Системная терапия рака молочной железы

В нашей клинике вы можете пройти анализ на выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 — данная процедура позволяет диагностировать высокую степень риска рака молочной железы .

Лечение РМЖ на различных стадиях

• У пациенток с операбельной опухолью (I-II стадий) лечение обычно начинается с операции.
• Пациенткам с первично иноперабельной опухолью (III стадии) необходимо проведение на первом этапе химиотерапии или сочетания химиотерапии с лучевой терапией или гормонотерапии. Операция становится возможной при успешном лечении.
• Пациенткам с диссеминированной опухолью (при наличии метастазов в других органах, IV стадии) предлагается проведение лекарственного лечения или сочетания лекарственного лечения с лучевой терапией, а в некоторых случаях – с операцией.

Сергей Михайлович Портной «Методы лечения рака молочной железы».

Рассмотрим основные положения местного и общего лечения не диссеминированного рака. Кратко анализируя эволюцию методов хирургического лечения рака молочной железы на протяжении ХХ века, можно выделить две противоположные тенденции:

1. тенденцию к расширению объема операции,
2. тенденцию к сокращению объема оперативного вмешательства.

Первая связана со стремлением к повышению радикализма за счет широкого удаления пораженных опухолью тканей и тканей, где такое поражение может быть. Для рака молочной железы характерно распространение по протокам и по лимфатическим сосудам, как в пределах молочной железы, так и за ее пределы в лимфатические узлы. Такое распространение при небольших, казалось бы, ограниченных опухолях, может быть выявлено только при микроскопии удаленной ткани, ни рентгенологически, ни при пальпации оно не выявляется. После лечения, ограниченного только удалением опухоли, закономерно возникали рецидивы рака в молочной железе или в ближайших лимфатических узлах. Именно с этим связано широкое применение операций, при которых полностью удаляется молочная железа и жировая клетчатка, в которой находятся ближайшие лимфатические узлы (радикальная мастэктомия).

Потеря молочной железы после радикального лечения по поводу рака представляет не только физический недостаток, но и является, прежде всего, серьезной психической травмой. Желание удалить опухоль и сохранить молочную железу выразилось в исторически более ранних операциях, так как радикальная мастэктомия была альтернативой таким операциям. Вместе с тем, органосохраняющее лечение, не худшее по результатам, чем радикальная мастэктомия, было разработано сравнительно недавно.

Современное представление о возможности сохранения молочной железы основано на представлении о том, что РМЖ даже 1 стадии к моменту его выявления уже имеет существенную вероятность наличия отдаленных гематогенных микрометастазов и проведение операции самого максимального объема не снижает риска реализации микрометастазов в клинически проявляемые метастазы (B.Fisher). К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, сравнивающих, с одной стороны органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапией и радикальную мастэктомию с другой стороны.

Многолетние наблюдения за тысячами больных показали равноценность выживаемости и, следовательно, — адекватность органосохраняющего лечения. В то же время, органосохраняющие операции не могут применяться при всех формах роста и на всех этапах развития рака молочной железы.

Показаниями к органосохраняющим операциям являются:

• небольшой размер опухоли (не более 3-4 см),
• один очаг опухоли,
• отсутствие распространения опухоли на кожу.

Предположительно существующее микроскопическое распространение опухоли по лимфатическим сосудам и протокам в пределах молочной железы подавляется обязательным последующим облучением.

Объединение современных возможностей онкологии и пластической хирургии позволило разработать целую серию новых одномоментных операций, при которых онкологический этап операции (радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция) дополняется реконструкцией молочной железы.

Облучение молочной железы после органосохраняющих операций позволяет добиться такой же низкой частоты развития местных рецидивов, как и после радикальной мастэктомии. Важно отметить, что проведение правильного органосохраняющего лечения не повышает риск развития отдаленных метастазов, вероятность и скорость их появления остается такой же, как и после радикальной мастэктомии. Пресечь или затормозить этот процесс может только системное профилактическое лечение.

Предполагается, что у значительной части больных на раннем этапе развития рака происходит рассеивание опухолевых клеток током крови по тканям организма. Здесь они могут погибнуть, но, если первичная опухоль не удалена, им на смену придут следующие партии клеток, которые могут сформировать микроскопические колонии.

