток и защите ок­ружающих тканей. Активность uPA и tPA подав­ляется 2 белковыми ингибиторами, принадлежа­щими к семейству серпинов, — РАI-1 и РАI-2.

Считается, что при опухолевом росте они также играют разную роль: РАI-1 защищает опухоле­вые клетки от саморазрушения, а РАI-2 тормо­зит протеолитические процессы во внеклеточ­ном матриксе. Различные компоненты системы активации плазминогена в ткани РМЖ могут находиться как на самих опухолевых клетках, так и на фибробластах стромы, инфильтрирую­щих опухоль лимфоцитах и макрофагах, эндоте-лиальных клетках, поэтому можно считать, что процесс активации плазминогена носит преиму­щественно паракринный характер. Уровень и соотношение экспрессии компо­нентов системы активации плазминогена в опу­холевой ткани могут служить показателем мета­статической и инвазивной активности опухоли, являясь вследствие этого биологически значи­мым фактором прогноза при злокачественных опухолях или показателем риска малигнизации доброкачественных новообразований. В доста­точно репрезентативных и многочисленных ис­следованиях продемонстрирована высокая про­гностическая значимость uРА и РАI-1 при РМЖ: риск рецидивирования или метастазирования даже при ранних стадиях заболевания возрастает в 1,5—3 раза, если уровень этих белков превыша­ет определенные пороговые значения.

Много­факторный анализ свидетельствует о том, что они являются независимыми факторами про­гноза. В связи с этим определение uРА или РАI-1 может быть рекомендовано у больных с ранни­ми стадиями РМЖ для выделения подгрупп с повышенным риском рецидивирования и(или) метастазирования, требующих более интенсив­ного лечения. Наиболее адекватным методом оценки уровня экспрессии компонентов системы акти­вации плазминогена в настоящее время считает­ся количественное иммуноферментное опреде­ление концентрации этих белков в цитозолях тканей. К сожалению, единые пороговые значения пока не установлены, хотя уже прово­дятся международные кооперированные иссле­дования в этом направлении.

Фактор роста эндотелия сосудов — показа­тель активности неоангиогенеза

В последние го­ды большое внимание уделяется проблеме не­оангиогенеза (формирования новых сосудов) в злокачественных опухолях. Уже не вызывает сомнения тот факт, что опухоль не может разви­ваться и расти без образования в ней разветвлен­ной сети капилляров, обеспечивающих снабже­ние клеток кислородом и питательными вещест­вами. Изучение молекулярных механизмов ан-гиогенеза позволило перейти от микроскопиче­ской оценки плотности сосудов в опухолевой ткани к исследованию конкретных молекул, участвующих в регуляции образования и роста новых сосудов. Важнейшим положительным ре­гулятором ангиогенеза бесспорно является фак­тор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Доказано, в частно­сти, что VEGF играет ключевую роль в неоангиогенезе при РМЖ. Результаты ряда ретроспективных клиниче­ских исследований свидетельствуют о том, что экспрессия VEGF при РМЖ имеет существен­ное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению. Его высо­кий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распростра­ненном РМЖ. Кроме того, в настоящее время активно создаются и исследуются новые препа­раты с антиангиогенными свойствами, и оценка активности VEGF-зависимого ангиогенеза мо­жет стать основой для их целенаправленного применения. Попытки использовать показатели содер­жания VEGF в крови (как в сыворотке, так и в плазме) в качестве адекватной замены тканевой экспрессии этого белка при оценке активности ангиогенеза в РМЖ и прогнозировании исхода заболевания и(или) эффективности терапии до настоящего времени большого успеха не имели.

Таким образом, благодаря успехам биохи­мии, молекулярной биологии и биотехнологии в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего РМЖ и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе. Тем не менее большинство молекуляр­ных маркеров пока еще прочно не вошли в ру­тинную практику, что определяется высокой стоимостью подобных исследований и сложно­стью интерпретации данных одновременного анализа многих прогностических факторов.

Для клинического использования международными организациями в настоящее время рекомендова­но лишь несколько из них, эффективность и по­лезность которых имеют достаточно высокий уровень доказательности, а именно:

1. определе­ние РЭ и РП у всех первичных больных для ре­шения вопроса о целесообразности назначения эндокринной терапии;
2. оценка экспрессии (амплификации гена) НЕR2/neu у больных рас­пространенным раком, если планируется лече­ние герцептином;
3. рассматривается также воз­можность определения опухолевой концентра­ции РАI-1 и/или uРА для выявления группы с повышенным риском рецидивирования и ме­тастазирования среди больных с ранними стади­ями процесса.

С появлением новых высокопроизводи­тельных технологий, позволяющих одновре­менно в очень небольшом образце определять несколько десятков или даже тысяч показате­лей, особенно актуальными становятся выбор оптимального набора информативных тестов, который позволил бы при минимальной стои­мости обследования обеспечить максималь­ную эффективность лечения каждого больно­го, а также разработка адекватного алгоритма интерпретации результатов этого комплексно­го анализа.

Авторы: Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский, ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005

источник

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением