Меню Рубрики

Синулокс при раке молочной железы

Рак – это настоящий бич, ставший одним из самых страшных и труднопереносимых онкологических заболеваний современного мира. С ним идет борьба на протяжении долгих лет. Врачи пытаются найти средство для защиты людей от этой катастрофы. Однако одержать победу над раком не всегда удается даже самым профессиональным специалистам. Раковая патология распространена не только среди людей. Это заболевание вторглось и в мир наших четвероногих друзей, беззащитных животных, которые не могут рассказать о своих недугах и болезнях. Поэтому необходимо внимательно и постоянно наблюдать за состоянием Вашего домашнего питомца, дабы избежать трагических, непоправимых последствий возникших и прогрессирующих онкологических заболеваний.

Не одна диссертация опухолей молочных желез у собак написана специалистами, которые пытаются разобраться в тонкостях и первопричинах возникновения этой патологии. «Как формируется опухоль?», «Отчего она возникает?», «Какими методами осуществлять благополучный исход обследований и операции?», – на эти вопросы пытаются дать ответы ветеринары и онкологи.

Самый распространенный возраст, когда начинает развиваться опухоль молочной железы у таксы, – это восемь-десять лет, поскольку именно в этом временном промежутке происходят гормональные сбои, организм заметно слабеет, и уже нет возможности как раньше противостоять наплыву различных заболеваний.

Обнаружить опухоль у собаки нетрудно. Для этого стоит лишь ощупать молочные железы, в которых при наличии данной болезни будут ощущаться твердые образования, а, возможно, и несколько уплотнений сразу. Если не принять необходимые меры, то опухоль может вырасти в два раза всего за месяц и будет прогрессировать дальше. При обнаружении этих образований заботливый владелец первым делом должен отвезти своего питомца на осмотр к ветеринару, который окажет таксе квалифицированную и профессиональную помощь, скажет, насколько опасна появившаяся опухоль, на какой стадии развития она находится, какие меры нужно принимать и каков характер заболевания – доброкачественный или злокачественный.

Обычно при доброкачественном характере опухоли молочной железы уплотнения отличаются гладкой поверхностью, они невелики по размеру, процесс их роста медленен. Что касается злокачественных образований, то они имеют ряд специфических особенностей:

  • быстро прогрессируют в своем развитии;
  • имеют искаженную форму;
  • нередко кровоточат;
  • данный тип опухоли предполагает развитие язвенных поражений и покраснений;
  • характеризуются твердым и неизменно устойчивым положением на поверхности кожи.

Но для того чтобы в полной мере быть уверенными, каков характер опухоли у таксы, одного осмотра будет недостаточно. Установить точный диагноз можно только при помощи биопсии (исследования, которое подразумевает прижизненный забор клеток, тканей организма) и гистопатологии (исследование тканей на уровне микроскопии).

Следует отметить, что при вынесении итогов о доброкачественном характере опухоли молочной железы не стоит прекращать наблюдать за поведением и состоянием этого образования. Не исключена возможность перерождения новообразований из легкой стадии в тяжелую под влиянием внешних обстоятельств и внутренних метаморфоз в организме животного.

Если обнаружено, что опухоль молочной железы у собаки вскрылась, то необходимо срочное осуществление предварительного обследования: прохождение курса антибиотиков, рентген легких для исключения метастаз. После всех выполненных процедур идет подготовка к операции, как правило, с помощью введения внутривенной анастезии.

Появиться также может опухоль у собаки на боку. Но это вовсе не означает, что процедуры, которые проводятся при обследовании опухолей на молочной железе, будут принципиально отличаться от анализа опухоли на боку. Необходимо так же, как и в случае с уплотнениями на молочной железе, обратиться за помощью к врачу-онкологу. Возникшее образование может являть собой липому, которая имеет доброкачественный характер новообразования из жировых клеток, или мастоцитому, которая представляет собой тучноклеточную опухоль кожного покрова. Точный и определенный диагноз может быть поставлен только с помощью пункционной биопсии, которая делается посредством прокола тонкой иглой.

Если подтвержден роковой диагноз, то собаке незамедлительно нужно делать операцию, в случае если не имеются противопоказания. При раковой опухоли путем хирургического вмешательства происходит ампутация молочной железы. Зачастую вместе с ними удаляют и близко расположенные ткани, лимфатические узлы, дабы избежать возобновления болезни. Наряду с этим некоторые ветеринары удаляют яичники.

Благо, что медицина смело и упорно продолжает бороться с различными заболеваниями, которым подвержены наши домашние питомцы. Разработан лекарственный препарат, который дает эффективные и положительные результаты, помогая преодолеть и победить множество серьезных болезней у животных. Синулокс при опухолях молочной железы у собаки – современный лекарственный антибактериальный препарат, применяемый при возникновении опухолей для лечения кожи и мягких тканей. Это средство способно вылечить заболевания и уничтожить бактерии, которые являются серьезной угрозы для жизни таксы. Это лекарство нацелено на поддержание здоровья Вашей собаки, на борьбу с внутренними инфекциями, внешними факторами и бактериями, разрушающими организм.

Если вовремя обнаружить опухолевые образования, обратиться к высококвалифицированному специалисту и удалить уплотнения, то вполне реальным станет полное искоренение раковых новообразований. Своевременность, внимательность и добросовестность со стороны хозяина обеспечат долгие годы жизни и здоровье Вашему питомцу.

источник

Чтобы отправить ответ, вы должны войти или зарегистрироваться

Добрый день . У меня собака , ротвейлер 11,5 лет перестала ходить и есть . Свозили в ветеринарам зделали УЗИ ,кардиограмму ,анализы .Сказали ,что артрит , на на опухоли не обратили внамание .Сегодня заходил оперирующий врач и осмотрев собаку был в шоке ! Такое не заметить у нее выделения из соска и громадная опухоль . Т2 N1 Mх.Операцию говорит делать не имеет смысла , может не выжить . Какие обезбольваюшие можно давать собаке ?

Добрый день . У меня собака , ротвейлер 11,5 лет перестала ходить и есть . Свозили в ветеринарам зделали УЗИ ,кардиограмму ,анализы .Сказали ,что артрит , на на опухоли не обратили внамание .Сегодня заходил оперирующий врач и осмотрев собаку был в шоке ! Такое не заметить у нее выделения из соска и громадная опухоль . Т2 N1 Mх.Операцию говорит делать не имеет смысла , может не выжить . Какие обезбольваюшие можно давать собаке ?

Для обезболивания подойдут как медицинские препараты (такие, как производные салициловой кислоты: анальгин, аспирин), так и ветеринарные препараты, специально разработанные для собак. При длительном применении и при передозировке анальгин, аспирин, парацетамол, баралгин неблагоприятно действуют на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, как осложнение часто появляется гастриты, проявляющиеся многократной рвотой, обезвоживанием организма, отказом от корма, поносом, не исключено возникновение желудочного кровотечения, приводящего к летальному исходу. Собаки очень тяжело переносят прием медицинских препаратов. Из ветеринарных препаратов одним из наиболее безопасных для применения препаратов является РИМАДИЛ (выпускают в таблетках по 20 мг и по 50 мг в упаковке), обладающий мощным обезболивающим действием и возможностью длительного применения. Дозировка Римадила 2 мг/кг массы тела (дозировку не превышать, можно суточную дозу на собаку разделить на 2 приема). Однако Римадил все-таки рекомендуется применять с промежутками, так как не исключено появление гастрита при длительном применении. Также хорошо себя зарекомендовал Квадрисол, применяется в виде геля внутрь (имеет удобный дозатор, продается в виде шприцев), в дозировке 0,5 мг/кг веса в сутки, длительность непрерывного применения – не более 28 дней, также из побочных эффектов не стоит исключать появление гастритов. В любом случае, длительность применения обезболивающих препаратов следует обговаривать с ветеринарным врачом.
Обсудите с Вашим ветеринарным врачом возможность применения препарата АСД фракции 2 внутрь и под ткани опухоли и схему лечения.

С уважением, ветеринарный врач Инна Локтева

Добрый день,Инна!Спасибо за ответ .Римадил даем по 2 таблетки 2 раза в день ,вес собаки 56 кг. Вроде стала подниматся ,но с трудом , мы заставляем и сами поднимаем на лапы ставим. Она все время лежит .Вчера были у другого врача предложим операцию удалить все молочные железы с двух сторон , но вначале сделать еще анализы надо , Мы против операции собаке уже почти 12 лет и боимся ,что не выдержит операцию.Врач сказал , что после операции может прожить еще около года .А какие химиопрепараты можно давать собаке при раке , что бы продлить ее жизнь .Если можно,то напишите ссылку в Ваш интернет-магазин по этим препаратам .

Эффективность химиотерапии (препараты адриамицин, винкристин, циклофосфан, которые применяются внутривенно капельно строго под контролем ветеринарного врача, на фоне симптоматической терапии) зависит от стадии развития и распространенности опухоли, от отсутствия метастазов, состояния лимфатической системы. Вылечить рак молочных желез у собаки нельзя, можно только продлить животному жизнь. Так же, как и продлевает жизнь операция по удалению опухоли. Возраст Вашей собачки действительно опасный для операции.
Есть данные об эффективном применении препарата АСД Ф-2, но опять же результат зависит от состояния опухолевого процесса. АСД Ф-2 ежедневно задают внутрь до еды в возрастающих дозах, начинают с 4-х капель и ежедневно добавляют по 1 капле, доводя до 40. Перед дачей внутрь АСД Ф-2 разводят в 1/4 стакана кипяченой воды или молока. Готовят суспензию АСД Ф-2 на тривите (соотношение 1:2); ее вводят под основание опухоли в объеме 3 мл дважды, на 1-е и 7-е сутки терапевтического курса. Более подробную информацию о препарате АСД Вы можете прочитать здесь: http://www.vetlek.ru/articles/? >

Здравствуйте, Инна! Я прочитала ваши рекомендации по раку молочной железы у собаки. У меня заболела кошка аналогичной болезнью, ей 14 лет. Нарыв вскрылся, не знаем, что делать.

Добрый день! У нас собачка Лара, приблизительно 9 лет (подобрали взрослой, у нас живет 7 лет). Четыре года назад появилась небольшая опухоль, за это время выросла, но не очень значительно, сейчас в диаметре около 5-6 см. Были в нескольких клиниках. Везде предлагают удалять радикально (всю молочную гряду с лимфоузлами). Сделали снимок легких, пока все чисто. Нигде не предложили сделать УЗИ брюшной полости на предмет обнаружения метастазов. Также не предлагают делать ЭКГ, считая, что достаточно послушивания стетоскопом. У меня вопрос, надо ли проводить все исследования (ЭКГ и УЗИ) или поверить врачам, что это необязательно?
И еще одно но. В одной клинике посоветовали вместе с операцией по удалению желез еще и удаление матки с яичниками. В другой сказали, что это излишне, т.к. опухоль негормонозависима. Как определяется гормонозависимость и как быть нам? Кого слушать?
Пожалуйста, ответьте. С уважением Вероника и Катя.

Здравствуйте, Инна! Я прочитала ваши рекомендации по раку молочной железы у собаки. У меня заболела кошка аналогичной болезнью, ей 14 лет. Нарыв вскрылся, не знаем, что делать.

Здравствуйте.
Опухоль молочной железы вскрывается, находясь на 3-4 стадиях. В таких случаях радикально помочь животному уже нельзя, т.к. удаление опухоли только спровацирует быстрое развитее метастазов.
Для облегчения состояния кошки, Вы можете применять противоопухолевые средства, такие как Метастоп, Цитостат, АСД-2 Лигфол, они могут замедлить развитее опухоли. Саму вскрывшуюся опухоль необходимо обрабаотывать антисептиками (перекись водорода, хлоргекседин и т.п.) и накладывать повязки, либо одевать на кошку послеоперационную попону, чтобы предотвратить разлизывание.

Добрый день! У нас собачка Лара, приблизительно 9 лет (подобрали взрослой, у нас живет 7 лет). Четыре года назад появилась небольшая опухоль, за это время выросла, но не очень значительно, сейчас в диаметре около 5-6 см. Были в нескольких клиниках. Везде предлагают удалять радикально (всю молочную гряду с лимфоузлами). Сделали снимок легких, пока все чисто. Нигде не предложили сделать УЗИ брюшной полости на предмет обнаружения метастазов. Также не предлагают делать ЭКГ, считая, что достаточно послушивания стетоскопом. У меня вопрос, надо ли проводить все исследования (ЭКГ и УЗИ) или поверить врачам, что это необязательно?
И еще одно но. В одной клинике посоветовали вместе с операцией по удалению желез еще и удаление матки с яичниками. В другой сказали, что это излишне, т.к. опухоль негормонозависима. Как определяется гормонозависимость и как быть нам? Кого слушать?
Пожалуйста, ответьте. С уважением Вероника и Катя.

Здравствуйте.
Опухоли молочных желез как раз гормонозависимы, поэтому при оперативном удалении опухоли параллельно проводят овариогистерэктомию (удаление яичников и матки).
На счет необходимости полоного обследования исходят из конкретного случая. ЭКГ назначается, если есть подозрения на сердечную недостаточность. Если же при прослушивании никаких нарушений в сердечной деятельности не выявлено, то ЭКГ проводить не обязательно. При помощи УЗИ довольно трудно выявить метастазы, все зависит от их размеров и локализации.
Я бы советовала провести биохимический анализ крови, проверить работу печени и почек. Т.к. во время наркоза основная нагрузка ложится именно на эти органы.
С операцией не тяните, т.к. чем раньше удалена опухоль, тем меньше вероятности рецидивов.

Спасибо большое за консультацию, Инна. Мы сдавали кровь на биохимию. Немного повышен белок- 77,8 (при норме 40-70), билирубин общий- 10,8 (указанаая в направлении норма: 3,0-13,5), АСТ понижен- 7,8 (норма: 11-42), ЛДГ тоже меньше- 21,5 (23-164), АЛТ- 38,7 (9-52). ГГТ у нас 10,7 (норма 1,0- 10,0). Но хуже всего у нас щелочная фосфатаза — 130,8 при норме, указанной у нас, 18-70.
Еще я хотела спросить о хромоте Лары. Неделю назад поиграла с собакой во дворе, потом взвизгнула и поскакала на трех лапах, причем плохо наступает на ту лапу, которая ближе к опухоли. Местные врачи сказали поколоть травматин. Покололи. Стало лучше, ходит на четырех, а скачет на трех. Может ли эта хромота быть связанной с опухолью? С уважением Катя и Вероника.

Здравствуйте.
Щелочная фосфатаза повышается при опухолевых процессах, так что это следствие опухоли молочных желез. Все остальные показатели — более-менее нормально. В послеоперационный период имеет смысл проводить инфузии с поддерживающими препаратами (витамины, гепатопротекторы).
По поводу хромоты, мне судить трудно. Здесь могло быть и расстяжение и травмы связок и сустава. Нельзя исключать артрит и артроз. С опухолью молочных желез связи быть не может.

источник

В настоящее время рак молочной железы кошек является актуальной проблемой, поскольку частота встречаемости данного заболевания высокая. Так, опухоли молочных желез у кошек составляют более 50% всей онкологии, причем почти все они являются злокачественными. 85 – 90% всех новообразований молочных желез кошек являются злокачественными. Главной особенностью РМЖ кошек является его высокая агрессивность и скорость протекания процесса.

По гистологическому типу большинство опухолей – аденокарциномы. В ходе работы, мы придерживались стандартной классификации по системы TNM.

Нами проведено статистическое исследование лечения рака молочной железы у кошек за период 2007 – 2009гг. Лечение животных проводилось на базе ветеринарной клиники «Вега» Большевиков 6.

За отчетный период было подвергнуто лечению 38 животных с диагнозом рак молочной железы различной степени дифференцированности. Диагноз ставили путем цитологического анализа новообразования, гистологического исследования патологического материала после операции. Также проводились дополнительные виды обследований, такие как общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенограмма грудной клетки, ультразвуковое исследование печени. В процессе диагностики у двух животных были выявлены отдаленные метастазы в легких.

Были проведены попытки измерения уровня онкомаркеров РМЖ (таких как СЕА и СА 15-3) в сыворотке крови больных животных в сравнении со здоровыми. Пока о полученных результатах говорить рано.

Лечению были подвергнуты все животные, которые разбили на две группы:

1) животные с операцией и последующей химиотерапией,

2) животные без операции с медикаментозной поддержкой тамоксифеном и гормонотерапией. Последняя группа была разбита на две подгруппы:

а) животные, получавшие только тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг и

б) животные, получавшие тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг и преднизолон в дозе 1мг/кг.

Животным первой группы проводили тотальную мастэктомию пораженной линии и последующую химиотерапию доксорубицином в сочетании с циклофосфаном и метотрексатом в рекомендуемых дозах (САМ-схема).

Необходимо отметить, что в отличие от собак, у кошек при приеме тамоксифена не было отмечено случаев развития эндометрита ни у одного животного, участвующего в эксперименте.

Нами были получены следующие результаты.

Группа 1 состояла из 14 животных после тотальной мастэктомии с удалением регионарных лимфоузлов и химиотерапии. Трое животных были кастрированы в возрасте 6, 7 и 10 лет соответственно. Лучевая терапия и химиотерапия препаратами таксанового ряда не проводилась. Данные лечения выглядят следующим образом: 10 животных (71,43%) прожили в среднем 3 – 8 мес., 2 животных (14,28%) прожили в среднем от 14 до 2,5 мес., 2 животных (14,28%) прожили в среднем от 8,5 до 14 мес.

Группа 2а состояла из 10 животных и получала в качестве лечебного средства только тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг 2 раза в сутки в течении всего периода наблюдения. Результаты следующие: 8 животных (80,00%) прожили в среднем 8 – 10 мес., 1 животное (10,00%) прожило 12 мес., 1 животное (10,00%) живо до сих пор, т.е. прожило более 2 лет с момента начала эксперимента.

Группа 2б состояла из 14 животных и получала комбинацию препаратов тамоксифен в дозе 0,5 мг/мг 2 раза в сутки и преднизолон в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. Преднизолон принимали курсами по 2 недели с последующим снижением дозы во избежание синдрома отмены. Тамоксифен принимали постоянно в течение всего эксперимента. Все животные, составляющие данную группу (100,00%), прожили 8 – 12 мес.

Во время проведения исследований побочные эффекты в виде рвоты и анорексии наблюдались только в первой группе во время прохождения курса химиотерапии у 6 животных. Данное состояние стабилизировалось после окончания курса лечения.

Результаты данного исследования позволяют сделать вывод о том, что медикаментозная поддержка рака молочной железы у кошек является более предпочтительной в плане продления полезной жизни животного, чем хирургическая техника в комбинации с химиотерапией.

источник

д.в.н. Якунина М.Н. Лаборатория комбинированной терапии опухолей ФГБУ РОНЦ им Блохина Н.Н, РАМН, клиника
«Биоконтроль»
Опухоли молочной железы домашних животных являются важными нозологическими формами и в структуре онкологических заболеваний и занимают второе место у собак и третье место у кошек, при этом рак молочной железы составляет более половины всех опухолей молочной железы и встречается у 90% кошек и 50% собак, часто рецидивирует и метастазирует. Поражение регионарных лимфоузлов выявляется у 40% собак и 80% кошек, гематогенное метастазирование у собак связанно с поражением легких (80%), печени (33%), селезенки, почек и надпочечников (6-7%) и, редко, костей (3%) а у кошек с поражением плевры и развитием опухолевого плеврита в 70-80% случаев. Позднее обращение и способности к инвазии, рецидивированию и полиорганному метастазированию определяет низкую продолжительность жизни животных с раком молочной железы III-IV стадий на уровне 2-5 месяцев даже после радикального хирургического лечения.
В медицинской практике для лечения рака молочной железы интенсивно применяется лекарственная противоопухолевая химиотерапия, которая используется у операбельных больных для улучшения результатов хирургического лечения в послеоперационном периоде, а также у первично-неоперабельных пациентов в предоперационном периоде. Основной целью химиотерапии является профилактика рецидивирования и метастазирования рака. Лечебный режим химиотерапии направлен на контроль роста опухоли и продление жизни пациента при метастатическом (диссеминированном) раке.
Роль химиотерапии в лечении рака молочной железы мелких домашних животных дискутируется, т.к. опыт применения этого метода недостаточен. Описано использование различных противоопухолевых препаратов с целью лекарственной коррекции состоянии, однако не систематизирован подход к выбору цитостатических агентов. Остаются неизученными возможности и подходы к противоопухолевому лекарственному лечению первично-неоперабельного рака молочной железы — местно-распространенного, диффузного, инфильтративно-отечного, а также поздних метастатических стадий болезни.
В современной медицинской практике для повышения эффективности лекарственного лечения рака молочной железы широко используются схемы на основе антациклинов (доксорубицин) и таксанов. Учитывая схожесть клинических и морфологических характеристик а так же биологического поведения спонтанного рака молочной железы человека с некоторыми формами спонтанного рака молочной железы собак и кошек актуально изучение с систематизация подходов к выбору лекарственной терапии на основе антроциклинов и таксанов для ветеринарной онкологической практики
Исследование проведено в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, на базе клиники экспериментальной терапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ветеринарной клинике «Биоконтроль» (г. Москва) н животных со спонтанным раком молочной железы.
Послеоперационный режим лечения
Целью лечения является профилактика отдаленного метастазирования. Добавление хирургического лечения собак (п=31) с III стадией рака молочной железы системной химиотерапии с доксорубицином привело к увеличению продолжительности жизни животных в 2,5 раза по сравнению с группой хирургического лечения. Медиана продолжительности жизни составила 18,6 месяцев, при этом 1 год — 62,3%.
Выживаемость собак с раком молочной железы III стадии после комплексного лечения с доксорубицином

Срок наблюдения, месяцы % животных
МПЖ МВП
1 96,7 ± 0,03 96,8 ± 0,03
3 92,5 ± 0,05 92,7 ± 0,4
б 82,4 ± 0,06 83,2 ± 0,07
12 62,3 ± 0,01 56,4 ± 0,01
20 41,7 ±0,1 37,1 ± 0,1
36 23,8 ±0,1 15,9 ±0,08

У кошек (п=36) с III стадией рака молочной железы, получавших послеоперационную химиотерапию доксорубицином, медиана продолжительности жизни составила 8,7 месяца, 1 год прожили 41,7% пациентов, что так же позволило существенно увеличить эффективность хирургического лечения и пролонгировать жизнь пациентов в 2-2,5 раза.
Замена в послеоперационном периоде доксорубицина таксотером у кошек (п=11) не улучшило отдаленных результатов лечения больных, хотя и несколько увеличило медиану продолжительности жизни: 1 год — 43%. Медиана продолжительности жизни была 11,7 месяцев.
Выживаемость кошек с раком молочной железы III стадии после комплексного лечения с доксорубицином или таксотером

Срок наблюдений месяцы Доксорубицин Таксотер
п % п %
МПЖ МВП МВП МПЖ
1 100 ±0,01 96,8 ± 0,03 100 100
3 89,7 ±0,05 90,1 ± 0,05 89 ±11,7 95 ±11,7
6 67,9 ± 0,08 68,9 + 0,08 67 ±17,1 89 ±17,1
12 41,7 ±0,1 33,1 ± 0,09 28 ±17,5 43 ±17,7
20 37,1 ± 0,09 28,9 ±0,07

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют считать, что для послеоперационного лечения рака молочной железы III стадии животных в качестве препарата 1 линии рекомендован доксорубицин в монотерапии.
Предоперационный режим химиотерапии
Назначение предоперационной химиотерапии может быть обусловлено первично-неоперабельной формой роста (диффузный рак молочной железы, инвазия опухоли в подлежащие ткани, наличие метастатического поражения кожи, рецидивный рост опухоли). Целью лечения является переведения опухоли в резектабельное состояние, снижение риска рецидива опухоли, профилактика отдаленного метастазирования.
Предоперационная химиотерапия у собак с диффузным раком молочной доксорубицином в монорежиме (n=11) не привела к выраженному клиническому эффекту лечения. Объективный эффект достигнут у 37% собак, при этом полная регрессия опухоли определена у 9% и частичная регрессия у 28% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе составила 5 месяцев, при этом только 22,2% собак прожили 1 года.
Дополнение предоперационного лечения у собак с диффузным раком молочной железы доксорубицином и таксотером (n=12) увеличило объективный эффект до 67%, при этом полная регрессия опухоли отмечена у 8,3% и частичная регрессия опухоли у 58,7% собак. Выраженный морфологический ответ получен у 33,8% собак, умеренный — у 16,6%. Медиана продолжительности жизни в группе составила 9,8 месяцев, при этом 1 год проживали 38,9%.
Клинико-морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у собак с диффузным раком молочной железы

Показатели эффективности Таксотер+Доксорубицин Доксорубицин
п % %
Клиническая оценка
объективный эффект 8 67 4 36
полная регрессия 1 8,3 1 9
частичная регрессия 7 58,7 3 27
стабилизация 4 33 5 46
прогрессирование 2 18
Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз)
IV — степень
III- степень 4 33,8
II — степень 2 16,6
1 — степень 5 41,6 5 45,5
0 — степень 1 8 б 54,5

Таким образом, проведенные нами исследования позволяют рекомендовать комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином для предоперационного лечения собак с первично-неоперабельным раком молочной железы т.к. эта схема позволяет достичь резектабельности и пролонгировать жизнь пациентов.
Использование комбинированной химиотерапии с таксотером и доксорубицином у собак с инфильтративно-отечной формой рака молочной железы (воспалительная карцинома) (п=6) не привело к выраженному клиническому эффекту, что дает основания для дальнейшего изучения лекарственной терапии этой формы опухолевого роста.
У кошек с первично-неперабельным раком молочной железы (п=11) предоперационная химиотерапия с доксорубицином привела к объективному эффекту у 18,2% кошек, во всех случаях достигнута только частичная регрессия опухоли. Полная морфологическая регрессия опухоли не получена, умеренный морфологический эффект отмечен у 55,7% кошек. Медиана продолжительности жизни составила 5 месяцев, при этом 10 месяцев прожили 38% пациентов.
Проведение у кошек с первично-неоперабельным раком молочной железы предоперационной химиотерапии с таксотером (п=13) привел к объективному эффекту у 38,5% кошек, при частичной регрессией опухоли. Выраженная морфологическая регрессия получена у 18% кошек, умеренная — у 46 пациентов. Медиана продолжительности жизни составила 6,9 месяца и 1 год прожили 37,5% пациентов.
Клинико-морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у кошек с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы

Показатели эффективности Таксотер Доксорубицин
п % п %
Клиническая оценка
объективный эффект 5 38,5 2 18,2
полная регрессия б 46,0 7 63,6
частичная регрессия 5 38,5 2 18,2
стабилизация 2 15,5 2 18,2
прогрессирование 5 38,5 2 18,2
Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз)
IV — степень
III- степень 2 18
II — степень 5 46 5 55,7
I — степень 2 18 3 33,3
2 18 1 11

Таким образом, препаратом выбора при лечении диффузного и первично-неоперабельного рака молочной железы можно считать схемы на основе таксотера в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.
Лекарственное лечение диссеминированного рака молочной железы.
Целью лекарственного лечения диссеминированного рака молочной железы является улучшением качества жизни и пролонгирование жизни пациентов. Редко удается достичь регрессии опухоли, однако получение контроля над ростом опухоли позволяет существенно улучшит отдаленные результаты лечения.
Лечение диссеминированного рака молочной железы у собак (п=10) таксотером и доксорубицином привело к достижению контроля роста опухоли у 70% животных. У 30% собак отмечен объективный эффект, включавший полную регрессию в 10% и частичную регрессию в 20% случаев. Стабилизация роста опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась у 40% собак. Прогрессирование заболевания констатировано у 30% животных.
Показатели выживаемости собак с диссеминированным раком молочной железы, получавших лечение комбинированной химиотерапией таксотером и доксорубицином

У кошек с диссеминированным раком молочной железы при узловом поражении легких, получавших лечение таксотером в монорежиме (n=11) контроль роста опухоли достигнут у 82,2%, частичная регрессия опухоли отмечен у 36,4%. Стабилизация опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась в 45,8% случаев, прогрессирование заболевания отмечено у 18,1% кошек. Медиана продолжительности жизни в группе составила 6,5 месяцев, при этом 27,8% пациентов прожили 1год.
Показатели выживаемости кошек с диссеминированным раком молочной железы,
получавших лечение таксотером

Срок наблюдений, месяцы % животных
МВП МПЖ
1 100 100
3 66,6 ±15 66,6 ±815
6 41,7 ±17 55,5 + 16
12 27,7 ±16 27,7 ±16

Исследования показали умеренную эффективность комбинированной химиотерапии таксотером и доксорубицином при диссеминированном раке молочной железы у собак и высокую эффективность химиотерапии таксотером при диссеминированном раке молочной железы у кошек.
Эффективность применения таксотера в монорежиме для системного лечение опухолевого плеврита, обусловленного диссеминированным рака молочной железы определено у кошек (п=13). Объективный эффект отмечен в 84,6% случаев, при этом частичная регрессия (снижение накопления плеврального выпота) регистрирована у 30,8% кошек и полная регрессия (полное прекращение накопления выпота) у 53,8% Прогрессирование отмечено у 15,4% пациентов. Медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца, 20% кошек прожили 6 месяцев.
Показатели выживаемости кошек с раком молочной железы, осложненным опухолевым плевритом, получавших лечение таксотером

Аналогичные исследования проведенный при лечении собак (п=4) с опухолевым плевритом, обусловленным раком молочной железы не привели к выраженному клиническому эффекту.
Таким образом, таксотер может быть рекомендован для системного лечения метастатического опухолевого плеврита при раке молочной железы у кошек и не эффективен при аналогичной патологии у собак.
На основании проведенных исследований можно сделать следующие рекомендации по лекарственной химиотерапии спонтанного рака молочной железы у животных:
1. Лечение спонтанного рака молочной железы III стадии у собак и кошек должно быть комплексным и включать оперативное лечения и лекарственную химиотерапию, при этом препаратом выбора для послеоперационной химиотерапии терапии является доксорубицин.
2. Лечение первично-неоперабельного рака молочной железы включает предоперационную химиотерапию для достижения операбельности первичной опухоли и увеличения продолжительности жизни.
3. Основной схемой для предоперационной химиотерапии является таксотер в монорежиме у кошек и комбинация таксотер+доксорубицин у собак, исключение таксотера при развитии осложнений ведет к снижению эффективности в 1,5-2 раза.
4. Лечение диссеминированного рака молочной железы IV стадии включает таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином, что позволяет увеличить продолжительность жизни животных в 3-4 раза.
5. Лечение диссеминированного рака молочной железы кошек, осложненного опухолевым плевритом, должно включать проведение системной химиотерапии с применением торакоцентеза и симптоматической терапии. Препаратом выбора является таксотер.

источник

Рак молочной железы у кошки является третьим по распространённости новообразованием. Опухоли молочных желез могут протекать по многообразным моделям. Одни имеют чёткую локализацию, хорошо отделяются от окружающих тканей, другие наоборот инфильтруют соседние ткани и органы.

К сожалению 85% всех опухолей представлено злокачественными новообразованиями. Метастазы обычно распространяются через лимфу или методом прямой инфильтрации, гематогенный способ распространения иногда тоже отмечается, хоть и довольно редко. Закупорка раковыми клетками лимфатических сосудов часто приводит к образованию язв.

Опухоль молочной железы у кошки никак не связана с гормональным фоном (в отличие от собак), поэтому кастрация существенно не влияет на риск новообразования. Скорее наоборот, известны случаи, когда использование химических препаратов для кастрации приводило к образованию рака у кошек.

Но есть исключение. Фиброаденоматозная гиперплазия возникает на фоне гормонального нарушения, однако она проявляется лишь у молодых животных (до 1-2 лет). Хорошая новость в том, что в большинстве случаев опухоль доброкачественная.

Породная предрасположенность не выявлена. Рак развивается у кошек в возрасте от 10 до 16 лет, вне зависимости от того, рожали они или нет. Есть подозрение, что предрасполагающим фактором является поражение ретровирусом С-типа, однако исследования не выявили его ведущую роль (ретровирус вызывает рак так же, как и другие канцерогены).

Выделяют карциномы, саркомы и карциносаркомы. Чаще всего встречаются аденокарциномы сосков и молочных протоков, чуть реже – солидные и анапластические карциномы. Помимо прочего гистологически можно выделить простые и сложные карциномы. Первые включают клетки протоков или сосков, а вторые имеют как миоэпителиальные клетки, так и секреторную эпителиальную ткань.

По частоте карциномы и саркомы имеют такое соотношение:

  • 60% – простые карциномы;
  • 30% – сложные карциномы;
  • 10% – саркомы.

Кожные метастазы при раке молочных желёз встречаются в 25% случаев уже при первом обращении. Метастазы в лимфоузлах при первом обращении владельца наблюдаются у 58% животных. Также опухоль может прорастать в мышцы, брюшную фасцию, кожу. При диаметре новообразования более 3 см прорастание в кожу встречается в 46% случаев.

Гематогенный способ распространения встречается так же часто, как и лимфогенный. Наиболее часто регистрируются метастазы в плевре (63%) или паренхиме легкого (16%), но также возможно метастазирование в печень, селезёнку, почки и другие органы, наиболее редко встречаются метастазы в костях и ЦНС.

Таким образом, можно сделать вывод, что в большинстве случаев злокачественная опухоль даст метастазы. Срок жизни питомца при этом будет зависеть от гистологического типа опухоли и её первоначального размера. Средняя продолжительность жизни при карциномах составляет 1,5 года. При диаметре новообразования до 3 см срок жизни варьируется в районе 2 лет. При больших размерах продолжительность жизни резко сокращается до 6 месяцев.

Однако нужно учитывать и гистологическое строение. Например, маленькая анапластическая карцинома сокращает срок жизни до 3-4 месяцев. Или наоборот, крупная, но хорошо ограниченная опухоль может вообще не метастазировать, в результате животное способно прожить ещё долгие годы. При солидных карциномах животные живут 7-8 месяцев, при анапластических 2-3 месяца. Саркомы также опасны, средняя продолжительность жизни при них составляет полгода.

Клинические признаки сильно зависят от объёма поражения, рак может охватить как единичные железы, так и целиком всю линию желёз или даже обе линии. Несмотря на то, что у кошек имеется 4 пары молочных желёз, опухоль обычно локализуется на двух передних парах.

По симптомам рак молочной железы делят на узловую и диффузную форму. При этом нужно учитывать, что опухоль при некоторых условиях может переходить из одной формы в другую.

Наиболее частый тип новообразования, которое встречается у 93% кошек. Он отличается наличием небольших раковых узелков посреди здоровой ткани. Узелки могут быть единичными или множественными. При этом 70% опухолей является полиузловыми, а 30% — моноузловыми.

Редкая, но сложная форма, которая встречается всего лишь у 7% кошек. Отличается тем, что при ней раковые клетки смешиваются со здоровыми, тем самым усложняя течение заболевания.

Выделяют несколько форм:

  • Инфильтративно-отечная форма. Характеризуется быстрым ростом, инфильтрацией в кожу. У кошек такой тип возникает в качестве рецидива после операции.
  • Маститоподобная форма. Также характеризуется быстрым ростом. Своё название получила из-за схожести с маститом, при котором возникает крупное уплотнение, не имеющее чётких границ, обычно неподвижное относительно прочих тканей.
  • Панцирная форма. Самая редкая разновидность, при ней наблюдается местная гиперемия, кожа утолщается и уплотняется, образуя «панцирь». При патологии нередко повышается температура тела, метастазирование происходит во всех органах.

Время обнаружения опухоли сильно зависит от внимательности владельца. В неблагоприятных случаях новообразование обнаруживается случайно во время осмотра по несвязанным с раком причинам. В более благоприятных ситуациях владельцы обращаются к ветеринару при первом обнаружении уплотнений, обычно воспринимая их за мастит.

При карциноме симптомы яркие, но без специфических признаков, в целом картина похожа на подострый мастит, так как наблюдается сильное воспаление. Из-за него животное чувствует сильную боль. Если опухоль расположена у поверхности, то видны язвы, которые неприятно пахнут, идут на глубину всей кожи и оттого сильно кровоточат. При этом животное теряет в весе, становится вялым, двигается неохотно.

Важно! Если опухоль вскрылась наружу, её нельзя трогать, так вы можете запустить процесс метастазирования.

Карцинома часто метастазирует через срединную линию вниз или вверх, поражая соответственно паховые или подмышечные лимфатические узлы. Помимо этого опухоль метастазирует в регионарные или более глубокие лимфатические узлы. Прощупать паховые и подмышечные лимфоузлы у кошек не составляет труда. Но метастазы могут обнаружиться в легких, там они обычно не проявляют себя как-либо клинически (пока не вырастут), так что искать их надо при помощи флюорографии.

Также нужно учитывать и более удалённые районы метастазов: печень, почки, глаза, ЦНС и пр. В костях метастазы можно обнаружить с помощью рентгенографии всего скелета, делать это нужно с высоким разрешением, так как мелкие метастазы на широком снимке можно не обнаружить. В прочих органах новообразования ищутся с помощью УЗИ, КТ или МРТ в зависимости от оснащения клиники.

Перед назначением лечения нужна тщательная диагностика состояния внутренних органов животного. В первую очередь определяют тип раковых клеток. Для этого проводят инцезионную или эксцезионную биопсию. Впрочем, так как основной способ лечения – хирургическое удаление, то часто гистологическое исследование не проводят, а сразу вырезают опухоль, характер клеток определяют после операции.

Для оценки распространения опухоли проводят флюорографию, УЗИ грудной клетки и брюшной полости, соответствующих дренирующих лимфатических сосудов и узлов. Из уплотнённых участков берут аспираты, чтобы исключить нераковые кистозные образования, а также делают инцезионную биопсию, чтобы исключить воспалительный фиброз (он тоже выглядит, как диффузное уплотнение).

Можно выделить несколько этапов течения болезни:

  • На начальной стадии новообразование маленькое, меньше сантиметра в диаметре, поэтому хозяин проблемы не замечает.
  • Опухоль можно прощупать, её размер от 1 до 3 см. Другие признаки рака (язвы, боль) могут отсутствовать. Наличие метастазов зависит от гистологического типа опухоли. В лучшем случае их нет, в худшем – метастазы доходят до регионарных лимфоузлов.
  • Появляется полная клиническая картина, видны язвы, первичная опухоль большая, более 3 см, животное испытывает боль. Метастазы обычно обнаруживаются в соседних молочных железах, а иногда и во всей линии желёз.
  • На последней стадии поражаются все молочные железы, очаги опухоли можно обнаружить в любых других органах (лёгких, печени, почках). На этой стадии животное желательно усыпить.

Лечение рака молочной железы возможно хирургическое и консервативное (химиотерапия). При этом предпочитают комплексное лечение.

Рекомендации для выбора такие:

  • При неоперабельной форме (диффузной или при рецидивах) начинают терапию с предоперационной химиотерапии. Позже стратегию лечения определяют в зависимости от реакции опухолевых клеток на препараты.
  • При узловатой форме, а также при небольших размерах опухоли (2 и 1 стадия) рекомендовано хирургическое лечение.
  • При опухолях 3 стадии желательно комплексное лечение, начинают с предоперационной химиотерапии, затем проводят саму операцию. При только лишь хирургическом лечении продолжительность жизни животного сильно падает.
  • При 4 стадии рака хирургическое вмешательство не имеет смысла. Помощь животному включает химиотерапию и симптоматическое лечение.

Лучевая терапия не используется, но были случаи эффективного применения для уменьшения опухоли перед операцией. Гормональная терапия также не даёт нужного результата.

Обычно осуществляется частичная или односторонняя мастэктомия. Выбор зависит от ветеринара, при этом он учитывает размер опухоли, её изъязвление, наличие срастания опухоли и брюшной стенке, прилегающей кожи, а также распространение раковых клеток через лимфатические сосуды и их присутствие в лимфоузлах.

Нодулэктомия. Выполняется при наличии небольшого узловатого уплотнения, диаметром не более 0,5 см. Вырезается лишь сама опухоль, молочная железа остаётся, саму методику можно рассматривать как биопсию.

Мастэктомия. Удаление молочной железы целиком. Простая мастэктомия (удаление одной железы) выполняется при наличии крупной доброкачественной опухоли. Не рекомендуется при злокачественных новообразованиях, так как даже наличие 1-2 клеток в соседних тканях приводит к рецидиву.

Частичная мастэктомия. Так как железы связаны друг с другом кровеносными и лимфатическими сосудами, то обычно удаляют и соседние железы в таком порядке:

  • рак в первой или во второй железе – вырезают первую и вторую железы;
  • рак в третьей железе – вырезают третью и четвёртую;
  • рак в четвёртой железе – вырезают четвёртую, иногда вместе с третьей (не всегда).

Односторонняя мастэктомия. Такая операция рекомендована при раковом поражении нескольких желёз с одной стороны. Несмотря на обширность, операция довольно простая, так как проводит через один разрез.

Важно отметить, что вне зависимости от размера опухоли и объёма поражения ветеринары предпочитают одностороннюю мастэктомию, с удалением клетчатки, а также подмышечных и паховых лимфоузлов. Связано это с минимальным риском рецидива при таком вмешательстве.

Двусторонняя мастэктомия. Удаление всех молочных желёз. Рекомендуется при наличии множественных опухолей с обеих сторон. В остальных случаях нежелательная операция, так как имеются затруднения при закрытии хирургического разреза. Для облегчения операцию часто делят на две односторонние мастэктомии, сначала удаляют более поражённую половину, а через 2-3 недели – вторую.

Удаление лимфоузлов. Паховые узлы вырезают вместе с четвёртыми молочными железами, так как они локализуются в одной жировой ткани. Подмышечные узлы, напротив, обычно не трогают, при условии, что в них не обнаружены метастазы.

Если опухоль срастается с мышцами или нижележащими фасциями, то их тоже удаляют.

Лечение народными средствами невозможно, хирургическое вмешательство отклоняется только на самой поздней стадии, когда раковые клетки распространились по всему организму. Симптоматическая терапия может лишь временно облегчить состояние питомца.

Он стандартный. На кошку одевают попону, чтобы она не трогала швы. Рекомендован полный покой, высококалорийная диета с добавлением витаминов. Шов обрабатывают раствором фурацилина. Если животное ослабло, то ему назначают антибиотики.

Она способна продлить жизнь питомца в 2 раза (поле мастэктомии), а также существенно облегчить состояние животного при 4 стадии рака. Но лечение без операции не проводится, так как химиотерапия не имеет достаточной самостоятельной эффективности.

Опухоли молочных желёз имеют чувствительность ко всем известным противоопухолевым препаратам. Обычно используется Циклофосфамид или Доксорубицин, но всё большую популярность набирает Таксотер.

Все эти средства используются самостоятельно или в комплексе.

Название Дозировка Приготовление в физрастворе Введение
Циклофосфамид 250 мг/м 2 5 мл Внутриплеврально
Доксорубицин 30 мг/м 2 25 мл/кг Через капельницу в течение 30 минут
Таксотер 30 мг/м 2 25 мл/кг Через капельницу в течение 30 минут

Имеет распространение комплекс из Доксорубицина и Таксотера. Сначала вводят Таксотер через капельницу в дозе 20 мг/м2, предварительно растворив в физрастворе в количестве 25 мл/кг. Потом без перерыва также через капельницу вводят Доксорубицин в дозе 20 мг/м2, приготовив в физрастворе объёмом 25 мл/кг.

Обычно для этих целей используют Доксорубицин. Рекомендации для послеоперационной химиотерапии такие:

  • Диаметр опухоли больше 3 см.
  • Был поражён один из лимфоузлов.
  • Рак был на 3 стадии.
  • Отмечена деструкция опухоли.
  • Низкая дифференцировка новообразования.

Химиотерапию нужно начинать через 4-14 суток после операции, при проведении в более позднее время прогноз ухудшается, сокращается срок жизни животного. Оптимальное время для послеоперационной химиотерапии – 4-7 день после вмешательства.

Использование Доксорубицина после операции увеличивает срок жизни в 2-4 раза (при 3 стадии). 68% кошек живут полгода, 42% – год, 13% – более 3 лет. При этом прогрессирование опухоли в 90% случаев не наблюдается в течение 3 месяцев, в 30% случаев – в течение года, и в 14% случаев – до 3 лет.

При использовании Таксотера срок жизни увеличивается. 89% животных проживают полгода, 43% – год. Также замедляется прогрессирование опухоли, его в 89% случаев не наблюдается в течение 3 месяцев, в 67% случаев – в течение полугода, в 28% – в течение года.

Стратегической целью неоадъювантной химиотерапии считается снижение размеров опухоли к операции, а также формирование чёткой границы (последнее достигается не всегда). Благодаря этому снижается риск метастазирования.

Основные причины для этого способа лечения:

  • местное распространение процесса;
  • диффузная форма рака;
  • осложнения.

Предоперационная химиотерапия в 50% уменьшает опухоль, делая операцию легче. Уменьшает риск послеоперационных осложнений до 5%. Обычно проводят 2-3 курса химиотерапии перед операцией, но это полностью зависит от мнения ветеринара.

Использование Доксорубицина у кошек (с различными формами и стадиями рака) позволяет достигнуть частичного уменьшения опухоли в 18% случаев, при этом наблюдается незначительное уменьшение в 55,5% случаев. Зато операбельного состояния достигают 81% больных.

Продолжительность жизни у питомцев сильно не меняется, она составляет в среднем 4 месяца, хотя 27% питомцев и перешагнули рубеж в 10 месяцев. В целом шанс достичь операбельного состояния делает употребление Доксорубицина целесообразным.

Применение Таксотера и Доксорубицина в комбинации в разы возрастает результативность лечения. Видимый эффект фиксируется у 38,5% кошек, а морфологическая регрессия опухоли регистрируется у 18% питомцев. Операбельное состояние удаётся получить у 84% животных.

Продолжительность жизни питомца увеличивается до 7 месяцев, что в 1,5 раза превышает показатели контрольной группы (только оперативное лечение). Также стоит принять во внимание то, что 37% больных прожили один год, а 19% – более полутора лет.

Терапия рака 4 стадии является наиболее проблемной. Хирургическое вмешательство в такой ситуации уже неэффективно, так как наблюдается метастазирование во множество органов гематогенным путём. Основным негативным фактором становится ухудшение дыхательной и сердечной деятельности из-за перерождения тканей.

Средний срок жизни питомцев при диссеминированном раке составляет всего лишь 2 месяца. Первоочередной задачей при 4 стадии является повышение качества жизни с помощью симптоматической терапии и по возможности её продление.

При использовании Таксотера время жизни увеличивается в 3 раза, достигая полугода (55% животных), а в отдельных случаях – года (27% кошек). Таксотер и Доксорубицин в комплексе должны увеличивать продолжительность, но статистических данных для кошек нет.

Наиболее опасным является метастазирование в плевру. У животного сильно затрудняется дыхание, наблюдается синюшность слизистых, тяжёлое брюшное дыхание, отдышка, плевральный транссудат. Животное умирает от сдавливания сердца и лёгких выпотом.

Срок жизни с опухолью в плевре составляет 14 дней, редко – месяц. Внутриплевральное введение Таксотера совместно с отсасыванием выпота методом торокоцентеза увеличивает продолжительность жизни в 6 раз, то есть до 3 месяцев.

Для облегчения состояния кошке назначают симптоматическое лечение в домашних условиях:

  • Антибиотики (преднизолон, синулокс и другие). Принимают их в обычных дозах, их задача – снизить воспалительные процессы и обезопасить питомца от бактерий, которые могут развиться из-за упадка жизненных сил животного.
  • Обезболивающие препараты. Необходимы, когда животное испытывает сильную боль (обычно 3-4 стадия). Обратите внимание, что для кошек нельзя использовать человеческие препараты, они могут её убить.
  • Вскрывшуюся опухоль надо обработать раствором фурацилина или хлоргексидином. Смоченным ватным тампоном аккуратно протирают ранку и кожу вокруг неё. Нельзя мазать левомиколем, так как он активируют регенерацию клеток (в том числе раковых).

Из-за отсутствия специфических причин профилактика рака молочных желёз у кошки заключается в соблюдении общих правил здорового образа жизни. Не рекомендуется употребление жирной, солёной, жареной пищи, желательно ежедневно выгуливать питомца. Нужно следить за состоянием питомца, раз в полгода показывать его ветеринару.

источник

ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы

В настоящее время каждый год примерно одному миллиону женщин ставится диагноз рака молочной железы.

В странах Европейского Союза в начале восьмидесятых годов ежегодно сообщалось о 135 000 новых случаях рака молочной железы и о 58 000 зарегистрированных случаях летального исхода; частота заболевания и летальность были более высокими в странах Севера, чем в странах Юга. В последующем, когда к Европейскому Союзу присоединилось значительное количество новых стран, показатели по раку молочной железы обнаружили умеренную, но устойчивую тенденцию к увеличению, главным образом, в странах Южной Европы, а также Восточной Европы. 2

В Соединенных Штатах в 1998 г. было зарегистрировано более 180 000 новых случаев рака молочной железы, и в том же году по имеющимся оценкам около 44 000 женщин скончались от этого заболевания. 3

Более 85% случаев впервые диагностируемого рака молочной железы определяется в виде узелка в молочной железе, чаще всего это обнаруживает сама больная. Раннее выявление заболевания путем самообследования молочной железы, клинического обследования и рентгенологической визуализации (в основном маммографии) повышает шансы долгосрочного выживания. У большинства больных раком молочной железы диагноз ставится на стадиях, когда заболевание является еще операбельным, а это означает, что явные проявления опухоли ограничены молочной железой и ипсилатеральными подмышечными лимфатическими узлами.

Используемый в настоящее время мультидисциплинарный подход к лечению операбельного заболевания включает последовательное использование хирургии, адъювантной системной терапии и в случае сохранения груди лучевую терапию на остающуюся ипсилатеральную молочную железу. Основным подходом к лечению местно-распространенного заболевания, которое определяется как распространение опухоли из молочной железы в лежащие над ней кожные покровы или в лежащую под ней стенку грудной клетки, является системное лечение, после чего для достижения ремиссии применяются другие формы лечения.

При метастатической форме заболевания, которая определяется как явное поражение надключичных лимфатических узлов или иных органов, цель лечения обычно носит паллиативный характер; оно направлено на контроль симптомов заболевания при сохранении качества жизни.

Таким образом, выбор стратегии лечения основан на стадии заболевания. Наиболее широко используемая система определения стадии заболевания, принятая Международным союзом по борьбе с раком (UICC) и Американским объединенным комитетом (AJC), основана на размерах опухоли, пораженности лимфатических узлов и наличии метастазов. 4

Наиболее частой локализацией поражения регионарных лимфатических узлов является подмышечная область; приблизительно у 40% больных имеются признаки распространения заболевания в подмышечные узлы. Вовлеченность лимфатических узлов в опухолевый процесс непосредственно связана с размерами первичной опухоли. Больные с гистологически незатронутыми подмышечными лимфатическими узлами имеют более высокую вероятность выживания по сравнению с теми больными, у которых по данным гистологии узлы поражены опухолью. Прогноз непосредственно связан с числом пораженных лимфатических узлов. Наличие пораженных узлов и степень их поражения заболеванием является наиболее важным прогностическим фактором для больных с операбельной формой рака молочной железы.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Адъювантная терапия обозначает проведение противоопухолевого лечения после хирургической операции, когда больные в клиническом отношении свободны от признаков заболевания, однако остаются в состоянии высокого риска в отношении появления метастазов.

В 1970-х годах ряд наблюдений, сделанных в ходе экспериментальных исследований, сформировали основу системной адъювантной терапии; эти наблюдения показали, что лимфатическая и кровеносная сосудистая система в такой сильной степени связаны друг с другом, что непрактично рассматривать их в качестве независимых путей распространения опухолевых клеток по организму. Таким образом, регионарные лимфатические узлы обладают прогностическим значением (а не только анатомическим) в отношении выживания больной.

Системная адъювантная терапия по поводу ранней формы рака молочной железы пришла в клиническую практику на основании гипотезы о том, что отдаленные системные микрометастазы должны уже присутствовать у некоторых больных на момент постановки исходного диагноза. В пользу этой точки зрения говорил факт, что у 30% больных с заболеванием при отсутствии поражения лимфатических узлов на момент проведения хирургической операции и при видимом местном контроле заболевания в конечном счете наступало рецидивирование опухоли. 5

На основании мета-анализа нескольких сотен проспективных рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовало несколько тысяч больных, было обнаружено, что системная адъювантная гормональная терапия и химиотерапия снижают вероятность рецидива заболевания и летального исхода приблизительно на 20%. 6-7 Фактическая степень снижения зависит от ряда прогностических факторов, связанных с больным и самим заболеванием.

Активные комбинированные схемы при адъювантной терапии рака молочной железы

Обзоры, подготовленные совместной Группой по лечению ранних форм рака молочной железы в 1988 г. (EBCTCG), 7 являются убедительным аргументом в пользу проведения полихимиотерапии при ранних формах рака молочной железы.

Как было показано в 47 испытаниях, полихимиотерапия обеспечивала существенное снижение годовой вероятности рецидивирования и летального исхода (в группе сравнения полихимиотерапия не проводилась). Международная группа (International Consensus Panel) в последнее время рекомендовала расширить сферу применения химиотерапии, не ограничиваясь больными с пораженными лимфатическими узлами; рекомендации распространялись на больных раком молочной железы, относящихся к группе “промежуточного или высокого риска” даже в случае отсутствия поражения лимфатических узлов. 9

В настоящее время также установлено, что адъювантная химиотерапия с использованием доз меньших, чем официально рекомендованные, поставит под угрозу выживание больных ранними формами рака молочной железы. 10-11 Соответственно, были начаты многочисленные испытания с целью исследовать интенсификацию лечения счет наращивания доз, интенсификации доз или за счет последовательного использования схем лечения, между которыми отсутствует перекрестная резистентность, включая использование новых препаратов, к которым отсутствует перекрестная резистентность, в полных дозах.

Более 25 лет назад Национальный институт онкологии в Милане (INT-Milan) начал первые исследования схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) (в группе контроля проводилось диспансерное наблюдением), в результате чего схема CMF была определена как схема выбора при системном адъювантном лечении рака молочной железы. Это лечение продолжает играть важную роль в настоящее время в Европе в качестве стандартного метода лечения. Однако на протяжении последних 5-10 лет схемы лечения, содержащие антрациклины, в частности АС (доксорубицин и циклофосфамид), FAC (5-фтороурацил, доксорубицин и циклофосфамид), ЕС (эпирубицин и циклофосфамид) или FEC (5-фтороурацил, эпирубицин и циклофосфамид) все в большей степени применяются в качестве стандартных мер лечения для больных, находящихся в состоянии “высокого риска”.

Читайте также:  Метастазы в пищеводе при раке молочной железы

В ряде испытаний проводилось сравнение схем химиотерапии, содержащих и не содержащих антрациклин, в испытаниях адъювантного лечения рака молочной железы. В нескольких из таких испытаний путем прямого сравнения было показано, что при использовании схем, содержащих антрациклин, улучшаются такие показатели, как выживание без признаков заболевания и общее выживание, ни в одном из испытаний не было получено указаний на более низкую эффективность схем, содержащих антрациклин. В испытании, о котором сообщили Фишер и соавт. 12 , четыре курса АС сопоставлялись с шестью курсами классической схемы CMF, в испытании участвовало более 2000 больных с раком молочной железы при наличии поражения лимфатических узлов. При среднем времени наблюдения, составлявшем 26 месяцев, эффективность обеих форм лечения была сходной, однако лечение схемой АС было предпочтительным для больных, врачей и медицинских сестер, главным образом из-за более короткой продолжительности лечения, обеспечивавшей лучшее соблюдение больными назначенных правил и лучшему профилю токсичности по сравнению с обычной схемой CMF.

Анализ результатов 11 рандомизированных испытаний, недавно проведенный Группой исследователей ранних форм рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group – EBCTC), подтвердил, что схемы, содержащие антрациклин, дают лучшие результатыкак в отношении рецидивирования заболевания, так и в отношении летальности при сравнении со схемами типа CMF 13 (Таблица 1).

Таблица 1. Основные результаты полихимиотерапии при раке молочной железы на ранних стадиях

Исследования, в которых применялась адъювантная химиотерапия с использованием антрациклина, показали, что пороговая доза доксорубицина вероятно является более важным фактором, определяющим эффективность лечения, чем длительность лечения.

Вопрос о пороговой дозе рассматривался в исследовании CALGB #8541, в котором было показано, что четыре курса FAC (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид) в дозах 600, 60, 600 мг/м 2 давали такой же эффект, как и шесть курсов FAC в дозах 400, 40, 400 мг/м 2 . 10

Другое исследование, проведенное в Онкологическом институте Дана-Фарбер в Бостоне, указывало на то, что у больных с раком молочной железы и поражением лимфатических узлов действие пяти курсов по схеме АС (45, 500 мг/м 2 ) является таким же, как эффективность десяти курсов (45, 500 мг/м 2 ). 14

Исследование, проведенное французской группой по изучению адъювантной терапии (French Adjuvant Study Group) с использованием эпирубицина (Э) вместо доксорубицина, но в комбинации с 5-фтороурацилом и циклофосфамидом, также касалось вопроса пороговой дозы и продолжительности лечения; в нем проводилось испытание двух различных доз эпирубицина, а именно 50 и 75 мг/м 2 , и различных сроков лечения (трех и шести курсов); 15 недавно были опубликованы результаты, полученные после 8 лет наблюдения за пролеченными больными 16 ; они подтвердили, что краткосрочное лечение (три курса) с использованием схемы, включавшей антрациклин, было менее эффективным.

Эти исследования показывают, что десять курсов лечения по своей эффективности аналогичны шести курсам; однако они также говорят о том, что слишком кратковременное лечение в дозах ниже пороговой не в состоянии достичь такой же эффективности.

Последовательно применяемые схемы

Онкологический институт в Милане впервые провел оценку различных химиотерапевтических программ с последовательным применением доксорубицина и CMF и их чередованием; было показано, что только применение доксорубицина с последующим использованием схемы CMF дает выраженные терапевтические преимущества для больных с поражением более трех подмышечных лимфатических узлов 17 .

Таким образом, Онкологический институт в Милане явился первым учреждением, в котором было показано, что адъювантная химиотерапия может быть далее улучшена путем соответствующего введения двух схем лечения, к которым отсутствует перекрестная резистентность, а именно доксорубицина и CMF.

Клиническая разработка ТАКСОЛА для лечения рака молочной железы

ТАКСОЛ (паклитаксел) обладает необычной и сложной химической природой, новым механизмом действия.

Подобно другим агентам, активным в отношении микротрубочек, ТАКСОЛ вызывает остановку клеточного цикла на стадии митоза. 18 Однако, в отличие от ядов, действующих на веретено деления, которые дестабилизируют микротрубочки, биологическая активность ТАКСОЛА обусловлена его свойством способствовать образованию микротрубочек. 19 Способность ТАКСОЛА вызывать полимеризацию тубулина в стабильные микротрубочки и индуцировать образование связок микротрубочек в клетках является уникальной характеристикой данного препарата.

В последнее время было показано, что ТАКСОЛ является исключительно эффективным в качестве индуктора фосфорилирования белка bcl-2 и апоптоза в резистентных к гормональной терапии положительных по маркеру bcl-2 клетках рака предстательной железы. 20 Далее, сообщалось о том, что ТАКСОЛ обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом. Эта активность связана с реакцией эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза, причем ТАКСОЛ действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности. 21

ТАКСОЛ является агентом, механизм действия которого отличается от механизма действия имевшихся ранее химиотерапевтических препаратов. Активность ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы исходно была описана в четырех ранних испытаниях с использованием 24-часового вливания у больных с метастатическими формами рака молочной железы. 22-25

Уровень активности (процент ремиссий от 59 до 22%) зависит от объема ранее проводившейся терапии. В двух из названных испытаний противоопухолевое действие ТАКСОЛА наблюдалось у четко охарактеризованных больных с резистентностью к антрациклинам. 21,22 Сходный уровень противоопухолевого действия в этом контексте наблюдался также, когда ТАКСОЛ применялся в форме 3-часового вливания. 26,27

В многоцентровом рандомизированном испытании ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 (3-часовые вливания) был достигнут лучший контроль опухоли по сравнению с дозой 135 мг/м 2 , причем эффективность была подтверждена у больных с метастатической формой заболевания, у которых предшествовавшая химиотерапия антрациклинами была неэффективна. 28

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Исходное испытание

В 1994 году Группа В по раку и лейкемии (CALGB) вместе с другими тремя американскими кооперативными группами (ECOG, SWOG и NCCTG) начала крупномасштабное рандомизированное испытание по оценке эффектов лечения на выживание без признаков заболевания и общее выживание у больных раком молочной железы с затронутыми лимфатическими узлами (Межгрупповое исследование #0148, Исследование Бристол-Майерс Сквибб #СА 139-223).

Проведенные расчеты требовали, чтобы для достижения необходимой разрешающей способности в это исследование на протяжении 3 лет было включено 3000 больных, и за ними следовало наблюдать в течение еще 4 лет.

Схема испытания была основана на анализе данных через 4 года после завершения включения больных, когда можно было ожидать, что число рецидивов будет составлять 1800. Помимо этого, должны были проводиться предварительные анализы после 450, 900 и 1350 рецидивов. Эти анализы должны были докладываться только Комитету по мониторингу данных и безопасности.

Результаты первого предварительного анализа (после 453 рецидивов), полученные в марте 1998 г., были доложены на встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в мае 1998 г.; результаты, представленные в настоящей публикации, пересмотрены и включают дополнительный материал, опубликованный в декабре 1998 г.

Исследование проводилось в 530 точках в США, в одной точке в Канаде и одной точке в ЮАР.

С мая 1994 г. по апрель 1997 г. в испытание было включено 3170 женщин, испытание проводилось при спонсорском участии Национального института рака в США (NCI) и было частью соглашения о совместном исследовании и разработке (CRADA) между NCI и компанией Бристол-Майерс Сквибб (BMS).

В соответствии со схемой испытания в отношении факторов (3х2) больных статистически случайным образом распределяли на одну из трех доз доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2 ) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м 2 ), всего четыре курса с интервалом в 3 недели, после чего или проводилось лечение ТАКСОЛОМ (175 мг/м 2 ) (АС+Т) на протяжении четырех курсов с интервалом 3 недели, или последующей химиотерапии не проводилось (АС) (Таблица 2).

Таблица 2. Схема факторного исследования

Больным, получавшим ТАКСОЛ, проводилась премедикация с помощью рекомендованного в настоящее время режима, включавшего стероиды и блокаторы Н1 и Н2 рецепторов. Применение гранулоцитного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и ципрофлоксацина требовалось у больных, получавших дозу доксорубицина, составлявшую 90 мг/м 2 .

Тамоксифен должен был применяться на протяжении 5 лет у всех больных с опухолями, положительными по гормонорецепторам, начиная с 24-й недели или после завершения соответствующей схемы лечения, независимо от того, какой была эта схема.

Всем больным, у которых выполнялась сегментная мастэктомия, по завершении всей адъювантной химиотерапии проводилась лучевая терапия. Для больных в подгруппе АС облучение проводилось непосредственно после завершения АС терапии. Для больных в подгруппе АС+Т облучение проводилось непосредственно после завершения терапии ТАКСОЛОМ. Такая стандартная лучевая терапия проводилась по методике (дозы и поля), принятой в каждом из участвующих учреждений для такой группы больных.

Среди 3170 женщин, рандомизированных для участия в испытании, 49 прекратили свое участие перед началом лечения, а 3121 получили лечение: 1551 больная получила лечение по схеме АС, в том числе 515 больных получали доксорубицин в малых дозах, 523 в средних и 513 в высоких; 1570 больных находились на схеме лечения АС+Т, среди них 533 на малой дозе, 517 на средней и 520 на высокой дозе доксорубицина.

Больные включались в испытание в том случае, если у них имелась операбельная, гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы и пораженные по данным гистологии подмышечные лимфатические узлы.

Больным требовалось полное (тотальное) хирургическое удаление всех опухолей путем модифицированной радикальной мастэктомии или путем сегментной мастэктомии в комбинации с удалением подмышечных лимфатических узлов.

Перед началом участия в испытании не должно было проводиться химиотерапии или лучевой терапии.

Возраст больных должен был составлять более 18 лет, а функциональный статус от 0 до 1 (CALGB/Zubrod), причем при наличии беременности или при грудном вскармливании ребенка больные к испытанию не допускались. Обязательными условиями включения в испытание были нормальная функция костного мозга, печени и почек, фракция выброса левого желудочка в нормальном диапазоне по данным стандартных лабораторных анализов, проведенных перед началом участия в испытаниях (в пределах 2 недель).

Серьезное сопутствующее заболевание исключало возможность участия в испытании.

Больных стратифицировали в зависимости от количества положительных лимфатических узлов: 1-3, 4-9 или более 10; их рандомизировали с равной вероятностью на одну из шести форм лечения.

В начале испытания больных подвергали тщательному клиническому и лабораторному обследованию; безопасность проводимого лечения оценивали в ходе каждого курса и перед очередным следующим курсом, при этом использовали расширенные критерии токсичности CALGB. В ходе испытания требования к сбору данных по безопасности были изменены, что привело к появлению трех когорт больных в зависимости от времени начала их участия в испытании:

  • Для ранней подгруппы (первые 325 больных) требовалось сообщение о токсических эффектах степени 2 или более высокой.
  • Для подгруппы больных, включенных в испытание в средние сроки, сообщения о токсических эффектах не требовались, но необходимо было предоставлять отчеты о побочных эффектах лекарственных средств. Однако, все токсические эффекты, о которых сообщалось добровольно, вводились в базу данных.
  • Для поздней подгруппы (больные рандомизированы после 15 июля 1996 г.) требовалось сообщать о токсических эффектах степени 4—5 (в отношении эффектов, связанных с кроветворением) и степени 3—5 (в отношении эффектов, не связанных с кроветворением) согласно новому варианту форм отчетности CALGB по токсическому действию лекарственных препаратов.

Рецидив заболевания определялся как наличие местного рецидива или отдаленных метастазов любой локализации или как летальный исход, обусловленный любыми причинами.

Больных наблюдали через каждые три месяца на протяжении первого года, каждые шесть месяцев на протяжении первых двух лет и затем ежегодно до наступления летального исхода.

Характеристики до лечения

В целом, характеристики больных до начала лечения были хорошо сбалансированы между подгруппами АС и АС+Т, как и между шестью конкретными протоколами лечения.

Для группы в целом средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составлял 47 лет (Таблица 3).

Таблица 3. Характеристики больных

Почти две трети всех больных (62%) на момент начала лечения находились в пременопаузальном периоде; распределение в группах, назначенных на разные протоколы лечения, было сходным.

Две трети больных были подвергнуты модифицированной радикальной или радикальной мастэктомии в качестве наиболее обширной хирургической операции на молочной железе; приблизительно у одной трети больных было проведено удаление опухоли молочной железы или простая мастэктомия (Таблица 4). Примерно у половины больных (52%) размеры опухоли были от 2 до 5 см. Только у 13% больных размеры опухоли были более 5 см и у 35% не более 2 см.

Поражение лимфатических узлов (от одного до трех) на исходный момент отмечалось у 47% и 46% в группах, получавших схему АС и АС+Т, соответственно. Поражение от четырех до девяти узлов отмечалось у 42% больных в каждой группе, а у 13% больных было поражено не менее десяти узлов.

У двух третей больных (66%) опухоли давали положительный тест на рецепторы эстрогена или прогестерона (см. Таблица 4).

Таблица 4. Характеристики заболевания

4 курса: 1 раз в 3 недели 4 курса: 1 раз в 3 недели
Доксорубицин 60 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 60)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 75 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 75)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 90 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 90)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Предшествующее хирургическое лечение
Важнейшее хирургическое вмешательство
Модифицированная радикал. мастэктомия/ радикальная мастэктомия 1035 (67) 1022 (65) 2057 (66)
Удаление опухоли 440 (28) 469 (30) 909 (29)
Простое удаление опухоли 57 (4) 64 (4) 121 (4)
Прочее 12 (1) 10 (1) 22 (1)
Только биопсия 6 (l) 5 «l) 11 (l)
Неизвестно 1 (l) (0) 1 (l)
Размер опухоли (по данным патолога)
Не более 2 см 544 (35) 552 (35) 1096 (35)
> 2 см, но не более 5 см 808 (52) 803 (51) 1611 (52)
> 5 cm 193 (12) 204 (13) 397 (13)
Неизвестно 6 (l) 11 (1) 17 (1)
Число позитивных лимфоузлов
1-3 722 (47) 727 (46) 1449 (46)
4-9 649 (42) 661 (42) 1310 (42)
10 и более 179 (12) 181 (12) 360 (12)
Неизвестно 1 (l) 1 «l) 2 «l)
Статус по рецепторам: Эстрогены
Положительный 903 (58) 937 (60) 1840 (59)
Отрицательный 640 (41) 623 (40) 1263 (40)
Неизвестно 8 (1) 10 (1) 18 (1)
Статус по рецепторам: Эстрогены и/или прогестерон
Положительный 1018 (66) 1048 (67) 2066 (66)
Прочее 533 (34) 522 (33) 1055 (34)

Из 1580 больных, рандомизированных на применение только схемы АС, 1551 больная получила схему АС, причем всего было выполнено 6079 курсов АС (97% больных завершило четыре курса АС).

Из 1590 больных, рандомизированных на схему АС+Т, 1570 больных получили АС компонент схемы (всего 6127 курсов; 96% больных завершили четыре курса на схеме АС); 1449 больных получили лечение ТАКСОЛОМ, всего было выполнено 5553 курса ТАКСОЛА (85% больных завершили четыре курса применения ТАКСОЛА).

На момент настоящего анализа все больные завершили запланированное в рамках испытания лечение. Завершение лечения схемой АС было связано с прохождением полного курса лечения (96% и 95% больных, получавших схемы АС и АС+Т, соответственно), инициативой больного (по 2% в каждой группе) и токсическими эффектами (по 1% в каждой из групп).

Основными причинами прекращения лечения ТАКСОЛОМ у больных на схеме АС+Т, помимо завершения лечения (92%), была токсичность препаратов (5%) и инициатива больного (1%).

Период свободный от признаков заболевания
На момент проведения анализа средний (медиана) срок наблюдения составлял 30,1 месяца; рецидивирование местного заболевания или отдаленных метастазов, а также летальный исход в отсутствие рецидива были зарегистрированы у 341 больной (22%) в группе АС и 283 больных (18%) в группе АС+Т.

В основу анализа периода бессимптомного выживания и общей выживаемости изначально была заложена модель пропорциональных интенсивностей Кокса со множественными переменными, связывающая ковариаты в период до начала лечения (число пораженных узлов, размеры опухоли по данным гистологии, статус в отношении менопаузы и статус в отношении эстрогеновых рецепторов) и режимы лечения (т.е. с включением ТАКСОЛА или без ТАКСОЛА, доза доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ).

При использовании этой модели у больных, получавших АС, а затем ТАКСОЛ, наблюдалось 22% снижение риска рецидива заболевания по сравнению с больными, рандомизированными на лечение только по схеме АС (риск 0,78; 0,67—0,91при 95% ДИ; р=0022) (Таблица 5). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на продолжительность периода без признаков заболевания (риск 0,98; 0,80—1,18 при ДИ 95%; р=0,80) (см. Таблица 5). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что продолжительность периода без признаков заболевания была заметно повышена у больных, получавших схему АС+Т (p=0,0026).

Таблица 5. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) — регрессия по Коксу

Включение члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином, в упомянутую выше модель Кокса не добавило какой-либо прогностической информации (р=0,19). Таким образом, какого-либо заметного взаимодействия между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином в отношении продолжительности периода без признаков заболевания не наблюдалось.

В Таблице 6 приведены результаты сравнения схем АС и АС+Т в отношении продолжительности периода без признаков заболевания для различных подгрупп больных. Эти подгруппы определялись переменными, имеющими известное прогностическое значение при адъювантном лечении рака молочной железы, а именно количеством положительных лимфатических узлов, статусом в отношении эстрогеновых рецепторов, статусом в отношении эстрогеновых или прогестероновых рецепторов, размером опухоли и статусом в отношении менопаузы. Дополнительные подгруппы были сформированы по признаку применения тамоксифена после завершения химиотерапии в соответствии с протоколом.

Хотя исследование не обладало надлежащей разрешающей способностью для анализа подгрупп, представленных в Таблице 6, следует отметить, что отношения риска указывали в пользу подгруппы ТАКСОЛА для всех проанализированных подгрупп.

Таблица 6. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) в подгруппах

513 68 496 78 0.65 (0.51-0.81) 0.0002

*Подгруппы формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.

На момент проведения анализа средняя (медиана) продолжительность выживания составляла 30,1 месяца, причем в группе АС было 192 летальных исхода (12%) и 150 в группе АС+Т (10%).

При корректировке модели Кокса в отношении тех же ковариат, характеризующих предшествующий лечению период, что и при анализе продолжительности периода без признаков заболевания, лечение ТАКСОЛОМ давало сильную корреляцию с увеличенным общим сроком выживания (риск 0,74; 0,60—0,92 при ДИ 95%; р=0,0065). Этот показатель указывает на 26% снижение риска летального исхода для больных, рандомизированных в группу АС+Т, по сравнению с больными группы АС (Таблица 7). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на общую продолжительность выживания (риск 0,93) (см. Таблица 7). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что общая выживаемость была значительно большей для больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p=0,0076).

Внесение в модель Кокса члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином,А для общего срока выживания не приводило к статистической достоверности (р=0,57). Таким образом, в отношении общей продолжительности выживания каких-либо взаимодействий между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином не отмечалось.

В Таблице 8 дано сравнение схемы АС и схемы АС+Т по общим срокам выживания больных для различных подгрупп. Следует отметить, что хотя и в этом случае исследование не было специально спланировано в отношении своей разрешающей способности для анализа подгрупп, представленных в Таблице 8, соотношение риска говорит о преимуществе ТАКСОЛА для каждой из проанализированных групп.

Таблица 7. Общая выживаемость (ОВ) — регрессия по Коксу

Таблица 8. Общая выживаемость в подгруппах

*Подвыборки формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.

В ходе испытания были проанализированы данные по безопасности проводимого лечения по всем получавшим лечение больным (3121 больная). Как описано в разделе 2.1, требования к отчетности о побочных эффектах были изменены в ходе проведения испытания, наиболее детальная отчетность требовалась для когорты из 325 больных, которые были включены в испытание первыми. Тем не менее, сведения о требующих отчетности побочных эффектах собирались и вводились в базу данных на протяжении всего хода испытания для всех больных. В базе данных имеются данные по безопасности на более чем две трети всей группы, подвергнутой лечению. По количеству больных, на которых поступили данные по безопасности, две схемы лечения были сходными. Кроме того, подвергались оценке поздние эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и возможность возникновения второго злокачественного заболевания после проведения терапии.

Для оценки возможного влияния на безопасность проводимого лечения такого фактора, как добавление к схеме ТАКСОЛА, сравнивали профиль безопасности трех протоколов АС+Т и трех протоколов АС. Таким образом, данные по трем различным дозам доксорубицина объединялись вместе.

В анализе рассматривалась “наихудшая в расчете на больного” токсичность на протяжении всего периода лечения по схеме АС или АС+Т. Добавление четырех курсов ТАКСОЛА после лечения по схеме АС не было связано с увеличением тяжести токсических эффектов на систему кроветворения. Примерно у четверти всех больных сообщалось о лейкопении степени 4 (25% для АС и 24% для АС+Т); гранулоцитопения 4-й степени отмечена приблизительно у половины больных (48% для АС и 50% для АС+Т); тромбоцитопения тяжелой степени (3 или 4) наблюдалась у 11% всех больных в обеих группах; только у 8% больных в обеих группах отмечалась тяжелая анемия (степень 3 и 4) (Таблица 9).

Таблица 9. Гематологическая токсичность

Однако частота тяжелых токсических эффектов со стороны системы кроветворения была связана с дозой доксорубицина: при более высоких дозах токсичность была более высокой (данные не приведены).

В обеих группах наблюдались сходные тяжелые токсические эффекты, не относящиеся к системе кроветворения, за исключением некоторых эффектов, которые наблюдались в группе АС+Т и соответствовали тому, что ранее сообщалось для ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 , вводимого путем 3-часового вливания (Таблица 10).

Тяжелые реакции гиперчувствительности (в основном 3-й степени) отмечались у 2% всех больных (1% для АС и 2% для АС+Т).

Таблица 10. Негематологическая токсичность

Другие опубликованные исследования

При подготовке к настоящему исследованию группа CALGB провела крупномасштабное предварительное исследование на 172 больных. Было установлено, что ТАКСОЛ можно безопасно применять в дозе 175 мг/м 2 в форме 3-часовых вливаний после пяти курсов дозоинтенсивной адъювантной терапии по схеме АС (75 мг/м 2 доксорубицина и 2000 мг/м 2 циклофосфамида) 29 .

Как было сказано выше, центральное/главное испытание, которое являлось первым рандомизированным испытанием по применению ТАКСОЛА в рамках адъювантной терапии, началось в мае 1994 г. Результаты этого испытания появятся позднее. В настоящее время продолжается или недавно были закрыты для включения новых больных несколько других рандомизированных испытаний с использованием ТАКСОЛА для адъювантного лечения.

Результаты одного из таких предварительных испытаний недавно были опубликованы. Плотная в отношении доз (лечение с интервалом в 2 недели) последовательная адъювантная химиотерапия с использованием доксорубицина, ТАКСОЛА и цикслофосфамида была исследована на группе из 42 больных с пораженными лимфатическими узлами, причем были получены весьма многообещающие результаты. После 4-летнего срока наблюдения 78% больных, которые были подвергнуты лечению, свободны от признаков заболевания 28 .

Другая исследовательская группа независимо исследовала тот же самый “плотный в отношении доз” режим на 43 больных, первые результаты были представлены на встрече ASCO в мае 1998 г.; по их данным, 93% больных свободны от признаков заболевания при среднем сроке наблюдения (медиана), составляющем 15 месяцев 30 .

Текущие исследования

Как в США, так и в Европе начато несколько крупномасштабных рандомизированных испытаний по применению ТАКСОЛА для адъювантного лечения при раке молочной железы.

Большинство этих испытаний продолжается или только что были закрыты для дальнейшего включения больных. Поэтому их результаты еще не готовы для публикации.

Еще одна совместная группа (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects) начала крупномасштабное рандомизированное испытание с добавлением четырех курсов ТАКСОЛА в виде монотерапии в высоких дозах (225 мг/м 2 ) к стандартной схеме АС (60/600 мг/м 2 ) с интервалом в 3 недели, всего четыре курса. Это исследование было начато в августе 1995 г. и запись больных в него завершена в мае 1998 г., общее количество больных 2600 человек.

В США следующее после центрального испытания исследование Интергруппы по адъювантному лечению рака молочной железы было спланировано как исследование 2х2 факторов, нацеленное на установление оптимальной последовательности и графика введения трех препаратов нового “стандартного” режима (доксорубицин, ТАКСОЛ и циклофосфамид) при адъювантном лечении рака молочной железы. Больные получают АС с последующим применением ТАКСОЛА (что в настоящее время считается новым стандартом котроля) или же речь идет о последовательном применении доксорубицина, ТАКСОЛА и циклофосфамида, причем оба режима применяются с 3-недельными интервалами или с интервалом в 2 недели (режим плотных доз) с поддерживающей терапией цитокинами. В этом испытании принимают участие упомянутые выше группы: CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG. Испытание было начато в декабре 1997 г., запись больных прекращена 31 марта 1999 г., общее количество рандомизированных больных составляет 1742 человека.

Читайте также:  Рак молочной железы 2 стадии лечение питание

В Европе крупномасштабное проспективное рандомизированное исследование было начато в декабре 1996 г., его координатором является Институт онкологии в Милане. Перед этим испытанием было поставлено две задачи: оценить место ТАКСОЛА в адъювантной терапии и оценить влияние первичной (неоадъювантной) химиотерапии, включающей применение ТАКСОЛА, на длительность бессимптомного выживания и общую длительность выживания больных с раком молочной железы. В нескольких центрах европейских стран проводится запись больных в это испытание.

В контексте адъювантной терапии следует назвать еще несколько других европейских испытаний:

Начатое в Италии в ноябре 1996 г. исследование под названием MIG-5 посвящено оценке комбинации эпирубицин/ТАКСОЛ (90/175 мг/м 2 один раз в три недели, четыре курса) по сравнению со стандартной схемой FEC (600/60/600 мг/м 2 один раз в три недели, шесть курсов).

Греческая кооперативная группа начала в октябре 1997 г. рандомизированное испытание двух последовательных схем: (1) три курса эпирубицина (110 мг/м 2 ), затем три курса ТАКСОЛА (250 мг/м 2 ) и три курса CMF и (2) четыре курса эпирубицина (110 мг/м 2 ), затем четыре курса CMF.

В Германии продолжается три рандомизированных испытания с использованием последовательных или комбинированных, “плотных в отношении доз” схем с применением ТАКСОЛА. Первое из них (Renziehausen) посвящено сравнению комбинации эпирубицина (90 мг/м 2 ) и ТАКСОЛА (175 мг/м 2 ) (ЕТ) со стандартной схемой ЕС (60/600 мг/м 2 ); в обоих случаях курс лечения проводится раз в три недели. Еще одно испытание (Elling) посвящено сравнению той же комбинации ЕТ, однако применяемой с 2-недельными интервалами, со стандартной комбинацией ЕС, применяемой с 3-недельными интервалами. Последнее исследование (Mobus) посвящено сравнению плотного дозового протокола последовательного введения эпирубицина (150 мг/м 2 ), ТАКСОЛА (225 мг/м 2 ) и циклофосфамида (2,5 г) (один раз в две недели, каждый препарат на протяжении трех курсов), со стандартной комбинацией ЕС раз в три недели на протяжении четырех курсов.

ОПЫТ ПОСЛЕ ВЫПУСКА ПРЕПАРАТА НА РЫНОК

Первое разрешение на применение ТАКСОЛА было получено для вторичного лечения рака яичника. Первыми странами, в которых препарата был разрешен к применению, были США и Канада; 29 декабря 1992 г. они провели совместное рассмотрение данных регистрационного досье по ТАКСОЛУ. После положительной рекомендации, полученной от Комитета по запатентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products; CPMP), первая регистрация в странах Евросоюза произошла 20 сентября 1993 г. (в Голландии). В последующем препарат был разрешен для применения во всем мире; в частности, 13 декабря 1994 г. CPMP разрешил применять ТАКСОЛ для вторичного лечения рака молочной железы. Дополнительно было получено разрешение CPMP на использование ТАКСОЛА, полученного с помощью полусинтетического производственного процесса; кроме того, разрешено применения препарата для первичного лечения рака яичника и немелкоклеточного рака легкого.

После регистрации препарата данные отчетов по безопасности препарата в плане надзора после выпуска ТАКСОЛА на рынок стали поступать регулярно. Данные по безопасности, полученные в разных странах мира на основании опыта после выпуска препарата на рынок и изучения ТАКСОЛА в рамках испытаний, подтверждают профиль безопасности ТАКСОЛА и его относительно хорошую переносимость. После первых 5 лет применения в странах Евросоюза (получено продление) на момент подготовки настоящего отчета проводится также подготовка пересмотренного отчета по безопасности (NL/H/47/1-2/W17). Названные отчеты не оказывают существенного влияния на оценку общего риска/положительных результатов, получаемых в результате терапии ТАКСОЛОМ.

КРИТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Исследование, о котором идет речь в настоящей публикации, представляет собой крупномасштабное проспективно-рандомизированное испытание по фазе III, запланированное по схеме 3х2; в нем исследуется влияние введения ТАКСОЛА в стандартной дозе после проведения комбинированной терапии доксорубицином/циклофосфамидом, а также влияние повышающихся доз доксорубицина в такой комбинации.

Это исследование будет первым крупномасштабным исследованием по адъювантному лечению рака молочной железы, в котором анализируется роль ТАКСОЛА, которое завершит набор запланированного количества больных и предоставит достаточный объем данных для составления полномасштабного отчета.

Исследование Интергруппы, проводившееся CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG, проводится в соответствии с правилами надлежащей клинической практики опытными, хорошо себя зарекомендовавшими исследователями, работающими в 530 учреждениях. Группы CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG являются ведущими кооперативными группами в США, которые выполнили большое количество исследований и испытаний.

В этом испытании в качестве стандартной контрольной терапии применяется четыре курса схемы АС (60 мг/м 2 доксорубицина и 600 мг/м 2 циклофосфамида). На момент начала испытания выбор схемы АС в качестве стандартного контроля представлялся естественным, поскольку предыдущая генерация испытаний кооперативной группы показала, что эта схема представляет собой оптимальную схему адъювантного лечения.

Хотя предыдущие исследования, выполненные на больных с метастазами, указывали на существование зависимости доза-эффект для доксорубицина, в данном исследовании адъювантной терапии заметного дозового эффекта доксорубицина не было. Кроме того, не наблюдалось заметных взаимодействий между дозой доксорубицина и использованием ТАКСОЛА; причем положительные результаты ТАКСОЛА отмечались при всех трех дозах доксорубицина. Это наблюдение соответствует результатам, полученным по применению ТАКСОЛА у больных с метастазами, активности ТАКСОЛА и отсутствию перекрестной устойчивости между ТАКСОЛОМ и антрациклинами, что является основой широкомасштабного применения ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы. Конкретно, комбинация АТ (доксорубицин+ТАКСОЛ), эффективность и безопасность которой была установлена у больных с метастазами в рамках ранних испытаний, когда процент ремиссий составлял до 94%, а процент полных ремиссий до 41% [33], исследуется для лечения ранних стадий рака молочной железы. Французское рандомизированное исследование по неоадъювантному лечению рака молочной железы было закрыто в ранние сроки, поскольку комбинация АТ давала значительно больший процент полных ремиссий (по данным патоморфологического исследования) по сравнению с комбинацией АС [34].

В исследовании, о котором идет речь в настоящей статье, участвует довольно “молодая” популяция (62% в состоянии пременопазуы), а общий средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составляет 47 лет. У половины больных имеется от одного до трех положительных лимфатических узлов, а у двух третей больных опухоли являются положительными по рецепторам для гормонов. Эти характеристики больных сходны с описанными ранее в исследованиях, проводившихся кооперативными группами в аналогичном направлении [11, 12, 35, 36].

Четыре курса ТАКСОЛА после химиотерапии на схеме АС обеспечивают снижение риска рецидивирования на 22% и уменьшает риск летального исхода на 26% по сравнению с химиотерапией на схеме АС.

Степень снижения риска за счет дополнительного назначения терапии ТАКСОЛОМ сходна со степенью снижения риска в результате применения полихимиотерапии в схеме адъювантного лечения [12]. Дополнительное снижение риска, обусловленное ТАКСОЛОМ, вероятно объясняется тем, что ТАКСОЛ не дает перекрестной резистентности при сочетании со схемой АС.

Более того, степень снижения риска за счет добавления ТАКСОЛА к схеме лечения при среднем (медиана) сроке наблюдения в 30 месяцев, поразительно похожа на результат, полученный в ходе первого, заранее запланированного промежуточного анализа в марте 1998 г., когда среднее время наблюдения (медиана) составляло 20 месяцев.

Исходный анализ, выполненный в марте 1998 г., проводился на срок, когда запись больных в испытание была прекращена уже в течение почти 1 года, и все больные завершили лечение по запланированным программам. Эти результаты были доложены на совещании ASCO в мае 1998 г. [37]: по сравнению со стандартной схемой АС, дополнительное назначение ТАКСОЛА приводило к снижению риска рецидивирования заболевания на 22% и к снижению риска летального исхода на 26%. В декабре 1998 г. среднее время наблюдения за больными (медиана) составляло 30 месяцев, и было зарегистрировано примерно на 50% больше дополнительных событий. Преимущество дополнительного лечения ТАКСОЛОМ оставалось поразительно стабильным по сравнению с применением стандартной схемы АС: снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода – 26%.

Исследование было спланировано для проведения анализа после 1800 рецидивов заболевания, что по имевшимся оценкам должно наступить через 4 года после закрытия испытания (ориентировочно в апреле 2001 г.). На основании данных, имеющихся на настоящий момент, статистики группы CALGB высказывают прогноз на указанную дату в отношении достоверных эффектов ТАКСОЛА или доксорубицина с использованием метода Байесовского прогнозирования. Среди 1000 модельных ситуаций эффект ТАКСОЛА был статистически достоверным (р>0,05) в 99% случаев и высоко достоверным (р>0,01) в 96% случаев. Таким образом, предсказательная вероятность убедительно указывает на то, что существующая в настоящее время достоверность эффекта ТАКСОЛА сохранится; представляется крайне маловероятным, что его значительное преимущество будет потеряно после дополнительных сроков наблюдения.

В настоящем испытании эффективность адьювантной химиотерапии, включающей и не включающей применение ТАКСОЛА, определялась по таким параметрам как продолжительность периода без признаков заболевания и общая выживаемость больных в подгруппах, хотя анализ подгрупп исходно не планировался. Подгруппы больных были сформированы на основании характеристик больных и заболевания, существенных для исхода лечения; к ним относятся размер опухоли, гормонорецепторный статус опухоли, статус в отношении менопаузы, количество положительных лимфатических узлов [8]. Снижение риска рецидивирования заболевания за счет ТАКСОЛА, для различных подвыборок варьировало от 7 до 32%, а уменьшение риска летального исхода от 10 до 34%. Ни для одной из подвыборок не было получено указаний на отрицательное воздействие ТАКСОЛА.

Для больных с опухолями, отрицательными по гормональным рецепторам, включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению риска (отношение риска; hazard ratio [H.R.] 0,68) по сравнению с больными, имевшими опухоли, положительные по гормональным рецепторам (H.R. 0,92); хотя положительный результат от назначения ТАКСОЛА отмечался в обеих группах. Положительные опухоли были у двух третей больных, и на основании используемого протокола таким больным по завершении химиотерапии на 5-летний срок назначали тамоксифен. Включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению степени риска у тех больных, которые не получали тамоксифен (H.R. 0,65) по сравнению с теми, которые получали тамоксифен (H.R. 0,94). Поскольку подавляющее большинство больных (93%) с рецепторположительными опухолями получали тамоксифен по завершении химиотерапии, трудно отделить вклад ТАКСОЛА и тамоксифена в подгруппе больных с положительными по гормональным рецепторам опухолями, и нельзя исключить возможное взаимодействие между ТАКСОЛОМ и тамоксифеном.

В 1998 г. при рассмотрении результатов совместной группы EBCTCG было показано, что полихимиотерапия эффективно увеличивает время до наступления рецидива заболевания и летального исхода безотносительно к дополнительному применению тамоксифена. Также было показано, что дополнительное снижение риска у больных, получавших адъювантную химиотерапию, является меньшим у больных с ГР-положительными опухолями (которым вероятно будет назначено лечение тамоксифеном) по сравнению с больными, имеющими ГР-отрицательные опухоли [12]; такие же результаты были получены и в настоящем исследовании, когда через 30 месяцев наблюдения положительный результат от добавления ТАКСОЛА к схеме лечения наблюдался в обеих группах, хотя величина его была разной.

Можно отметить, что добавление ТАКСОЛА давало положительный результат во всех группах больных с положительными лимфатическими узлами; приблизительно у половины больных было от одного до трех положительных лимфатических узлов, и у этих больных в результате добавления в схему лечения ТАКСОЛА отмечалось снижение риска рецидивирования заболевания на 28% и снижение риска летального исхода на 24%. У больных с 4-9 положительными лимфатическими узлами (42% от всей группы) снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода 34%. Только у 12% всех больных было 10 или более положительных лимфатических узлов, и соответственное снижение риска в результате дополнительного назначени ТАКСОЛА составляло 7% для рецидива заболевания и 10% для летального исхода.

При рассмотрении наиболее тяжелых токсических явлений в ходе исследования отметим, что добавление четырех курсов ТАКСОЛА после химиотерапии по схеме АС не вызывало добавочного усиления тяжести или частоты токсического эффекта на кроветворение. Процент тяжелых токсических эффектов в отношении системы кроветворения зависел, как можно было ожидать, от дозы доксорубицина.

Что касается токсических эффектов в отношении других систем организма, дополнительные тяжелые токсические эффекты, наблюдавшиеся на схеме АС+ТАКСОЛ (по сравнению со схемой АС), отмечались менее чем у 5% больных, эти эффекты соответствовали профилю безопасности ТАКСОЛА, применяемого в форме монотерапии, при стандартной дозе 175 мг/м 2 , вводимой путем 3-часовых вливаний, и включали реакции гиперчувствительности, нейросенсорные явления, артралгии и миалгии. В ходе периода наблюдения серьезные проблемы кардиологического характера наблюдались в сходном проценте случаев у больных в подгруппах, получавших схемы АС и АС+Т. Эти эпизоды зависели от дозы доксорубицина.

Многочисленные крупномасштабные рандомизированные испытания, а также обзор, опубликованный совместной группой EBCTG явились ключевыми факторами, определившими характер лечения ранних стадий рака молочной железы; на сегодняшний день такое лечение основывается на сочетании хирургии и лучевой терапии, а также на оптимальной адъювантной системной терапии (эндокринная терапия, химиотерапия или комбинация двух этих форм), целью чего является уничтожение заболевания на уровне микрометастазов. Роль адъювантной химиотерапии в плане снижения процента рецидивирования и повышения выживаемости у женщин с раком молочной железы на стадии высокого риска уже не является спорным вопросом, более того, широко признается роль антрациклинов в лечении этой группы больных [12]. Обзор, опубликованный в 1998 г. показал, что схема лечения с антрациклином дает несколько лучшие результаты по сравнению с обычной схемой CMF с точки зрения продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости [12]. В этом обзоре также было подтверждено, что более длительная адъювантная химиотерапия с использованием вышеназванной схемы, вероятно, не дает существенных дополнительных преимуществ.

Последовательное применение стандартной схемы лечения, включающей антрациклин, с последующим применением ТАКСОЛА в форме монотерапии в стандартных дозах зарекомендовало себя как дающее существенные преимущества в плане снижения риска рецидивирования и риска летального исхода по сравнению со стандартной схемой АС при лечении ранних стадий рака молочной железы. Как следует из результатов исследования, проведенного более чем на 3000 больных, оптимальная схема адъювантной терапии у больных с положительными лимфатическими узлами должна включать ТАКСОЛ.

Ряд имеющихся вопросов продолжает оставаться без ответа, ответы на них могут быть получены после завершения крупномасштабных рандомизированных испытаний; эти вопросы касаются включения новых агентов и определения оптимальных групп лечения; оптимальных доз и путей введения каждого препарата: речь идет о плотнодозовом, высокодозовом, комбинированном режиме, последовательном режиме; оптимальной продолжительности лечения; дополнительной ценности эндокринного лечения по отношению к химиотерапии.

Включение новых препаратов в схемы лечения должно быть сосредоточено на правильно подобранных группах больных: наилучшим примером является тирозин-киназа HER-2, выбранная в качестве мишени для лечения. Имеются данные, что гиперэкспрессия HER-2 является прогностическим фактором в отношении худшего исхода у больных с положительными подмышечными лимфатическими узлами и играет существенную роль в патогенезе рака молочной железы. Трастузумаб (Herceptin), человеческий вариант моноклонального антитела к 4D5, связывается с HER-2 с высоким сродством. Было показано, что трастузумаб активен в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы у больных с гиперэкспрессией HER-2. От 20 до 30% всех первичных больных обнаруживают определенную степень гиперэкспрессии; трастузумаб был использован в этой группе больных в связи с его способностью повышать эффективность обычной химиотерапии при метастатической форме заболевания.Было показано, что его применение вызывает резкое увеличение процента ремиссий и увеличение продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости больных при комбинации с ТАКСОЛОМ [38]. В настоящее время ведутся исследования по адъювантной схеме лечения, целью которых является определение ценности добавления трастузумаба к новой стандартной схеме лечения (АС с последующим применением Т) у больных с гиперэкспрессией HER-2.

Вопрос оптимальной последовательности применения препаратов решается в настоящем исследовании, проводимым Интергруппой под руководством CALGB, путем сравнения схемы А-Т-С со схемой АС-Т как в плотнодозовом варианте, так и в варианте раз в три недели, как представлено в Разделе 2.3. В этом исследовании, безусловно, будет получен ответ на некоторые вопросы относительно оптимальной последовательности применения препаратов, оптимальных доз и графика их введения.

С моей точки зрения, настоящая публикация четко определяет место ТАКСОЛА в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.

По данным настоящего крупномасштабного проспективного рандомизированного испытания, применение ТАКСОЛА после стандартной комбинации АС в контексте адъювантного лечения хорошо переносится больными и дает заметное увеличение периода без признаков заболевания, а также общей выживаемости больных. Добавление ТАКСОЛА к схеме лечения обеспечивает снижение риска рецидивирования заболевания на 22% и снижение риска летального исхода на 26% по сравнению со схемой АС. Доза доксорубицина оказывает минимальное воздействие как на продолжительность периода без признаков заболевания, так и на общую выживаемость.

Введение ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 путем 3-часовой инфузии после стандартной комбинированной схемы следует рекомендовать для адъювантного лечения рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.

ЛИТЕРАТУРА
1 Muller Jensen OM, Esteve J, Muller H, et al. Cancer in the European Community and its member states. European J Cancer 1990; 26(11/12): 1167-1256.
2 La Vecchia C, Negri E, Levi F, et al. Cancer mortality in Europe: Effects of age, cohort of birth and period of death. European J Cancer 1998; 34(1):118-141.
3 Cancer Facts and Figures — 1997, American Cancer Society.
4 Hermanek P, Sobin LH. TNM classification of malignant tumors. Springer, Berlin, 1987.
5 Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: Past, present, and future. Seminars Oncology 1978; 5:385-394.
6 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8784):1-15.
7 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8785):71-85.
8 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. New England J Medicine 1988; 319(26):1681-1692.
9 Goldhirsch A, Glich JH, et al. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J of the National Cancer Institute 1998;90(21):1601-1608.
10 Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. New England J Medicine 1981; 304(1):10-15.
11 Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast cancer. New England J Medicine 1994; 330(18): 1253-1259.
12 Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clinical Oncology 1990; 8(9): 1483-1496.
13 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 352:930-942.
14 Henderson IC, Gelman RS, Harris JR, et al. Duration of therapy in adjuvant chemotherapy trials. NCI Monographs 1986; 1:95-98.
15 Fumoleau P, Devaux Y, Vo Van ML, et al. Premenopausal patients with node-positive resectable breast cancer: Preliminary results of a randomized trial comparing 3 adjuvant regimens: FEC 50×6 cycles vs FEC 50×3 cycles vs FEC 75×3 cycles. Drugs 1993; 45(Suppl. 2):38-45.
16 Fumoleau P, Bremond A, Kerbrat P et al. Better outcome of premenopausal node-positive (N+) breast cancer patients (pts) treated with 6 cycles vs 3 cysles of adjuvant chemotherapy: eight year follow-up results ofFASGOl. Proc ASCO 1999; 18:67a (abstract No 252).
17 Buzzoni R, Bonadonna G, Valagussa P, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three positive axillary nodes. J Clinical Oncology 1991; 19(12):2134-2140
18 SchiffPB, Horwitz SB. TAXOL stabilized microtubules in mouse fibroblast cells. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1980; 77(3):1561-1565.
19 SchiffPB, Fant J, Horwitz SB. Promotion of microtubule assembly in vitro by TAXOL. Nature 1979; 277:665-667.
20 Haldar S, Chintapalli J, Croce CM. TAXOL induces bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells. Cancer Research 1996; 56:1253-1255.
21 Belotti D, Vergani V, Drudis T, Borsotti P, Pitelli MR, Viale G, et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Research 1996; 2:1843-1849.
22 Reichman BS, Seidman AD, Crown JPA, et al. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clinical Oncology 1993; 11(10): 1943-1951.
23 Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, et al. Phase II trial of Taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J of the National Cancer Institute 1991; 83(24):1797-1805.
24 Seidman AD, Norton L, Reichman BS, et al. Preliminary experienced with paclitaxel (TAXOL ® ) plus recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of breast cancer. Seminars in Oncology 1993; 20(4 Suppl 3):40-45.
25 Abrams JS, Vena DA, Baltz J, et al. Paclitaxel (Taxol) activity in heavily treated metastatic breast cancer (MBC). Proceedings of the 8th NCI-EORTC Symposium on New Drugs and Cancer Therapy. Annals of Oncology 1994; abstract No. 4.
26 Munzone E, Capri G, Demicheli R, et al. Proceedings from the 7th European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing, Jerusalem, Israel 1993; abstract No. 413.
27 Seidman AD, Barrett S, Hudis C, et al. Three hour TAXOL infusion as initial (I) and as salvage (S) chemotherapy of metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ofASCO 1994; 13:66 (abstract no. 65).
28 Nabholtz HM, Gelmon K, Bontenbal M. Randomized trial of two doses of TAXOL in metastatic breast cancer: An interim analysis. Proceedings ofASCO 1993; 12(60 (abstract no. 42).
29 Demetri GD, Berry D, Norton L, et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin ® /cyclophosphamide (AC) followed by Taxol® (T) as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141). Proceedings ofASCO 1997; 16:143a (abstract no. 503).
30 Windsor S, Burtness B, Holsten B, et al. Adjuvant sequential dose intense doxorubicin, paclitaxel and cyclophosphamide (ATC) for high risk breast cancer. Proceedings of ASCO 1998; 17:183a (abstract no. 705).
31 Fisher B, Anderson S, Wickerham L, et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J. Clinical Oncology 1997; 15(5):1858-1869.
32 Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J. of the National Cancer Institute 1998; 90(16):1205-1211.
33 Gianni L, Munzone E, Capri G et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding study. J Clin Oncol 1995; 13(11):2688-99.
34 Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. A randomized, parallel study of doxorubicin/TAXOL® (paclitaxel) (AT) and doxorubicin/cyclophosphamide (AC) as neoadjuvant treatment of breast cancer. Abstracts — General sessions of the 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium — December 12-15, 1998. Breast Cancer Research and Treatment 1998; 50(3):233 (abstract no. 25).
35 International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients. J of Clinical Oncology 1996; 14(6): 1885-1894.
36 Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J of Clinical Oncology 1998; 16(8):2651-2658.
37 Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive primary breast cancer (BC). Proceedings of ASC 1998; 17:101 (abstract no. 390A).
38 Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B, et al. Overall Survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (Crx) plus the humanized Anti-HER monoclonal antibody herceptin (H) in HER-2-overexpressing (HER+) metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ASCO 1999; 18:127a (abstract no. 483).

источник