Современные методы выявления метастазов рака молочной железы не идеальны, с их помощью можно выявить очаг поражения тогда, когда он достиг, по крайней мере, 0,5 см в диаметре. После удаления первичной опухоли дальнейшее поведение микрометастазов определяет судьбу больной:

1. Если микрометастазов вообще нет или они настолько малы, что их развитие блокируется естественными силами организма, наступает длительное излечение.
2. Если микрометастазы малы и растут медленно, рецидив болезни может развиться через десятки лет.
3. Наконец, если микрометастазы относительно крупные и быстро растут, они быстро проявят себя.

При раке молочной железы наибольшую опасность представляют микрометастазы опухоли, вероятно, рассеянные по всему организму уже к моменту первого обращения к врачу. Естественно, что чем больше местное распространение опухоли (ее размер, вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, кожи молочной железы, грудной стенки), тем больше вероятность существования микрометастазов. Именно поэтому при местно-распространенном РМЖ (III стадии) часто лечение начинается не с местных воздействий на первичную опухоль, а с общего воздействия, чаще всего — с химиотерапии. Значение лекарственного лечения, предпринимаемого после радикальных операций, также чрезвычайно велико для уничтожения микрометастазов и повышения вероятности длительного выздоровления больных. Причем, чем больше стадия болезни, тем хуже прогноз и тем больше оснований к проведению профилактического системного лечения.

Химиотерапия и эндокринная терапия

Под химиопрепаратами понимаются вещества природного или синтетического происхождения, обладающие способностями убивать опухолевые клетки. Обычно они вводятся в определенных сочетаниях, позволяющих рассчитывать на успех в 50 — 70% случаев. Химиотерапия обычно проводится за несколько (от 4 до 16) курсов, с интервалами отдыха.

Из средств эндокринного лечения наибольшее применение нашли хирургическое удаление яичников, лекарственное выключение функции яичников, а также препараты, являющиеся гормонами, антигормонами, или ингибиторами образования гормонов. Эти лекарства обычно принимаются длительно и непрерывно, цель их применения — препятствовать стимуляции опухолевого роста собственными гормонами организма. Рецепторы эстрогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) – белковые молекулы в клетках опухоли, воспринимающие воздействие соответствующих женских половых гормонов. Наличие этих молекул говорит о гормональной зависимости опухоли и о возможности снижения вероятности рецидива болезни при проведении гормонотерапии.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) – белковая молекула в опухолевой клетке, воспринимающая стимулирующее действие соответствующего фактора роста. Присутствие этого рецептора, с одной стороны, говорит об очень высокой агрессивности опухоли. С другой стороны, это позволяет применять высокоэффективные средства, по своему механизму действия являющиеся антителами к HER2.

Каким образом планировать компоненты профилактического лечения у каждой конкретной больной?

Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене (2015-2017 гг.). По современным рекомендациям, практически все больные инвазивным раком молочной железы после операции нуждаются в проведении профилактического лекарственного лечения.

Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание:

• возраст,
• размер опухоли,
• степень злокачественности опухоли,
• наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах,
• экспрессия РЭ, РП, HER2 и Ki67,
• наличие метастазов в лимфатических узлах.

Решение вопроса о предоперационной и послеоперационной лекарственной терапии решается консультантами-химиотерапевтами так же, как и вопрос о лучевой терапии решается консультантами лучевыми терапевтами.

Особенности лечения наследственного РМЖ

Органосохраняющие операции у больных наследственным раком молочной железы имеют значение для лечения существующей на данный момент болезни, но они не защищают от развития последующих опухолей.

В одном из наблюдений сообщается, что частота вторых раков молочной железы у таких больных составила:

• в оперированной молочной железе – 49%,
• в противоположной молочной железе – 42%.

Эти результаты резко отличаются от результатов таких операций в общей популяции, где частота местных рецидивов может составлять 5-10%.

Выполнение двусторонней мастэктомии у женщин носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 при раке одной молочной железы более оправдано, такая операция уносит ткань-мишень, в которой могут формироваться новые опухоли; то есть операция имеет и лечебный, и профилактический смысл.

Тактика лечения наследственного РМЖ основывается на анализе общепринятых для РМЖ характеристик:

• возраста,
• соматического состояния,
• репродуктивного статуса,
• распространённости опухоли, её молекулярно-биологического портрета,
• пожеланий пациентки.

Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе.

Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90-100%!

Лечение больных наследственным РМЖ направлено на решение следующих задач:

• непосредственное лечение имеющегося заболевания (РМЖ),
• профилактика второго РМЖ,
• профилактика рака яичников (при мутациях генов BRCA1 и BRCA2).

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по соматическому состоянию или по психологической неготовности пациентки. Решение второй и третьей задач может осуществляться одновременно с проведением лечения первичного заболевания или быть отсрочено.

источник

В настоящее время, в онкологии выделяют три базовых вида лечения опухоли в молочной железе:

• радикальное — при котором достигается полное удаление опухоли;
• паллиативное – проводимое, когда радикально избавиться от патологии невозможно, но практическое воздействие на опухоль (хирургическое, лучевое, химиотерапия) существует.
• симптоматическое – нацеленное на максимальное устранение симптомов и улучшение самочувствия больного.

Лечение рака груди наиболее перспективно на ранних стадиях заболевания, при которых вполне обоснованно можно ожидать полного выздоровления.

К основным направлениям лечения рака молочной железы относятся:

1. Хирургическое вмешательство в форме резекции (частичного удаления), либо полного удаления тканей железы (мастэктомия).
2. Системная терапия, воздействующая на весь организм в целом. В схему включают: химиотерапию, гормонотерапию, таргетную (целенаправленную) терапию. В последние годы появились новые методы, разработанные на основе достижений иммунологии и генетики – иммунотерапия и генотерапия.
3. Лучевая терапия.

До выбора метода лечения определяется стадия болезни.

Это компонент лечения направленный на уменьшение количества рецидивов опухоли (после операции), уменьшение объёма опухолевой массы (до операции) и подавления потенциального развития раковых клеток.

При обработке больного участка (ложа опухоли) рентгенологическим облучением или гамма-лучами оставшиеся после операции атипичные клетки уничтожаются полностью. Лечение проводят курсами с перерывами, чтобы за это время здоровые клетки могли восстановиться после воздействия облучения.

На практике применяют 2 вида радиотерапии:

• Контактная, при которой на ткань воздействует внешний источник (линейный ускоритель ионного излучения).
• Дистанционная (брахитерапия), предусматривающее поступление радиоактивного вещества прямо внутрь ткани. При этом его количество рассчитывают отдельно для каждой пациентки в точных дозах.

• в составе комплексной терапии после органосохраняющей операции;
• риск повторного развития опухоли после мастэктомии (большие размеры, вовлечение в процесс лимфоузлов);
• множественные раковые очаги;
• инвазия (внедрение) атипичных клеток в микроскопические кровеносные и лимфатические сосуды;
• разрастание опухли за границы лимфатических узлов;
• распространение атипичных клеток в область соска, ареолы, кожи, большой грудинной мышцы;
• некроз тканей, интенсивные костные боли на любой стадии в рамках паллиативного лечения с целью снятия болевого синдрома.

Более подробно про лучевую терапию при раке молочной железы можно прочитать, перейдя по ссылке.

Суть метода состоит в назначение специальных препаратов (цитостатиков, противораковых антибиотиков и других средств), тормозящих агрессию опухоли и разрушающих атипичные клетки. Применяют как отдельный метод и в комплексе с другими, до и после хирургического лечения.

• Неоадъювантная химиотерапия, которая проводится до операции. Увеличение опухоли останавливается, что позволяет максимально точно удалить образование, не травмируя здоровые ткани.
• Адъювантная химиотерапия проводится после операции, с целью разрушения оставшихся раковых клеток, в частности, если метастатический процесс уже начался.

• III стадия онкопатологии;
• отсутствие клеточных рецепторов, чувствительных к эстрогенам и прогестерону (новообразование не реагирует на лечение гормонами);
• высокая скорость деления раковых клеток (низкодифференцированный рак);
• первично нерезектабельные опухоли, при которых возможность проведения хирургического вмешательства отсутствует.

Распространенные препараты этой группы, используемые чаще, в комбинациях для взаимного усиления терапевтического действия:

Циклофосфан, Метотрексад, Фторурацил, Адрибластин, Доцетаксел, Паклитаксел, Доксорубицин, Эпирубицин (значительно меньше воздействует на миокард), Винорельбин, Гемзер (из новых).

Схемы лечения врач подбирает индивидуально. В некоторых случаях препараты сочетают с таргетными (прицельными) средствами (Бевацизумаб).

В результате грамотного применения схем химиотерапии улучшение наблюдаются у 50 – 70 пациенток из 100.

Беременность, грудное вскармливание;

• Индивидуальная непереносимость препаратов с развитием острых аллергических реакций;
• Интоксикация;
• Высокий билирубин крови.

Гормональные средства используют при лечении гормонозависимого рака молочной железы.

• Антиэстрогены: Тамоксифен (Нолвадекс). Назначается до менопаузы, и в основном — на ранней стадии рака.
• Ингибиторы ароматазы, включая Анастразол (Аримидекс), Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Аминоглутетимид (при метастазирующем раке груди, устойчивом к другим гормональным средствам), применяемые у пациенток после менопаузы.
• Аналоги гонадолиберина: Лейпрорелин, Гозорелин (Золадекс) у женщин в пременопаузе. Причем их сочетание с Тамоксифеном более эффективно, чем у каждого из них в отдельности.

Гормональное лечение рака молочной железы показано при развитии гормонозависимых опухолей для снижения риска рецидивов, обычно после химиотерапии и удаления злокачественного очага.

Препараты молекулярной или иммунной «таргет-терапии» прицельно воздействуют на атипичные клетки, не оказывая негативного влияния на нормальные ткани. Используются отдельно и в сочетании с традиционными способами.

Показания: рак груди с активным белком HER2 на II — IV стадии.

Средства, подавляющие активность особого онкопротеина HER2, который влияет на рост карциномы: Трастузумаб (Герцептин), Ритуксимаб, Нератиниб, Лапатиниб (Тайкерб)

Другие препараты: Фазлодекс (антиэстроген), Иресса, ингибитор белка PARP Инипариб и Олапариб проходят испытания.

Хирургическое удаление массива пораженной раком ткани — основной метод избавления от раковой опухоли в груди.

Большинство пациенток подвергается щадящей органосохраняющей операции, когда иссекается только опухоль с окружающей тканью, но грудная железа сохраняется (лампэктомия).

При метастазах или крупной опухоли требуется выполнение мастэктомии (полное удаление железы).

• Прорастание опухоли в грудную стенку.
• Тяжелая недостаточность миокарда и сосудистой системы.
• Серьезные нарушения кровоснабжения мозга.
• Сахарный диабет в стадии декомпенсации, недостаточность почек, печени в тяжелой форме.

Лечебная тактика определяется стадией развития карциномы:

• Лечение рака молочной железы 1 стадии предусматривает резекцию органа, плюс радиотерапию коротким курсом для предупреждения рецидивов, и при необходимости — назначения гормонов и химиопрепаратов.
• Лечение рака молочной железы 2 стадии предполагает мастэктомию (при больших опухолях) или резекцию железы и адъювантную терапию. Сегодня онкологи чаще проводят резекцию.
• На III стадии проводят химиотерапию с последующей мастэктомией и облучением.
• На IV стадии лечение считается симптоматическим, когда основной задачей считают не ликвидацию ракового процесса, а устранение симптомов и продление жизни.

При первично нерезектабельной карциноме программа лечения включает:

Полихимиотерапию, которая проводится с целью:

• уменьшения объема первичного очага;
• снижения агрессивности злокачественных клеток;
• уменьшение величины пораженных лимфоузлов;
• создания условий для возможности выполнения облучения и оперативного вмешательства;
• снижения вероятности рецидивов и метастазирования.

Лучевое воздействие с целью максимального разрушения опухолевых тканей.

Комбинированная химиолучевая терапия усиливает местное воздействие на опухоль, почти в 70 % обеспечивая возможность проведения хирургического вмешательства

Целью паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента при малой вероятности излечения рака в распространенной форме, на поздних стадиях, когда не имеется возможности использовать радикальный метод. Такое лечение уменьшает страдания больного, и позволяет продлить жизнь.

Паллиативное лечение включает:

Паллиативную хирургию

Под паллиативной операцией в онкологии понимают такое вмешательство, при удаляются не все опухолевые массы, а те, которые возможно удалить. Целью такой операции является устранение не болезни, а последствий опухолевого процесса. Необходимость в таких операциях возникает почти у 40% женщин на III — IV стадиях.

При этом предполагается удаление первичной опухоли, но при этом остаются раковые очаги, например, для рака молочной железы — метастазы в костной ткани.

Также может проводиться мастэктомия, резекция смежных тканей, пораженных лимфоузлов, иссечение нежизнеспособных тканей вокруг опухолевой язвы (некрэктомия).

Такие операции создают благоприятные условия для последующей противоопухолевой лекарственной терапии, эффективность которой зависят от объема оставшейся опухоли.

Химиотерапию

Вливание химиопрепаратов в сниженных дозах (супрессивная химиотерапия) дает возможность за короткий срок остановить активное деление аномальных клеток и разрушить уже существующие. Чаще используется в сочетании с хирургией.

Радиотерапию

Лучевая терапия в паллиативном режиме проводится:

• если поражены 4 и более лимфоузлов;
• при широком распространении рака, что иногда позволяет преобразовать нерезектабельную опухоль в форму, при которой возможна операция.

Используется для снижения интенсивности болей при распространении метастазов в кости позвоночника и таза.

Гормональную терапию

Подавляет активность половых гормонов, способных ускорять рост карциномы. Базовое показание для назначения гормональных средств — повышенная чувствительность к эстрогену клеток раковой опухоли. Как правило, гормонотерапия назначается уже после лучевой или химиотерапии, кроме случаев агрессивного развития рака.

Своевременное проведение паллиативного лечения нередко продлевает жизнь на несколько лет. Выраженную положительную реакцию на паллиативные виды терапии наблюдают у 60 — 80% пациентов, при этом почти 30% больных отмечают серьезное улучшение общего состояния.

Направлено на устранение или смягчение симптоматики от развития ракового процесса и применения лучевой и химической терапии.

Симптоматическое лечение при раке груди необходимо:

• на терминальной стадии, либо, когда пациенту по каким-то причинам отказали в радикальном и паллиативном лечении, и он не способен пережить операцию и введение наркоза из-за истощения (кахексия), сопутствующей патологии;
• при распространении метастатического процесса с целью снятия болей.

• медикаменты для борьбы с болью, тошнотой, лихорадкой, одышкой;
• радиационное облучение, проводимое для устранения болевого синдрома, сдавления нервных узлов;
• симптоматические операции, которые выполняют для устранения нарушений, вызванных распространением метастазов.

В рамках медикаментозной помощи больному назначаются следующие группы препаратов:

• Обезболивающие нестеройдной группы.
• Наркотические анальгетики.
• Психотропные средства, транквилизаторы, антидепрессанты, необходимые при лечении невралгий, тика, болей при низком пороге чувствительности и усиленных эмоциональным компонентом, чрезмерном возбуждении.
• Препараты от тошноты и рвоты, которые чаще используют в сочетании, чтобы усилить их действие.
• Жаропонижающие при опухолевой лихорадке, которые помогают избежать резких изменений температуры и быстрого истощения пациента. Терапию начинают с максимальных разовых доз, подбирая оптимальные.

источник

Опухоль молочной железы с метастазами соответствует IV стадии. В таких случаях основным видом лечения, как правило, становится системная терапия химиопрепаратами, гормональными препаратами, таргетными препаратами и их комбинациями. В некоторых случаях показаны местные виды лечения, такие как хирургическое вмешательство, лучевая терапия. Но их цель в данном случае – не ремиссия, а профилактика и лечение симптомов, улучшение состояния женщины, продление жизни.

Метастазы могут присутствовать изначально или возникнуть после наступления ремиссии. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в лимфатические узлы, легкие, печень, кости, головной мозг.

Опухолевые клетки при раке груди могут обладать различными молекулярно-генетическими характеристиками, от этого зависит программа лечения. Например, раковые клетки могут иметь на своей поверхности большое количество рецепторов к эстрогенам, прогестерону, HER2. Если на поверхности клеток нет ни одного из трех видов рецепторов, рак называется тройным негативным.

Логично предположить, что метастазы должны иметь тот же молекулярный статус, что и первичная опухоль. Но при возникновении метастатических очагов после ремиссии так бывает не всегда. Например, опухоль может быть HER2-позитивной, а впоследствии трансформироваться в тройную негативную. Это сказывается на прогнозе, заставляет применять другие противоопухолевые препараты.

Определить молекулярно-генетические характеристики клеток в метастатических очагах помогает биопсия.

В зависимости от гормонального и HER2-статуса опухоли, при раке молочной железы IV стадии назначают следующие виды лечения:

При HER2-позитивных опухолях чаще всего назначают трастузумаб (Герцептин) – таргетный препарат, который блокирует рецептор HER2, в сочетании с химиопрепаратами или гормональными препаратами. Также могут быть назначены другие таргетные препараты, блокирующие HER2:

• Пертузумаб (Перьета).
• Трастузумаб эмтанзин (Кадсила). В этом препарате трастузумаб конъюгирован с химиопрепаратом эмтанзином и обеспечивает его прицельную доставку к опухолевым клеткам.

При гормонально-позитивных опухолях (ER- и PR-позитивных, соответственно, имеющих рецепторы к эстрогенам и прогестерону), как правило, назначают гормональные препараты: ингибиторы ароматазы или тамоксифен. Обычно у женщин репродуктивного возраста, у которых еще не наступила менопауза, применяют тамоксифен. Если метастатический рак приводит к выраженным симптомам, лечение начинают с химиотерапии, так как для достижения эффекта от гормональных препаратов требуется много времени.

Гормональные препараты могут быть назначены в сочетании с таргетными препаратами:

• Паблоциклиб (Ибранса) блокирует циклинзависимые киназы – ферменты, которые участвуют в сигнальном пути, активирующем деление клеток.
• Рибоциклиб (Кискали) также блокирует циклинзависимые киназы, применяется при гормонально-позитивном и HER2-негативном раке молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы.
• Абемациклиб (Верзенио) – блокатор циклинзависимых киназ, который применяется при прогрессировании рака после курса гормональной терапии.
• Эверолимус (Афинитор) блокирует ферменты-протеинкиназы и ингибирует сигнальный путь, который приводит к делению клеток.

При HER2-негативных опухолях назначают химиотерапию, если рак является гормонально-позитивным – гормональные препараты. После курса химиотерапии может быть назначен олапариб (Линпарза) – таргетный препарат, который блокирует ферменты PARP, необходимые для восстановления поврежденной ДНК в опухолевых клетках.

При гормонально-негативных опухолях применяют химиопрепараты, так как гормональная терапия в таких случаях неэффективна.

Лечение продолжают до тех пор, пока опухоль реагирует на него, либо пока не возникли серьезные побочные эффекты, из-за которых прием препаратов приходится прекращать.

Если препараты, которые были эффективны ранее, перестали работать, лечение на этом не заканчивается. Врач может подобрать другие препараты. Дальнейший план терапии составляют исходя из предыдущей схемы лечения, возраста и состояния здоровья женщины, характеристик опухоли:

• При неэффективности гормональной терапии можно назначить другие гормональные препараты, дополнить их таргетными препаратами. Если не помогает ни один гормональный препарат, остается химиотерапия.
• При неэффективности химиотерапии можно сменить химиопрепарат – вариантов достаточно много. Каждый раз, когда опухоль перестает реагировать на химиопрепарат, повышается вероятность того, что она не будет реагировать и на новое лечение.
• При неэффективности ингибиторов рецепторовHER2 можно назначить другой таргетный препарат из той же группы, в том числе в сочетании с химиопрепаратами.

Если все методы лечения исчерпаны, небольшая надежда все еще остается: иногда у пациентов есть возможность принять участие в клинических испытаниях. Во время них исследуют новые препараты, и возможно, они окажутся эффективны и смогут продлить жизнь.

Иногда хирургия и лучевая терапия при метастатическом раке помогают справиться с симптомами и улучшить состояние женщины. Показания к их назначению:

• Если опухоль проросла в кожу, привела к изъязвлению и образованию открытой раны.
• Если метастазов немного, и они могут быть удалены хирургически или другими методами.
• Если костные метастазы создают риск патологических переломов.
• Если опухоль распространяется на спинной мозг.
• Если опухоль приводит к сильным болям.

В некоторых случаях при метастазах в печени можно провести радиочастотную аблацию: ввести в узел тонкий электрод в виде иглы и разрушить опухоль электрическим током высокой частоты. Применяют интраартериальную химиотерапию, химиоэмболизацию – процедуру, во время которой в печеночную артерию вводят химиопрепарат вместе с эмболами – микроскопическими частицами, которые перекрывают просвет сосуда и лишают опухолевый узел притока крови.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением