Меню Рубрики

Системная терапия рака молочной железы

В нашей клинике вы можете пройти анализ на выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 — данная процедура позволяет диагностировать высокую степень риска рака молочной железы .

Лечение РМЖ на различных стадиях

  • У пациенток с операбельной опухолью (I-II стадий) лечение обычно начинается с операции.
  • Пациенткам с первично иноперабельной опухолью (III стадии) необходимо проведение на первом этапе химиотерапии или сочетания химиотерапии с лучевой терапией или гормонотерапии. Операция становится возможной при успешном лечении.
  • Пациенткам с диссеминированной опухолью (при наличии метастазов в других органах, IV стадии) предлагается проведение лекарственного лечения или сочетания лекарственного лечения с лучевой терапией, а в некоторых случаях – с операцией.

Сергей Михайлович Портной «Методы лечения рака молочной железы».

Рассмотрим основные положения местного и общего лечения не диссеминированного рака. Кратко анализируя эволюцию методов хирургического лечения рака молочной железы на протяжении ХХ века, можно выделить две противоположные тенденции:

  1. тенденцию к расширению объема операции,
  2. тенденцию к сокращению объема оперативного вмешательства.

Первая связана со стремлением к повышению радикализма за счет широкого удаления пораженных опухолью тканей и тканей, где такое поражение может быть. Для рака молочной железы характерно распространение по протокам и по лимфатическим сосудам, как в пределах молочной железы, так и за ее пределы в лимфатические узлы. Такое распространение при небольших, казалось бы, ограниченных опухолях, может быть выявлено только при микроскопии удаленной ткани, ни рентгенологически, ни при пальпации оно не выявляется. После лечения, ограниченного только удалением опухоли, закономерно возникали рецидивы рака в молочной железе или в ближайших лимфатических узлах. Именно с этим связано широкое применение операций, при которых полностью удаляется молочная железа и жировая клетчатка, в которой находятся ближайшие лимфатические узлы (радикальная мастэктомия).

Потеря молочной железы после радикального лечения по поводу рака представляет не только физический недостаток, но и является, прежде всего, серьезной психической травмой. Желание удалить опухоль и сохранить молочную железу выразилось в исторически более ранних операциях, так как радикальная мастэктомия была альтернативой таким операциям. Вместе с тем, органосохраняющее лечение, не худшее по результатам, чем радикальная мастэктомия, было разработано сравнительно недавно.

Современное представление о возможности сохранения молочной железы основано на представлении о том, что РМЖ даже 1 стадии к моменту его выявления уже имеет существенную вероятность наличия отдаленных гематогенных микрометастазов и проведение операции самого максимального объема не снижает риска реализации микрометастазов в клинически проявляемые метастазы (B.Fisher). К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, сравнивающих, с одной стороны органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапией и радикальную мастэктомию с другой стороны.

Многолетние наблюдения за тысячами больных показали равноценность выживаемости и, следовательно, — адекватность органосохраняющего лечения. В то же время, органосохраняющие операции не могут применяться при всех формах роста и на всех этапах развития рака молочной железы.

Показаниями к органосохраняющим операциям являются:

  • небольшой размер опухоли (не более 3-4 см),
  • один очаг опухоли,
  • отсутствие распространения опухоли на кожу.

Предположительно существующее микроскопическое распространение опухоли по лимфатическим сосудам и протокам в пределах молочной железы подавляется обязательным последующим облучением.

Объединение современных возможностей онкологии и пластической хирургии позволило разработать целую серию новых одномоментных операций, при которых онкологический этап операции (радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция) дополняется реконструкцией молочной железы.

Облучение молочной железы после органосохраняющих операций позволяет добиться такой же низкой частоты развития местных рецидивов, как и после радикальной мастэктомии. Важно отметить, что проведение правильного органосохраняющего лечения не повышает риск развития отдаленных метастазов, вероятность и скорость их появления остается такой же, как и после радикальной мастэктомии. Пресечь или затормозить этот процесс может только системное профилактическое лечение.

Предполагается, что у значительной части больных на раннем этапе развития рака происходит рассеивание опухолевых клеток током крови по тканям организма. Здесь они могут погибнуть, но, если первичная опухоль не удалена, им на смену придут следующие партии клеток, которые могут сформировать микроскопические колонии.

Современные методы выявления метастазов рака молочной железы не идеальны, с их помощью можно выявить очаг поражения тогда, когда он достиг, по крайней мере, 0,5 см в диаметре. После удаления первичной опухоли дальнейшее поведение микрометастазов определяет судьбу больной:

  1. Если микрометастазов вообще нет или они настолько малы, что их развитие блокируется естественными силами организма, наступает длительное излечение.
  2. Если микрометастазы малы и растут медленно, рецидив болезни может развиться через десятки лет.
  3. Наконец, если микрометастазы относительно крупные и быстро растут, они быстро проявят себя.

При раке молочной железы наибольшую опасность представляют микрометастазы опухоли, вероятно, рассеянные по всему организму уже к моменту первого обращения к врачу. Естественно, что чем больше местное распространение опухоли (ее размер, вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, кожи молочной железы, грудной стенки), тем больше вероятность существования микрометастазов. Именно поэтому при местно-распространенном РМЖ (III стадии) часто лечение начинается не с местных воздействий на первичную опухоль, а с общего воздействия, чаще всего — с химиотерапии. Значение лекарственного лечения, предпринимаемого после радикальных операций, также чрезвычайно велико для уничтожения микрометастазов и повышения вероятности длительного выздоровления больных. Причем, чем больше стадия болезни, тем хуже прогноз и тем больше оснований к проведению профилактического системного лечения.

Химиотерапия и эндокринная терапия

Под химиопрепаратами понимаются вещества природного или синтетического происхождения, обладающие способностями убивать опухолевые клетки. Обычно они вводятся в определенных сочетаниях, позволяющих рассчитывать на успех в 50 — 70% случаев. Химиотерапия обычно проводится за несколько (от 4 до 16) курсов, с интервалами отдыха.

Из средств эндокринного лечения наибольшее применение нашли хирургическое удаление яичников, лекарственное выключение функции яичников, а также препараты, являющиеся гормонами, антигормонами, или ингибиторами образования гормонов. Эти лекарства обычно принимаются длительно и непрерывно, цель их применения — препятствовать стимуляции опухолевого роста собственными гормонами организма. Рецепторы эстрогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) – белковые молекулы в клетках опухоли, воспринимающие воздействие соответствующих женских половых гормонов. Наличие этих молекул говорит о гормональной зависимости опухоли и о возможности снижения вероятности рецидива болезни при проведении гормонотерапии.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) – белковая молекула в опухолевой клетке, воспринимающая стимулирующее действие соответствующего фактора роста. Присутствие этого рецептора, с одной стороны, говорит об очень высокой агрессивности опухоли. С другой стороны, это позволяет применять высокоэффективные средства, по своему механизму действия являющиеся антителами к HER2.

Каким образом планировать компоненты профилактического лечения у каждой конкретной больной?

Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене (2015-2017 гг.). По современным рекомендациям, практически все больные инвазивным раком молочной железы после операции нуждаются в проведении профилактического лекарственного лечения.

Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание:

  • возраст,
  • размер опухоли,
  • степень злокачественности опухоли,
  • наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах,
  • экспрессия РЭ, РП, HER2 и Ki67,
  • наличие метастазов в лимфатических узлах.

Решение вопроса о предоперационной и послеоперационной лекарственной терапии решается консультантами-химиотерапевтами так же, как и вопрос о лучевой терапии решается консультантами лучевыми терапевтами.

Особенности лечения наследственного РМЖ

Органосохраняющие операции у больных наследственным раком молочной железы имеют значение для лечения существующей на данный момент болезни, но они не защищают от развития последующих опухолей.

В одном из наблюдений сообщается, что частота вторых раков молочной железы у таких больных составила:

  • в оперированной молочной железе – 49%,
  • в противоположной молочной железе – 42%.

Эти результаты резко отличаются от результатов таких операций в общей популяции, где частота местных рецидивов может составлять 5-10%.

Выполнение двусторонней мастэктомии у женщин носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 при раке одной молочной железы более оправдано, такая операция уносит ткань-мишень, в которой могут формироваться новые опухоли; то есть операция имеет и лечебный, и профилактический смысл.

Тактика лечения наследственного РМЖ основывается на анализе общепринятых для РМЖ характеристик:

  • возраста,
  • соматического состояния,
  • репродуктивного статуса,
  • распространённости опухоли, её молекулярно-биологического портрета,
  • пожеланий пациентки.

Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе.

Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90-100%!

Лечение больных наследственным РМЖ направлено на решение следующих задач:

  • непосредственное лечение имеющегося заболевания (РМЖ),
  • профилактика второго РМЖ,
  • профилактика рака яичников (при мутациях генов BRCA1 и BRCA2).

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по соматическому состоянию или по психологической неготовности пациентки. Решение второй и третьей задач может осуществляться одновременно с проведением лечения первичного заболевания или быть отсрочено.

источник

В настоящее время, в онкологии выделяют три базовых вида лечения опухоли в молочной железе:

  • радикальное — при котором достигается полное удаление опухоли;
  • паллиативное – проводимое, когда радикально избавиться от патологии невозможно, но практическое воздействие на опухоль (хирургическое, лучевое, химиотерапия) существует.
  • симптоматическое – нацеленное на максимальное устранение симптомов и улучшение самочувствия больного.

Лечение рака груди наиболее перспективно на ранних стадиях заболевания, при которых вполне обоснованно можно ожидать полного выздоровления.

К основным направлениям лечения рака молочной железы относятся:

  1. Хирургическое вмешательство в форме резекции (частичного удаления), либо полного удаления тканей железы (мастэктомия).
  2. Системная терапия, воздействующая на весь организм в целом. В схему включают: химиотерапию, гормонотерапию, таргетную (целенаправленную) терапию. В последние годы появились новые методы, разработанные на основе достижений иммунологии и генетики – иммунотерапия и генотерапия.
  3. Лучевая терапия.

До выбора метода лечения определяется стадия болезни.

Это компонент лечения направленный на уменьшение количества рецидивов опухоли (после операции), уменьшение объёма опухолевой массы (до операции) и подавления потенциального развития раковых клеток.

При обработке больного участка (ложа опухоли) рентгенологическим облучением или гамма-лучами оставшиеся после операции атипичные клетки уничтожаются полностью. Лечение проводят курсами с перерывами, чтобы за это время здоровые клетки могли восстановиться после воздействия облучения.

На практике применяют 2 вида радиотерапии:

  • Контактная, при которой на ткань воздействует внешний источник (линейный ускоритель ионного излучения).
  • Дистанционная (брахитерапия), предусматривающее поступление радиоактивного вещества прямо внутрь ткани. При этом его количество рассчитывают отдельно для каждой пациентки в точных дозах.
  • в составе комплексной терапии после органосохраняющей операции;
  • риск повторного развития опухоли после мастэктомии (большие размеры, вовлечение в процесс лимфоузлов);
  • множественные раковые очаги;
  • инвазия (внедрение) атипичных клеток в микроскопические кровеносные и лимфатические сосуды;
  • разрастание опухли за границы лимфатических узлов;
  • распространение атипичных клеток в область соска, ареолы, кожи, большой грудинной мышцы;
  • некроз тканей, интенсивные костные боли на любой стадии в рамках паллиативного лечения с целью снятия болевого синдрома.

Более подробно про лучевую терапию при раке молочной железы можно прочитать, перейдя по ссылке.

Суть метода состоит в назначение специальных препаратов (цитостатиков, противораковых антибиотиков и других средств), тормозящих агрессию опухоли и разрушающих атипичные клетки. Применяют как отдельный метод и в комплексе с другими, до и после хирургического лечения.

  • Неоадъювантная химиотерапия, которая проводится до операции. Увеличение опухоли останавливается, что позволяет максимально точно удалить образование, не травмируя здоровые ткани.
  • Адъювантная химиотерапия проводится после операции, с целью разрушения оставшихся раковых клеток, в частности, если метастатический процесс уже начался.
  • III стадия онкопатологии;
  • отсутствие клеточных рецепторов, чувствительных к эстрогенам и прогестерону (новообразование не реагирует на лечение гормонами);
  • высокая скорость деления раковых клеток (низкодифференцированный рак);
  • первично нерезектабельные опухоли, при которых возможность проведения хирургического вмешательства отсутствует.

Распространенные препараты этой группы, используемые чаще, в комбинациях для взаимного усиления терапевтического действия:

Циклофосфан, Метотрексад, Фторурацил, Адрибластин, Доцетаксел, Паклитаксел, Доксорубицин, Эпирубицин (значительно меньше воздействует на миокард), Винорельбин, Гемзер (из новых).

Схемы лечения врач подбирает индивидуально. В некоторых случаях препараты сочетают с таргетными (прицельными) средствами (Бевацизумаб).

В результате грамотного применения схем химиотерапии улучшение наблюдаются у 50 – 70 пациенток из 100.

Беременность, грудное вскармливание;

  • Индивидуальная непереносимость препаратов с развитием острых аллергических реакций;
  • Интоксикация;
  • Высокий билирубин крови.

Гормональные средства используют при лечении гормонозависимого рака молочной железы.

  • Антиэстрогены: Тамоксифен (Нолвадекс). Назначается до менопаузы, и в основном — на ранней стадии рака.
  • Ингибиторы ароматазы, включая Анастразол (Аримидекс), Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Аминоглутетимид (при метастазирующем раке груди, устойчивом к другим гормональным средствам), применяемые у пациенток после менопаузы.
  • Аналоги гонадолиберина: Лейпрорелин, Гозорелин (Золадекс) у женщин в пременопаузе. Причем их сочетание с Тамоксифеном более эффективно, чем у каждого из них в отдельности.

Гормональное лечение рака молочной железы показано при развитии гормонозависимых опухолей для снижения риска рецидивов, обычно после химиотерапии и удаления злокачественного очага.

Препараты молекулярной или иммунной «таргет-терапии» прицельно воздействуют на атипичные клетки, не оказывая негативного влияния на нормальные ткани. Используются отдельно и в сочетании с традиционными способами.

Показания: рак груди с активным белком HER2 на II — IV стадии.

Средства, подавляющие активность особого онкопротеина HER2, который влияет на рост карциномы: Трастузумаб (Герцептин), Ритуксимаб, Нератиниб, Лапатиниб (Тайкерб)

Другие препараты: Фазлодекс (антиэстроген), Иресса, ингибитор белка PARP Инипариб и Олапариб проходят испытания.

Хирургическое удаление массива пораженной раком ткани — основной метод избавления от раковой опухоли в груди.

Большинство пациенток подвергается щадящей органосохраняющей операции, когда иссекается только опухоль с окружающей тканью, но грудная железа сохраняется (лампэктомия).

При метастазах или крупной опухоли требуется выполнение мастэктомии (полное удаление железы).

  • Прорастание опухоли в грудную стенку.
  • Тяжелая недостаточность миокарда и сосудистой системы.
  • Серьезные нарушения кровоснабжения мозга.
  • Сахарный диабет в стадии декомпенсации, недостаточность почек, печени в тяжелой форме.

Лечебная тактика определяется стадией развития карциномы:

  • Лечение рака молочной железы 1 стадии предусматривает резекцию органа, плюс радиотерапию коротким курсом для предупреждения рецидивов, и при необходимости — назначения гормонов и химиопрепаратов.
  • Лечение рака молочной железы 2 стадии предполагает мастэктомию (при больших опухолях) или резекцию железы и адъювантную терапию. Сегодня онкологи чаще проводят резекцию.
  • На III стадии проводят химиотерапию с последующей мастэктомией и облучением.
  • На IV стадии лечение считается симптоматическим, когда основной задачей считают не ликвидацию ракового процесса, а устранение симптомов и продление жизни.

При первично нерезектабельной карциноме программа лечения включает:

Полихимиотерапию, которая проводится с целью:

  • уменьшения объема первичного очага;
  • снижения агрессивности злокачественных клеток;
  • уменьшение величины пораженных лимфоузлов;
  • создания условий для возможности выполнения облучения и оперативного вмешательства;
  • снижения вероятности рецидивов и метастазирования.

Лучевое воздействие с целью максимального разрушения опухолевых тканей.

Комбинированная химиолучевая терапия усиливает местное воздействие на опухоль, почти в 70 % обеспечивая возможность проведения хирургического вмешательства

Целью паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента при малой вероятности излечения рака в распространенной форме, на поздних стадиях, когда не имеется возможности использовать радикальный метод. Такое лечение уменьшает страдания больного, и позволяет продлить жизнь.

Паллиативное лечение включает:

Паллиативную хирургию

Под паллиативной операцией в онкологии понимают такое вмешательство, при удаляются не все опухолевые массы, а те, которые возможно удалить. Целью такой операции является устранение не болезни, а последствий опухолевого процесса. Необходимость в таких операциях возникает почти у 40% женщин на III — IV стадиях.

При этом предполагается удаление первичной опухоли, но при этом остаются раковые очаги, например, для рака молочной железы — метастазы в костной ткани.

Также может проводиться мастэктомия, резекция смежных тканей, пораженных лимфоузлов, иссечение нежизнеспособных тканей вокруг опухолевой язвы (некрэктомия).

Такие операции создают благоприятные условия для последующей противоопухолевой лекарственной терапии, эффективность которой зависят от объема оставшейся опухоли.

Химиотерапию

Вливание химиопрепаратов в сниженных дозах (супрессивная химиотерапия) дает возможность за короткий срок остановить активное деление аномальных клеток и разрушить уже существующие. Чаще используется в сочетании с хирургией.

Радиотерапию

Лучевая терапия в паллиативном режиме проводится:

  • если поражены 4 и более лимфоузлов;
  • при широком распространении рака, что иногда позволяет преобразовать нерезектабельную опухоль в форму, при которой возможна операция.

Используется для снижения интенсивности болей при распространении метастазов в кости позвоночника и таза.

Гормональную терапию

Подавляет активность половых гормонов, способных ускорять рост карциномы. Базовое показание для назначения гормональных средств — повышенная чувствительность к эстрогену клеток раковой опухоли. Как правило, гормонотерапия назначается уже после лучевой или химиотерапии, кроме случаев агрессивного развития рака.

Своевременное проведение паллиативного лечения нередко продлевает жизнь на несколько лет. Выраженную положительную реакцию на паллиативные виды терапии наблюдают у 60 — 80% пациентов, при этом почти 30% больных отмечают серьезное улучшение общего состояния.

Направлено на устранение или смягчение симптоматики от развития ракового процесса и применения лучевой и химической терапии.

Симптоматическое лечение при раке груди необходимо:

  • на терминальной стадии, либо, когда пациенту по каким-то причинам отказали в радикальном и паллиативном лечении, и он не способен пережить операцию и введение наркоза из-за истощения (кахексия), сопутствующей патологии;
  • при распространении метастатического процесса с целью снятия болей.
  • медикаменты для борьбы с болью, тошнотой, лихорадкой, одышкой;
  • радиационное облучение, проводимое для устранения болевого синдрома, сдавления нервных узлов;
  • симптоматические операции, которые выполняют для устранения нарушений, вызванных распространением метастазов.

В рамках медикаментозной помощи больному назначаются следующие группы препаратов:

  • Обезболивающие нестеройдной группы.
  • Наркотические анальгетики.
  • Психотропные средства, транквилизаторы, антидепрессанты, необходимые при лечении невралгий, тика, болей при низком пороге чувствительности и усиленных эмоциональным компонентом, чрезмерном возбуждении.
  • Препараты от тошноты и рвоты, которые чаще используют в сочетании, чтобы усилить их действие.
  • Жаропонижающие при опухолевой лихорадке, которые помогают избежать резких изменений температуры и быстрого истощения пациента. Терапию начинают с максимальных разовых доз, подбирая оптимальные.

источник

Опухоль молочной железы с метастазами соответствует IV стадии. В таких случаях основным видом лечения, как правило, становится системная терапия химиопрепаратами, гормональными препаратами, таргетными препаратами и их комбинациями. В некоторых случаях показаны местные виды лечения, такие как хирургическое вмешательство, лучевая терапия. Но их цель в данном случае – не ремиссия, а профилактика и лечение симптомов, улучшение состояния женщины, продление жизни.

Метастазы могут присутствовать изначально или возникнуть после наступления ремиссии. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в лимфатические узлы, легкие, печень, кости, головной мозг.

Опухолевые клетки при раке груди могут обладать различными молекулярно-генетическими характеристиками, от этого зависит программа лечения. Например, раковые клетки могут иметь на своей поверхности большое количество рецепторов к эстрогенам, прогестерону, HER2. Если на поверхности клеток нет ни одного из трех видов рецепторов, рак называется тройным негативным.

Логично предположить, что метастазы должны иметь тот же молекулярный статус, что и первичная опухоль. Но при возникновении метастатических очагов после ремиссии так бывает не всегда. Например, опухоль может быть HER2-позитивной, а впоследствии трансформироваться в тройную негативную. Это сказывается на прогнозе, заставляет применять другие противоопухолевые препараты.

Определить молекулярно-генетические характеристики клеток в метастатических очагах помогает биопсия.

В зависимости от гормонального и HER2-статуса опухоли, при раке молочной железы IV стадии назначают следующие виды лечения:

При HER2-позитивных опухолях чаще всего назначают трастузумаб (Герцептин) – таргетный препарат, который блокирует рецептор HER2, в сочетании с химиопрепаратами или гормональными препаратами. Также могут быть назначены другие таргетные препараты, блокирующие HER2:

  • Пертузумаб (Перьета).
  • Трастузумаб эмтанзин (Кадсила). В этом препарате трастузумаб конъюгирован с химиопрепаратом эмтанзином и обеспечивает его прицельную доставку к опухолевым клеткам.

При гормонально-позитивных опухолях (ER- и PR-позитивных, соответственно, имеющих рецепторы к эстрогенам и прогестерону), как правило, назначают гормональные препараты: ингибиторы ароматазы или тамоксифен. Обычно у женщин репродуктивного возраста, у которых еще не наступила менопауза, применяют тамоксифен. Если метастатический рак приводит к выраженным симптомам, лечение начинают с химиотерапии, так как для достижения эффекта от гормональных препаратов требуется много времени.

Читайте также:  Расширены протоки молочной железы при раке

Гормональные препараты могут быть назначены в сочетании с таргетными препаратами:

  • Паблоциклиб (Ибранса) блокирует циклинзависимые киназы – ферменты, которые участвуют в сигнальном пути, активирующем деление клеток.
  • Рибоциклиб (Кискали) также блокирует циклинзависимые киназы, применяется при гормонально-позитивном и HER2-негативном раке молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы.
  • Абемациклиб (Верзенио) – блокатор циклинзависимых киназ, который применяется при прогрессировании рака после курса гормональной терапии.
  • Эверолимус (Афинитор) блокирует ферменты-протеинкиназы и ингибирует сигнальный путь, который приводит к делению клеток.

