Меню Рубрики

Риск рака молочной железы при згт

Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой

Статья из журнала КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002,
репринтное издание

Ю.Б. Белоусов 1 , О. И. Карпов 2 , В. П. Сметник 3 , Н.В. Торопцова 4 , Д.Ю. Белоусов 5 , В.Ю. Григорьев 5

  1. Российский государственный медицинский университет, г. Москва
  2. Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова
  3. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва
  4. Институт ревматологии РАМН, г. Москва
  5. Российское общество клинических исследователей, г. Москва

Риски заместительной гормональной терапии

Несмотря на установленное и обнаруживаемое новое благоприятное действие ЗГТ, эстроген является активным гормоном, вызывающим у некоторых женщин нежелательные побочные эффекты, в том числе нерегулярные вагинальные кровотечения, болезненность молочных желез, задержку жидкости, головную боль, а также более серьезные осложнения в виде венозной тромбоэмболии и желчно-каменной болезни. Хотя за последние 15 лет количество противопоказаний к проведению ЗГТ уменьшилось, некоторые из них остались. Эти противопоказания перечислены в табл. 2 [показать] .

Таблица 2. Противопоказания для заместительной гормональной терапии
Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания
  • Поздняя стадия любого типа злокачественного новообразования матки
  • Аномальное вагинальное кровотечение
  • Острое заболевание печени
  • Острая фаза тромбоэмболической болезни
  • Подтвержденная или подозреваемая беременность
  • Подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы
  • Другие гормонзависимые злокачественные новообразования в анамнезе
  • Заболевания печени в анамнезе
  • Рак матки в анамнезе
  • Эндометриоз в анамнезе
  • Лейомиома в анамнезе
  • Желчно-каменная болезнь в анамнезе
  • Эпилептические судороги
  • Мигрень
Примечание. В настоящее время ряд противопоказаний, которые ранее рассматривались как абсолютные противопоказания, перешли в разряд относительных (рак молочной железы в анамнезе, тромбоэмболическая болезнь в анамнезе, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе).

Рак молочной железы. Страх рака молочной железы (РМЖ) больше чем любой другой аспект лечения отталкивает женщин от ЗГТ. В РФ РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет. В 1980 г. заболеваемость раком груди составляла 22,6 на 100 тыс. населения, а в 1996 г. она была уже 34,8, т.е. выросла в 1,54 раза. Постоянно увеличивается и смертность от этой формы рака. В 1989 г. от рака молочной железы умерло 15 658 чел., а в 1996 г. — 19 843 чел. О динамике смертности от этой формы онкологической патологии говорят такие цифры: в 1980 г. смертность от рака молочной железы составляла 10,7, а в 1996 г. — 16,4 на 100 тыс. чел., таким образом, смертность выросла на 53,3% [118-121].

Стимулирующее действие эстрогена на молочную железу хорошо документировано; исследования показали, что эстроген вызывает пролиферацию эпителия протоков молочной железы. Однако не ясно, существует ли связь между экзогенным применением эстрогена и развитием РМЖ. Как и другие аспекты ЗГТ, связь с РМЖ изучалась главным образом в феноменологических исследованиях на группах больных.

Проведение ЗГТ сопровождается увеличением плотности ткани молочных желез — состоянием, которое в естественных условиях связано с повышенным риском развития РМЖ. По сведениям авторов исследования PEPI [40], ЗГТ, и особенно комбинация эстрогена с прогестагеном, в первый год ее проведения значительно повышает плотность молочной железы (измеряемую с помощью маммографии). Исследователи обнаружили этот эффект примерно у 8% женщин, получавших только эстроген, и у 19-24% женщин, получавших эстроген с прогестагеном. Наоборот, у женщин, получавших плацебо, увеличение плотности молочных желез наблюдалось редко.

Вопрос о том, действительно ли проведение ЗГТ повышает риск развития РМЖ, остается спорным. В большом количестве исследований обнаружено небольшое, но достоверное увеличение риска развития РМЖ при применении полной дозы эстрогена (0,625 мг КЛЭ). Эти исследования также показали, что риск развития РМЖ повышается с увеличением длительности лечения. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов 51 эпидемиологического исследования, в котором в совокупности участвовали более 160 ООО женщин, обнаружил повышение риска развития РМЖ на 2,3% за каждый год проведения ЗГТ [4]. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. заключила, что на каждую тысячу женщин, получающих ЗГТ в течение 10 лет после 50-летнего возраста, заболеваемость РМЖ увеличивается с 45 до 51 случая.

Если у женщины, получающей ЗГТ, развивается РМЖ, то чаще всего заболевание протекает со слабыми симптомами и не очень агрессивно; прогноз для пациенток бывает относительно благоприятным. В нескольких крупномасштабных исследованиях установлено, что женщины с диагнозом РМЖ, получавшие ЗГТ в момент установления диагноза или ранее, имели более высокую вероятность локального развития опухоли с благоприятными гистологическими характеристиками [9]. Для сравнения у женщин, не получавших ЗГТ, была более высокой частота развития быстрорастущих опухолей с поражением подмышечных лимфоузлов и отдаленными метастазами, что сопровождается худшим прогнозом.

Результаты исследования здоровья медсестер [15] свидетельствуют о том, что, хотя ЗГТ повышает риск развития РМЖ, она, по-видимому, снижает общий риск смерти от любого типа рака (относительный риск для женщин, получавших ЗГТ, составляет 0,71).

Между тем клинические рекомендации Североамериканского общества по изучению менопаузы (North American Menopause Society) [34] предполагают, что в процессе принятия решения о начале ЗГТ следует учитывать факторы риска развития РМЖ (например, наличие РМЖ в семейном анамнезе, раннее половое созревание, позднюю менопаузу), и что для женщин с повышенным риском развития РМЖ риск ЗГТ может перевешивать выгоду.

Хотя наличие РМЖ в анамнезе раньше считалось противопоказанием к проведению ЗГТ, исследователи и врачи постепенно пересматривают это представление, основываясь на отсутствии четких данных, позволяющих предположить повышение риска рецидива. Сейчас при принятии решения о начале ЗГТ наличие РМЖ в анамнезе считается скорее дополнительным фактором риска, а не абсолютным противопоказанием. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. предположила, что женщинам с РМЖ в анамнезе можно осторожно начинать ЗГТ.

В исследовании WHI [25] было сделано следующее заключение, что если бы 10 000 женщин принимали терапию препаратом Премпро (эстроген/МПА) в течение года и 10 000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 8 случаев рака молочной железы, что и послужило поводом для остановки исследования. Увеличение количества смертельных случаев от комбинированной терапии от рака молочной железы или от других причин не произошло. Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции исследуемых женщин. Повышение риска для индивидуальной женщины невелико. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании эстрогена/прогестина, имела увеличенный риск возникновения рака молочной железы меньше чем 0,1% ежегодно. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против их персонального риска развития рака молочной железы. Также при приеме ЗГТ женщины должны регулярно проходить маммографическое исследование и делать самопальпацию молочных желез.

