Рецепторы эстрогенов и прогестерона при раке молочной железы

Одним их характерных признаков злокачественных опухолей является их «умение» стимулировать свой рост самостоятельно. Они выделяют факторы роста, которые связываются с рецепторами (белковыми молекулами расположенными в опухоли) после чего происходит стимуляция роста. Стимулирующими факторами могут быть и вещества, находящиеся в организме человека. Так, в случае рака молочной железы такими веществами могут выступать эстрогены — женские половые гормоны.

Более ста лет назад было показано, что удаление яичников, являющихся основным источником эстрогенов у женщин в пременопаузе, оказывает противоопухолевый эффект у больных с распространенным РМЖ.

Остановка функции яичников у женщины (хирургическая, лучевая, гормональная) приводит к снижению уровня эстрогенов крови с 1000-100 до 100-10 ммоль/л, т. е. в 10 раз. Остаточный уровень эстрогенов обеспечивается превращением андростендиона, вырабатываемого корой надпочечников, в эстрогены за счет реакции ароматизации, протекающей в жировой и некоторых других тканях.

В постменопаузе главным путем образования эстрогенов является ароматизация андрогенов, продуцируемых надпочечниками. Таким образом, блокада яичников не обеспечивает полной остановки образования этих гормонов, и требуется дополнительное воздействие, чтобы прервать стимуляцию опухоли.

Спросите вашего врача: Какое значение имеет определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону в лечении рака молочной железы?

Определение рецепторов к эстрогену и прогестерону в опухоли молочной железы является на сегодняшний день стандартным мероприятием, позволяющим планировать объем лечение, определять в нем роль гормонотерапии, а также определять риск возникновения рецидива заболевания.

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону проводится с помощью иммуногистохимического исследования. Материалом для исследования обычно являются блоки препарата (кусочек опухоли, специально обработанный и залитый в парафин). Исследование проводится в специальных лабораториях.

Значительный прогресс в лечении рака молочной железы внесли исследования по выявлению и количественному определению в опухолевых клетках стероидных рецепторов к эстрагену и прогестерону. Пациентки, опухоли которых содержали рецепторы к эстрогену и прогестерону, в 50-65% случаев оказались чувствительными к гормональной терапии. В то же время, если опухоль содержала один тип рецептора, чувствительность к гормональной терапии значительно снижалась. В случае если опухолевые клетки не содержали рецепторов, то эффективность гормонотерапии не превышала 10%.

В настоящее время общепринято, что если более 10% опухолевых клеток содержат рецепторы к эстрогену или прогестерону, то опухоль следует считать гормоночувствительной. В Израиле гормональные препараты применяются на различных этапах комбинированного и комплексного методов лечения операбельных форм рака молочной железы, а также в случаях генерализации опухолевого процесса.

Следует признать, что первичная опухоль молочной железы состоит из биологически различных популяций клеток. Они различаются по многим параметрам, в частности по скорости роста, кариотипу, наличию или отсутствию гормональных рецепторов, продукции опухоль-ассоциированных белков, иммуногенности, чувствительности к гормоно- и химиотерапии.

Эффективной последующей антиэстрогенной стратегией явилась блокада рецепторов этих гормонов. С этой целью были синтезированы селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам (SERM) тамоксифен и торимефен. Назначение тамоксифена в течение пяти лет у пациенток с рецептор-позитивными опухолями в менопаузе позволило сократить частоту рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы на 50%, уменьшить смертность на 28%.

Помимо этих препаратов есть и новые, не упомянутые в статье, созданные по тому же принципу — блокировке рецепторов опухоли к гормонам женщины или же подавлению функции яичников. Спросите у нашего консультирующего врача о новых направлениях лечения гормоно-зависимых опухолей груди и какие успехт уже достигнуты в лечении не чувствительных к гормонам опухолей. Мы можем помочь вам — не тяните время, оно не ждет.

источник

Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.

Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.

Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.

На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.

Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).

Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.

Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.

После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Июнь 2019

источник

В настоящее время известны 2 типа рецепторов эстрогена (РЭ): α и β. Хотя экспрессия рецепторов типа β проводится опухолевыми клетками рака молочной железы, его функции в нормальных и опухолевых тканях еще не определена точно. И, наоборот, рецептор типа α исследован более подробно, и служит в качестве прогностических маркеров для гормональной терапии. Он принадлежит к группе лиганд-активированных ядерных рецепторов.

После входа в клетки эстроген связывается с РЭ, тот отделяется от шапероновых белков, к которым присоединен, пространственно изменяется, фосфорилирует и димеризуется. Впоследствии, связывается с фрагментами генов, которые в области своих промотор содержат часть, зависимую от эстрогенов (ERE – estrogen response element). Это приводит к транскрипции генов. Этот метод транслитерации называется классическим.

Комплекс эстрадиола и РЭ может регулировать экспрессию генов без прямого взаимодействия с ДНК, с помощью других факторов транскрипции, таких, как комплекс активированного протеина Fos/Jun и АР-1. Этот метод транслитерации называется неклассическим.

Опухолями с положительными стероидными рецепторами считаются все опухоли, имеющие положительные рецепторы эстрогенов и/или прогестеронов (PgR, РП). Принимая во внимание тот факт, что промотор гена к РП содержит часть, зависимую от эстрогена, экспрессия РП должна также служить маркером эндокринной зависимости.

Кроме того, доклинические исследования показали, что блокада РП в клетках может вызвать ингибирование пролиферации и индукцию апоптоза. На основании этих данных были разработаны ингибиторы РП для использования в клинической практике. Два из них, онапристон и мифепристон, были протестированы в клинических исследованиях II фазы (следующий этап клинических испытаний не проводился из-за потери коммерческой поддержки). Основным механизмом действия онапристона считается индукция конечной дифференцировки, что приводит к гибели клеток.

Эстроген-рецепторы принадлежат к семейству ядерных рецепторов. Как уже было сказано, существуют 2 различные формы: α и β. Лишь недавно идентифицированная форма β, гомологичная форме α, происходит в тимусе, селезенке, яичниках и семенных клетках, и имеет сильное сходство с фитоэстрогенами. РЭ-α представляет собой протеин, имеющий молекулярную массу около 65 кДа (595 аминокислот), с ними связывается эстрадиол с высоким сродством. РЭ-β состоит из 485 аминокислот.

С большой вероятностью, РЭ-β являются наиболее предпочтительной мишенью для гормональной терапии.

Молекула РЭ состоит из 6 областей. В основном важны 2 области:

С-концевой домен для связывания лиганды;
ДНК-связывающий домен.

Связывание эстрадиола опосредовано через лиганд-связывающий домен, содержащий гидрофобную область. Место связывания с ДНК и гормонами расположены на протеине РЭ так, что не являются связанными и, следовательно, они в какой-то степени независимы.

Ген РЭ-α локализован на коротком плече хромосомы 6, состоит из 8 экзонов. Ген РЭ-β расположен на хромосоме 14, и также имеет 8 экзонов. Обе формы РЭ в естественных условиях имеют собственные сигнальные пути, которые соединены между собой.

Определение РЭ (без разбора α и β компонентов) и РП выполняется как иммуногистохимическими методами, так и количественным ELISA-анализом или анализом лиганд-насыщения. Между указанными выше способами можно предположить некоторые отличия, но все они основаны на иммунохимическом обнаружении протеина или связывания лиганды.

Рецепторы прогестерона относятся к дополнительным параметрам для проверки гормонального статуса больных с раком молочной железы. Действие РЭ, как фактора транскрипции, приводит к регуляции транскрипции генов-мишеней, в т. ч. гена белка РП. Таким образом, по-прежнему является сомнительным отрицательное значение РЭ и одновременное проявление положительности РП.

Очевидно то, что, например, антиэстроген Тамоксифен, вводимый пациентам с онкологией РЭ-положительной и РП-отрицательной, является нежелательным агонистом, стимулирующим пролиферацию опухоли.

В случае первичной опухоли существуют определенные границы РЭ, выше которых ткань считается положительной. Позитивность определяется по-разному при иммуногистохимической характеристике (как процент положительных клеток) и при количественном определении в цитозоле тканей первичной опухоли (cut-off, как правило, находится на уровне 15 пмоль/г белка в цитозоле ткани).

Рецепторы к эстрогену и прогестерону и их определение является очень важным исследованием в диагностике рака молочной железы, играет ключевую роль в выборе метода лечения. В соответствии с размером первичной опухоли, поражением лимфатических узлов результат этого исследования важен для оценки прогноза.

Определение рецепторов эстрогена и прогестерона при первичной опухоли является важным показателем критерия гормональной терапии. Способ применения отдельных видов гормональной терапии (эстрогены, ингибиторы ароматазы или гестагены) зависит не только от стадии опухоли, но также и от состояния менопаузы пациентки.

На антигормональную терапию, однако, реагирует только 60-70% пациенток с положительностью РЭ. В отдаленных метастазах показатели эстроген- и прогестерон-рецепторов уменьшаются, их содержание в первичной опухоли снижается с возрастом.

Положительность рецепторов прогестерона и эстрогена указывает на лучший прогноз заболевания как в отношении бессимптомного интервала, так и общей выживаемости.

Данные последних исследований указывают на целесообразность определения обеих форм РЭ, к тому же как в цитозоле, так и в ядерных фракциях. Важность недавно определенных вариантов РЭ-α и исходящую из этого молекулярную гетерогенность клеток рака молочной железы, еще предстоит доказать. Этот фактор может объяснить отсутствие однородности ответа на гормональную терапию.

Тесты для определения присутствия рецепторов прогестерона и эстрогена должны выполняться у всех вновь диагностированных случаев рака молочной железы и при всех рецидивах. Исследования на наличие рецепторов прогестерона и эстрогена также используются в качестве индикатора прогноза и определения лечения пациентов с первичным или рецидивирующим раком молочной железы.

У больных с наличием РЭ-позитивных и РП-позитивных опухолей, как правило, имеется лучший прогноз, чем у пациентов с наличием РЭ-отрицательных и РП-отрицательных опухолей (как в отношении общей выживаемости, так и бессимптомного интервала). Эти пациенты также лучше отвечают на эндокринную терапию (гормональная терапия, например, с применением Тамоксифена).

Если рак молочной железы является РЭ-положительным и РП-положительным, то пациентка имеет прогноз лучше среднего, и опухоль может реагировать на эндокринную/гормональную терапию. Чем больше число опухолевых клеток, содержащих РЭ/РП, тем более благоприятного ответа на лечение можно ожидать.

Если рак РЭ-отрицательный, но РП-положительный или РЭ-положительный, но РП-отрицательный, выгода из эндокринного лечения может быть извлечена, но эффект такой терапии может быть снижен.

Если рак молочной железы РЭ-отрицательный и РП-отрицательный, то пациентка, скорее всего, не покажет ответа на гормональную терапию.

Влияние эндокринной терапии у отдельных пациентов зависит от многих факторов, но ожидаемый эффект лечения заключается в следующем:

РЭ-положительный, РП-положительный: эффект терапии у 75-80% больных;
РЭ-положительный, РП-отрицательный: 40-50%;
РЭ-отрицательный, РП-положительный: 25-30%;
РЭ-отрицательный, РП-отрицательный: 10% пациентов или менее.

Тестирование на наличие рецепторов прогестерона и эстрогена (РЭ/РП) проводится в специализированных лабораториях, а результаты доступны в течение нескольких дней после проведения исследования.

источник

Часть опухолей молочной железы состоит из клеток, для которых характерно присутствие рецепторов эстрогенов и других стероидных гормонов, включая прогестоген. Эти рецепторы находятся как в ядре, так и в цитоплазме клеток. Они обнаружены в 65% опухолей, возникающих в период постменопаузы. В то же время лишь 30% опухолей, развивающихся в пременопаузе и связанных с геном BRCA1, обычно не содержат рецепторов эстрогенов и прогестерона (PR).

Однако эти рецепторы присутствуют в опухолях, связанных с геном BRCA2. Гормональная зависимость некоторых опухолей подтверждается клиническими наблюдениями при изменении в организме гормонального фона. В настоящее время показано, что наличие рецепторов эстрогенов (ER) в опухолевых клетках коррелирует с чувствительностью индивидуальной опухоли к гормонам. Это позволяет прогнозировать ее чувствительность к гормональным препаратам, что имеет важное клиническое значение.

Например, пациенткам, у которых обнаружена ER-отрицательная опухоль, можно не удалять яичники. Не совсем ясно, отражает ли статус ER фундаментальные различия между «отрицательным» и «положительным» раком молочной железы, или существует непрерывный переход от опухолей с резко положительной характеристикой ER к опухолям, в которых уровень ER практически не определяется. Современные данные свидетельствуют в пользу второго предположения.

Эстрогеновый рецептор

При этом к положительным обычно относят опухоли, значение ER для которых находится выше определенного уровня, обычно составляющего 5 фмоль/мг цитоплазматического белка, или 25 фмоль/мг ядерной ДНК.

Наличие эстрогеновых рецепторов характерно для хорошо дифференцированных опухолей (особенно трубчатого, дольчатого, лобулярного или сосочкового типа), а также для опухолей с микроскопическими признаками эластоза. Согласно клиническим наблюдениям, медленно растущие опухоли в основном являются ER-положительными. Первичная опухоль и ее метастазы обладают близкими значениями ER, хотя от положительных опухолей иногда наблюдаются ER-отрицательные метастазы. Обратная картина встречается редко.

Насколько успешно измерения ER позволяют прогнозировать чувствительность опухолей к гормонам? Лишь 5-7% ER-отрицательных опухолей проявляют чувствительность к гормонам. Напротив, гормональной чувствительностью характеризуются 55% ER-положительных опухолей. Хотя больных с такими опухолями можно лечить гормональными препаратами, уровень ER нельзя считать достаточно надежным показателем.

Однако существует клиническая закономерность, выявленная эмпирически: опухоли с высоким значением ER в 90% случаев являются гормонально зависимыми. Наряду с этим показано, что опухоли с высокими значениями PR, более чем в 80% случаев также чувствительны к гормонам.

Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.

источник

Рецепторами эстрогена и прогестерона называют внутриклеточные структуры, которые способны воспринимать стероидные гормоны. Они присутствуют во многих частях организмах – в тканях-мишенях. Их наличие в молочных железах, матке обеспечивает определенный гормональный эффект. Данные структуры берут участие в механизме индукции синтеза матричной РНК, в процессе выделения цитокинов и факторов роста.

Рецепторы к эстрогену и прогестерону играют немаловажную роль при образовании и прогрессировании злокачественных процессов. В этом случае они представляют собой белковые структуры, которые размещаются на поверхности опухоли. При выделении прогестерона или эстрогенов организмом женщины, что считается нормальным процессом, происходит их соединение с рецепторами, которые находятся около злокачественного образования. В результате происходит интенсивное прогрессирование злокачественных процессов.

Экспрессия рецепторов или их восприимчивость лежит в основе обследований, которые проводятся при выявлении рака молочной железы. При помощи такой диагностики не составит труда определить характер заболевания, выявить гормонозависимость или опровергнуть это. По результатам приведенных анализов можно назначить лучшее лечение, которое позволит человеку выздороветь и предупредить дальнейшие рецидивы онкологических процессов. При помощи данной диагностики делается прогноз течения заболевания.

Также проведя анализ на наличие рецепторов к данным гормонам можно говорить о возможности развития других патологических состояний в организме женщины. К таким негативным процессам относят:

бесплодие;
нарушение репродуктивной функции;
гиперплазия эндометрия;
онкологические заболевания тела матки и другие.

Рак молочной железы является самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин, которое может проявиться в любом возрасте (как в подростковом, так и пожилом). Большое количество образований в груди являются гормонозависимыми. Наличие в организме женщины эстрогена и прогестерона провоцирует их активный рост и метастазирование.

Согласно последним исследованиям частота встречаемости рецепторов к данным гормонам при раке молочной железы следующая:

почти 75% всех злокачественных образований в груди являются эстроген позитивными. Обозначаются как ЭР+;
65% эстроген позитивные опухоли характеризуются дополнительным присутствием восприимчивых структур к прогестерону. Обозначаются как ЭР+/ПР+;
около 25% злокачественных образований не содержат восприимчивые структуры к гормонам. Их обозначают как ЭР-/ПР-;
только 10% раковых опухолей являются эстрогеново позитивными, но прогестероново негативными. Обозначение – ЭР+/ПР-;
5% онкологических образований являются прогестероново активными, но эстрогеново негативными. Обозначаются – ЭР-/ПР+.

Обследование на определение экспрессии к рецепторам гормонов проводится для всех больных, у которых выявлен рак молочной железы. Опухоли, характеризующиеся наличием и высоким содержанием данных структур, обычно хорошо дифференцированные. Они редко отличаются агрессивным течением, отлично поддаются гормональной терапии. Применяются разнообразные препараты, которые относятся к группе антиэстрогеннов – Тамоксифен, Фарестон. Они непосредственно ограждают рецепторы от восприятия гормонов. Также используются другие группы препаратов – блокаторы ароматазы (Аримидекс). Они не позволяют организму вырабатывать эстрогены. Под воздействием такой гормональной терапии опухоли исчезают со временем, поскольку их рост останавливается.

Образования с ЭР+ поддаются медикаментозному лечению в 50% случаев, а ЭР+/ПР+ – в 75%. Если злокачественные процессы характеризуется параметром ЭР-/ПР-, гормональная терапия будет неэффективна. При показателе ЭР-/ПР+ положительный эффект от применения специальных медикаментозных средств возможен у 10% больных.

Определение данного показателя проводится при помощи специального иммуногистохимического исследования. Для этого необходимо получить специально подготовленные кусочки опухоли, которые обрабатываются определенным образом и заливаются в парафин. Такое исследование может проводиться исключительно в патоморфологических лабораториях.

Иммуногистохимическая диагностика позволяет получить большое количество информации, которая поможет назначить правильное лечение для достижения лучшего результата при наличии злокачественных образований разной локализации. Данное исследование выявляет различные внутри- и внеклеточные маркеры. При помощи обычных способов диагностики определить данные параметры невозможно.

Другие причины проведения иммуногистохимической диагностики. Иммуногистохимическое исследование проводится не только при наличии рака молочной железы.

Определение параметров данного типа при помощи иммуногистохимической диагностики позволяет определить способность эндометрия к имплантации яйцеклетки. Его стероидная рецепция при наличии диагноза бесплодие значительно изменяется. Последние исследования в данной области позволили получить информацию, что в таком состоянии значительно снижается количество прогестерон-позитивных клеток, повышается экспрессия альфаэстрогенов.

Также определение состояния эндометрия при помощи иммуногистохимического исследования, которое заключается в оценке восприимчивости к гормоносодержащим веществам, очень важно перед процедурой ЭКО. Любые отклонения могут снизить эффективность применяемых препаратов или привести к непредвиденным негативным последствиям.

Уровень экспрессии при обычной гиперплазии никоим образом не зависит от возраста женщины или наличия других гинекологических заболеваний доброкачественного характера. Поэтому женщину, которая пребывает в постменопаузном состоянии, следует лечить консервативно.

Также применение иммуногистохимической диагностики показано при раке тела матки. Оно позволяет определить биологическое поведение опухоли.

Интенсивная терапия. Анестезиология. Реаниматология. Маневич А.З. 2007г. М. «Медиздат».
Акушерский риск. Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца Радзинский В.Е., Князев С.А., Костин И.Н. 2009 г. Издательство: Эксмо.
Сахарный диабет у беременных. Макаров О.В, Ордынский Москва 2010г С.127.
Акушерство. Национальное руководство. Гриф УМО по медицинскому образованию. Айламазян Э.К., Радзинский В.Е., Кулаков В.И., Савельева Г.М. 2009 г. Издательство: Гэотар-Медиа.
Инфекции в акушерстве и гинекологии. Макарова О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. Москва., Медпресс-информ, 2007, 462 с.
Анатомически и клинически узкий таз. Чернуха Е.А., Пучко Т.К., Волобуев А.И. 2005 г. Издательство: Триада-Х.
Неотложные состояния в акушерств. Сухих В.Н., Г.Т.Сухих, И.И.Баранов и др., Издательство: Гэотар-Медиа, 2011.

Акушер-гинеколог, к.м.н., ДонНМУ им. М. Горького. Автор многочисленных публикаций на 6 сайтах медицинской тематики.

источник

Молочная железа у женщин является гормонозависимым органом. Основными гормонами, которые влияют на ее работу, считаются прогестерон, эстроген и пролактин. В норме эти вещества всегда присутствуют в организме. Когда развивается РМЖ (рак молочных желез), метод лечения определяет то, сохранились ли в груди рецепторы к гормонам. Если да, то действовать на опухоль, угнетая ее рост, можно соответствующими препаратами.

Гормоны – это биологически активные вещества, которые отвечают за деление клеток, нормализацию других жизненно важных процессов. Практически все процессы жизнедеятельности зависят от нормальной выработки этих веществ.

На поверхности всех клеток организма находятся специальные белки, которые получают «сигналы», они называются рецепторами. Если в крови появляется вещество, которое может вступить во взаимодействие с этими белками на поверхности, начинается их соединение. Такие специальные белки считаются самыми чувствительными частицами в организме.

Значение рецепторов эстрогена, прогестерона и НЕR-2 белка в клетках рака молочной железы, и методы их определения

В кровотоке женского организма все время присутствуют:

Эстрогены – 3 вида
Прогестероны – 5 видов

Сколько их содержится в данный момент, зависит от того, какой сейчас период менструального цикла. Эти гормоны взаимодействуют со специальными структурами на поверхности клеток молочных желез.

Развитие онкологии подразумевает рост опухоли, клетки которой мутировали – изменились. Некоторые из них полностью преобразовались, в других же остались рецепторы гормонов. Когда к таким клеткам попадает эстроген и прогестерон, они делятся особенно интенсивно, затем проникают в кровь и лимфу. При онкологии это означает появление метастазов.

Рецепторы прогестерона при раке молочной железы, как и эстрогена, являются основанием для назначения гормональной терапии. Цель этого метода лечения – максимально уменьшить действие гормонов на опухоль, тем самым остановив ее рост и деление патогенных клеток.

Чаще всего гормональная терапия назначается после проведения операции по удалению раковой опухоли. Ее цель заключается в перестраховке, чтобы предотвратить губительное действие раковых клеток, которые могли остаться в организме.

Располагаются эти чувствительные частицы во многих частях тела – жировой ткани, лимфоузлах, молочных железах. Все эти ткани имеют подходящую для жизнедеятельности гормонов структуру. Основными функциями эстрогена и прогестерона являются:

поддержание гормонального баланса в организме
нормальная работа репродуктивной системы
регулирование менструального цикла
поддерживание в нормальном состоянии кожи, волос (их называют «гормонами красоты»)
поддержание работы центральной нервной системы
другие

В таблице ниже приведены допустимые показатели нормы прогестерона и эстрогена в разные периоды менструального цикла женщины:

Чтобы определить количество прогестерона и эстрогена, назначается анализ крови. А чтобы определить наличие рецепторов эстрогена и прогестерона при раке молочной железы, требуется иммуногистохимическое исследование. Для его проведения берут кусочек опухоли, заливают в парафин. Затем в лаборатории происходит изучение взятого материала.

Если иммуногистохимическое исследование подтвердило наличие рецепторов половых гормонов на участке груди, пораженном злокачественными процессами, это означает, что необходимо выбирать средства гормонотерапии. В противном случае рост ракового образования будет увеличиваться, появятся метастазы, затрагивающие другие органы.

Однако положительные данные исследования являются не единственным основанием для прогноза на выздоровление. Если стадия рака вторая и выше, появились метастазы, поражены лимфоузлы, успех терапии уменьшается.

Эстроген-рецепторы относятся к группе ядерных, делятся на две формы: α и β. Рецепторы к нему, как и к прогестерону, играют важную роль в формировании злокачественной опухоли. Они представляют собой белковые структуры, которые размещаются по поверхности новообразования.

При естественном выделении новых половых гормонов происходит их соединение и взаимодействием с рецепторами, которые расположены возле раковой опухоли. Последствием становится интенсивное развитие и прогрессирование роста онкологии. По статистике, рецепторы к половым гормонам встречаются в такой частоте:

75% — эстроген-позитивные
65% — эстроген-позитивные, восприимчивы также к прогестерону
10% — эстроген-позитивные, но абсолютно прогестерон-негативные (эстрогенозависимые)
5% — прогестерон-позитивные, но абсолютно эстроген-негативные (прогестеронзависимые)
25% — не содержат рецепторы, восприимчивые к гормонам

Две формы эстроген-рецептора α и β исследованы по-разному. Функция эстрогена типа β научно полностью не определена. Тип α исследован подробно, относится к группе лиганд-активированных ядерных структур. Принцип действия эстрогена такой:

проникает в молочную железу и другие ткани
транспортируется в ядро
соединяется с эстрогеновыми рецепторами
взаимодействует с ДНК и клеточными белками
осуществляет синтез белков

Промотор гена прогестерона содержит в составе частицы, зависимые от эстрогена, поэтому считается, что роль последнего при формировании злокачественных опухолей больше. В связи с этим эстрогенозависимый рак молочной железы встречается чаще, чем прогестеронозависимый. Принцип действия прогестерон-рецепторов аналогичен эстрогеновым. Соединяясь с гормоном, они взаимодействуют, результатом чего оказывается модуляция экспрессии и синтез белков.

Результаты исследований применяются лечащим врачом-онкологом для подбора терапии рака. В основном прогноз на выздоровление положительный, если опухоль оказалась гормонозависимой, определена на ранней стадии, метастазов нет.

Если принимается решение о назначении гормональной терапии, на основании показателей количества рецепторов, определяется ее вид. Выделяют такие основные виды:

адъювантная – ее продолжительность составляет 5-10 лет, иногда назначается пожизненно
неоадъювантная – длится 3-6 месяцев, чаще всего применяется перед хирургическим вмешательством
лечебная – назначается на ранних стадиях онкологии, вместо операции

Чтобы остановить выработку эстрогена и прогестерона и прекратить их соединение с соответствующими рецепторами, назначаются препараты, которые:

снижают уровень эстрогена
останавливают взаимодействие с уже имеющимися в организме гормонами

Основными группами таких лекарственных средств являются:

Модуляторы рецепторов. Изначально применялся Тамоксифен – лекарственный препарат, компоненты которого привязывались к эстрогену, блокируя проникновение к ним самого гормона. Сегодня применяются такие аналоги Тамиксифена, как Ралоксифен, Торемифен.
Блокаторы рецепторов. Эта группа препаратов направляет свое действие на разрушение рецепторов опухоли. В результате в них не просто не проникает гормон, а они вовсе перестают функционировать. Эффективное средство этой группы – Фаслодекс.
Ингибиторы ароматазы. Признаны наиболее эффективной группой средств гормонотерапии, которые способствуют не только угнетению рецепторов, но и разрушению раковой опухоли. Одним из наиболее эффективным ингибиторов ароматазы признан Летрозол.
Прогестины. Обычно назначаются, если препараты предыдущих групп оказались неэффективными. Оказывают мощное действие на выработку гормонов, блокируют рецепторы, но вызывают ряд побочных действий.

Таким образом, определение рецепторов прогестерона и эстрогена является основанием для назначения гормонотерапии. Рак молочной железы – опасное для жизни женщины заболевание, поэтому затягивать с выбором лечения нельзя. После проведения специальных исследований, лечащий врач решает, как будет применяться гормонотерапия – вместо операции или в дополнение к ней.

источник

Морфологическая диагностика рака молочной железы — ангиогенез, плотность микрососудов, рецепторы экстрогена

Благодаря исследованиям последних 25 лет создана стройная теория опухолевого ангиогенеза.

Зависимость роста опухоли от развития сосудистой сети в ней на сегодня установленный факт.

Ангиогенез необходим для снабжения опухоли кислородом, питательными веществами, факторами роста, гормонами, ферментами и гемостатическими факторами, регулирующими процессы коагуляции и активность фибринолитической системы.

Показано, что динамика роста новообразований и их потенция к диссеминации зависит от степени развития и количества кровеносных сосудов. Выделены в химически чистом виде факторы ангиогенеза новообразований, продуцируемые клетками опухоли и клетками фонового воспалительного инфильтрата. Также синтезированы ингибиторы ангиогенеза, действие которых через редукцию капиллярной сети опухоли приводит к ее регрессу.

В условиях отсутствия достаточного кровоснабжения опухоль получает кислород и питательные вещества путем диффузи и и обычно не вырастает более 1-2 мм в диаметре. В бессосудистых опухолях темпы клеточного роста равны темпам их гибели, поэтому новообразование не растет до тех пор, пока в ней не начнется рост кровеносных сосудов из близлежащих капилляров.

Этот процесс принято называть ангиогенезом. Начало ангиогенеза ведет к формированию новой сети капилляров. Новообразованные капилляры в опухоли отличаются своим строением. Они имеют фрагментированную базальную мембрану, что создает условия для легкого проникновения опухолевых клеток в кровяное русло.

Доказано, что не только опухолевые клетки, но и макрофаги, лимфоциты, тучные клетки передают сигналы о необходимости начала ангиогенеза путем секреции ростовых факторов.

Ангиогенез — сложный динамический процесс, который регулируется рядом проангиогенных и антиангиогенных факторов. Ангиогенное переключение характеризуется дисбалансом между проангиогенными и антиангиогенными факторами и ведет к стимуляции образования кровеносных сосудов.

Повышение васкуляризации опухоли и экспрессия опухолью проангиогенных факторов ассоциируется с распространенной стадией опухоли и неблагоприятным прогнозом многих злокачественных новообразований.

Формирование новых сосудов происходит из уже существующих путем пролиферации, миграции, инвазии эндотелиальных клеток и формирования из них тубулярных структур.

Ангиогенные факторы выявляют в сыворотке крови и в моче больных онкологического профиля. Выраженное ангиогенное действие оказывают фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной и кислый фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста I, фактор роста гепатоцитов (HGF), ангиопоэтин, плацентарный фактор роста (PGF), связываемый гепарином эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста в (TGF-в).

Наиболее изучены факторы семейства VEGF, к которому относят 6 гликопротеинов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, фактор роста плаценты (PIGF)-1 и 2. VEGF-A идентифицировали как фактор, индуцирующий проницаемость сосудов. VEGF-A является гомодимерным гликопротеином с молекулярной массой 45 кДа.

Выявлены 4 изоформы, каждый мономер которых состоит из 121, 165, 189, 206 а.о. VEGF-A121 свободно сскретируется, в то время как наиболее крупные изоформы (VEGF-A145, VEGF-A206) депонируются во внеклеточном матриксе. Для их активации необходимо расщепление протеазами.

Наиболее распространенная изоформа — VEGF-A165, представленный в растворимой и связанной формах. В ряде солидных опухолей отмечают его гиперэкпрессию. Доказано, что структура экспрессии опре деленных изоформ VEGF тканеспецифична. VEGF-A играет важную роль в развитии эмбриона, участвуя в формировании васкулогенеза и сердечно-сосудистой системы.

В постнатальный период имеет большое значение при заживлении ран, овуляции, менструации, поддержании уровня артериального давления, беременности. Повышая ангиогенез, VEGF-A принимает участие в формировании патологических состояний при артрите, псориазе, диабетической ретинопатии. VEGF-C и VEGF-D принимают участие в эмбриональном и постнатальном лимфоангиогенезе. Их значение в ангиогенезе опухоли не установлено. VEGF-E не относится к непосредственному гомологу VEGF, а является вирусным протеином, который кодируется парапокевирусом Orf.

Лиганды VEGF осуществляют ангиогенные эффекты посредством нескольких рецепторов/Активация рецепторов VEGF запускает процесс передачи множества сигналов, регулирующих выживание эндотелиальных клеток, их миграцию, инвазию, пролиферацию и дифференцировку, а также мобилизацию клеток — предшественниц эндотелиальных клеток из костного мозга в кровяное русло.

VEGF повышает проницаемость стенок сосудов, что приводит к отложению белков в интерстилиальной ткани и способствует ангиогенезу. VEGF также индуцирует экспрессию генов, связанных с обеспечением процесса свертывания крови и фибринолиза.

Два рецептора первоначально определяли на эндотелиальных клетках, которые характеризуются как специфические рецепторы тирозинкипазы VEGF-1, VEGF-2.

Доказано, что рецепторы экпрессирутотся на гемопоэтических клетках разных клеточных поколений у взрослых. Эти рецепторы состоят из 7 внеклеточных иммуноглобулиновых областей, единичного трансмембранного домена и домена тирозинкиназы. Недавно открыли еще один рецептор тирозинкиназы VEGF-3, принимающий участие в лимфоангиогенезе.

Все изоформы VEGF-A связываются с рецепторами VEGF-1 и VEGF-2, в то время как плацентарный фактор роста (PIGF)-1 и PIGF-2, VEGF-B связываются только с рецептором VEGF-1, VEGF-E — с рецептором VEGF-2, VEGF-C и VEGF-D — с рецепторами VEGF-2 и VEGF-3.

Гиперэкспрессия VEGF ассоциируется с опухолевой прогрессией и неблагоприятным клиническим исходом при многих карциномах, в том числе рак молочной железы (РМЖ).

VEGF обладает разнообразной биологической активностью посредством стимуляции соответствующих рецепторов, расположенных на эндотелиальных клетках.

Во-первых, он является одним из ключевых индукторов сосудистой проницаемости, которая в 50 тыс. раз мощнее гистамина. VEGF участвует в образовании выпота в брюшной и плевральных полостях при канцероматозе плевры и брюшины.

Точный механизм повышения проницаемости сосудов не определен. Одни исследователи считают, что проникновение макромолекул происходит через эндотелий посредством трансэндотелиальных каналов клеток, вовлекающих вези коваскулярные органеллы, индуцированные VEGF.

Другие считают, что VEGF индуцирует фенестрацию эндотелия, что приводит к формированию дополнительного трансклеточного пути, Есть мнение, что VEGF стимулирует путь внутри эндотелиальных клеток путем открытия синапсов между прилегающими эндотелиальными клетками.

Во-вторых, VEGF приводит к изменению морфологии эндотелиальных клеток, стимулирует их миграцию и рост. Он повышает экспрессию разнообразных генов эндотелиоцитов, включает прокоагулянтный тканевой фактор, фибринолитические белки, металлопротеазы матрикса, интегрины и митогены. VEGF является митогеном эндотелиальных клеток. Пролиферация эндотелия происходит с вовлечением VEGF-2, активации внеклеточных киназ Erkl/2 и JN K/SAPK.

В-третьих, VEGF угнетает апоптоз путем активации PI3K-Akt пути, антиапоптотических белков и тем самым способствует повышению выживаемости клеток.

В-четвертых, VEGF индуцирует ряд ферментов и белков, участвующих в процессе деградации базальной мембраны. Это способствует миграции эндотелиальных клеток.

VEGF также играет важную роль в эмбриональном кроветворении и васкулогенезе. Костный мозг содержит многочисленные чувствительные к VEGF клетки, среди которых эндотелиальиые клетки, стволовые клетки гемопоэза, остеобласты и остеокласты.

Роль клеток — предшественников эндотелиоцитов в васкуляризации опухоли окончательно не установлена. Однако известно, что клетки — предшественники эндотелиоцитов привлекаются в места ангиогенеза опухоли с помощью VEGF.

В настоящее время существуют коммерческие антитела щя определения различных рецепторов VEGF, а также разработаны иммуногистохимические методы как на замороженных срезах, так и на парафиновых.

Учение об апгиогенезе в опухолях практически применяют в онкоморфологии. По степени развития кровеносных сосудов в резецированной опухоли оказалось возможным определить риск развития рецидива и метастазов.

Следует отметить, что ангиогенез играет важную роль в активации дремлющих микрометастазов. Колонии опухолевых клеток, циркулируя в кровяном русле, попадают в органы и длительное время могут находиться в латентном состоянии.

Многие такие микроскопические скопления метастатических клеток погибают путем апоптоза. Однако после активации ангиогенеза происходит васкуляризация микрометастазов, которые начинают быстро расти.

Учитывая важное значение ангиогенеза для развития опухолевого процесса, подавление его путем блокады VEGF довольно перспективный метод лечения. Понимание системы VEGF рецептор — лиганд и ее биологии обусловило разработку различных терапевтических подходов, специфически нацеленных на эту систему. Данный подход к лечению является новым и чрезвычайно важным методом терапевтического вмешательства в онкологии.

S. Brem и соавторы были первыми, предположившими, что количество микрососудов в опухоли может коррелировать с гистологическим вариантом рака и его агрессивностью. A. Srivastova и соавторы получили подтверждение этому, изучая количество кровеносных сосудов в 20 случаях меланомы кожи.

Тканевые срезы опухоли окрашивали специальными красителями, выявляющими сосуды, и визуально изучали их с помощью микроскопа. Затем считали плотность сосудов в опухоли. В 10 случаях меланомы с развитием метастазов в дальнейшем плотность сосудов в два раза выше по сравнению с клинически благоприятно протекающими случаями.

В 90-х годах прошлого столетия проведен ряд исследований по изучению микрососудов РМЖ. Доказано, что их высокий удельный вес отмечают в опухолях с агрессивным течением. Удельный вес (индекс) микрососудов в РМЖ — это количество микрососудов в поле зрения площадью 0,75 мм2.

Для выявления сосудов не существует идеального маркера. Чаще изучают эндотелиальные клетки сосудов, используя антитела к VIIT фактору свертываемости крови (фактор Виллебранда), CD31 и CD34 (фото 94).

Антитела к VIII фактору свертываемости крови (фактор Виллебранда) не выявляют все сосуды. Более чувствитеюн CD31, но это антитело окрашивает плазматические клетки, поэтому в опухолях с воспалительной инфильтрацией его использовать нецелесообразно. CD34 — более информативный для выявления кровеносных и лимфатических сосудов, таккак окрашивает эндотелиальные клетки всех сосудов.

Этот маркер основной во многих патологоанатомических лабораториях. Его недостаток — выявление перевезикулярных стромальных элементов.

Учитывая гетерогенность опухоли, в начале исследования необходимо отобрать участки с наиболее выраженным ангиогенезом. Для этого нужно просмотреть большое количество тонких срезов множественных участков опухоли, окрашенных гематоксилин-эозином.

N. Weidner и соавторы изучали плотность сосудов с помощью иммуногистохимического метода окрашивания эндотелия, используя антитела к VIII фактору свертываемости крови (фактор Виллебранда). При этом участки склероза, некроза, ткани нормального строения в исследовании не учитывали, а для анализа отбирали участки опухоли, содержащие наибольшее количество сосудов.

Эти участки могут быть в глубине, но чаще их определяли по краю опухоли. Любую группу или цепочку позитивно окрашенных клеток, не относящихся к опухоли и строме, рассматривали в качестве микрососуда.

Результатом считали самый высокий показатель плотности микрососудов после просмотра 200 полей зрения при увеличении 20×10 окуляр, площадь поля зрения микроскопа — 0,74 мм2. Среднее арифметическое не вычисляли. В агрессивных типах рака молочной железы определялии индекс микрососудов 101 и выше, в опухолях с благоприятным клиническим течением — в среднем 45 (р=0,003).

Таким образом в агрессивных типах РМЖ плотность микрососудов выше на 33%. У всех пациенток с РМЖ с индексом микрососудов 100 и более выявляли метастазы в течение 33 мес, в то время как в группе больных раком молочной железы с индексом микрососудов менее 33 только у 5%.

Риск метастазирования возрастает на 100% для пациентов с РМЖ с индексом микрососудов более 100. Показатель плотности микрососудов является важным прогностическим фактором общей и безрецидивной выживаемости пациентов.

Некоторые исследователи считают, что в случаях рака с высокой внутриопухолевой плотностью сосудов более эффективна внутриартериальная полихимиотерапия и лучевая терапия.

Во многих патологоанатомических лабораториях применяют подсчет плотности микрососудов в опухолях, однако данная методика, как и подсчет митозов, требует навыков и поэтому результаты различных лабораторий не всегда сопоставимы. М.К. Brawеrеt и соавторы попытались автоматизировать процесс подсчета сосудов. По его мнению автоматизированный подсчет дает более объективные данные, тесно коррелирующие с общей выживаемостью пациентов (р

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

источник

РП+ — рецептороположительный по рецепторам прогестерона, РП>=10,0 фмоль/мг белка.
РП- — рецептороотрицательный по рецепторам прогестерона, РП РЭ>=10,0 фмоль/мг белка.
РЭ- — рецептороотрицательный по рецепторам эстрогенов, РЭ

Определение цитоплазматических РЭ в опухолевой ткани при РМЖ было предложено в качестве метода оценки гормональной зависимости опухоли и предсказания эффективности эндокринной терапии McGuire W.L. в 1975 г. (119). Дополнительное определение уровня РП повышало точность предсказания эффективности терапии диссеминированного РМЖ (135), кроме того было обнаружено влияние уровней РЭ и РП на прогноз болезни (149, 120, 130, 234).

86% диплоидных опухолей были РЭ+, среди анеуплоидных этот процент был статистически значимо ниже -73% (р 108 фмоль/мг оказался таким же плохим, как и у больных с уровнем РЭ 100 фмоль/мг белка эффект наблюдался в 61% случаев (209). Противоречивые результаты по влиянию уровня РП на эффект тамоксифена у больных диссеминированным РМЖ были получены W.R.Bezwoda с соавт. (73), с одной стороны получены существенные различия в частоте эффекта: при РП- опухолях — 24%, при РП+ — 55%; с другой стороны, при многофакторном анализе оказалось, что только уровень РЭ был существенным показателем, предсказывающим эффект эндокринной терапии.

Может ли быть уровень РЭ или РП показателем, предсказывающим эффективность адъювантной химиотерапии? Этот вопрос был поставлен впервые в 1978 г. Lippman M.E. с соавт. (163), обнаружившими, что у больных диссеминированным РМЖ с РЭ- опухолями эффективность комбинированной химиотерапии выше, чем у больных с РЭ+ опухолями. В 80-х годах ответ был отрицательным и основывался, преимущественно, на том, что частота эффекта химиотерапии при диссеминированном раке больных с РЭ- опухолями и РЭ+ опухолями была одинаковой (132, 141).

Petru E. с соавт. (198) было показано преимущество в выживаемости больных с РЭ+ опухолями, получавших химиотерапию, включающую антрациклины, перед больными с РЭ- опухолями. При проведении неоадъювантной химиотерапии (FAC или эпирубицин + циклофосфан) наибольший непосредственный эффект наблюдался у больных с РП- опухолями, уровень РЭ не имел значения (164).

Проведение адъювантной химиотерапии (FEC) больным, находящимся в менопаузе, оказалось наиболее эффективным у больных с РП- опухолями (183).

10.2. Общий анализ величин РЭ и РП.

Исходный уровень РЭ изучен в первичных опухолях у 1648 больных, исходный уровень РП — в первичных опухолях 1597 больных РМЖ I, II и III стадий. Все больные получали лечение в клиниках ОНЦ РАМН, гистологические исследования производились в лаборатории патоморфологии ОНЦ. Определение уровней РЭ и РП производилось в лаборатории клинической биохимии ОНЦ радиолигандным методом с использованием активированного угля, покрытого декстраном (5). Опухоли, содержащие рецепторы со значениями равными или превышающими 10,0 фмоль/мг белка, расценивались как рецептороположительные, а опухоли с уровнем рецепторов от 0 до 9,9 фмоль/мг белка расценивались как рецептороотрицательные.

Таблица 16. Влияние репродуктивного статуса на уровень РЭ.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (M+\-m)

Диапазон РЭ в фмоль/мг белка

Данные о средних уровнях РЭ, диапазоне колебаний величин РЭ и частоте рецепторонегативных опухолей в зависимости от репродуктивного статуса больных представлены в таблице 16. У больных, находящихся в естественной менопаузе, средний уровень РЭ статистически значимо выше, чем у больных репродуктивного периода (р

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (M+\-m)

Фолликулиновая фаза (2-10 дни)

Таблица 18. Влияние репродуктивного статуса на уровень РП.

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (M+\-m)

Диапазон РП в фмоль/мг белка

Данные о средних уровнях РП, диапазоне колебаний величин РП и частоте рецепторонегативных опухолей в зависимости от репродуктивного статуса больных представлены в таблице 18. У больных, находящихся в естественной менопаузе, средний уровень РП статистически значимо ниже, чем у больных репродуктивного периода (р

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (M+\-m)

Фолликулиновая фаза (2-10 дни)

Таблица 20. Влияние времени года в момент операции на уровень РЭ у больных репродуктивного периода.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М*+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

Примечание: * — статистически значимы различия средних величин при сравнении 1 и 3 (р

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

Примечание: статистически значимы различия средних величин при сравнении 3 и 4 (р

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

Примечание: различия статистически не значимы.

Таблица 23. Влияние времени года в момент операции на уровень РП у больных, находящихся в естественной менопаузе.

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

Примечание: различия статистически не значимы.

Средние величины уровней РП не зависели от времени года как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе (смотри таблицы 22 и 23).

В таблицах 24 и 25 приведены средние величины уровней РЭ в зависимости от вариаций критерия “Т” у больных репродуктивного периода и у больных, находящихся в естественной менопаузе, соответственно. Статистически значимых различий средних уровней РЭ в зависимости от значений “Т” не обнаружено ни у больных репродуктивного периода, ни у больных в менопаузе, хотя прослеживаются тенденции к снижению средних величин РЭ и к повышению частоты РЭ- опухолей с нарастанием показателя “Т” от Т1а к Т4.

Таблица 24. Уровень РЭ в зависимости от показателя “Т” у больных репродуктивного периода.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Таблица 25. Уровень РЭ в зависимости от показателя “Т” у больных, находящихся в менопаузе.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Средние величины уровней РП в зависимости от вариаций критерия “Т” у больных репродуктивного периода и у больных, находящихся в естественной менопаузе представлены в таблицах 26 и 27 соответственно. Прослеживаются тенденции к снижению средних величин РП и повышению частоты РП- опухолей с нарастанием показателя “Т” от Т1с к Т4, различия средних величин РП у больных, имеющих Т1с и Т2, статистически значимы как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе.

Таблица 26. Уровень РП в зависимости от показателя “Т” у больных репродуктивного периода.

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Таблица 27. Уровень РП в зависимости от показателя “Т” у больных, находящихся в менопаузе.

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Анализу возможных связей между критерием N и уровнями РЭ и РП посвящены таблицы 28 и 29. Очевидна тенденция к снижению средних уровней РЭ и к повышению частоты РЭ- опухолей с повышением показателя “N” от “N0” до “N2”, эта тенденция прослеживается как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе. У больных репродуктивного периода с N2 средний уровень РЭ статистически значимо ниже, чем таковые у больных с N0 и N1, р

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Прослеживается также тенденция к снижению средних уровней РП и к повышению частоты РП-негативных опухолей с повышением показателя “N” от “N0” до “N2”, эта тенденция прослеживается как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе. У больных, находящихся в менопаузе с N2, средний уровень РП статистически значимо ниже, чем таковые у больных с N0 и N1, р

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Гистологическая форма инвазивного рака незначительно влияет на уровень РЭ в опухоли, отсутствуют статистически значимые различия при сравнении средних уровней РЭ между самыми частыми формами РМЖ —

Таблица 30. Уровень РЭ в зависимости от гистологической формы рака.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

протоковым и дольковым (смотри таблицу 30). В то же время для медуллярного рака характерны пониженное среднее значение уровня РЭ и высокая частота РЭ- опухолей, по сравнению со всеми другими гистологическими формами РМЖ, р

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Для долькового рака характерны более высокие средние величины РП чем для протокового рака, слизистого рака и медуллярного рака (р

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Рассмотрим влияние степени злокачественности протокового рака на величины уровней РЭ, (смотри таблицу 32). Можно отметить низкие уровни РЭ и высокую частоту РЭ- опухолей при раке 3 степени злокачественности, различия статистически значимы при сравнении со средними уровнями РЭ при раке 1 степени злокачественности и при раке 2 степени злокачественности (p

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Средние величины РП существенно варьируют в зависимости от степени злокачественности протокового инвазивного рака (смотри таблицу 33). Можно отметить низкие уровни РП и высокую частоту РП- опухолей при раке 3 степени злокачественности, различия статистически значимы при сравнении со средними уровнями РП при раке 1 степени злокачественности и при раке 2 степени злокачественности (p

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Примечание: различия статистически не значимы.

Таблица 35. Уровень РП в зависимости от наличия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах при инфильтративном раке (с исключением редких форм рака).

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Примечание: различия статистически не значимы.

Как можно видеть из таблицы 36, для анеуплоидных не тетраплоидных опухолей характерно относительно низкое среднее содержание РЭ и относительно высокая частота РЭ- опухолей. Сходные тенденции касаются так же и уровней РП, однако различия средних величин РП в зависимости от плоидности опухоли статистически не значимы (смотри таблицу 37).

Таблица 36. Влияние плоидности опухоли на уровень РЭ.

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

Примечание: статистически значимы различия средних величин при сравнении 1 и 3 (р

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

3. Анеуплоидные не тетраплоидные

Примечание: различия статистически не значимы.

Грубое сравнение БРВ и ОВ всех больных РМЖ I — III стадий в зависимости от уровней РЭ представлено на графиках 139 и 140. Больные с РЭ+

опухолями имеют некоторое преимущество по отдалённым результатам перед больными с РЭ- опухолями. Несмотря на большое количество больных в сравниваемых группах (675 с РЭ- опухолями и 973 с РЭ+ опухолями), различия БРВ находятся на пределе достоверности (р=0,04921), различия ОВ более убедительны (р=0,02494). Аналогичное сравнение в зависимости от наличия или отсутствия РП в опухоли говорит о более достоверных преимуществах у больных с РП+ опухолями перед больными с РП- опухолями как по БРВ (р=0,000029), так и по ОВ (р=0,00774, смотри графики 141 и 142).

При делении всего массива больных с изученными РЭ и РП в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов, получили 4 группы больных: 1) с РЭ-РП- опухолями — 398 больных, 2) с РЭ-РП+ опухолями — 242 больных, 3) с РЭ+РП- опухолями — 345 больных, 4) с РЭ+РП+ опухолями — 588 больных.

Показатели БРВ (график 143) были наилучшими в 4 группе больных, наихудшими — в 1 группе, максимальные различия БРВ наблюдались между этими двумя группами (р=0,00023). Кроме того, статистически значимые различия БРВ наблюдались при сравнении следующих пар групп: 1 и 2 (р=0,00427), 2 и 3 (0,03174), 3 и 4 (0,006064), то есть между группами, различающимися между собой по содержанию РП. Различия БРВ между группами, отличающимися между собой только по уровню РЭ, а именно между 1 и 3 (р=0,4052), между 2 и 4 (0,9726) были менее выражены и не были статистически значимы.

Сравнение ОВ между этими группами (график 144) показало, что выживаемость была максимальной у больных 4 группы и минимальной у больных 1 группы, различия статистически значимы, р=0,002995. Показатели ОВ 2 и 3 группы имели промежуточные значения и не отличались статистически значимо от ОВ других групп.

адъювантной системной терапии.

10.4.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

Для оценки влияния уровня РЭ в опухоли на течение болезни сравним показатели БРВ и В больных с различными уровнями РЭ при РМЖ T1-2N0M0 и с различными гистологическими формами, не получавших никакой адъювантной терапии. Количество больных в анализируемых группах представлено на графиках 145 и 146.

Кривые БРВ и ОВ больных с РЭ- опухолями и с РЭ+ опухолями проходят идентично, не имея статистически значимых различий. Таким образом, очевидно отсутствие самостоятельного влияния уровня РЭ в опухоли на сроки появления метастазов и сроки смерти больных, эта закономерность воспроизводилась при анализе БРВ и ОВ как среди больных репродуктивного периода, так и среди больных, находящихся в менопаузе.

Однако, не исключена возможность отсутствия такой закономерности при различных гистологических формах РМЖ. С другой стороны, может оказаться значимой для прогноза болезни другая граница уровня РЭ, отличная от принятой (10,0 фмоль/мг белка). Проведем анализ БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0, не получавших никакой адъювантной терапии, в группах с различными гистологическими формами и с более детальным дроблением по уровням РЭ в тех случаях, где число больных позволяет это сделать.

При протоковом раке, самой частой гистологической форме РМЖ, можно видеть, что кривые БРВ и ОВ больных с различными уровнями РЭ в опухоли располагаются в пределах статистической ошибки друг от друга, то есть, течение болезни у пациенток, имеющих уровень РЭ от 0 до 9,9 фмоль/мг, не отличается от течения болезни у пациенток с опухолями, уровень РЭ у которых, например, превышает 100 фмоль/мг (смотри графики 147 и 148). Отсутствуют статистически значимые различия между всеми сравниваемыми группами больных и при анализе с помощью показателя log rank.

Аналогичное отсутствие зависимости БРВ и ОВ от уровней РЭ, наблюдается при дольковом раке (различия показателей БРВ и ОВ статистически не значимы, графики 149 и 150).

Только для таких редких форм РМЖ как слизистый, папиллярный и тубулярный характерна тенденция к повышению показателей БРВ и ОВ в группе пациенток, имеющих РЭ+ опухоли, по сравнению с группой больных, имеющих РЭ- опухоли, однако различия статистически не значимы (смотри графики 151 и 152).

Для медуллярного рака характерна обратная тенденция (смотри графики 153 и 154), самые высокие показатели БРВ и ОВ наблюдались у больных с РЭ- опухолями.

Относительно небольшая группа больных РМЖ T1-4N1-2M0 по разным причинам (отказ больной, отсутствие препарата по месту жительства, рекомендации других врачей, предпочтение нетрадиционных методов лечения и т.д.) не получала адъювантной системной терапии. Течение болезни по показателям БРВ и ОВ у этих больных в зависимости от уровней РЭ при градациях: РЭ=0 фмоль/мг (20 больных), РЭ 0,1 — 9,9 фмоль/мг (26 больных) и РЭ>= 10,0 фмоль/мг (54 больных) характеризуют графики 155 и 156. Отсутствуют статистически значимые различия между всеми сравниваемыми группами как по показателям БРВ, так и по ОВ, хотя тенденция к ухудшению течения болезни у больных с РЭ=0 довольно выражена.

10.4.2. Прогностическое значение уровня РП.

БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0 не получавших системной терапии существенно отличаются в зависимости от уровня РП: у больных с РП+ опухолями эти показатели статистически значимо выше, чем у больных с РП- опухолями (смотри графики 157 и 158). В целом, за все время наблюдений в последней группе больных рецидив болезни наблюдался в 1,3 раза чаще, чем в первой.

Рассмотрим, как эта закономерность воспроизводится при различных морфологических формах рака и имеет ли прогностическое значение более точный учет уровня РП.

При протоковом раке кривая БРВ больных с РП-опухолями проходит заметно ниже кривых БРВ больных с РП+ опухолями, различия статистически значимы при сравнении групп больных с РП- опухолями с одной стороны, и больных с РП+ опухолями, имеющими уровень РП от 10,0 до 19,9 фмоль/мг, с другой (р=0,03532). Статистически значимых различий БРВ и ОВ между группами больных, имеющих РП+ опухоли со стратификацией уровней РП (10, 0 -19,9; 20,0-29,9; 30,0-49,9; 50,0-99,9 и >=100,0 фмоль/мг белка), не наблюдалось (смотри графики 159 и 160). При дополнительном анализе не получено также различий показателей БРВ и ОВ между группами больных, имевших уровень РП=0 и уровень РП, находящийся в интервале 0,1-9,9 фмоль/мг белка.

Меньшее количество больных дольковым раком не позволяет провести столь же подробный анализ, как это сделано для больных с протоковым

раком, однако очевидна тенденция (смотри графики 161 и 162) к более высоким показателям БРВ и ОВ больных с РП+ опухолями по сравнению с больными, имеющими РП- опухоли.

Для медуллярного рака характерны обратные тенденции: группа больных с РП- опухолями отличается лучшими показателями БРВ и ОВ по сравнению с группой больных с РП+ опухолями, однако различия не значимы статистически (смотри графики 163 и 164).

У больных с другими редкими формами рака (слизистом, папиллярном и тубулярном) сохраняются общие закономерности влияния уровня РП на результаты лечения: БРВ и ОВ лучше в группе больных с РП+ опухолями (смотри графики 165 и 166).

Среди больных, имевших местно-регионарное распространение болезни T1-4N1-2M0 и не получавших адъювантной системной терапии, влияние уровней РП на течение болезни имеет характер тенденции (смотри графики 167 и 168). Больные с уровнем РП>=10,0 фмоль/мг имеют лучшие

показатели БРВ и ОВ, однако различия статистически не значимы.

10.4.3.Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

Все больные РМЖ T1-2N0M0 были разбиты на 4 группы в зависимости от уровней РЭ и РП: 1) РЭ-РП-, 2) РЭ-РП+, 3) РЭ+РП- и 4) РЭ+РП+. Показатели БРВ и ОВ оказались идентичными в сравниваемых парах: в 1 и 3 группах, во 2 и 4 группах, и зависели только от уровня РП: у больных с РП+ опухолями они были выше, чем у больных с РП- опухолями (смотри графики 169 и 170). Статистически значимые различия показателей БРВ наблюдались при их сравнении больных 1-й группы с больными 2-й группы (р=0,03491) и 2-й группы с 3-й группой (р=0,0183). При сравнении показателей ОВ статистически значимые различия были получены между 1-й и 2-й группами (р=0,02914) и между 1-й и 4-й группами больных (р=0,03217).