При HER2-негативных опухолях назначают химиотерапию, если рак является гормонально-позитивным – гормональные препараты. После курса химиотерапии может быть назначен олапариб (Линпарза) – таргетный препарат, который блокирует ферменты PARP, необходимые для восстановления поврежденной ДНК в опухолевых клетках.

При гормонально-негативных опухолях применяют химиопрепараты, так как гормональная терапия в таких случаях неэффективна.

Лечение продолжают до тех пор, пока опухоль реагирует на него, либо пока не возникли серьезные побочные эффекты, из-за которых прием препаратов приходится прекращать.

Если препараты, которые были эффективны ранее, перестали работать, лечение на этом не заканчивается. Врач может подобрать другие препараты. Дальнейший план терапии составляют исходя из предыдущей схемы лечения, возраста и состояния здоровья женщины, характеристик опухоли:

  • При неэффективности гормональной терапии можно назначить другие гормональные препараты, дополнить их таргетными препаратами. Если не помогает ни один гормональный препарат, остается химиотерапия.
  • При неэффективности химиотерапии можно сменить химиопрепарат – вариантов достаточно много. Каждый раз, когда опухоль перестает реагировать на химиопрепарат, повышается вероятность того, что она не будет реагировать и на новое лечение.
  • При неэффективности ингибиторов рецепторовHER2 можно назначить другой таргетный препарат из той же группы, в том числе в сочетании с химиопрепаратами.

Если все методы лечения исчерпаны, небольшая надежда все еще остается: иногда у пациентов есть возможность принять участие в клинических испытаниях. Во время них исследуют новые препараты, и возможно, они окажутся эффективны и смогут продлить жизнь.

Иногда хирургия и лучевая терапия при метастатическом раке помогают справиться с симптомами и улучшить состояние женщины. Показания к их назначению:

  • Если опухоль проросла в кожу, привела к изъязвлению и образованию открытой раны.
  • Если метастазов немного, и они могут быть удалены хирургически или другими методами.
  • Если костные метастазы создают риск патологических переломов.
  • Если опухоль распространяется на спинной мозг.
  • Если опухоль приводит к сильным болям.

В некоторых случаях при метастазах в печени можно провести радиочастотную аблацию: ввести в узел тонкий электрод в виде иглы и разрушить опухоль электрическим током высокой частоты. Применяют интраартериальную химиотерапию, химиоэмболизацию – процедуру, во время которой в печеночную артерию вводят химиопрепарат вместе с эмболами – микроскопическими частицами, которые перекрывают просвет сосуда и лишают опухолевый узел притока крови.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

Читайте также:  Серома при раке молочной железы

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы Терапия Сокращение рецидива, % Сокращение смертности, %
2 ) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед ). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения. Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии. Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим Препарат Дозы Дни введения Циклы
AC Доксорубицин
Циклофосфамид
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
Каждые 3 нед х 4
AC »
Паклитаксел
AC См. выше Каждые 3 нед х 4
Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в 1 После AC
Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) Циклофосфамид
Метотрексат
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
40 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
A » CMF Доксорубицин 75 мг/м 2 в/в 1 Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) См. выше Каждые 3 нед х 8
FAC Фторурацил
Доксорубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
50 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1 и 4
3 (72 ч инф)
1
Каждые 3–4 нед х 4–8 курсов
FEC Фторурацил
Эпирубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
100 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1
1
1
Каждый 21 день х 6
CEF* Циклофосфамид
Эпирубицин
Фторурацил
75 мг/м 2 внутрь
60 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
600 мг/м 2 в/в
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
1 и 8
Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
30 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
M » F Метотрексат
Фторурацил
Лейковорин
100 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
15 мг/м 2 внутрь
1 и 8
1 и 8
Каждые 6 ч в 1 и 8 дни
Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник Безрецидивная выживаемость,
сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %
Общая выживаемость,
сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
25 (SD7)
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942
Химиотерапия (n=4,540)
35 (SD 4)
Химиотерапия (n=4,540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.- 1451–1467
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
45 (SD 8)
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88–1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75–1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33–2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13–2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин CMF CMF » Гозерелин
ER+ 81% (41/229)
ER- 72% (31/106)
81% (49/246)
83% (21/104)
88% (36/243)
88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF » Гозерелин
Против CMF
CMF » Гозерелин
Против Гозерелина
CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER- 0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1–3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, % ЛГРГ + тамоксифен FEC p value
Безрецидивная 91,7 80,9 0,12
Общая 97 92,9 0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36–44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+ Число больных 10-летняя безрецидивная выживаемость, %
35 лет 35 лет Отн. риск (95% Cl) p
Нет аменореи 61 320 23 (6) 38 (3) 1,67 (1,19–2,34) 0,003
Аменорея 28 820 29 (7) 47 (2) 1,31 (0,82–2,09) 0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых ( 35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