Следует заметить, что у женщин (популяция более 10 000), принимавших монотерапию эстрогенами, не было отмечено увеличения случаев рака молочной железы по сравнению с группой плацебо, поэтому исследование WHI будет продолжено с этой группой женщин до 2005 г., как и планировалось первоначально [25].

Основываясь на имеющихся данных и мнениях экспертов по вопросам менопаузы, до получения дальнейших результатов рандомизированных клинических исследований мы полагаем, что защита от остеопороза и другие благоприятные эффекты ЗГТ у большинства женщин перевешивают возможное неблагоприятное влияние на риск развития РМЖ.

Рак эндометрия. В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку эндометрия (РЭ). На протяжении последних 5 лет РЭ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5%. При этом прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2%. Несмотря на то, что РЭ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1989-1998 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. По данным МНИОИ им. П.А.Герцена, у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений. Кроме того, значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [122].

Монотерапия эстрогенами стимулирует матку и повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

В международном исследовании, опубликованном в 1999 г. [57], показано, что заместительная монотерапия эстрогенами, будь то КЛЭ или эстрадиол, повышает относительный риск развития РЭ в 3 раза, причем этот риск увеличивается на 17% в год, а более высокие дозы вызывают еще больший риск. Это в общем-то закономерно без добавления прогестагенов при интактной матке.

Добавление прогестагена в схему ЗГТ в значительной степени предотвращает развитие гиперплазии эндометрия, что позволяет избежать повышения риска возникновения рака. Проведенный в 1992 г. перекрестный анализ [12] показал, что относительный риск развития РЭ у женщин, длительно получающих комбинацию эстрогена с прогестагеном, составляет 1,0, т.е. равен риску у женщин, не получающих ЗГТ.

Рак яичников. Заболеваемость раком яичников (РЯ) в РФ составляет 12,1 на 100 тыс. женского населения, а смертность — 6,6 [ 121 ]. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость раком яичников занимает второе ранговое место среди злокачественных опухолей женских половых органов, а смертность — первое, превышая соответствующие показатели для рака шейки и тела матки вместе взятые.

Недавно проведенный мета-анализ 15 контролируемых исследований [5] не выявил достоверной связи между проведением ЗГТ и развитием РЯ, а также зависимость между заболеваемостью РЯ и длительностью применения эстрогена.

Вместе с тем, в недавно проведенном исследовании, которое было опубликовано 17 июля 2002 г. в журнале JAMA [92], исследователи из Национального института рака (США) (National Cancer Institute/NCr) обнаружили, что у женщин, использующих ЗГТ после менопаузы, был повышен риск развития рака яичников.

Исследователи наблюдали 44 241 женщину, принимавшую комбинацию эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в течение 20 лет. У женщин, находящихся в постменопаузальном состоянии, риск развития рака яичника больше на 60% у принимающих ЗГТ (эстроген/МПА), чем у женщин, не использующих заместительную гормональную терапию. Риск увеличивается с продолжительностью использования эстрогена. В исследование включались женщины, которые с 1973 по 1980 г. проходили маммографическое скрининговое исследование. Участницы Breast Cancer Detection Demonstration Project набирались с 1979 по 1998 г. У женщин, получавших ЗГТ в течение 10 лет и более, был значительно повышен риск возникновения рака яичника. Относительный риск для женщин, принимавших ЗГТ от 10 до 19 лет, составлял 1,8, т.е. на 80% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген. Этот риск увеличивался у женщин, принимавших эстроген в течение 20 лет и более, и доходил до 3,2 (220% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген).

Два недавних больших исследования обнаружили связь между использованием гормонов и раком яичника. Большое проспективное исследование [89] показало, что использование эстрогена в течение 10 лет и более было связано с увеличенным риском смерти от рака яичника. В недавно проведенном в Швеции исследовании [88] получены данные, что эстроген, используемый один или вместе с прогестином (прогестин в течение 10 дней) может быть связан с увеличенным риском рака яичника. Напротив, эстроген/прогестин, используемый непрерывно (прогестин в течение 28 дней), не увеличивал риск развития рака яичника.

Вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может быть признаком рака эндометрия или нормального отторжения эндометрия, вызванного отменой комбинированного применения эстрогена и прогестагена. При циклической комбинированной терапии прогестаген добавляют в последние 10-14 дней месяца; сразу после прекращения приема прогестагена начинается «кровотечение». Здесь уместно отметить, что существуют два режима приема ЗГТ в зависимости от фазы климактерия. В перименопаузе, включающей пременопаузу плюс два года после последней менструации, назначается ЗГТ в циклическом режиме (эстрогены плюс прогестаген в последние 10-14 дней «цикла»). Поэтому циклические кровяные выделения по окончании приема прогестагена — это закономерная менструальноподобная реакция на «спад» гормонов в организме. Поскольку яичники еще не «выключились» и отмечаются флюктуации эндогенных гормонов, назначение ЗГТ в циклическом режиме способствует профилактике гиперпластических процессов и рака эндометрия. В постменопаузе (после двух лет от последней менструации) женщинам с интактной маткой назначается комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме, что позволяет избежать флюктуации гормонов и резко снизить кровяные выделения, чаще возникающие в первые три месяца приема ЗГТ.

В схемах непрерывной комбинированной терапии женщины ежедневно принимают малые дозы прогестагена. При этой схеме могут появляться нерегулярные профузные кровотечения, особенно в первые 3 мес. лечения. Однако в течение 6-12 мес. у 60-95% женщин, постоянно получающих комбинированную ЗГТ, кровотечения прекращаются.

Вагинальные кровотечения являются второй по значимости (после возможного риска развития РМЖ) причиной отказа женщин от продолжения ЗГТ. Большинство женщин не только считают отсутствие менструальных кровотечений одним из благоприятных эффектов менопаузы, но и пугаются ациклических (в отличие от регулярных) кровотечений как возможного признака рака. Женщине важно объяснить возможность ациклических кровяных выделений и, главное, ЗГТ назначается после проведения УЗИ, оценивающего толщину эндометрия (5 мм). Однако появление кровяных выделений на фоне ЗГТ после длительного периода их отсутствия требует исключить хронические изменения в матке (полип, гиперплазия, рак), включая использование УЗИ, биопсию эндометрия и гистероскопию. Каждый случай появления кровотечения после периода его отсутствия требует обследования (УЗИ и/или биопсия эндометрия).

Тромбоэмболическая болезнь. Феноменологические исследования и клинические результаты исследований показали повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (т.е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии) при проведении ЗГТ.

В исследовании HERS [13] участвовали 1380 женщин, получавших эстроген с прогестероном, и 1383 женщины, получавшие плацебо. В течение первого года лечения риск тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших ЗГТ, был в 3 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо. В последующем этот риск снижался. Полагают, что проведение ЗГТ не пероральным, а чрескожным путем может ослабить этот риск, хотя в настоящее время это предположение еще не подтверждено.

В недавно опубликованном исследовании HERS II [107] показано, что длительное назначение ЗГТ приводит к тому, что относительный риск развития венозных тромбоэмболических событий может уменьшаться после второго года терапии гормоном (p=0,08). Уменьшающийся со временем риск, вероятно, происходит из-за «размывания» чувствительной подгруппы [102] или развития толерантности.

Результаты исследования WHI [25] показали, что терапия эстрогеном/прогестином увеличила частоту тромбозов. Было продемонстрировано, что, если бы 10000 женщин принимали ЗГТ в течение года и 10000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 18 эпизодов тромбоэмболических осложнений, включая 8 случаев легочных эмболий.

источник

Молочные железы являются частью репродуктивной системы женщины, ткани молочной железы — мишенями для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и опосредованно гормонов других эндокринных желез организма.

Морфомолекулярной единицей молочной железы является альвеола. Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток лактоцитов, верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол и выбрасывать через проток скапливающийся в них секрет. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпителием, сходным по строению с железистыми клетками альвеол.

Во время лактации они гиперплазируются и продуцируют молоко, 150-200 альвеол объединяются в дольку с внутридольковым протоком из слившихся альвеолярных протоков. Вокруг долек расположена междольковая соединительная ткань. 30-80 долек объединяются в долю молочной железы, внутридольковые протоки — в долевые, выстланные двухрядным эпителием. Молочные железы состоят из 15-20 долей с выводными протоками. Эти протоки выстланы двухслойным цилиндрическим эпителием и окружены гладкомышечными клетками. Протоки открываются на соске, рецепторы кожи которого сходны с таковыми в коже наружных половых органов. Назальная мембрана альвеол переходит в интерстициальную ткань; между долями и дольками железы располагается соединительная ткань, составляющая каркас железы. В молочной железе имеется также жировая ткань. Соотношение между паренхимой (железистая ткань), соединительной и жировой тканью определяет форму и размеры молочной железы в зависимости от физиологического состояния репродуктивной системы.

Читайте также:  Что может спровоцировать развитие рака груди

Процентное соотношение жировой, соединительно-тканной и железистой
ткани молочных желез в разные возрастные периоды жизни женщины;
1 — жировая ткань; 2 — соединительная ткань; 3 — железистая ткань

Нормальная инволютивная молочная железа (женщина 62 лет)

Возрастные инволютивные изменения в структуре молочных желез характеризуются замещением паренхимы жировой тканью. Эти процессы усиливаются после 40 лет. В постменопаузе железа почти лишена железистых структур и состоит из жировой ткани с нерезко выраженными фиброзированными соединительно-тканными прослойками.

Регуляция развития и функции молочной железы

Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Основная роль принадлежит в нем эстрогенам, прогестерону и пролактину. В первой фазе пубертатного периода, до менархе, на развитие молочных желез влияют эстрогены, во второй — эстрогены и прогестерон. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон — за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. Основная роль пролактина — стимуляция секреции молока лактоцитами; под влиянием пролактина увеличивается число рецепторов эстрогенов в молочной железе. В регуляции развития молочной железы участвует и СТГ, сходный по физиологическому действию с пролактином.

Таким образом, гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Очевидно, опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно.

Структура заболеваемости молочной железы

По сложившейся традиции диагностикой и терапией заболеваний молочной железы занимаются онкологи. Очевидно в связи с этим, основное внимание уделялось злокачественным заболеваниям.

Фиброаденолипома Фиброаденолипома
(маммограмма женщины 53 лет) (УЗИ той же пациентки)

Однако чаще всего встречаются доброкачественные заболевания молочных желез: диффузная или узловая форма мастопатии, доброкачественные опухоли молочных желез.

Мастопатия — одно из самых распространенных заболеваний у женщин: в популяции заболеваемость составляет 30-40 %, а среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 58 %. Частота мастопатии достигает максимума к 45 годам и снижается в пременопаузальном возрасте. При графическом изображении заболеваемость представляет собой картину, обратную частоте рака молочной железы.

Динамика частоты мастопатии и рака молочной железы
в различные возрастные периоды:
1 — мастопатия; 2 — рак молочной железы.

Риск развития рака молочной железы

Рак молочной железы — самая частая форма рака у женщин (наряду с раком легкого). Кумулятивный риск развития рака молочный железы у женщины, дожившей до 85 лет, достигает 10%. Риск неуклонно возрастает с возрастом — как на фоне высокого уровня эстрогенов до менопаузы, так и на фоне эстрогенной недостаточности после менопаузы, т.е. рак молочной железы связан не только с уровнем эстрогенов, з является мультифакториальным заболеванием.

Инфильтративная протоковая карцинома
(маммограмма пациентки 50 лет)

Тубулярная карцинома
(маммограмма пациентки 54 лет)

Вероятностные факторы риска развития рака молочной железы

Генетические Наследственная предрасположенность
Синдромы с предрасположенностью
Репродуктивные Возраст начала менструации
Возраст первых родов
Возраст менопаузы
Тип менопаузы
Бесплодие
Строение тела Индекс массы тела
Состояние молочной железы Доброкачественные заболевания молочной железы
Плотность железы при маммографии
Наличие контралатерального рака молочной железы
Экзогенные Гормоны (оральные контрацептивны, диэтилстильбестрол)
Облучение
Алкоголь

ЗГТ и риск развития рака молочной железы

Тревога по поводу связи между проведением ЗГТ и развитием эстрогензависимых раков, особенно рака эндометрия и молочной железы, порождает негативное отношение к применению этого вида лечения у женщин в постменопаузе. К сожалению, в России этот негативизм исходит прежде всего от врачей. В настоящее время в европейских странах необоснованная боязнь увеличения частоты эстрогензависимых раков является основной причиной отказа (70%) от ЗГТ.

Имеются теоретические предпосылки того, что введение эстрогенов после менопаузы может еще больше увеличить и без того высокий риск рака молочной железы.

Однако, доказано, что эстроген активизирует процессы, которые защищают от рака молочной железы, создавая благоприятное равновесие между эстрогенной стимуляцией и биологической защитой.

Проблема связи ЗГТ после менопаузы с риском рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что и неудивительно с учетом мультифакториальной природы рака молочной железы и многочисленна модификаций ЗГТ (самих препаратов, доз, схем, длительности лечения), предложенных за эти годы. По обобщенным данным 4 исследований, краткосрочная или долгосрочная эстрогенная заместительная терапия без добавления прогестогена существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Однако, при добавлений прогестогена этого не наблюдается. Еще один факт: летальность при раке молочной железы на фоне ЗГТ не повышается, что может объясняться либо более ранней диагностикой, либо преобладанием менее злокачественных, поддающихся лечению, отграниченных опухолей, либо сочетанием обоих факторов. В 1997 г. были опубликованы коллективно пересмотренные результаты 51 эпидемиологического исследования и данные о 161116 женщинах.

Главный вывод: риск обнаружения рака молочной железы повышен при долгосрочной ЗГТ,
по прекращении лечения риск возвращается к исходному. Степень повышения абсолютного риска в связи с ЗГТ относительно невелика. Суммарная частота рака молочной железы в возрасте 50-70 лет у женщин, не получавших ЗГТ, составила 45 на 1000, у лечившихся в течение 5 лет — 47, 10 лет — 51, 20 лет — 57. Все же и эти данные неоднозначны. Надо учитывать, что в анализ вошли работы прошлых лет, когда большинство женщин получали эстрогенную монотерапию (без прогестогена), лишь 12% лечились по современным комбинированным схемам (эстроген + прогестоген). Экстраполировать эти данные на современную ЗГТ не вполне правомерно.

Совсем недавно опубликованы данные трех новых исследований Schainer c соавт (2000 г.) обнаружили некоторое повышение риска у недавно начавших ЗГТ и у лечившихся кратковременно, но расчетные показатели относительного риска невелики (близки к 1.0). По мнению Speroft (2000 г.) эти данные дискутабельны, нельзя исключить влияния привходящих методологических факторов. Ross с соавторами обнаружили, что риск при ЗГТ с циклическим приемом прогестина несколько выше, чем при непрерывной схеме, но различие статистически не значимо.

По данным Magnusson с соавт. (1999 г.), если в качестве прогестинов в ЗГТ используются производные тестостерона, риск выше, чем при использовании производных прогестерона, но опять-таки статистически эти данные не очень надежны. Даже самые последние эпидемиологические исследования связи ЗГТ с раком молочной железы дали неоднозначные результаты. Если ЗГТ не повышает риск, то очень незначительно. Сейчас проводятся эпидемиологические исследования влияния на риск рака молочной железы новых вариантов ЗГТ (в частности, на основе 17?-эстрадиола). Пока, очевидно, и с научной, и с этической точек зрения следует придерживаться положений, сформулированных рабочей группой Фонда изучения положительного и отрицательного действия терапии.

Кратковременная (до 5 лет) ЗГТ — монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном — заметно не повышает риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (втечение 10-15лет) может быть сопряжена с повышенным риском, но эпидемиологические методы недостаточно тонки, чтобы супить о случайности или неслучайности этой связи.

Такой подход подтвержден на согласительной конференции по ЗГТ 1999 г.

Мысль о раке молочной железы тревожит многих женщин, получающих ЗГТ или решающих, начинать ли лечение. В связи с этим надо рекомендовать ежегодную маммографию. Особая настороженность должна быть у женщин, имеющих родственниц 1-й — 2-й степеней родства с раком молочной железы, а также у имеющих узлы молочной железы либо фиброзно-кистозную мастопатию. Женщины должны быть информированы о положительных сторонах долгосрочной ЗГТ (касающихся сердечно-сосудистых болезней, остеопороза и болезни Альцгеймера). безусловно превосходящих риск рака молочной железы. Любопытно отметить, что женщины больше боятся умереть от рака молочной железы, недооценивая действительную основную причину смертей — сердечнососудистые заболевания (см. рисунок). Тот факт, что главная причина смертности женщин — не рак молочной железы, а сердечно-сосудистые болезни, одни женщины недооценивают, а другие даже имеют полностью противоположные представления.

Рассчитано, что на каждый случай рака молочной железы, связанный с длительной ЗГТ,
приходится более шести предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, общая смертность у женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем у нелечащихся.

Процентное соотношение смертности женщин разных возрастных групп от
рака молочной железы, рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний,
по данным Регистра онкологических заболеваний г. Онтарио за 1995 г.

Взаимосвязь сопутствующих факторов риска и заместительной гормонотерапии

Существуют противоположные мнения по поводу применения ЗГТ женщинами с сопутствующими факторами риска развития рака молочной железы.

P. Kenemans и F. Scheele рассмотрели данные, полученные с помощью метода метаанализа, о риске развития рака молочной железы при использовании ЗГТ.

К уже имеющимся факторам риска развития рака молочной железы относятся ее доброкачественные заболевания, наследственная предрасположенность, бесплодие, поздние первые роды и естественная менопауза.

Некоторые факторы риска развития рака молочной железы и значения типичного относительного риска (ОР)

Факторы риска
Категория Типичный ОР
Наследственная предрасположенность Отсутствие рака молочной железы у родственниц первой степени родства Рак молочной железы у родственниц первой степени родства 1,7
Возраст первых родов До 20 лет Старше 30 лет 1,9
Бесплодие Доношенная беременность Невынашивание 1,9
Тип менопаузы Хирургическая менопауза Естественная менопауза 1,5
Доброкачественные заболевания молочной железы Отсутствие биопсии Доброкачественные изменения, выявленные при биопсии 1,5
ЗГТ Отсутствие гормонального лечения Длительное применение 1,5

Таким образом, используя данные, полученные с помощью мета-анализов, авторы не смогли установить устойчивого синергического повышения риска возникновения рака молочной железы при применении ЗГТ для лечения больных с любым из исследуемых факторов риска.

источник

В сложном патогенетическом меха-низме возникновения климактерического и постменопаузального синдромов основная роль отводится дефициту эстрогенных влияний, для восполнения которого выработана стратегия заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В большинстве гормональных препаратов, предназначенных для проведения ЗГТ, помимо эстрогенов, с целью предупреждения пролиферативного воздействия на гормонально зависимые органы, в том числе и на молочные железы, используются, как правило, прогестины в циклическом или непрерывном режиме. В литературе постоянно обсуждается возможная связь между проведением ЗГТ и увеличением риска возникновения рака молочных желез, особенно при использовании только эстрогенов.

С другой стороны, ряд авторов указывали на снижение риска рака молочных желез при использовании комбинированных препаратов. Обсуждается также возможность и условия проведения ЗГТ после оперативного лечения рака молочной железы у пациентов с тяжелой формой климактерического и постменопаузального синдромов.

В соответствии с поставленной задачей были обследованы молочные железы у 163 женщин с климактерическим и постменопаузальным синдромом (19 из них с хирургической менопаузой). У 138 пациенток обследование проводилось на фоне применения различных по составу, дозе и методике введения гормональных препаратов, 25 женщин получали симптоматическую терапию гомеопатическими средствами (климоктоплан, климадинон) и составили условно контрольную группу.

С целью проведения ЗГТ применялись следующие препараты: эстрогеосодержащие (Прогинова, Эстрофем) — 14 пациенток; комбинированные циклические эстрогенгестагенные препараты (Климен, Циклопрогинова, Трисеквенс) — 88; комбинированные монофазные препараты -36 пациенток; эстрогенгестагенный препарат (Клиогест) — 12, эстрогенгестагенные соединения с андрогенной активностью в виде таблеток (Ливиал) -14 и в инъекциях (Гинодиан-депо) — 10 женщин.

Возраст обследованных 163 женщин колебался от 39 до 61 года. Из них 84 (51,5 %) пациенток находились в возрасте от 39 до 50 лет, а 79 (48,5%) — с 50 до 61. Средний возраст обследованных составил 49,04 года.

У 32 (20 %) из 163 обследованных женщин до применения ЗГТ, помимо жалоб, обусловленных климактерическим и постменопаузальным синдромом, отмечались периодическое напряжение и болезненность молочных желез, у 6 (3,7 %) — наличие серозно-зеленоватых выделений из сосков. В результате комплексного обследования у 111 (68,1 %) женщин патологии молочных желез не установлено, у 50 (30,7 %) выявлена диффузная форма фиброзно-кистозной болезни (ФКБ), у 2 (1,2 %) — кисты молочных желез.

Клиническое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе проведения ЗГТ показали, что влияние гормональных препаратов на неизмененные молочные железы (100 наблюдений) было разнообразно: так у большинства (93 %) женщин этой группы мы не наблюдали каких-либо изменений в структуре молочных желез, у 7 женщин в возрасте до 50 лет с сохраненными участками железистых структур на фоне приема чистых эстрогенов и циклических комбинированных препаратов наряду с появлением симптомов мастодинии отмечено незначительное усиление эхогенности железистой ткани в течение первых 2-3-х месяцев. У 6 из 7 пациенток данной группы состояние молочных желез нормализовалось, болевой синдром исчез через 2-3 месяца. Лишь у одной пациентки, 49-ти лет с посткастрацепным синдромом, с сохраненными участками железистой ткани, на фоне 3-месячного приема климена процесс локализовался в виде очаговой мастопатии. При рентгенологической маммографии плотных структур и микрокальцинатов обнаружено не было, признаков пролиферации и атипии клеток при цитологическом исследовании пунктата также не было выявлено. Тем не менее, ЗГТ этой пациентке была отменена и назначена симптоматическая терапия климактерического синдрома (климактоплант>. Состояние молочной железы в течение последующего года нормализовалось.

Прослежена динамика изменений в молочных железах у 38 пациенток с диффузной формой фиброзно-кистозной мастопатии в процессе ЗГТ. У каждой третьей из них (у 13 из 38) отмечено появление или усиление мастодинии в первые 2-3 месяца ЗГТ.

Обсуждение результатов и выводы

Полученные в ходе настоящего исследования результаты показали, что ЗГТ, проводимая с целью лечения климактерического и посткастрацепного синдромов у большинства пациенток не оказывает отрицательного влияния на состояние неизмененных молочных желез. У большинства (98,6 %) пациенток, получавших ЗГТ различными гормональными средствами от 0,5 года до 1,5 лет, не возникло каких-либо осложнений со стороны молочных желез. Лишь у одной из 100 пациенток отмечался пролиферативный эффект. Аналогичное, по данным литературы, по частоте и характеру воздействие на эн-дометрии отмечено рядом авторов при поведении ЗГТ.

В то же время, следует отметить, что сложность подбора ЗГТ во многом определяется имеющимися противопоказаниями, в том числе и со стороны молочных желез. Поэтому еще до оперативного лечения гинекологических заболеваний, желательно исчерпать все возможности консервативной терапии гиперпластических процессов молочных желез. Как известно, кистозная болезнь молочных желез успешно лечится антагонистами половых гормонов (даназол, неместран, золадекс, тамоксифен). Применение вышеуказанных препаратов с целью лечения патологии молочных желез на этапе предоперационной подготовки, даже при отсутствии такой необходимости со стороны половых органов, возможно, улучшило бы условия для хирургического вмешательства при проведении гинекологической операции и минимизировало бы возможные осложнения со стороны молочных желез в процессе ЗГТ в послеоперационном периоде.

При проведении сравнительного анализа результатов наблюдения за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ у женщин с естественной менопаузой (119 наблюдений) и у пациенток после проведенной кастрации (19 наблюдений) мы получили определенную закономерность: все 4 пациентки, у которых в процессе ЗГТ возникли наиболее значительные проблемы со стороны молочных желез, страдали посткастрационным синдромом.

Таким образом, мы пришли к выводу, что ЗГТ, применяемая с целью лечения климактерического синдрома существенно не влияет на неизменные молочные железы и не вызывает отрицательной динамики при диффузных формах ФКБ у большинства пациенток с естественной менопаузой. Следует наиболее осторожно относиться к ЗГТ, особенно к монотерапии эстрогенами, у пациенток с хирургической менопаузой и гиперпластическими заболеваниями молочных желез. Подбор гормональных препаратов для проведения ЗГТ вышеуказанным пациенткам должен производиться тщательно, сопоставляя ожидаемую пользу и возможный риск осложнений со стороны молочных желез. С целью предупреждения пролиферативного влияния на молочные железы при ЗГТ предпочтение следует отдавать комбинированным эстрогенгестагенным препаратам и синтетическому стероидному препарату — ливиал. Динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ должно проводиться регулярно каждые 6 месяцев, с применением всех основных методов диагностики. Рентгенологическую маммографию следует проводить 1 раз в год при ФКБ 1 раз в 2 года при неизмененных молочных железах как, в процессе ЗГТ, так и после ее отмены.

Читайте также:  У меня рак груди после операции отекает рука

М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, О.И. Жартовская, Н.М. Капанадзе, Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского государственного Медицинского университета (зав. Кафедрой академик РАМН Г.М. Савельева), Московский Центр планирования семьи и репродукции (гл. врач к.м.н. М.А. Курцер).

источник

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»

источник

Т.Ф. ТАТАРЧУК д.мед.н., профессор,член-кор. НАМН Украины,заместитель директора по научной работе, заведующая отделением эндокринной гинекологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины О.А. ЕФИМЕНКО к.мед.н., старший научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины

Проблема «качества жизни» женщин в период пери- и постменопаузы становится все более острой и с годами не утрачивает своей актуальности. Это связано, прежде всего, с увеличением продолжительности жизни и так называемым старением населения планеты и продлением возраста трудоспособности, что приобретает не только медицинское, но и социально экономическое значение, как в нашей стране, так и в других развитых странах.

Развитие тяжелого климактерического синдрома в менопаузе, сопровождающегося значительными нарушениями в различных органах и системах, все также остается междисциплинарной проблемой с множеством дискутабельных и часто непоследовательных и необоснованных подходов к лечению этой категории пациенток.

Несмотря на активную пропаганду здорового образа жизни от юности до старости, и существование целого ряда профилактических и геропротекторных программ, направленных на сохранения здоровья женщин, именно заместительная гормональная терапия (ЗГТ) остается «золотым стандартом» и главным патогенетически обоснованным медикаментозным методом лечения климактерических нарушений.

Поэтому вопросы о пользе и рисках применения ЗГТ в современном мире все больше привлекают внимание ученых и ведущих специалистов, занимающихся проблемой здоровья женщин. Так с 8-го по 11 июня 2011 года в Риме состоялся 13 Всемирный конгресс по менопаузе на котором была представлена обновленная версия Рекомендаций Международного общества менопаузы (MOM) по применению заместительной гормональной терапии в постменопаузальный период и стратегий сохранения здоровья в среднем возрасте. В данной статье хотелось бы остановиться на основополагающих главах этого документа, что позволит не только расширить кругозор специалистов, занимающихся вопросами здоровья женщин в менопаузе в нашей стране, но и как говорится быть на гребне волны, используя обобщенный самый современный опыт ведущих европейских ученых.