Для удобства восприятия мы повторно приводим здесь рисунок 3. Как видно из рисунка, в условиях отсутствия адъювантной терапии значимость уровня РЭ всё-таки не равна нулю, хотя она и существенно ниже, чем значимость уровня РП и других факторов прогноза.

10.5. Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной эндокринной терапии.

Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной эндокринной терапии оценивалось путём сравнения показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0, получавших тамоксифен (нолвадекс, зитазониум) по 20 мг в сутки в течение 2 лет в качестве самостоятельного вида адъювантной терапии. Больным репродуктивного периода эндокринная терапия начиналась с тубоварэктомии или лучевого подавления функции яичников. Из данного анализа исключались больные, получавшие помимо тамоксифена какую-либо ещё системную терапию.

10.5.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 171 и 172 представлены кривые БРВ и ОВ больных с местно-регионарным распространением РМЖ (T1-4N1-2M0+T3-4N0M0),

получавших эндокринную терапию тамоксифеном, в зависимости от уровня РЭ в первичной опухоли, в сравнении с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии. Градации уровня РЭ и количество больных в группах приведены на графиках.

У больных, получавших эндокринную терапию и имевших РЭ- опухоли (РЭ 0 — 9,9 фмоль/мг, 1 группа), показатели БРВ и ОВ совпадают с таковыми группы больных, не получавших адъювантной системной терапии (4 группа). Группа больных с уровнем РЭ от 10,0 до 99,9 фмоль/мг (2 группа) и группа больных с уровнем РЭ более 100 фмоль/мг (3 группа) имели более высокие показатели БРВ и ОВ по сравнению с больными 1 и 4 групп, однако различия статистически не значимы.

При подсчёте частоты рецидива болезни за всё время наблюдений оказалось, что у больных 1-й группы она была ниже в 1,1 раза, во 2-й группе — в 1,8 раза, в 3-й группе — в 2,0 раза по сравнению с 4-й группой больных. Частота смерти в 1-й группе была ниже в 1,3 раза, во 2-й группе — в 1,8 раза, в 3-й группе — в 2,6 раза.

Рассмотрим, насколько эти тенденции воспроизводятся среди больных с различным репродуктивным статусом. Сравнение течения болезни у больных c местно-регионарным распространением опухоли (T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0) репродуктивного периода представлено на графиках 173 и 174. 1-ю группу составили 26 больных с РЭ + опухолями, не получавших никакой адъювантной терапии; 2-ю группу — 22 больные с РЭ + опухолями, получавшие тубоварэктомию или лучевое подавление функции яичников + тамоксифен. У больных, получавших эндокринную терапию отмечается выраженная тенденция к более высоким значениям, однако различия

статистически не значимы. Частота рецидива во второй группе наблюдалась в 2,5 раза реже, чем в первой группе.

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в естественной менопаузе возможно проведение сравнения при РЭ- опухолях и РЭ+ опухолях. Среди больных, имевших РЭ- опухоли, и леченных тамоксифеном, не отмечено повышения БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 175 и 176).

Напротив, у больных с РЭ+ опухолями применение тамоксифена сопровождалось тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ, снижением частоты рецидивов болезни в 1,6 раза и снижением смертей в 1,7 раза по сравнению с больными, имевшими РЭ+ опухоли и не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 177 и 178).

10.5.2. Прогностическое значение уровня РП.

В зависимости от уровня РП больные РМЖ T1-4N1-2M0, получавшие тамоксифен, были разделены на 4 группы: 1) РП=0 фмоль/мг — 11 больных, 2) РП 0,1-9,9 фмоль/мг — 21 больная, 3) РП 10,0 — 99,9 фмоль/мг — 59 больных, 4) РП>=100,0 фмоль/мг — 15 больных. Пятую группу составили 102 больные с различными уровнями РП, не получавшие никакой адъювантной системной терапии.

По сравнению с 5-й группой больных у больных 1 группы отмечена тенденция к ухудшению показателей БРВ и ОВ, во 2-й, и 3-й группах наблюдалась тенденция к улучшению показателей БРВ и ОВ, в 4-й группе наблюдалось статистически значимое повышение БРВ (р=0,04395) и тенденция к повышению показателей ОВ (смотри графики 179 и 180).

Частота рецидива болезни за всё время наблюдений в 1-й группе не имела тенденции к снижению, во 2-й группе она была ниже в 1,6 раза, в 3-й — ниже в 1,7 раза и в 4-й — 2,6 раза чем у больных 5-й группы. По сравнению с 5-й группой больных частота смерти в 1-й группе была выше в 1,4 раза, во 2-й группе — в 3,2 раза ниже, в 3-й — в 1,9 раза ниже, в 4-й — в 2,5 раза ниже.

У больных репродуктивного периода с распространением опухоли, соответствующим T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, и РП+ статусом проведение эндокринной терапии, включающей тамоксифен, сопровождалось выраженным повышением показателей БРВ и ОВ (графики 181 и 182), снижением частоты рецидива болезни в 3,4 раза по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.

В группе больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе и имевших РП- опухоли, применение тамоксифена не приводило к закономерным преимуществам в БРВ или ОВ больных по сравнению с группой больных, не получавших адъювантной системной терапии (графики 183 и 184).

У больных с РП+ опухолями приём тамоксифена давал заметную тенденцию к повышению БРВ и ОВ по сравнению с больными без системной терапии (графики 185 и 186), частота рецидива в первой группе была ниже в 1,6 раза, а смерти — в 1,9 раза по сравнению со второй группой больных.

10.5.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

Число больных РМЖ T1-4N1-2M0, получавших тамоксифен и имевших уровень РЭ в диапазоне от 0 до 9,9 фмоль/мг, — невелико (19), поэтому оценить эффективность терапии тамоксифеном у больных с различными уровнями РП при РЭ- опухолях не представляется возможным.

У 94 больных РМЖ T1-4N1-2M0, которые получали тамоксифен, и имели РЭ+ опухоли, изучен уровень РП и возможен анализ его влияния на эффективность эндокринной адъювантной терапии. Из этого числа 10 больных имели уровень РП=0 фмоль/мг (1 группа), 16 больных — уровень РП 0,1 — 9,9 фмоль/мг (2 группа), 55 больных — уровень РП 10,0 — 99,9 фмоль/мг (3 группа) и 13 больных — уровень РП>=100,0 фмоль/мг (4 группа). Пятую группу составили 52 больные с РЭ+ опухолями и любыми уровнями РП, не получавшие никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 187 и 188).

В 1-й группе больных наблюдалась тенденция к более низким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными 5-й группы, по сравнению с последними, у больных 2-й, 3-й и 4-й групп отмечались тенденции к более высоким значениям БРВ и ОВ, хотя различия не были статистически значимы.

Частота рецидива болезни в 1-й и в 5-й группах была идентична, во 2-й группе — в 1,9 раза ниже, в 3-й — в 1,7 раза ниже, в 4-й — в 3,2 раза ниже, чем в 5-й. По сравнению с частотой смерти в 5-й группе частота смерти в 1-й группе была в 1,2 раза выше, во 2-й группе — в 5,5 раза ниже, в 3-й группе — 2,1 раза ниже, в 4-й — в 2,2 раза ниже.

Сравнение течения болезни у больных c местно-регионарным распространением опухоли (T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0) репродуктивного периода представлено на графиках 189 и 190. 1-ю группу составили 48 больных, со всеми уровнями РЭ и РП, не получавшими адъювантной системной терапии. 2-я группа представлена 15 больными с РЭ+РП+ опухолями.

Проведение эндокринной терапии, включавшей тамоксифен, приводило к статистически значимому повышению БРВ и выраженной тенденции к повышению ОВ и снижению частоты рецидивов болезни в 3,7 раза у больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й группы.

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в естественной менопаузе, проведение адъювантной терапии тамоксифеном при РЭ+РП- опухолях сопровождается тенденциями к минимальному повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получающими никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 191 и 192). При РЭ+РП+ опухолях применение тамоксифена даёт тенденции к более высоким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получающими никакой адъювантной системной терапии (различия статистически не значимы); частота рецидива болезни в этом случае снижается в 1,6 раза, а смерти — в 1,8 раза у первых по сравнению со вторыми.

Влияние уровней РЭ и РП на эффективность адъювантной химиотерапии оценивалось путём сравнения БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 или в более однородном массиве больных РМЖ T1-2N1M0 с различными уровнями РЭ и РП. Сравнивались, с одной стороны — показатели больных, получавших химиотерапию по схеме CMF, или показатели больных, получавших все анализируемые виды химиотерапии (монохимиотерапия тиофосфамидом или комбинированная химиотерапия по схеме CMF или по схемам, включающим доксорубицин) с интенсивностью дозы за 6 месяцев после операции не менее 1/2 от расчётной и не получавших эндокринной терапии; с другой стороны, — не получавших никакой адъювантной системной терапии.

10.6.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 193 и 194 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ- опухолями. Проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF привело к незначительному повышению БРВ (но не ОВ) больных по сравнению с аналогичными показателями больных, не получавших системной адъювантной терапии, различия статистически не значимы.

Проведение химиотерапии всех анализируемых видов больным РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ- опухолями также сопровождалось тенденцией к повышению показателей БРВ, но не ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 195 и 196).

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ+ опухолями в данном сравнении проведение химиотерапии по схеме

CMF не приводило к улучшению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 197 и 198). Проведение химиотерапии всех анализируемых видов у этой категории больных не давало преимуществ в БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (смотри графики 199 и 200).

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе, c РЭ- опухолями химиотерапия всех анализируемых видов не давала даже тенденции к улучшению БРВ, но сопровождалась некоторым повышением ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (смотри графики 201 и 202).

При РМЖ T1-2N1M0 проведение химиотерапии по схеме CMF сопровождалось отчётливой тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ только у больных с РЭ+ опухолями по сравнению с больными, не получавшими адъювантного лечения (графики 203 и 204), в то время как у больных

с РЭ- опухолями различий показателей БРВ и ОВ в зависимости от проведения химиотерапии не наблюдалось (смотри графики 205 и 206).

10.6.2. Прогностическое значение уровня РП .

При сравнении показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N0M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП- опухолями проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF привело к незначительному повышению БРВ (но не ОВ) больных по сравнению с показателями БРВ больных, не получавших системной адъювантной терапии, различия статистически не значимы (смотри графики 207 и 208).

У больных РМЖ T1-4N0M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями в данном сравнении проведение химиотерапии по всем анализируемым схемам не приводило к улучшению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 209 и 210), в то время как у больных с РП- опухолями отмечалось повышение показателей БРВ (но не ОВ) по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии (смотри графики 211 и 212).

У больных, находящихся в менопаузе, при степени распространенности болезни, соответствующей T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, и РП- статусе опухоли проведение химиотерапии (по всем анализируемым схемам) не сопровождалось даже тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии (смотри графики 213 и 214).

Напротив, при РМЖ T1-2N1M0 проведение химиотерапии по схеме CMF у больных с РП+ опухолями сопровождалось более высокими показателями БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 215 и 216).

У больных с РП- опухолями химиотерапия не улучшала результаты лечения (смотри графики 217 и 218).

10.6.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

На графиках 219 и 220 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода в трёх группах: 1) со всеми уровнями РЭ и РП и отсутствием адъювантной системной терапии (48 больных), 2) с РЭ-РП- опухолями, получавшие химиотерапию по схеме CMF (16 больных), 3) с РЭ+РП+ опухолями, получавшие химиотерапию по схеме CMF (10 больных). Во 2-й группе больных не отмечено тенденций к повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с показателями 1-й группы больных. У больных 3-й группы наблюдалась тенденция к более высоким значениям БРВ по сравнению с больными 1-й группы, различия статистически не значимы.

Под химиоэндокринной терапией в настоящем анализе понималось сочетанное применение в послеоперационном периоде химиотерапии (монохимиотерапия тиофосфамидом или комбинированная химиотерапия по схеме CMF или по схемам, включающим доксорубицин) с интенсивностью дозы за 6 месяцев после операции не менее 1/2 от расчётной в сочетании с 2-летним приёмом тамоксифена по 20 мг в сутки, у больных репродуктивного периода адъювантная эндокринная терапия начиналась с оперативного удаления яичников или лучевого подавления их функции.

Влияние уровней РЭ и РП на эффективность адъювантной химиоэндокринной терапии оценивалось путём сравнения БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с различными уровнями РЭ и РП. Сравнивались показатели больных, получавших химио-эндокринную терапию с показателями больных: а) не получавших никакой адъювантной системной терапии, b) получавших химиотерапию, с) получавших эндокринную терапию.

10.7.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 221 и 222 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ+ опухолями. 26 больных 1-й группы не получали адъювантной системной терапии, больные 2-й группы (22) получали только эндокринную терапию, больные 3-й группы (26) получали только химиотерапию и больным 4-й группы (15) проводилась химиоэндокринная терапия. В последней группе больных наблюдались наилучшие показатели БРВ, показатели ОВ были лучшими у больных 2-й и 4-й групп, однако все различия статистически не значимы.

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе и имевших РЭ+ опухоли, число больных позволяет сравнивать 3 группы: 1) без адъювантной системной терапии (32 больные), 2) получавших только эндокринную терапия тамоксифеном (82 больные) и 3) получавших химиоэндокринную терапию (22 больные). Самые высокие показатели БРВ наблюдались у больных, получавших химиоэндокринную терапию, различия не были статистически значимыми (смотри графики 223 и 224). Показатели ОВ между группами различались незначительно.

10.7.2. Прогностическое значение уровня РП.

На графиках 225 и 226 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями. Больные 1-й группы (19) не получали адъювантной системной терапии, больные 2-й группы (18) получали только эндокринную терапию, больные 3-й группы (18) получали только химиотерапию по схеме CMF и больным 4-й группы (10) проводилась химиоэндокринная терапия, причём химиотерапия проводилась только по схеме CMF. У больных последней группы отмечена тенденция к улучшению БРВ (но не ОВ) по сравнению с больными 1-й группы, лучшими были показатели БРВ и ОВ у больных 2-й группы, однако различия не были статистически значимы.

Аналогичное сравнение БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями со всеми анализируемыми видами химиотерапии демонстрируют графики 227 и 228. Группы 1 и 2 повторяют такие же группы предыдущей пары графиков, 3-ю группу составили 30 больных, получавших только химиотерапию по всем анализируемым схемам, 4-ю группу — больные, получавшие химиоэндокринное лечение, причём химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам (12 больных). БРВ и ОВ больных 4-й группы имели тенденцию к повышению по сравнению с БРВ и ОВ больных 1-й и 3-й групп, различия не были статистически значимы.

У больных, находящихся в менопаузе при степени распространенности болезни, соответствующей T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 и имевших РП- опухоли, проведение химиоэндокринного лечения (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам), так же, как и других видов адъювантной терапии, не приводило к повышению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 229 и 230).

Адъювантная химиоэндокринная терапия (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам), больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе, с РП+ опухолями приводит к более высоким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии или получавшими только эндокринную терапию тамоксифеном (смотри графики 231 и 232, различия статистически не значимы).

10.7.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

На графиках 233 и 234 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе. Проведение химиоэндокринной терапии (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам) у больных с РЭ+РП+ опухолями имело преимущество по показателям БРВ и ОВ как по сравнению с больными, получав шими только эндокринную терапию, так и по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (различия статистически не значимы).

В целом, при проведении адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Для удобства восприятия мы повторно приводим здесь рисунок 4. Как видно из рисунка, в условиях проведения адъювантной терапии значимость уровня РЭ уже превышает значимость гистологической формы, а значимость уровня РП приближается к значимости таких сильных факторов прогноза как число поражённых лимфатических узлов, показатели “N” и ”T” (по сравнению с относительно слабыми прогностическими значениями уровней РЭ и РП при отсутствии адъювантной терапии, смотри рисунок 3).

Для долькового рака характерен больший средний уровень РП и большая частота РП+ опухолей, чем для протокового рака.

Для медуллярного рака характерны самые низкие средние величины РЭ и РП и самые высокие частоты РЭ- и РП- опухолей по сравнению с другими морфологическими формами РМЖ.

При протоковом раке 3 степени злокачественности наблюдаются меньшие средние величины РЭ и РП и большая частота РЭ- и РП- опухолей, чем при протоковом раке 1 или 2 степеней злокачественности.

Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии.

Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии, 10,0 фмоль/мг — адекватная граница рецепторопозитивности. У больных РМЖ с медуллярной морфологической формой наблюдается тенденция к обратным соотношениям: при РП- опухолях рецидив болезни наблюдается реже, чем при РП+ опухолях.

В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 сопровождается выраженной тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ больных с РЭ+ опухолями, у больных с РЭ- опухолями такая тенденция отсутствует. Эндокринное лечение больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с уровнями РП 0,1- 9,9 фмоль/мг белка и 10,0- 99,9 фмоль/мг белка сопровождается тенденциями к повышению показателей БРВ, при уровне РП>= 100,0 фмоль/мг белка наблюдается статистически значимое повышение БРВ, у больных с уровнем РП=0 отмечается тенденция к понижению БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии и имевшими все уровни РП.

Сочетанное изучение уровней РЭ и РП показывает, что группа больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с РЭ+ опухолями неоднородна по реакции на эндокринную терапию, включающую тамоксифен: у больных с уровнем РП=0 отсутствует тенденция к повышению БРВ, у больных с уровнями РП 0,1- 9,9; 10,0- 99,9 и >= 100,0 фмоль/мг белка имеются тенденции к улучшению БРВ и ОВ, причём тенденции к улучшению тем больше, чем выше уровень РП. У больных с РЭ+РП+ опухолями репродуктивного периода, получавших эндокринную терапию с применением тамоксифена, наблюдалось статистически значимое повышение БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.

Попытка увязать эффективность адъювантной химиотерапии с уровнями РЭ и РП не приводит к статистически значимым результатам. Можно отметить противоречивые тенденции. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода с РЭ- опухолями проведение адъювантной химиотерапии давало тенденции к улучшению БРВ, а у больных с РЭ+ опухолями — нет. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе с РЭ- опухолями, проведение адъювантной химиотерапии не сопровождалось тенденциями к улучшению БРВ, больных с РЭ+ опухолями было недостаточно для анализа.

При РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 у больных репродуктивного периода тенденция к улучшению БРВ от проведения адъювантной химиотерапии наблюдалась только у больных с РП- опухолями, а у больных с РП+ — нет; у больных, находящихся в менопаузе, наблюдалась противоположная тенденция: лечение имело тенденции к эффекту у больных с РП+ опухолями, у больных с РП- опухоли позитивные тенденции от лечения отсутствовали.

Эффективность химиоэндокринной адъювантной терапии зависит от уровней РЭ и РП. У больных с РП- опухолями химиоэндокринная терапия не сопровождалась тенденциями к улучшению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии. Создаётся впечатление о суммации эффекта химиотерапии и эндокринной терапии у больных РМЖ с РЭ+ и РП+ опухолями.

источник