Меню Рубрики

Схема химиотерапии при раке молочной железы fac

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Химиотерапевтические назначения, как правило, определяются схемами приемов препаратов. Такие схемы химиотерапии считаются общепризнанными и подбираются для каждого отдельно взятого случая индивидуально. Для врача-онколога названия схем говорят сами о себе: FOLFIRI, XELOX и пр. А как разобраться в подобных терминах обычному пациенту?

«Код» терапевтических схем – это сочетание начальных букв названий цитостатических препаратов, которые рекомендованы пациенту. Более того, расположение заглавных букв означает также и порядок применения этих медикаментов. Например, химиотерапия по схеме AC означает, что больной сначала получает препарат Адриамицин (A), а потом – Циклофосфамид (C).

Подобных готовых схем химиотерапевтического лечения разработано очень много. Все они отличаются друг от друга лекарственными составляющими, условиями введения и дозировками, а также имеют конкретную направленность воздействия.

Разберем несколько примеров наиболее распространенных химиотерапевтических схем.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Данная схема подразумевает использование двух медпрепаратов: Циклофосфамида (алкилирующего цитостатика с хлорэтиламиновой принадлежностью) и Адриамицина, аналогом которого является часто используемый Доксорубицин.

Циклофосфамид вводят в вену в количестве 0,6 г на м² в изотоническом растворе или растворе глюкозы. Длительность лечения – один раз в 21 день.

Доксорубицин вводят в количестве 0,06 г на м², один раз в 21 день.

Степень тошнотворности (эметогенности) лечения – достаточно высокая.

Наиболее частые побочные эффекты:

  • приступы тошноты и рвоты;
  • облысение;
  • нейтропения.

Схема AC применяется в основном для лечения злокачественных заболеваний молочных желез.

[12], [13], [14], [15]

Схема включает в себя применение препаратов Капецитабина и Оксалиплатина – это сочетание антиметаболита и алкилирующего средства.

Предусматривается использование 0,085-0,13 г на м² Оксалиплатина в 5% глюкозном растворе и 1 г на м² Капецитабина (дважды в сутки). Лечение проводят на протяжении каждых 3-х недель.

Возможные побочные эффекты:

  • понос;
  • приступы тошноты и рвоты;
  • нейтропения;
  • синдром раздраженных ладоней и подошв.

Схема XELOX достаточно часто назначают при раковых опухолях кишечника и пищевода.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

При лимфоме – злокачественном поражении лимфатической системы – обычно используют комбинированную терапию с введением краткого химиотерапевтического курса, который проводится перед радиолечением.

В настоящее время стандартной схемой при лимфоме считается проведение двух или трех курсов протокола ABVD – это сочетание таких препаратов, как Адриамицин (0,025 г/м), Блеомицин (0,01 г/м), Винбластин (0,006 г/м) и Дакарбазин (0,375 г/м). Режим инъекций – 1 и 15 сутки.

Возможные побочные проявления:

  • боли в голове;
  • облысение;
  • понижение кровяного давления;
  • анорексия;
  • лейкоцитопения.

При лимфоме Ходжкина может быть назначена расширенная схема химиотерапии, которая обозначена аббревиатурой BEACOPP escalated.

В состав расширенной схемы входят следующие препараты: Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин и Преднизолон. Такое сочетание позволяет увеличить шансы на излечение и поднять уровень выживаемости пациентов. Тем не менее, при введении большего количества лекарственных средств степень токсичности для организма также повышается.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]

Схема FAC применяется при лечении рака молочных желез, особенно на ранних стадиях.

Протокол включает в себя использование следующих препаратов:

  • Фторурацил – 0,5 г на м в сутки внутривенно, на первый и восьмой день;
  • Адриамицин – 0,05 г на м внутривенно в первый день;
  • Циклофосфамид – 0,5 г на м внутривенно в первый день.

Среди возможных побочных проявлений присутствуют:

  • угнетение кроветворной функции;
  • ухудшение работы пищеварительной системы;
  • облысение;
  • бесплодие;
  • поражение печени.

В качестве аналога возможно назначение зеркальных схем химиотерапии – CAF и CAF расширенная.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

Существует несколько подобных видов схем FOLFOX, в том числе и расширенная версия протокола. Используемые химиопрепараты:

  • 5-фторурацил – I день: 1,5-2 г на протяжении 22 ч в глюкозном растворе; II день: повтор;
  • Лейковорин – 0,5 г на протяжении 2-х ч, повтор на второй день;
  • Оксалиплатин – 0,1 г на м в первые сутки одновременно с введением Лейковорина.

Курс проводится один раз в две недели.

Схема используется в основном для лечения злокачественных поражений кишечника.

Из вероятных побочных эффектов можно выделить:

В настоящее время чаще всего используется химиотерапевтическая схема FOLFOX 7, курс которой рассчитан на один день.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Для химиотерапии раковой опухоли в желудке подходят несколько схем с различным сочетанием препаратов. Выбор схемы остается за доктором, который учитывает особенности клинической симптоматики и общее состояние больного. Наиболее часто используют следующие комбинации медикаментов-цитостатиков:

  • ECF – комбинация Эпирубицина, Цисплатина и Фторурацила;
  • ECX – сочетание Эпирубицина, Цисплатина и Капецитабина;
  • FEMTX – комбинация Фторурацила, Эпирубицина и Метотрексата.

До оперативного вмешательства может быть назначен Капецитабин или Цисплатин с 5-Фторурацилом в комплексе с лучевым лечением.

Для лечения больных с запущенными стадиями рака желудка могут использоваться и другие протоколы:

  • DCF – сочетание Доцетаксела, Цисплатина и 5-фторурацила;
  • сочетание Цисплатина и Иринотекана;
  • Оксалиплатин и Капецитабин.

Большинство специалистов стараются ограничивать количество химиопрепаратов в протоколах, чтобы уменьшить степень побочных проявлений. Как известно, нежелательные побочные эффекты – это частое последствие химиотерапии.

[53], [54], [55], [56]

Схема Мейо – это стандартная программа адъювантного химиотерапевтического лечения, то есть, такого лечения, которое назначается в дополнение к основной терапии.

Схема подразумевает применение Лейковорина в количестве 0,02 г на м² с 1 по 5 день, а также 5-фторурацила в количестве 0,425 г на м², с 1 по 5 день. Курс чередуют каждые 4 недели, а начиная с третьего курса – 5 недель. Количество и названия препаратов, используемых в схеме, могут варьироваться, а частота приема остается прежней.

Побочные действия предложенной схемы не отличаются от тех, которые можно наблюдать при других сочетаниях препаратов. Для протокола характерны диарея и стоматит, торможение кроветворения, дерматиты.

Благодаря своей лечебной эффективности, схема Мейо активно используется в большинстве известных онкологических клиник. Это удобная и простая программа, которую можно применять для лечения пациентов с разными стадиями раковых процессов.

[57], [58], [59], [60], [61], [62]

Схема CAF является зеркальным отражением схожей программы FAC и применяется преимущественно для лечения раковых опухолей молочных желез. Химиопрепараты для данного протокола следующие:

  • Циклофосфамида– 0,1 г на м² в день (с первого по 14 день);
  • Адриамицина– 0,03 г на м² в день (в первый и 8-й день);
  • 5-фторурацила– 0,4-0,5 г на м² в день (в первый и 8-й день).

Повтор лечения – каждые 28 дней.

Также применима другая схема CAF:

  • Циклофосфамида – 0,5 г на м² в первый день;
  • Адриамицина – 0,05 г на м² в первый день;
  • 5-фторурацила – 0,4-0,5 г на м² в первый день.

Такой курс следует повторять на каждый 28 день.

Кроме этого, существует расширенный высокодозный протокол CAF, дополненный гранулоцитарным колоностимулирующим фактором: такое лечение более эффективно, но представляет собой немалую нагрузку на организм. Поэтому высокодозное лечение может быть назначено только пациентам с хорошими общими показателями здоровья.

[63], [64], [65], [66], [67]

Антрациклины – это противораковые антибиотики, представленные Доксорубицином, Даунорубицином, Идарубицином, а также менее используемым Эпирубицином. Свойство таких химиопрепаратов – угнетать ДНК-изомеразу и провоцировать одноэлектронное и двухэлектронное окисление. Как следствие, формируются гидроксильные радикалы с эффективной степенью антиракового действия. Правда, кроме этого, антрациклиновые препараты оказывают выраженное токсическое воздействие на кроветворение и пищеварительную систему. Зачастую в месте введения таких химиопрепаратов возникает дерматонекроз, для устранения которого приходится прибегать к пересадке участка кожных покровов.

В антрациклиновых схемах наиболее часто присутствует Даунорубицин. Его применяют в количестве 0,045 г на м² в день. В последнее время специалисты замечают эффективность замены этого препарата более новым средством – Идарубицином.

При длительном использовании антрациклиновых протоколов может наблюдаться кардиотоксический эффект – развитие доксорубициновой кардиомиопатии, о чем должны знать не только врачи, но и их пациенты.

Многие типы раковых опухолей поддаются излечению только при помощи химиотерапии. Как правило, схемы химиотерапии назначаются с учетом всех положительных и негативных моментов лечения, что оговаривается предварительно, на этапе выбора препаратов.

[68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78]

источник

В 2003 г. St. Gallen Consensus Panel подразделила множество доступных схем адъювантной химиотерапии (XT) па комбинации со стандартной и наилучшей эффективностью. Препараты, отнесенные к стандартно эффективным, включили в себя доксорубицин (Адриамицин) и циклофосфамид (АС х 4), циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF х 6).

Препараты с наилучшей эффективностью включали FA(E)C х 6, CA(E)F х 6, AE-CMF, ТАС х 6, АС х 4 + паклитаксел (Р) х 4 или доцетаксел (D) х 4, FEC х 3 + D х 3.

«Практические клинические рекомендации по лечению рака молочной железы (РМЖ)» (документ канадского консенсуса) были опубликованы в 1998 г. Был проведен исчерпывающий анализ литературы с учетом уровня доказательности исследований. Хотя проблема РМЖ была рассмотрена полностью, замечания из доклада будут ограничены обсуждением XT.

По мнению руководящего комитета, до выбора адъювантной системной терапии в первую очередь следует оценить прогноз без лечения. На основании размера опухоли, гистологической картины и морфологии клеточного ядра, статуса ЭР, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды риск рецидива может быть расценен как низкий, умеренный или высокий.

Пациенткам в пре- и постменопаузе, у которых предполагается низкий риск рецидивов, можно не рекомендовать адъювантную системную терапию. У женщин со средней степенью риска и ЭР-положительными опухолями средством выбора служит тамоксифен. Его следует принимать ежедневно в течение 5 лет. Женщинам с высокой степенью риска показана системная терапия. XT следует рекомендовать всем женщинам с ЭР-отрицательными опухолями. Два рекомендуемых режима:
1) 6 циклов CMF;
2) 4 цикла АС.

В исследованиях, сравнивающих два режима, были отмечены близкие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Многие исследователи предпочитают схему АС, поскольку требуется меньше времени для ее проведения, меньшее количество визитов в клинику и она обладает меньшей токсичностью. Для многих женщин старше 70 лет и с более высоким риском рекомендуется монотерапия тамоксифеном.

Согласно канадским консенсусным рекомендациям, всем женщинам в период пременопаузы со II стадией РМЖ следует проводить химиотерапию (XT). Полихимиотерапия (ПХТ) предпочтительнее длительной монотерапии. Предлагается 6-месячный курс CMF или 3-месячный курс АС. 6-месячный курс CMF был таким же эффективным, как 4 цикла АС (согласно протоколу В-15 NSABP). В других исследованиях показано, что 6-месячный курс CMF так же эффективен, как 12—24-месячный курс CMF.

Если возможно, должны использоваться полные стандартные дозы. В миланском исследовании с 20-летним периодом наблюдения только у больных, получивших хотя бы 85 % запланированной дозы CMF, наблюдался эффект от адъювантной терапии. Женщинам в постменопаузе со 11 стадией ЭР-положительных опухолей следует назначать тамоксифен.

Рекомендации NCCN по проведению химиотерапии (XT) детально описаны на Интернет-сайте 2006 NCCN. Было выявлено, что наклитаксел (Таксол) эффективен в лечении рака молочной железы (РМЖ). В настоящее время паклитаксел и доцетаксел (Таксотер) включаются в стандартные протоколы лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Было показано, что паклитакссл обладает выраженной противоопухолевой активностью при доксорубицин-резистентном раке молочной железы (РМЖ).

При раке молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER-2 эффективно применение трастузумаба (Герцептин) — гуманизированного моноклонального антитела, селективно с высокой аффинностью связывающегося с внеклеточным доменом рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста (EGFR). Обнадеживающие результаты получены не только при рецидивах рака молочной железы (РМЖ), но и в составе полихимиотерапии (ПХТ) первой линии.

«±» — использование необязательно; С — полихимиотерапия; Е — эндокринная терапия; Tr — трастузумаб
а Благоприятные прогностические факторы: хорошо дифференцированная опухоль.
b Неблагоприятные прогностические факторы:
умеренно- или низкодифференцированная опухоль, инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды, гиперэкспрессия HER-2.

источник

Химиотерапия при раке молочной железы – один из основных и достаточно давно используемых методов лечения. Она может использоваться в качестве единственного способа воздействия на злокачественную опухоль, эффективность такой терапевтической схемы зависит от вида раковых клеток и стадии заболевания. Но чаще всего химиотерапия входит в схему комплексного лечения рака молочных желез у женщин и мужчин.

Химиотерапия – это системный цитостатический метод воздействия на раковые клетки. При этом вводимые в организм пациента химиопрепараты разносятся с током крови и распределяются по всем тканям. Даже избирательно работающий гематоэнцефалический барьер не является для них преградой. Это обеспечивает химиотерапии системность, препараты действуют не только на первичный (основной) опухолевый очаг, но и на рассеянные отдаленные метастазы. В результате угнетается рост злокачественных клеток даже в мельчайших, еще не диагностированных метастатических отсевах.