Обновленная версия рекомендаций MOM от 2011 года публикуется во время, когда атмосфера вокруг вопроса о применении ЗГТ в постменопаузальный период стала более взвешенной и можно сказать благоприятной. Маятник качнулся обратно из наиболее отрицательной точки после получения подробных данных исследования WHI, показавших важность возраста для начала терапии и хороший профиль безопасности ЗГТ в случае применения у женщин моложе 60 лет. И именно на возраст и раннее начало применения ЗГТ обращается внимание в последних рекомендациях ведущих специалистов.

Для повышения качества медицинского сопровождения пациенток бальзаковского возраста, хотелось бы остановиться на ключевых моментах этого документа. В Рекомендациях под термином ЗГТ подразумеваются виды терапий с использованием эстрогенов, про-гестагенов, комбинаций препаратов, андроге-нов и тиболона.

В разделе «Основные принципы» рекомендаций IMS (2011) отмечено следующее:

  • Решение о назначении ЗГТ должно быть частью стратегии, включающей рекомендации в отношении таких аспектов образа жизни, как питание, физические упражнения, отказ от курения, безопасный уровень потребления алкоголя и др.
  • ЗГТ следует назначать индивидуально и подбирать с учетом симптомов и необходимости профилактики, а также индивидуального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины. Риски и польза ЗГТ отличаются у женщин в период перехода к менопаузе и у лиц более старшего возраста.
  • Женщины, у которых спонтанная или ятро-генная менопауза наступает в возрасте до 45 и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осте-опороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. ЗГТ может смягчать симптомы и сохранить плотность костной ткани, и ее применение рекомендуется продолжать по меньшей мере до достижения среднего возраста возникновения менопаузы.
  • Не следует проводить ЗГТ без четких показаний к применению, т.е. при отсутствии значительных симптомов или физических проявлений недостаточности эстрогенов.
  • Женщинам, принимающим ЗГТ, следует как минимум один раз в год проходить обследование у гинеколога, включая обсуждение образа жизни и разработки стратегии по предотвращению или смягчению течения хронических заболеваний и консультаций у смежных специалистов при необходимости. Показаний к более частому маммографическому обследованию или скрининговому анализу мазка из шейки матки в настоящее время нет.
  • Причин для обязательных ограничений продолжительности ЗГТ не имеется. Решение о продолжении или прекращении терапии должны принимать хорошо информированная пациентка и ее врач, в зависимости от целей лечения и объективной оценки пользы и рисков на текущий момент.
  • Дозу препарата следует титровать до наименьшей эффективной дозы. Более низкие дозы ЗГТ, чем те, которые использовались в практике ранее, могут в достаточной мере уменьшать симптомы и поддерживать качество жизни у многих женщин.
  • Прогестерон следует добавлять к системному эстрогену при лечении всех пациенток с сохраненной маткой для предупреждения развития гиперплазии и рака эндометрия.

В целом, говоря о положительном действии ЗГТ, следует подчеркнуть ее доказанное положительное влияние при эстроген дефицитных постменопаузальных нарушениях, а именно:

  • ЗГТ остается наиболее эффективным средством при вазомоторных симптомах и атрофии органов мочеполовой системы. На фоне ЗГТ также возможно улучшение других обусловленных менопаузой нарушений, таких как боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна, половая дисфункция (в том числе снижение либидо). Также отмечено положительное влияние на качество жизни.
  • Читайте также:  Профилактика рака молочной железы первичная вторичная третичная

    БЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗГТ

    Постменопаузальный остеопороз

    ЗГТ эффективно предотвращает потерю костной ткани, связанную с наступлением менопаузы, и снижает частоту всех переломов, связанных с развитием остеопороза, в том числе позвонков и бедра, даже у женщин с невысоким их риском. Исходя из данных об эффективности, стоимости и безопасности, ЗГТ может рассматриваться, как один из видов терапии первого ряда для предотвращения и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе младше 60 лет с высоким риском переломов.

    На сегодняшний день доказано, что защитное действие ЗГТ на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) после прекращения терапии снижается с непредсказуемой скоростью, хотя некоторая степень защиты может сохраняться и после прекращения ЗГТ.

    Сердечно-сосудистые заболевания

    Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности женщин в период менопаузы. Основными первичными профилактическими мерами (помимо отказа от курения и контроля за питанием) являются снижение массы тела, нормализация артериального давления, регулярные физические упражнения, контроль уровня сахара и липидов. ЗГТ обладает потенциалом снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний благодаря положительному действию на функцию сосудов, уровень холестерина, метаболизм глюкозы и артериальное давление.

    Имеются доказательства того, что терапия эстрогенами может оказывать кардиопротекторное действие, если ее начать в пре- или перименопаузе и продолжать в течение длительного периода времени (концепция «окна терапевтических возможностей»). ЗГТ снижает риск развития сахарного диабета и ССЗ, влияя на липидный профиль и метаболический синдром.

    У женщин в возрасте младше 60 лет, у которых симптомы менопаузы появились недавно и не выявлено признаков ССЗ, инициация ЗГТ не вызывает ранних неблагоприятных последствий и может снизить заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС). Решение о продолжении ЗГТ у таких женщин после 60 лет должно быть принято на основании общей оценки соотношения польза/риск.

    Инициация ЗГТ у женщин старше 60 лет, а также у пациенток с длительностью менопаузы более 10 лет может способствовать повышению риска развития кардиоваску-лярных заболеваний преимущественно в первые 2 года применения. Поэтому проводить ЗГТ у женщин старше 60 лет исключительно с целью первичной профилактики ИБС не рекомендуется.

    Другие благоприятные эффекты

    Системная ЗГТ и эстрогены для местного применения обладают способностью предотвращать атрофические изменения мочеполового тракта, обусловленные недостаточностью эстрогенов, и поддерживать слизистую влагалища в соответствующем возрасту здоровом состоянии. ЗГТ также благоприятно влияет на состояние соединительной ткани, кожи, суставов и межпозвоночных дисков. Применение в качестве таковой комбинации конъюгиро-ванных конских эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата в течение более 4 лет может снизить риск развития рака толстой кишки. ЗГТ, инициированная в период перименопаузы или применяемая у женщин более молодого возраста в постменопаузе, связана со снижением ри-ска развития болезни Альцгеймера.

    ВОЗМОЖНЫЕ СЕРЬЕЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗГТ

    Исследования рисков, связанных с применением гормонов в постменопаузальном периоде, фокусировались преимущественно на раке молочной железы (РМЖ) и эндометрия, венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбозе глубоких вен), инсульте и коронарных заболеваниях.

    Рак молочной железы

    Частота РМЖ в разных странах варьирует. Степень связи между применением ЗГТ в постменопаузальном периоде и развитием РМЖ остается спорной.

    Женщине необходимо объяснить, что возможное повышение риска развития РМЖ, связанное с ЗГТ, невелико (менее 0,1% в год или 30 кг/м2) страдает более 20% женской популяции во многих странах мира. Значимость проблемы ожирения все больше возрастает в определенных социальных слоях общества, а также среди детей.

  • Снижение веса всего на 5-10% является важным для улучшения состояний, связанных с синдромом инсулино-резистентности.
  • Основные принципы здорового питания: несколько порций фруктов и овощей в день, потребление пищевой клетчатки, рыба два раза в неделю, сокращение потребления жиров. Ограничение потребления соли, суточная порция алкоголя не должна превышать 30 г для мужчин и 20 г для женщин.
  • Отказ от курения.
  • Изменение образа жизни, включающее социализацию, физическую и умственную активность.
  • Урогинекология

    • Такие симптомыкак сухость и болезненность влагалища, диспареуния, частое мочеиспускание, никтурия, позывы к мочеиспусканию, крайне распространены у женщин в постмено-паузальный период. Распространенность недержания мочи с возрастом увеличивается. В целом, 25% женщин сообщают о недержании мочи, из которых 7% считают его значительным; 50% женщин жалуются на недержание мочи при стрессах, 11% — на императивное недержание; и 36% на смешанное недержание.
    • Урогенитальные симптомы хорошо купируются эстрогенами. Часто требуется длительная терапия, поскольку симптомы могут возобновляться после прекращения лечения. Системные риски при применении местных эстрогенов с низким потенциалом и в низкой дозе не определены.
    • У лиц в постменопаузальном периоде с гиперактивностью мочевого пузыря после изменения образа жизни и ретренинга мочевого пузыря терапией первой линии являются антимуска-риновые препараты в сочетании с местными эстрогенами.
    • Для всех женщин, жалующихся на стрессовое недержание мочи, в первую очередь будет полезной тренировка мышц тазового дна. Антидепрессант дулоксетин может действовать синергично с консервативной терапией. Однако многим женщинам требуется оперативное лечение, и наиболее часто с этой целью применяются ретролобковая и трансобтураторная петли.
    • В настоящее время системная терапия эстрогенами не рекомендуется женщинам со стрессовым недержанием мочи.

    Общие рекомендации

    • Цель лечения при остеопорозе является предотвращение переломов. При выборе терапии следует исходить из соотношения эффективности, рисков и стоимости.
    • Порог вмешательства для назначения терапии может основываться на 10-летней вероятности переломов и будет специфическим в каждой отдельной стране.
    • Соотношение стоимость-эффективность терапии с целью профилактики переломов при остеопорозе более выгодно применять у женщин с повышенным риском переломов. Порог относительного риска переломов является специфичным в зависимости от системы здравоохранения.

    Гормональная терапия

    • ЗГТ эффективна в профилактике потери костной ткани, связанной с наступлением менопаузы или вторичной аменореей.
    • ЗГТ снижает частоту всех переломов, связанных с остеопорозом, в т.ч. переломов позвонков и бедра, даже в популяции женщин без высокого риска переломов.
    • ЗГТ является одной из стратегий первого выбора для лечения женщин в постменопаузе в возрастной группе 50-60 лет со значительным риском переломов.
    • Защитное действие ЗГТ на минеральную плотность-костной ткани утрачивается с непредсказуемой скоро-стьюпосле прекращения терапии. Хотя некоторая степень защиты от переломов может сохраняться после прекращения ЗГТ, пациенткам группы высокого риска развития переломов может понадобиться дополнительное лечение-препаратами с доказанными свойствами сохранения костной ткани.
    • При продолжении ЗГТ у женщин после 60 лет единственно с целью профилактики переломов следует учитывать возможные побочные эффекты, которые могут развиться при применении определенной дозы и определенной схемы ЗГТ по сравнению с другими проверенными методами лечения.
    • Начинать ЗГТ после 60 лет только с целью предотвращения переломов не рекомендуется.

    Негормональная терапия

    • Рекомендуемое ежедневное потребление кальция с пищей для женщин в постменопаузе составляет 1000-1200 мг.
    • Добавки, содержащие кальций, в количестве, превышающем рекомендуемое потребление с пищей (общее потребление), могут неблагоприятно влиять на сердечнососудистую систему.
    • Рекомендуемое потребление витамина D с пищей в постменопаузальном периоде составляет 800-1000 МЕд.
    • Бисфосфонаты являются мощными ингибиторами резорбции костей и снижают скорость ремоделирования кости, с доказанной эффективностью в профилактике переломов позвонков и бедра.
    • Бисфосфонаты оказывают благоприятное действие при некоторых онкозаболеваниях и препятствуют метастазированию РМЖ в костную ткань.

    Кожа, хрящевая ткань и другие соединительные ткани

    Кожа, сонная артерия и межпозвонковые диски

    • Эстрогены благоприятно влияют на метаболизм соединительной ткани во всем организме.
    • После менопаузы отмечается потеря соединительной ткани в дерме кожи, темпы которой при применении эстрогенов в некоторых случаях значительно замедляются.
    • Подобные изменения соединительной ткани отмечаются и в стенках артерий.
    • После наступления менопаузы межпозвонковые диски истончаются, и терапия эстрогенами может предупредить этот процесс.

    Суставные хрящи и менопауза

    • Выраженное преобладание полиартику-лярного остеоартрита и в частности выраженное повышение частоты развития остеоартрита у женщин после менопаузы свидетельствует о важности женских половых гормонов для го-меостаза хрящей.
    • Своевременное начало терапии эстрогенами/селективными модуляторами эстроген-ных рецепторов может предотвратить потерю костной и хрящевой ткани, сопутствующую менопаузе, посредством прямых и косвенных механизмов.

    Сердечно-сосудистая система

    • Менопауза может считаться фактором риска развития ИБС у женщин в связи с потенциальным влиянием угасания функции яичников на функцию сердечно-сосудистой системы, АД и различные метаболические параметры (толерантность к глюкозе, профиль липидов).
    • Стратегия профилактики должна быть направлена на снижение АД, контроль веса и метаболизма глюкозы. Стенокардия у женщин чаще протекает без обструкции коронарных артерий, но в случае развития инфаркта прогноз у женщин значительно хуже, чем у мужчин.

    Гормональная терапия в постменопаузе и ИБС

    • Большая часть результатов доклинических и обсервационных исследований подтверждает потенциальную пользу ЗГТ в снижении риска развития ИБС. Эстрогены благоприятно влияют на различные метаболические факторы риска ИБС. Установлено, что снижение риска развития впервые выявленного сахарного диабета связано с применением ЗГТ.
    • Результаты масштабных рандомизированных и обсервационных исследований свидетельствуют о важности возраста для начала применения гормональных препаратов. Благоприятное действие на коронарные сосуды отмечалось только у тех лиц, менопауза у которых наступила менее 10 лет назад.
    • ЗГТ не рекомендуется начинать у пожилых женщин с ИБС.

    Влияние ЗГТ на инсульт

    • Повышенный абсолютный риск при ЗГТ будет ниже у женщин в возрасте менее 60 лет, поскольку частота инсульта ниже в более молодой возрастной группе. После наступления менопаузы не отмечается значительных изменений относительного риска инсульта в зависимости от возраста или времени с момента наступления менопаузы.
    • По данным единичного, должным образом спланированного клинического исследования с участием женщин в постменопаузе с наличием в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, терапия эстрогенами не должна назначаться для вторичной профилактики инсульта.

    Влияние на свертывающую систему крови

    Профилактика венозной тромбоэмболии

    • ВТЭ — одно из основных нежелательных явлений, отмечаемых на фоне применения пероральной ЗГТ и СМЭР. Риск возрастает с увеличением дозы эстрогена, возрастом и индексом массы тела, и выше в первые годы терапии.
    • Применение 17β-эстрадиола (но не этинилэстрадиола) в различных лекарственных формах, не предназначенных для перорального приема, может быть предпочтительней при повышенном риске венозной тромбоэмболии благодаря отсутствию эффекта первичного прохождения препарата через печень.

    Болезнь Альцгеймера

    • По данным наблюдений, применение ЗГТ у женщин более молодого возраста в период менопаузы связано с более низким риском развития болезни Альцгеймера.

    Онкологические риски

    ЗГТ и рак молочной железы

    • Данные группы приема эстрогенов с прогестагеном в исследовании WHI свидетельствуют о повышении частоты рака молочной железы в среднем после 5,6 лет дальнейшего наблюдения, хотя после поправки на другие факторы эта величина оказалась статистически незначимой. Женщинам, не применявшим ЗГТ до исследования, более высокий риск рака не угрожал в течение до 7 лет после начала терапии.
    • Применение микронизированного прогестерона или дидрогестерона в сочетании с пероральным или трансдер-мальным эстрадиолом имеет лучший профиль в отношении риска развития РМЖ по сравнению с синтетическими прогестагенами как минимум в течение 5 лет. Однако глубоких клинических исследований в этом направлении пока не проводилось.
    • Риск диагностирования РМЖ резко снижается после прекращения ЗГТ; через 5 лет он может быть не выше, чем у женщин, которые не применяли такое лечение.
    • Факторы образа жизни, повышающие риск рака молочной железы, включают постменопаузальное ожирение, повышенное потребление алкоголя, сниженную физическую активность.
    • К факторам, на которые невозможно повлиять, относятся семейный анамнез, повышенная маммографическая плотность груди, атипичная гиперплазия протоков.
    • Повышенный риск рака, отмечаемый при применении ЗГТ, можно отчасти снизить путем отбора женщин с меньшим индивидуальным исходным риском и предоставления информации о профилактических мерах, направленных на поддержание здорового образа жизни.

    ЗГТ и эндометрий

    • Монотерапия эстрогенами сопровождается повышением риска развития гиперплазии и рака эндометрия, который зависит от дозы и длительности терапии. Этот повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения лечения.
    • Прогестагены препятствуют пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами.
    • Для защиты эндометрия необходимо примять проге-стаген в соответствующей дозе в течение не менее чем 12 из 30 дней.
    • Непрерывный режим комбинированной терапии связан с более низким риском развития рака эндометрия по сравнению с популяцией без лечения.
    • Новые режимы терапии с применением низких доз вызывают меньшую стимуляцию эндометрия и меньше кровотечений.
    • Применение ЗГТ обычно не рекомендуется после лечения рака эндометрия, хотя данных пока недостаточно.
    • Ожирение повышает риск развития патологии эндометрия.

    ЗГТ и рак яичников

    • Исследование WHI — единственное рандомизированное клиническое исследование, в котором изучали риск развития рака яичников при ЗГТ. У женщин, принимавших комбинированную ЗГТ, не наблюдалось значительного повышения такого риска.
    • В целом длительная монотерапия эстрогенами может быть связана с небольшим относительным риском развития рака яичников, составляющим 0,7 случая на 1000 женщин за 5 лет применения, в то время как при использовании комбинации эстроген + прогестаген риск значительно ниже либо вообще отсутствует.

    ЗГТ и колоректальный рак

    • Большинство обсервационных исследований показали снижение риска развития колоректального рака у женщин на фоне применения пероральной ЗГТ.
    • Результаты трех метаанализов свидетельствуют оснижении риска колоректального рака при ЗГТ и сохранении благоприятного эффекта в течение 4 лет после прекращения терапии.

    ЗГТ и рак шейки матки

    • Длительные когортные исследования показали отсутствие повышенного риска развития рака шейки матки при применении ЗГТ.
    • В исследовании WHI на фоне ЗГТ повышения риска рака шейки матки не наблюдалось.

    Дополнительные методы лечения вазомоторных симптомов

    • На данный момент в высококачественных исследованиях не было получено согласованных доказательств эффективности вспомогательных или безрецептурных препаратов в снижении тяжести и частоты приливов или ночной потливости.

    «Биоидентичные» или «натуральные» гормоны

    • Такие названия, как «биоидентичные» или «натуральные» гормоны и их реклама не имеют научного обоснования, позволяющего отделить их от множества зарегистрированных препаратов для ЗГТ.
    • Так называемые «натуральные», но синтезированные человеком гормоны могут содержаться в «биоидентичных» препаратах в комбинациях и дозах, которые никогда не изучались в публичных качественных клинических исследованиях. Данные об эффективности и безопасности длительной терапии любым из этих препаратов отсутствуют.
    • С длительным применением эстрогенсо-держащих биоидентичных гормонов может быть связано развитие патологии эндометрия.

    Постменопаузальная вагинальная атрофия

    • Вагинальная атрофия становится клинически выраженной через 4-5 лет после наступления менопаузы, и объективные изменения, так же, как и субъективные жалобы, отмечаются у 25-50% всех женщин в постменопаузе.
    • Следует как можно раньше выявлять постменопаузальную атрофию и назначать соответствующее лечение на ранней стадии, прежде чем произойдут необратимые атрофи-ческие изменения.
    • Лечение необходимо продолжать для сохранения положительного эффекта.

    Все местные препараты эстрогенов эффективны, и выбор метода лечения обычно зависит от предпочтений пациентки.

  • Данные о применении вагинальных эстрогенов у женщин с гинекологическими видами гормональнозависимого рака ограничены и, следовательно, при их применении необходимо соблюдать осторожность.
  • Таким образом, принимая во внимание обновленные рекомендации MOM по применению ЗГТ, можно отметить несколько важных пунктов, а именно:

    • Применение ЗГТ очень актуально и является частью общей стратегии сохранения здоровья и качества жизни в зрелом возрасте.
    • Требуются дальнейшие многоцентровые масштабные исследования по исследованию влияния ЗГТ на организм в целом с целью минимизации возможных рисков ее применения.
    • Необходим индивидуальный подход в выборе препаратов, режимов, доз и пути введения в каждом конкретном случае с вычислением конкретных рисков и ожидаемой пользы у каждой отдельной женщины, принимая во внимание возраст и преморбидный фон.

    И так, на сегодняшний день в арсенале современного врача имеется широкий ассортимент препаратов ЗГТ, что позволит ему, используя огромный арсенал данных доказательной медицины», не только выполнять свою главную миссию лечения но и осуществлять давно забытое предназначение медицины -пропагандировать современные медицинские знания среди коллег и населения.

    источник