Выживаемость, % CAF
(n=494)
CAF + Гозерелин
(n=502)
CAF + Гозерелин + Тамоксифен
(n=507)
5-летняя безрецидивная 67 70 (р=0,03)* 77 (р 2 см
РЭ и/или РП статус Положительный Отрицательный или положительный при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов
Гистологическая степень Дифференцировка опухоли 1 Дифференцировка опухоли 2–3
Возраст ≥35 лет 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20–23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24–28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

— достижение клинической ремиссии,

— ее удержание в течение максимального периода,

— увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

— локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

— локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

— если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

— с первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

— большим числом метастатических опухолевых очагов;

— отрицательными РЭ/РП рецепторами;

— отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu;

— короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

— отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu, длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска Низкий Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли Да Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu Нет Да
Длительность безрецидивного периода Более 2 лет Менее 2 лет
Число метастазов Единичные Множественные
Локализация метастазов Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов Нет Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

— потеря веса более чем на 10%;

— общий статус ECOG 2 или 3;

— предшествующая лучевая или химиотерапия;

— высокие показатели щелочной фосфатазы;

— низкие показатели гемоглобина;

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43–82%) в сравнении с CMF (30–62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5–29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu, кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25–30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30–40% и 15–20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu.

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001) 38–53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001) 69–81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001) 60–65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001) 75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998) 25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000) 50–76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3–4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20–40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. . New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. . New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757–1770.

9. Curtis R. et al. . New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722–2730.

11. Tallman M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557–1563.

12. Paik S. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361–1370.

13. Thor A. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346–1360.

14. Ravdin P. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431–1439.

17. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

18. Goldhirsch et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldman L. et al. . Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578–2581.

21. Kuerer H. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460–469.

22. Van der Hage J. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224–4237.

23. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483–2493.

24. Green M. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide . Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69[3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. . Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456–1466.

27. Gianni L. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. . Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931–942.

31. Buchholz T. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17–23.

32. Buchholz T. et al. . Cancer J.- 2001.- 7.- 413–420.

33. Kuerer H. et al. . Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601–608.

34. Fassati et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. . Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9–12.

36. Nabholtz J. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. . Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212–1219.

39. Baselga J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737–744.

40. Vogel C. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh et al. . Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722–2730.

47. Pegram M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659–2671.

48. Nabholtz J. et al. . Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

50. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. . Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288–4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. . Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. . New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974–984.

55. Olin J.et al. . Oncology.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. et al. . Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344–358.

57. Falkson G. et al. . J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153–2161.

58. Rubens R.D. et al. . Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106–111.

59. Nabholtz J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858–1867.

60. Winer E. et al. . Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395–2406.

64. Fossati R. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. et al. . N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. . Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. . Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. . Breast.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. . Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. et al. . Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. . Tumori.- 2000.- 86.- 191–194.

81. Baum M. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96[3].- P. 1802–1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. . European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. . ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. . European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976–982.

92. Jones S et al. . San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. . European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 2812–2823.

95. Gradishar W. et al. . European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

источник