Выделяют две основные группы химиопрепаратов:

    с цитотоксическим действием (нарушающие функционирование основных клеточных органелл и вызывающие гибель клеток), приводят к некрозу опухоли; с цитостатическим действием (подавляющие процесс клеточного деления и клональную пролиферацию), они также провоцируют апоптоз потерявших способность к размножению клеток.

Препараты для химиотерапии рака молочной железы могут действовать на белковые молекулы, которые связываются с нуклеиновыми кислотами или отвечают за формирование скелета клетки. Некоторые из них замедляют или нарушают процесс репликации генов, другие способствуют образованию токсичных свободных радикалов или обладают антиметаболическим действием.

Каждому препарату присущ определенный механизм действия, что и лежит в основе клинической классификации химиотерапевтических средств. При раке молочной железы могут быть назначены определенные схемы химиотерапии, включающие тщательно подобранную комбинацию различных лекарств.

Лекарства для противоопухолевого лечения не обладают избирательностью, они негативно влияют на жизнедеятельность всех клеток человеческого тела. В то же время антинеопластические цитостатики оказывают максимальное влияние на активно делящиеся клетки.

Злокачественным опухолям свойственна самая высокая скорость пролиферации, что сопровождается значительным снижением клеточной дифференцировки, торможением естественных механизмов самоконтроля и склонностью к инвазии в соседние ткани. Именно этим объясняется высокая эффективность цитостатиков, в результате их действия опухолевые клетки перестают делиться и вскоре гибнут.

Скорость пролиферации нормальных клеток человеческого организма значительно ниже, чем у неопластических. Поэтому, даже активно делящиеся структуры (гемопоэтическая, эпителиальная ткань, клетки иммунной системы и волосяные фолликулы) повреждаются не столь глубоко. После прекращения действия цитостатиков они способны к восстановлению своего функционирования, а большинство побочных эффектов при этом значительно уменьшаются по выраженности или вовсе исчезают.

Современная медицина различает следующие виды химиотерапии:

    При раке молочной железы химиотерапия бывает амбулаторной и стационарной. При этом выбор зависит от мощности назначенных препаратов, выраженности предполагаемых побочных эффектов и состояния пациентки. Химиотерапия может выступать как основной способ лечения рака. Такая методика чаще всего применяется при солидных высокочувствительных к препаратам опухолях. Она показана также при невозможности или нерациональности использовать другие варианты ликвидации рака (при множественных метастазах и неоперабельной форме рака). При этом обычно применяются мощные и «жесткие» терапевтические схемы, позволяющие воздействовать на раковые клетки на всех стадиях пролиферации. Еще одна разновидность – адьювантная химиотерапия. При этом применение химиопрепаратов является дополнением к другим способам лечения рака молочной железы (гормонотерапией), а сама опухоль подлежит удалению хирургическим путем.

В современной клинической практике используются 2 варианта: неоадьювантная химиотерапия (назначаемая на предоперационном этапе как подготовка к радикальному лечению) и послеоперационная. В первом случае основными задачами являются сдерживание роста опухоли и профилактика метастазирования. А после операции химиопрепараты назначаются с противорецидивной целью. Существует также индукционная химиотерапии до операции при раке молочной железы больших размеров и с индурационным отеком окружающих тканей. С помощью такого лечения стараются уменьшить размеры опухоли, переводя рак в операбельную форму.

Химиотерапевтические схемы обозначаются по начальным буквам препаратов, которые при этом используются. Наиболее применяемыми являются CMF, ТАС, FAC, FEC, DA и AC.

Нередко для обозначения вида используемого химиотерапевтического лечения используют такие названия, как красная, синяя, белая и желтая химиотерапия. Это связано с цветом вводимых внутривенно лекарственных растворов.

Красная химиотерапия рака молочной железы – наиболее сильная и при этом очень токсичная. Поэтому она обычно хуже переносится и сопровождается большим количеством осложнений. При такой схеме используются Доксорубицин, Эпирубицин, Идарубицин с цитостатическим действием, что обеспечивается их антимитотическим и антипролиферативным эффектами.

При желтой схеме назначаются Метотрексат, Фторурацил, Циклофосфамид. Эти препараты не столь токсичны, лечение субъективно ощущается как более мягкое. Синяя (на основе Митомицина и Митоксантрона) и белая (с таксанами) химиотерапевтические схемы при раке молочной железы используются при наличии определенных показаний.

Химиотерапия может быть назначена на любой стадии рака молочной железы. При этом могут преследоваться разные цели, что будет влиять на ожидаемый результат проводимого лечения. При оценке необходимости применения цитостатиков и выборе препарата учитываются несколько факторов:

    размер первичного опухолевого очага, его локализация и степень инвазии в окружающие ткани; гистологический подтип злокачественных клеток, характер экспрессивности выделенного онкогена и степень его дифференцировки; вовлеченность в опухолевый процесс пакета регионарных лимфатических узлов, наличие лимфогенных метастазов; гормональный статус злокачественной опухоли, что определяется с помощью иммуногистохимического анализа с оценкой наличия рецепторов к половым гормонам (эстрогену, прогестерону) и степени их экспрессии; динамика роста опухолевого очага; общий гормональный статус пациентки, полноценность функционирования ее яичников; возраст (на момент первичной диагностики рака и во время проводимого лечения).

Каждой пациентке составляется индивидуальная схема лечения, при этом разные виды и схемы химиотерапии могут комбинироваться друг с другом. До начала применения препаратов изучается молекулярно-генетический профиль опухоли с использованием тестов Oncotype DX и/или Mammaprint™.

При раке молочной железы I стадии

Химиотерапию используют, если опухоль является эндокриннечувствительной, люминальной и нелюминальной HER-2 позитивной, люминальтной HER-2 негативной. Важное показание для назначения цитостатиков – возраст пациентки до 35 лет. На 1 стадии химиотерапия является адьювантной, используется с профилактической целью после проведенного оперативного лечения. В некоторых случаях она комбинируется с эндокринотерапией. При этом используются различные схемы на основе комбинации нескольких антрациклинов. Лишь при наличии противопоказаний для назначения этих препаратов применяются другие средства.

При раке молочной железы 2 стадии

Химиотерапия может быть неоадьювантной и послеоперационной. До хирургического лечения химиопрепараты назначаются, если планируется органосохраняющая операция при опухолевом узле диаметром 3,5–5 см, при многоузловом раке, возрасте пациентки до 35 лет, высоком риске рецидива по данным иммуногистохимического исследования. После операции химиотерапия показана при наличии метастазов, отсутствии эндокринной чувствительности опухоли и других факторах риска, свидетельствующих о возможности рецидива. Лечение начинается спустя 3–4 недели после операции, рекомендуется 4–6 курсов. Результат оценивается только после завершения 3 курса химиотерапии. Чаще всего используются комбинированные схемы, при этом к антрациклиновым препаратам добавляются таксаны.

При раке молочной железы 3 стадии

Химиотерапия проводится всем пациентам. Обязательным является как неоадьювантное лечение, так и послеоперационное. Сколько длится терапия, количество курсов и их фармакологический состав – все это определяются индивидуально с учетом многих факторов. Одним из важнейших критериев является характер ответа на проведенную предоперационную химиотерапевтическую подготовку.

При раке молочной железы 4 стадии

Химиотерапия фактически является паллиативной мерой. Она уже не в состоянии подавить рост всех опухолевых очагов, но может улучшить качество жизни пациентов. Так как переносится такое лечение на фоне имеющейся полиорганной недостаточности и раковой интоксикации обычно плохо, дозировки применяемых препаратов снижают. При этом врач стремится найти баланс между ожидаемой результативностью и индивидуальной переносимостью химиотерапии.

Как проходит химиотерапия, зависит от состояния пациента и его самочувствия на фоне лечения. Перед началом первого курса назначается клиническое обследование с оценкой состояния сердечно-сосудистой системы, показателей белой и красной крови. Это необходимо для последующего динамического наблюдения за переносимостью лечения и позволяет своевременно выявлять тяжелые осложнения.

Химиотерапия обычно включает внутривенное введение препаратов. Она может проводиться в круглосуточном или дневном стационаре, а в некоторых случаях – и на дому. В настоящее время активно внедряются различные методики, позволяющие избежать ежедневного прокола вены для получения сосудистого доступа. Например, некоторые клиники предлагают установку специального порта и систем для автоматизированного введения лекарств. Нередко устанавливают периферический венозный катетер.

Так как проводится химиотерапевтический сеанс всего лишь в течение нескольких часов, пациент с достаточно хорошим самочувствием и стабильными гемодинамическими показателями обычно не нуждается в круглосуточном пребывании в стационаре. После осмотра врача он может уйти домой или даже вернуться на свое рабочее место. Если же возникают побочные эффекты, назначаются дополнительные препараты или корректируется схема лечения.

При пероральной химиотерапии лекарства выдаются пациенту на определенное количество дней, составляются графики контрольных визитов к врачу и сдачи анализов, даются рекомендации по питанию и образу жизни.

Химиотерапия – высокотоксичный метод лечения, и побочные эффекты возникают у большинства пациентов. Но степень их выраженности и количество зависит от применяемых препаратов, дозировки и индивидуальных особенностей.

Возможные последствия химиотерапии при раке молочной железы:

    тошнота, рвота, неприятный привкус во рту, ухудшение аппетита, извращения вкуса; воспаление и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, красной каймы губ; дискомфорт в животе, нарушения стула; выпадение волос – от гнездной алопеции до полного облысения; ломкость и изменение цвета ногтей; кожная сыпь различного характера, кожный зуд; астения; субфебрильная или даже фебрильная температура тела, не связанная с инфекционными заболеваниями; анемия (преимущественно апластического характера); повышенный риск кровотечений (в том числе желудочно-кишечных), легкость возникновения подкожных посттравматических гематом, что связано со снижением количества тромбоцитов и изменением свертываемости крови; иммуносупрессия, что может привести к частым, затяжным и осложненным инфекционным заболеваниям; нарушения овариально-менструального цикла, бесплодие; токсическая миокардиопатия; токсический гепатит; когнитивное снижение.
Читайте также:  Метод шевченко лечение рака молочной железы

Многие из этих состояний являются обратимыми и быстро проходят после завершения очередного курса лечения. Волосы и ногти быстро и хорошо отрастают, нарушения стула и тошноту можно купировать еще во время приема химиопрепаратов. Тем не менее, после химиотерапии большинству пациентов требуется восстановление.

Восстановление после химиотерапии при раке молочной железы может занять некоторое время, что зависит от тяжести возникших побочных эффектов и степени поражения внутренних органов. Для ускорения этого процесса врачом могут быть назначены препараты: противоанемические, иммуномодулирующие, гепатотропные, стимуляторы лейкопоэза и другие.

Большое значение имеет и диета при химиотерапии рака молочной железы. Меню должно быть сбалансированным, с обязательным употреблением свежих овощей и фруктов, кисломолочной продукции, белков и железосодержащих продуктов. Питание при химиотерапии рака молочной железы и после нее должно не провоцировать приступы тошноты, не приводить к избыточной нагрузке на печень и поджелудочную железу и не стимулировать избыточную продукцию желудочного сока. Оно должно обеспечивать необходимое количество основных питательных веществ и микроэлементов, предупреждать развитие гиповитаминозов и способствовать постепенному насыщению организма необходимым количеством железа.

Голодание недопустимо, приемы пищи должны быть достаточно частыми и небольшими порциями. Важно употреблять достаточное количество жидкости, допустимы минеральные воды или подкисленные напитки.

Некоторые клиники предлагают специальные реабилитационные программы для пациентов после проведенной химиотерапии. В них входят диета, прием медикаментов, создание сбалансированной физической нагрузки и психокоррекционные мероприятия.

Химиотерапия повышает 5-летнюю выживаемость пациентов даже с 3-4 стадиями рака молочной железы. Несмотря на достаточно плохую переносимость периода курсового лечения, она способна в целом улучшить качество жизни пациентов. Отдаленные результаты зависят не только от применяемых препаратов. Большое значение имеют вид опухоли, стадия рака, ответ организма пациента и применение других методов лечения.

Химиотерапия при раке молочной железы предполагает использование мощных препаратов для того, чтобы разрушить онкологические клетки на любой стадии заболевания. Этот метод лечения часто применяется в сочетании с иными видами лечения – хирургическим вмешательством (мастэктомией), лучевой или гормональной терапией. Эта комбинация методик терапии может повысить шансы на излечение в любой стадии болезни или уменьшить риск рецидивирования рака.

Если рак рецидивировал или распространился на поздних стадиях, проведение курса лечения химиопрепаратами может позволить прожить пациенту дольше. Или оно может облегчить вызванные опухолью симптомы.

Лечение химиопрепаратами может проводиться в любой стадии рака груди:

После хирургического вмешательства при ранней стадии рака. После операции врач может назначить проведение химиотерапии, чтобы устранить необнаруженные раковые клетки и снизить риск развития рецидива новообразования. Этот метод известен под названием адъювантной терапии.

Повышенный риск рецидивирования или метастазирования опухоли в другие части организма, даже если признаков наличия рака после вмешательства нет. Такой повышенный риск распространения существует тогда, когда раковые клетки обнаруживаются в лимфоузлах около пораженной молочной железы, вне зависимости от стадии, на которой была проведена операция.

Перед операцией на ранних стадиях рака. Некоторым пациенткам проводят лечение химиопрепаратами до хирургического вмешательства (неоадъювантная химиотерапия). Это может уменьшить величину новообразования и позволит хирургу полностью удалить его. Иногда неоадъювантная терапия позволяет врачу вырезать только рак, а не делать тотальную мастэктомию (удаление всей молочной железы). Она также может снизить риск рецидивирования в более позднем времени.

Основное лечения рака груди на поздних стадиях. Если опухоль распространилась в другие части организма, а мастэктомия не является методом выбора в лечении этого заболевания, то химиотерапия рака молочной железы может применяться в качестве основного метода. Она может комбинироваться с гормональной или таргетной терапией, в зависимости от вида и стадии рака груди.

Существует много схем химиотерапии, включая:

    AC: адриамицин (Adriamycin) и цитоксан (Cytoxan) AT: адриамицин (Adriamycin) и таксотер (Taxotere). CMF: цитоксан (Cytoxan), метотраксат (methotrexate), и фторурацил (fluorouracil). FAC: фторурацил (fluorouracil), адриамицин (Adriamycin) и цитоксан (Cytoxan). CAF: цитоксан (Cytoxan), адриамицин (Adriamycin) и фторурацил (fluorouracil).

В схемах FAC и CAF используются одинаковые препараты, но в разных дозах и с различной частотой.

«Красной» пациенты называют химиотерапию с применением растворов адриамицина (доксорубицина). Другое название – «красный дьявол». Растворы, содержащие этот препарат, имеют ярко выраженный красный цвет. Пациентки, которым проводят «красную» химиотерапию, отмечают ее очень высокую токсичность.

Побочные эффекты и последствия химиотерапии

Побочные эффекты у женщин разные, так как каждой из них подбирается индивидуальные дозы, курсы и схемы лечения, да и организм по-разному реагирует на химиопрепараты. Большинство из них имеют временный характер и их тяжесть облегчается после завершения лечения. Но иногда химиотерапия рака молочной железы может стать причиной длительных и даже необратимых последствий.

При прохождении курса химиотерапии средства могут нанести вред быстро делящимся нормальным клеткам, которые размещены в волосяных фолликулах, костном мозге и желудочно-кишечном тракте. Последствия такого воздействия могут включать:

    Утрата волос. Снижение аппетита. Тошнота и рвота. Диарея. Раны в ротовой полости. Повышенная усталость (из-за анемии). Увеличенный риск кровоточивости (из-за уменьшения числа тромбоцитов в крови). Повышенная склонность к инфекциям (из-за уменьшения количества лейкоцитов в крови). Повреждение сердца. Повреждение нервной ткани.

Существуют специальные лекарственные средства, которые помогают уменьшить тошноту и рвоту при химиотерапии. Кроме этого, врач может провести коррекцию дозы или расписания лечения, чтобы минимизировать развитие неблагоприятных последствий.

Если химиопрепараты повреждают лейкоциты, врач может провести коррекцию их дозирования или добавить к лечению средства, которые помогут костному мозгу пациентки быстрее восстановиться.

Некоторые химиопрепараты могут стать причиной долгосрочных последствий, включая:

    Бесплодие. Определенные противораковые средства поражают яичники и могут стать причиной симптомов менопаузы, к которым относятся приливы и сухость слизистой оболочки влагалища. Если нет овуляции, беременность невозможна. Если же овуляции продолжаются, женщина может забеременеть и во время проведения курса лечения. Но, так как химиопрепараты токсичны для плода, лучше использовать в этот период контрацепцию. Повреждение нервов (нейропатия). Поражения нервных окончаний в руках и ногах часто проходят после завершения лечения, но иногда они могут длиться долгое время. Остеопороз. Женщины из-за проведения химиотерапии могут иметь повышенный риск развития остеопороза. Таким пациенткам рекомендуют регулярно определять плотность костной ткани и, при необходимости, проводить лечение. Когнитивные функции. После курса химиотерапии могут наблюдаться проблемы с краткосрочной памятью и концентрацией внимания, которые могут длиться до нескольких лет. Повреждение сердца. Лейкемия. Редко химиотерапия при раке молочной железы может запустить развитие вторичного рака (например, лейкемии). Чувство страха, печали и изолированности может усугубить физические побочные эффекты химиопрепаратов.

Во время проведения химиотерапии женщины получают поддержку от медицинского персонала. После завершения лечения пациентки могут почувствовать, что они одиноки, что им никто не помогает вернуться к нормальной жизни. В такой ситуации помочь может общение с друзьями, родственниками и людьми, которые успешно справились с раком груди.

Рациональное и сбалансированное питание необходимо во время проведения химиотерапии. Обеспечение гидратации, поддержание мышечных тканей с помощью употребления достаточного количества жидкости, калорий и питательных веществ может уменьшить отсрочку лечения, укрепить иммунитет и минимизировать побочные эффекты.

Если из-за недостатка питания у пациента появляется истощение, это ухудшает его прогноз. Во время химиотерапии и после нее организму необходимо питание, которое обеспечит достаточное количество калорий и белков, которое перекроет увеличенные потребности организма пациента.

Продукты, употребление которых нужно увеличить:

    Фрукты и овощи. Белковые продукты – включая растительную еду, такую как бобовые, орехи и чечевица; постное мясо животных (например, курица, индейка); белковые продукты с высоким содержанием омега-3 жирных кислот (лосось и тунец); яйца. Нежирные и обезжиренные молокопродукты. Цельнозерновые продукты и крахмалистые овощи – овес, ячмень, пшеница, кукуруза, картофель, цельнозерновые хлеб и макароны, крупы. Полезные жиры – оливковое, рапсовое, ореховое масло; авокадо; орехи. Напитки – вода, чай, кофе, молоко, натуральный сок.

Продукты, которые нужно ограничить в рационе питания: сахар, рафинированные углеводы, красное и обработанное мясо, транс-жиры.

Химиотерапия при раке груди – дополнительный способ комбинированного лечения, и в его основе – применение препаратов, которые способны сначала заблокировать распространение по всему организму злокачественных клеток, а потом и разрушить их.

Онкологи разделяют химиотерапевтическое лечение на определённые виды:

    Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Применяется после операции по вырезанию опухоли. Неоадъювантная. Этот тип терапии по схеме АС совершается до хирургического вмешательства, поскольку уменьшает онкологическое скопление клеток. Лечебная. Назначается на двух последних стадиях рака груди, когда патологическое уплотнение уже более крупного размера и появились метастазы. Профилактическая. Совершается для исключения повторного появления злокачественного образования.

Виды химиотерапии при раке молочной железы подбираются курсами в определённом порядке, и лишь после комплекса обследований. Адъювантную и неоадъювантную химическую терапию проводят около 3-6 месяцев в зависимости от используемых медикаментозных средств.

Факторы, оказывающие влияние на назначение химиопрепаратов:

    величина патологического очага; степень дифференцировки онкогенов; скорость роста злокачественного образования; гормональная составляющая онкологического уплотнения; состояние яичников; особенность строения опухоли; рост, возраст и вес пациентки; наличие или отсутствие метастаз в лимфоузлы; выбранная врачом схема лечения (АС, FAC, CMF).

Инфильтративный рак считается встречаемой чаще остальных разновидностью среди онкологических патологий молочных желез. Обычно наблюдается у женщин в период менопаузы. Составляет до 10% всех инфильтрирующих опухолей груди.

Химиотерапия при раке молочной железы противопоказана пациенткам с диагностированной гормонозависимой формой карциномы. В этом случае совершается операция по удалению яичников, а также добавляются гормонотерапия и облучение.

Химиотерапия рака 2–3 стадий используется как адъювантный способ лечения, в помощь радикальному хирургическому. Медикаментозные препараты в этом случае применяют для разрушения злокачественных клеток, которые могли остаться после операции. Вспомогательную химиотерапию при раке молочной железы осуществляют также для сокращения риска очередного образования злокачественной патологии среди получивших такой вариант лечения женщин.

Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы, проведённая перед хирургическим вмешательством, предоставляет возможность выполнения органосохраняющих операций. Если карцинома обнаружена на поздних стадиях, то применение химиотерапии поможет женщине облегчить боль, и продлит жизнь.

Препараты химиотерапии при раке молочной железы разделяют на несколько групп:

    Антиметаболиты —разрушают ДНК-структуру поражённых клеток опухоли. Одним из таких препаратов считается 5-фторурацил, а также инновационное средство – Гемзар. Алкилирующие вещества – уничтожают белок, влияющий на регуляцию генетики злокачественных клеток. Знаковый представитель этих препаратов – Циклофосфан. Он фигурирует в различных сочетаниях: ЦАФ, ЦМФ, ЦЭФ и ФАЦ. Специальные противораковые антибиотики – назначаются для замедления процесса деления поражённых онкологией клеточных структур. Популярный препарат этой серии – Адриамицин, относящийся к группе Антрациклинов. Чаще всего средство сочетается с Циклофосфаном. Таксаны —подавляют способность клеток к делению. Включаю Паклитаксел и Доцетаксел.

Все эти противоопухолевые средства, как и их различные комбинации, являются очень эффективными. Выбор медикамента для химиотерапии при раке молочной железы зависит от:

    величины злокачественного образования; степени распространения метастаз; затронутости лимфоузлов; гормонального фона в организме женщины; вида и главной цели терапии.

Правильно подобранная терапия химиопрепаратами должна предоставлять минимальное количество побочных воздействий на организм женщины.

Различают такие схемы лечения РМЖ и их комбинации:

    CMF – Циклофосфан + Метотрексат + Фторурацил; FAC – Фторурацил + Адриабластин + Циклофосфан; CAF – Циклофосфан + Адриабластин + Фторурацил; AC – Адриамицин + Циклофосфан; AT – Адриамицин + Таксотер.

В схемах FAC и CAF применяются одни и те же препараты для химиотерапии, но в неодинаковой дозировке и с разной частотой.

Схема лечения антрациклинами считается очень токсичной через своё воздействию на организм, однако и самой эффективной в то же время. Среди пациентов существует собственная классификация вариантов химиотерапии – по расцветке содержимого препаратов:

Красная. Используемые средства: Идарубицин, Эпирубицин, Доксорубицин. В результате их применения сильно понижается общее состояние иммунитета. Жёлтая. Активные вещества: Фторурацил, Метотрексат, Циклофосфан. Токсичные эффекты выражены слабее. Синяя – Митоксантрон, Митомицин. Белая химиотерапия – Таксотел и Таксол.

Схемы химиотерапии при раке молочной железы может менять лечащий врач. В зависимости от самочувствия женщины и эффективности подобранного медикамента проводится необходимая регуляция.

Организму женщины сложно справиться с последствиями воздействия химиопрепаратов. Поэтому перед началом цикла лечения пациентке рекомендуется подготовиться, чтобы максимально снизить все риски и осложнения после пройденного облучения.

Правильно подобранная, сбалансированная диета – основной этап в подготовке к проведению химиотерапии. Желательно дополнить рацион кисломолочными продуктами, соками, компотами, разнообразной зеленью, овощами (морковью, капустой, баклажанами), цитрусовыми (грейпфрутами и мандаринами), бобовыми. Принимать еду необходимо часто и дробно. Рекомендуется употреблять много белкой пищи. Нужно существенно ограничить количество сахара, соли, красного мяса. Газированная сладкая и минеральная вода, а также алкоголь и рафинированные продукты должны быть исключены.

Ещё необходимо пройти обследование на наличие сопутствующих заболеваний, которые надо будет без промедления пролечить, чтобы снизить последующую при химиотерапии нагрузку на организм.

В индивидуальном порядке доктор может назначить приём медицинских препаратов, укрепляющих иммунную систему и защищающих слизистую внутренних органов. Стрессовые ситуации желательно максимально ограничить.

Терапия происходит циклами. Длительность курса зависит от дозировки необходимых организму химиопрепаратов. Для выздоровления обязательно нужно пройти весь цикл. Сколько курсов понадобится при раке груди сможет установить только доктор. Это будет зависеть от совокупности некоторых факторов:

    возраста пациента; особенностей питания; вес и роста; наличия сопутствующих патологий или противопоказаний.

Количество циклов при химиотерапии зависит от:

Существующие способы применения препаратов:

Перорально. Предусматривается приём таблеток или капсул. Химиоэмболизация. В артерию, от которой питается опухоль вводится лекарство. Постепенно оно рассасывается и разрушает злокачественные клетки. Внутримышечное введение. Инъекция совершается н в опухоль или в расположенную рядом мышечную ткань. Подкожные инъекции. В кожную складку под углом в 40-45º делается укол. Местное нанесение. Используются растворы или мази, которые наносятся прямо на очаг поражения. В спинальную жидкость, брюшную или плевральную полость. Посредством пункции обеспечивается доставка лекарства в нужную зону.

Однако самым распространённым способом введения химиотерапии является назначение капельниц. Перед началом каждой процедуры измеряют АД, показатели веса и роста, пульс, а также температуру тела. Дозу препарата вводят от одного до нескольких дней с промежутками в 1-4 недели. Курсов терапии чаще всего 2- 7, изредка до 9. Иногда, при длительных внутривенных введениях лекарств используется специальное устройство – катетер. Оно позволяет получать препарат без постоянного прокалывания вены. Когда очередной курс химиотерапии при раке молочной железы заканчивается, женщине нужно обязательно сдавать анализы крови на лейкоциты.

Побочные эффекты терапии могут отличаться, в зависимости от того, как прошёл курс. Имеет значение его итоговая эффективность, продолжительность, подобранная онкологом схема, а также реакция организма женщины на химиопрепараты. Большинство последствий химиотерапии имеют кратковременный характер.

К наиболее часто встречающимся побочным эффектам относятся:

    ухудшение аппетита; диарея, запоры; выпадение волос; тошнота, выматывающая рвота; снижение слуха; нарушения работы эндокринной системы; усиленная подверженность инфекционным заболеваниям дыхательных путей; вялость, апатичность, утомляемость; повышение температурных показателей тела; снижение функций яичников; анемия; нарушение состава крови; сильное похудение; повреждение слизистой (язвы, эрозии, стоматиты); шелушение, сухость, трещины на коже; бесплодие; нейропатия; сердечно-сосудистые нарушения (дисфункция левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипотония и гипертензия); когнитивные расстройства (проблемы с концентрацией внимания, ухудшение памяти); отслоение ногтей.

Все эти проблемы наблюдаются в разном сочетании у каждого из пациентов, прошедшего полный цикл химиотерапии. Они могут быть сильно выражены или практически не возникать. Одни из проявлений начинаются спустя 2-3 недели по завершению процедуры. Другие – могут возникнуть сразу после окончания лечения. Для облегчения симптомов врач назначает эффективные медикаментозные средства.

В государственных онкологических диспансерах давно налажена система диагностики, лечения и реабилитации рака груди. Большинство обследований, назначений и процедур совершается бесплатно. Специалисты подбирают с учётом индивидуальных факторов подходящую комбинацию химиопрепаратов, которая поможет эффективно преодолеть рак молочной железы. Стоимость химиотерапии варьируется от нескольких тысяч рублей до миллиона.

Для стабилизации организма после химиотерапии лечащий врач посоветует определённые процедуры или лекарственные препараты. А также может понадобиться:

    оптимизация состава крови. Например, операция по переливанию эритроцитарной и тромбоцитарной масс; восстановление функционирования почек. Применяется клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция; нормализация общего состояния организма. Используются нестероидные противовоспалительные препараты, антиоксиданты, антигипоксанты, обезболивающие средства.

Важным этапом восстановления после химиотерапевтического лечения будет соблюдение сбалансированного рациона. Желательно ежедневно употреблять отварную или запечённую говядину, гранаты, красные яблоки – эти продукты помогают восстановить оптимальный уровень гемоглобина. Нужно проводить достаточное количество времени на свежем воздухе, проявлять умеренную физическую активность.

Восстановление организма после завершения цикла химиотерапии происходит от 6 месяцев до нескольких лет. Поэтому следует уделять максимальное внимание состоянию своего здоровья, а также аккуратно выполнять все рекомендации доктора.

Химиотерапия при грамотном применении и выборе медикаментозных препаратов может быть чрезвычайно эффективной, ведь она способна не только сокращать рецидивы рака груди, но и приостанавливать распространение метастаз карциномы в системы и органы человека.

//ginekolog-i-ya. ru/ximioterapiya-pri-rake-molochnoj-zhelezy. html

//grudi. pro/onkologiya/rak/himiya-terapiya-pri-rake. html

//onkoexpert. ru/molochnaya-zheleza/himioterapiya-pri-rake-grudi. html

источник

Под понятием «химиотерапия» в медицине подразумевается применение любых лекарственных препаратов. Но по разным причинам этот термин чаще всего используется в онкологии, часто сокращают его до простого слова «химия», подразумевая, что химиотерапия влияет на весь организм, распространяясь через кровоток. Химиотерапия при раке молочной железы, как при других злокачественных заболеваниях, способна остановить или замедлить онкопроцесс.

Проникнув в геном этой клетки, он вызывает нарушения несовместимые с её жизнью. В результате этого запускаются механизмы самоликвидации (суицида клетки). Но борясь со злокачественными клетками, химиотерапия не способна отличить их от делящихся нормальных клеток организма. Большинство нормальных клеток взрослого человека не делятся и химиотерапия на них не действует. Тем не менее, клетки костного мозга, волосяных фолликул, слизистой желудочно-кишечного тракта постоянно размножатся и разрушаются при проведении химиотерапии. Гибель как нормальных клеток, так и злокачественных во время химиотерапии приводит к её побочным эффектам.

В этой статье вы узнаете: какие виды химиотерапии при раке молочной железы применяются, о противоопухолевых препаратах, используемые при этом заболевании, об их побочных эффектах.

Онкологи химиотерапию рака молочной железы подразделяют в зависимости от целей, которые она преследует на:

  • химиотерапию при неметастатическом (2–3 стадии) раке;
  • и при метастатическом раке молочной железы (4 стадия).

Применение химиотерапии при 2–3 стадиях рака молочной железы рассматривается, как вспомогательный (адъювантный) вид лечения, дополняющий основной хирургический. При этих стадиях используют химиотерапевтические препараты с целью уничтожить раковые клетки, оставшиеся в послеоперационной ране или те, которые циркулируют с током крови по всему организму. Чаще используется комбинация этих препаратов. Они вводятся в организм через вену или через рот в виде таблеток. Клинические испытания показали, что адъювантная химиотерапия увеличивает сроки выживания и уменьшает риск рецидива среди больных, получивших её, а не только местное лечение (хирургическое или радиационное).

Онкологами используется значительный арсенал противоопухолевых препаратов и их комбинаций (схем). Например, такая как CMF, включающая в себя циклофосфамид, метотрексат и фторурацил, считается первой стандартной схемой, применяемой у женщин с раком молочной железы 2–3 стадии и широко используется по сегодняшний день. CMF обычно состоит из 6 циклов и длится приблизительно 4–6 месяцев.

Исследования доказали, что включение препарата доксорубицина (адриамицин) в схемы адъювантной химиотерапии увеличивает выживаемость среди женщин с 2–3 стадии в сравнении с теми, которые не получали доксорубицин. Наиболее часто применяются при лечении этих стадий схемы CAF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) и AC (доксорубицин и циклофосфамид). Тем не менее, эти схемы, как правило, связаны с более частыми побочными проявлениями, чем CMF.

Таксаны — вид противоопухолевых препаратов, которые, как показали последние исследования, улучшают выживаемость женщин с раком груди 2–3 стадии. В этой группе таксотер (доцетаксел) считается более эффективным, чем паклитаксел при лечении женщин с распространённым раком молочной железы (3 стадия). Таксаны, как правило, применяются в комбинации с AC схемой. Схема, содержащая таксотер ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), показала, что общая выживаемость у женщин, получавших эту комбинацию, составляет 87%. В свою очередь, у тех пациенток с 3 стадией рака груди, которые лечились FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) она была 81%.

У больных, получающие таксотер и циклофосфамид, наблюдается более высокая безрецидивная выживаемость, чем у тех, которые получают стандартные схемы химиотерапии (CMF, FAC, AC, CAF). Кроме того, комбинация таксотера и циклофосфамида менее токсична для сердца.

Эффективность лечения зависит не только от назначенного препарата, но и от того, как проводится химиотерапия при раке молочной железы, какие интервалы между её введениями. Схемы ТАС, CMF и другие, как правило, проводятся каждые 3 недели. «Dose-dense» химиотерапия проводят каждые 2 недели. Этим достигается увеличение суммарной дозы противоопухолевых препаратов. Исследования доказали, что пациентки с поражением лимфатических узлов, получившие этот вид химиотерапии, живут дольше без рецидива, чем женщины, у которых использовались обычные схемы.

Неоадъювантная терапия в отличие от адъвантной проводится перед операцией. Её цель — быстрое уменьшение размера опухоли в молочной железе для увеличения вероятности выполнения хирургического вмешательства. Результаты проведенных клинических испытаний ясно показывают, что неоадъювантная химиотерапия увеличивает вероятность выполнения органосохраняющих операций.

В настоящее время существует несколько стандартных схем химиотерапии 4 стадии рака груди, которые примерно у 25% пациенток могу полностью затормозить на длительный срок развитие опухоли. К сожалению, у каждой четвертой пациентки они окажутся совершенно неэффективными.

Тип химиотерапии при 4 стадии зависит от цели лечения. Если цель — уменьшить симптомы и улучшить качество жизни, более целесообразно выбрать химиотерапию с минимальными побочными эффектами.

Важно изначально женщине определиться с целью лечения. Причина здесь в том, что начальное лечение рака молочной железы 4 стадии, как правило, более эффективно, чем лечение рецидива, который неизбежно случится. Неудача лечения рецидива в том, что раковые клетки становятся невосприимчивыми к терапии. Пациентки, заинтересованные в агрессивном лечении, могут принять участие в клинических исследованиях, где в качестве первой терапии используются агрессивные схемы.

Читайте также:  Красить волосы при раке груди

Тяжесть побочного действия химиотерапии при раке молочной железы зависит от конкретного препарата, способа его введения и особенностей организма. Врачи располагают достаточным арсеналом эффективных средств борьбы с побочными проявлениями химиотерапии. Их можно разделить на две группы.

Побочные эффекты химиотерапии, встречаемые часто, но серьёзную опасность для организма пациента они не представляют:

  • тошнота и рвота;
  • усталость;
  • выпадение волос;
  • диарея или запор;
  • потеря веса;
  • язвочки и инфекционное воспаление ротовой полости;
  • реакция со стороны кожи или ногтей;
  • депрессия.

Побочные эффекты химиотерапии редко встречаемые, но довольно опасные:

  • инфекция, связанная с низким уровнем лейкоцитов;
  • кровотечение;
  • проблемы с почками или мочевым пузырём;
  • проблемы с сердцем;
  • проблемы с нервами.

Так как метастазы при раке груди чаще всего поражают кости, легкие, печень, применяют следующие диагностические тесты . Химиотерапия. При лечении метастатического рака, как правило, врачи применяют один химиотерапевтический.

Как выбрать питание снижающее риск смертности при раке груди. Сочетание основного лечения с продуктами здорового питания при раке молочной железы.

В набор тестов входит ген, ответственный за продукцию белка Ki-67. Роль Ki-67 при раке груди. . Другой нерешенный спор по поводу значения этого теста ― его польза при определении необходимости адъювантной химиотерапии.

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы Терапия Сокращение рецидива, % Сокращение смертности, %
2 ) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед ). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения. Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии. Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим Препарат Дозы Дни введения Циклы
AC Доксорубицин
Циклофосфамид
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
Каждые 3 нед х 4
AC »
Паклитаксел
AC См. выше Каждые 3 нед х 4
Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в 1 После AC
Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) Циклофосфамид
Метотрексат
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
40 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
A » CMF Доксорубицин 75 мг/м 2 в/в 1 Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) См. выше Каждые 3 нед х 8
FAC Фторурацил
Доксорубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
50 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1 и 4
3 (72 ч инф)
1
Каждые 3–4 нед х 4–8 курсов
FEC Фторурацил
Эпирубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
100 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1
1
1
Каждый 21 день х 6
CEF* Циклофосфамид
Эпирубицин
Фторурацил
75 мг/м 2 внутрь
60 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
600 мг/м 2 в/в
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
1 и 8
Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
30 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
M » F Метотрексат
Фторурацил
Лейковорин
100 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
15 мг/м 2 внутрь
1 и 8
1 и 8
Каждые 6 ч в 1 и 8 дни
Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник Безрецидивная выживаемость,
сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %
Общая выживаемость,
сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
25 (SD7)
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942
Химиотерапия (n=4,540)
35 (SD 4)
Химиотерапия (n=4,540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.- 1451–1467
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
45 (SD 8)
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88–1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75–1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33–2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13–2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин CMF CMF » Гозерелин
ER+ 81% (41/229)
ER- 72% (31/106)
81% (49/246)
83% (21/104)
88% (36/243)
88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF » Гозерелин
Против CMF
CMF » Гозерелин
Против Гозерелина
CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER- 0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1–3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, % ЛГРГ + тамоксифен FEC p value
Безрецидивная 91,7 80,9 0,12
Общая 97 92,9 0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36–44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+ Число больных 10-летняя безрецидивная выживаемость, %
35 лет 35 лет Отн. риск (95% Cl) p
Нет аменореи 61 320 23 (6) 38 (3) 1,67 (1,19–2,34) 0,003
Аменорея 28 820 29 (7) 47 (2) 1,31 (0,82–2,09) 0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых ( 35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

Выживаемость, % CAF
(n=494)
CAF + Гозерелин
(n=502)
CAF + Гозерелин + Тамоксифен
(n=507)
5-летняя безрецидивная 67 70 (р=0,03)* 77 (р 2 см
РЭ и/или РП статус Положительный Отрицательный или положительный при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов
Гистологическая степень Дифференцировка опухоли 1 Дифференцировка опухоли 2–3
Возраст ≥35 лет 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20–23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24–28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

— достижение клинической ремиссии,

— ее удержание в течение максимального периода,

— увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

— локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

— локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

— если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

— с первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

— большим числом метастатических опухолевых очагов;

— отрицательными РЭ/РП рецепторами;

— отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu;

— короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

— отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu, длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска Низкий Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли Да Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu Нет Да
Длительность безрецидивного периода Более 2 лет Менее 2 лет
Число метастазов Единичные Множественные
Локализация метастазов Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов Нет Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

— потеря веса более чем на 10%;

— общий статус ECOG 2 или 3;

— предшествующая лучевая или химиотерапия;

— высокие показатели щелочной фосфатазы;

— низкие показатели гемоглобина;

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43–82%) в сравнении с CMF (30–62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5–29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu, кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25–30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30–40% и 15–20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu.

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001) 38–53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001) 69–81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001) 60–65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001) 75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998) 25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000) 50–76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3–4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20–40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. . New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. . New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757–1770.

9. Curtis R. et al. . New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722–2730.

11. Tallman M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557–1563.

12. Paik S. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361–1370.

13. Thor A. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346–1360.

14. Ravdin P. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431–1439.

17. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

18. Goldhirsch et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldman L. et al. . Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578–2581.

21. Kuerer H. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460–469.

22. Van der Hage J. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224–4237.

23. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483–2493.

24. Green M. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide . Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69[3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. . Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456–1466.

27. Gianni L. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. . Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931–942.

31. Buchholz T. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17–23.

32. Buchholz T. et al. . Cancer J.- 2001.- 7.- 413–420.

33. Kuerer H. et al. . Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601–608.

34. Fassati et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. . Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9–12.

36. Nabholtz J. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. . Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212–1219.

39. Baselga J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737–744.

40. Vogel C. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh et al. . Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722–2730.

47. Pegram M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659–2671.

48. Nabholtz J. et al. . Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

50. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. . Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288–4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. . Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. . New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974–984.

55. Olin J.et al. . Oncology.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. et al. . Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344–358.

57. Falkson G. et al. . J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153–2161.

58. Rubens R.D. et al. . Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106–111.

59. Nabholtz J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858–1867.

60. Winer E. et al. . Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395–2406.

64. Fossati R. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. et al. . N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. . Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. . Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. . Breast.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. . Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. et al. . Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. . Tumori.- 2000.- 86.- 191–194.

81. Baum M. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96[3].- P. 1802–1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. . European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. . ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. . European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976–982.

92. Jones S et al. . San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. . European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 2812–2823.

95. Gradishar W. et al. . European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

источник