Меню Рубрики

Современная гормонотерапия рака молочной железы

В медицинском сообществе есть устойчивое (и подкреплённое практикой) мнение, что из всех онкопатологий гормонозависимый рак молочной железы является самым простым и лёгким случаем. И легче поддающимся лечению.

Это ни в коей мере не отменяет серьёзности положения, в котором оказывается женщина с таким диагнозом. Запущенные случаи рака третьей и более стадии никакому симптоматическому лечению уже не поддадутся, спасает только радикальная операция с удалением не только самой опухоли, но и ближайших органов и тканей (что не всегда возможно чисто физиологически).

Вдобавок и сам диагноз «гормонозависимый рак молочной железы» не более, чем условность – опять-таки с точки зрения врачей, сторонников гипотезы, что все онкопатологии являются результатом «в том числе» и гормональной разбалансировки в организме.

Однако диагноз такой ставится. Цель же этого материала – развести крайние точки зрения и описать симптоматику с рекомендациями для тех пациентов, кому не повезло, получив такой диагноз.

Кто бы и как не относился к гипотезам о возникновении причин такого заболевания, медстатистика показывает, что избыток эстрогенов приводит к появлению в молочных железах тех или иных новообразований. Часто – раковых.

Многообразие видов онкологических заболеваний прямо связано с причинами их возникновения. В свою очередь, и ведут себя злокачественные опухоли в организме по-разному. Если соединительнотканные, так называемые саркомы, мало того, что растут активно, так ещё выбрасывают метастазы уже на ранних стадиях заболевания, то гормонозависимая форма медлит с этим делом из-за особенностей её роста, связанных с взаимодействием раковых клеток этого вида с гормонами.

На практике это происходит так: бесконтрольное размножение малигнизированной ( то есть – изменённой) ткани в грудной железе связаны с эстрогенами и прогестинами через рецепторы, чувствительными к этим гормонам. В общей массе изменённой ткани клеток с такими рецепторами не менее 10%.

А раз такие клетки имеют рецепторы, реагирующие на гормональную подпитку, опухоль будет интенсивно расти только при наличии такой подпитки и реакции на неё таких рецепторов, являющихся частью этой опухоли.

Поражая молочную железу, гормонозависимая опухоль, помимо разделения на диффузные и узловые, бывает:

  • Опухоль с внутрипроточной локализацией;
  • С дольчатой структурой;
  • В виде «трижды-негативного» рака.

Проще всего из этих разновидностей диагностировать узловую форму. Такие опухоли ограничены в смещении, с кожей связаны прочно и достаточно плотные, с чёткими границами роста. Диффузные же легко распознаются благодаря утолщению кожи над ними, достаточно выраженным сосудистым рисунком в месте её локализации и частыми повышениями температуры тела.

Как и большинство форм онкологической патологии, развитие гормонозависимой опухоли в молочной железе принято разделять на 4 стадии, в определении которых берут во внимание время этого развития, общую патологическую симптоматику, а также учитывая размеры опухоли.

Стадии различают по степени их агрессивности по отношению в близлежащим тканям и ко всему организму. А также по особенностям наносимых органу поражений.

  • 1-я стадия характерна отсутствием метастазов и размерами самой опухоли не более чем 20 мм. Прогноз положительный.
  • Из признаков 2-й стадии самым опасным и явным следует признать размеры опухоли от 50 мм и выше. Возможны метастазы в ближайшие лимфоузлы, изменение цвета кожных покровов над участком с опухолью с изменением её структуры: большая пористость, образование множества мелких морщинок при пальпации. Выживаемость около 50%.
  • Если дело дошло до 3-ей стадии, то её отличие в том, что метастазы уже гарантированно разошлись по многим системам организма, а среди нарушений самочувствия наблюдаются такие, как
    • Чувство вялости;
    • Потеря веса;
    • Полная или частичная потеря трудоспособности;
    • Немотивированные и резкие перепады настроения;
    • Проблемы с питанием, тошнота и рвота.
  • Для 4-й стадии характерно поражение метастазами почти всех жизненно-важных органов, потому строить прогнозы выживаемости бессмысленно – смертность от зарегистрированных случаев составляет 100%.

Наряду с такой основной провоцирующей причиной появления гормонозависимых новообразований, как скачок уровня эстрогенов и разбалансировкой содержания в крови других гормонов, отмечают и связанную с этим интенсивность работы различных желез, а также важность такого фактора, как ослабление иммунитета.

Риски образования онкологии грудных желез у женщин повышается также при:

  • Раннем менархе;
  • Ранним наступлении зрелости;
  • Позднем климаксе;
  • Сбоях менструального цикла;
  • Наличии иных опухолей с гормонозависимой причиной возникновения (необязательно злокачественных.

Отмечая у женщин наличие повышенного уровня эстрогенов в крови, врачи заметили, что возникновение гормонозависимой опухоли при таком повышенном уровне коррелируется с врождённым или приобретённым повышением уровня этих гормонов.

То есть наследственность при появлении злокачественных новообразований гормонозависимой природы играет большую роль. Наличие фиброаденом, маммарных кист и фиброзно-кистозных мастопатий также способствует более частому возникновению гормонозависимой онкологии.

Потому что нормально функционирующая иммунная система в виде Т и М-лимфоцитов не только вовремя выявляет неизбежно образующиеся в железистой и иных тканях атипичные клетки, но и эффективно их уничтожает. Поэтому так важно не допускать сбоев этой системы, поддерживать её работу как здоровым образом жизни, так и вовремя проводимыми профилактическими мероприятиями и своевременно начатым лечением.

Дополнительными факторами развития этой формы рака могут служить беспорядочные половые отношения с частой сменой сексуальных партнёров, перенесённые ЗППП, имевшие место выкидыши, аборты и внематочные беременности. Причиной могут также быть нерегулярные менструации, вызванные как внутренними патологическими причинами (воспаление яичников или проблемы в гипофизарно-гипоталамной области), так и спровоцированными извне – в виде перорального приёма сильнодействующих препаратов без контроля со стороны врача.

Среди других причин отдельно можно рассматривать снижение иммунитета вследствие травмирующих психику событий, эмоциональная реакция на которые выбивала женщину их колеи, и, как следствие этого – резкое снижение защитных свойств организма. Обычно на эмоциональное и психическое напряжение у женщин при диагностике и определении причин мало обращают внимание, хотя этот фактор, в силу присущей женщинам большей эмоциональности и более сильных реакций на внешние раздражители, может быть определяющим.

Народная мудрость «Все болезни от нервов» оказывается здесь как нельзя более к месту. С добавлением только про то, что расшатанная стрессами нервная система запускает и механизм гормонального дисбаланса, со всеми вытекающими из него последствиями.

Некоторые специалисты отмечают такие факторы, приводящие к возникновению гормонозависимого рака молочной железы, как поздние беременность и роды, а также длительное отсутствие половой жизни при здоровой репродуктивной системе у женщин, уже лишившихся девственности.

При определении симптомов болезни различают местную и общую симптоматику. Для местной, которую следует выявлять на начальных стадиях, и которую может провести и сама женщина, характерны такие признаки, как увеличение рядом расположенных лимфатических узлов, изменения кожи над местом расположения опухоли, деформация самой груди.

Гораздо серьёзнее, когда развитие болезни проявляется уже в общей симптоматике:

  1. Снижение работоспособности и даже наступление полного отсутствия такой работоспособности.
  2. Немотивированные перепады настроения, доходящие до депрессивных форм.
  3. Диспепсические расстройства с тошнотой и потере аппетита.

Последнее – прямое следствие интоксикации, связанной с массовой гибелью и распадом отживших своё раковых клеток. Такая интоксикация характерна для запущенных форм рака и общей симптоматики, когда метастазы от новообразования совершили дрейф по току крови в другие, часто весьма удалённые от места расположения опухоли, органы.

По мере развития болезни узелок в груди, сначала не превышающий по размеру небольшую фасолину, разрастается, становится болезненным. Это бывает присуще концу II – началу III стадии заболевания, при которой начинается интенсивное прорастание метастазов в подмышечную область, с укрупнением лимфоузлов и срастанием их между собой.

Под мышкой, таким образом, тоже формируется опухоль, которая имеет плотную, изменённую по цвету по сравнению с окружающими тканями, структуру. Такая опухоль постоянно болит, а при попытке сдвинуть её с места остаётся неподвижной.

Обычное дело при III и IV стадии такого рака – изменение формы соска и смена его положения на груди.

Для точного определения болезни используют УЗИ , рентгенографию и онкомаркеры с забором крови на биохимический анализ. Ведь в начале обследования ещё неясно не только то, какова природа обнаруженной опухоли (злокачественная она или доброкачественная), но и вызвавшие её причины – гормональные нарушения могут быть только одними из них.

При биохимии крови делается комплексный анализ на иммунногистохимию, а уже он позволит определить с большой степень вероятности степень чувствительности опухоли к половым гормонам, по которой и определяют гормонозависимость опухоли в диагнозе.

После биохимического исследования крови и проверки количества в ней различных половых гормонов проводится биопсия, с исследованием полученного материала непосредственно на эстрагенность.

Только применяя совокупность всех этих методик, можно уверенно диагностировать наличие в молочной железе соответствующей предварительному диагнозу опухоли и приступить к лечению.

Лечение рака груди любой этиологии – это сочетание хирургических и терапевтических методов. После действий хирурга по иссечению тела опухоли, или даже, при её разрастании — удаления окружающих поражённых тканей, после небольшого восстановительно периода, а иногда и одновременно с проведение послеоперационных мероприятий, назначается химиотерапия и радиотерапия (или лучевая терапия). Как одновременно, так и по-отдельности.

Немалую роль в послеоперационном восстановлении может играть и приём сбалансированно подобранных гормонов, чья роль – привести в норму общий гормональный фон. Это позволит заблокировать рост новых образований и подготовит организм к возможному приёму других сильнодействующих препаратов.

Гормональное лечение, проводимое в соответствии с выявленными в результате биохимического обследования особенностями, может заменить химиотерапию, в тех редких случаях, когда она противопоказана. Ещё одно правило применению гормонов в лечении – их использование только на начальной, первой стадии заболевания. В крайнем случае при начале второй, но не позже. Стадию гормонозависимого рака определит врач на основе комплексного исследования, предшествующего началу лечения.

Назначается после хирургического удаления опухоли, когда отсутствуют осложнения и процесс заживления проходит без выявленных патологий.

Назначение делается для:

  • Предотвращения рецидивов.
  • Инвазивной формы опухоли, не поддающейся химиотерапевтическому воздействию.
  • Блокировки возможного прорастания метастазов в окружающую или удалённую ткань.
  • Остановки роста опухоли, у которой, однако, не наблюдается увеличения количества новых клеток.
  • Рассасывания в тканях молочной железы новых опухолевых образований.

В случае изменений состояния, проводится коррекция приёма гормональных препаратов в сторону их уменьшения или увеличения. После видимых улучшений делают перерыв в приёме на период от 3-х до 6 месяцев, а затем курс приёма препаратов повторяют для закрепления результатов. При такой методике лечения зафиксированы многократные случаи выздоровления или существенного продления жизни.

Современные препараты при гормональной терапии:

  1. Анастрозол. Применяемый при лечении гормонозависимой формы рака молочной железы, показал свою действенность в нормализации уровня гормонов, помогая тем самым хорошо справляться с болезнью на её первой стадии.
  2. Фаслодекс. Разрушая эстроген, помогает нераспространению перерождённых клеток на железистые структуры в груди. Эффективен на первой и начале второй стадии болезни.
  3. Тамоксифен. Хорошее средство при наступлении менопаузы. Разработан как «возрастной» препарат при лечении гормонозависимого рака.

Самый эффективный, несмотря на «грубость» метода, способ избавить женщину от летального исхода. Операции классифицируются по количеству удаляемой ткани:

  1. Лампэктомия. Частичное удаление тканей молочной железы, без затрагивания глубже лежащих мышц, лимфоузлов и нервов. Делается на первой стадии заболевания, с гарантированным отсутствием метастазов.
  2. Квадрантэктомия. Удаляется опухоль с прилежащими в пределах квадранта молочной железы тканями. Обычно это 2-3 см за пределами самой опухоли.
  3. Мастэктомия. Полное удаление опухоли и всего поражённого органа, с лежащими ниже тканями (мышцами, лимфоузлами, идущими к подмышке, возможно, и рёбрами, которые тоже могут быть поражены раком).

Операция производится как традиционным методом – скальпелем, так и с использованием лазерных хирургических установок.

Может назначаться как до операции, так и после неё. Предоперационная лучевая терапия призвана уменьшить объём опухоли и отёк тканей вокруг неё. Послеоперационная делается для исключения рецидивов гормонозависимого рака, и безусловно показана при увеличении лимфоузлов в прилегающих и подмышечных тканях. Доза облучения в микрорентгенах и площадь этого облучения рассчитывается по медицинским показаниям, учитывающих самочувствие пациента.

В случаях неоперабельной формы рака лучевое воздействие позволяет затормозить рост опухоли и продлить жизнь больному.

К применяемым в химиотерапии цитостатикам чувствительны не только опухолевые клетки, но и костный мозг, и волосяные фолликулы, поэтому у прошедших эту процедуру в 100% случаев выпадают волосы. После окончания действия препаратов волосяной покров восстанавливается.

При активном уничтожении опухолевых клеток с существенным уменьшении размеров неоплазии препарат делает ещё и профилактику рецидивов рака.

Назначается женщинам репродуктивного возраста и тем больным, у кого после операции сохранились увеличенные лимфоузлы без признаков метастазов.

Не назначается при отсутствии метастазирования в пред- и постменопаузном возрасте.

На фоне других онкообразований гормонозависимый рак молочной железы является «лёгким случаем» в онкологи – при условии своевременного обнаружения и вовремя начатого лечения. При начале лечебных процедур на первой стадии рака благоприятность прогноза близка к 100%.

источник

Какое количество женщин приходит в отчаяние, когда слышат этот страшный диагноз. Ранняя диагностика и современное развитие медицины решают проблему заболевания раком груди. Использование гормонотерапии доказало свою эффективность в борьбе со злокачественными новообразованиями. Рост опухоли уменьшается и даже останавливается.

При работе организма женщины эстроген и прогестерон незаменимы. Циркулируя в крови, они создают условия для роста клеток, размножения и гибели. Женские половые гормоны действуют на здоровые и пораженные раком клетки, помогают организму выносить и родить ребенка. При гормональном сбое возникает переизбыток гормонов. Количество эстрогена увеличивается, когда его используют для лечения:

  • миомы матки;
  • нарушений менструального цикла;
  • поликистоза яичников.

Гормонозависимый рак груди образуется при повышенном содержании эстрогена. В очаге опухоли находятся белковые молекулы – рецепторы, которые в синтезе с гормонами, вызывают бурный рост новообразования. Лечение рака груди гормонотерапией разрушает такие связи, помогает вылечиться и предупредить рецидивы. К группе риска относят женщин:

  • с угрозой выкидыша;
  • сделавших аборт;
  • имеющих сбои в работе яичников;
  • перенесших замершую беременность.

Женщинам следует внимательно следить за здоровьем, систематически прибегать к обследованию груди. При заблаговременной диагностике рака применение гормонотерапии дает надежду на полное излечение. Симптомами гормонозависимой опухоли являются:

  • появление уплотнений;
  • болезненность в месте новообразования;
  • увеличение лимфоузлов.

Гормональная терапия при раке молочной железы не применяется самостоятельно. Используется комплексное воздействие, которое включает хирургическое вмешательство вместе с химиотерапией, использованием лучевой терапии. Показания к гормонотерапии – это:

  • прогнозы рака молочной железы
  • снижение риска перехода в инвазивную форму;
  • возможность избегания рецидивов;
  • уплотнения после проведения операции;
  • вероятность появления метастазов;
  • рак, который не поддается химиотерапии;
  • рост новообразования при отсутствии увеличения раковых клеток.

Лечение рака молочной железы с воздействием гормонотерапией решает несколько задач, каждая требует применения своего препарата. Выбор способа воздействия находится в зависимости от факторов:

  • стадии заболевания;
  • периодов жизни больной – пременопауза или постменопауза;
  • предыдущих методов лечения;
  • гормонального статуса опухоли;
  • переносимости медикаментозных препаратов;
  • сопутствующих диагнозов (артрит, тромбоз ухудшают прогнозы).

Гормонотерапия при раке груди требует знания гормонального статуса опухоли. Для этого проводятся клинические исследования, которые определяют, есть ли в опухоли рецепторы к гормонам и к каким. Они встречаются не в каждом злокачественном новообразовании. От гормонального статуса зависит план лечения. Самый благоприятный вариант, когда есть рецепторы одновременно к эстрогену, прогестерону. Возможны случаи:

  • чувствительности только к эстрогену;
  • негативности ко всем гормонам;
  • восприимчивости только к прогестерону;
  • неизвестного гормонального статуса.

Выделяют несколько разновидностей гормонотерапии при раке молочной железы (РМЖ):

  • Адъювантная. Считается профилактической, применяется для устранения рецидивов после удаления опухоли, лучевой терапии и химиотерапии.
  • Неоадъювантная. Выполняется перед операцией при наличии опухоли большого размера.
  • Лечебная. Предназначена на удаление очагов рака, часто применяется при неоперабельных категориях опухолей.

Последствия лечения опухоли становятся позитивными, поскольку гормональные препараты помогают эффективно решить несколько проблем. Процесс использования подразумевает:

  • блокирование и уничтожение секреции эстрогенов при помощи селективных модуляторов;
  • снижение содержания гормона в крови при действии ингибиторов ароматазы;
  • хирургическое удаление яичников, которые являются основным поставщиком эстрогенов или облучение их тканей.

Гормонотерапия назначается в зависимости от менструального цикла. На разных этапах жизни женщины используются препараты, эффективность которых отличается. РМЖ в период сохранении цикла – пременопаузы – лечится по схеме:

  • препарат Тамоксифен на ранней стадии (прием может продолжаться до 5 лет);
  • удаление яичников – наступление менопаузы;
  • прием ингибиторов ароматазы.

Гормональная терапия опухоли в груди, когда у больной наступила менопауза (период постменопаузы), часто приводит к эффекту излечения. Сначала пациентка подвергается хирургическому вмешательству, далее следует химиотерапия или лучевая терапия. После этого:

  • назначают ингибиторы ароматазы (Фемара) сроком на 5 лет;
  • при возникновении рецидива используется препарат Фазлодекс.

Если женщине назначили гормонотерапию, следует подготовиться – период лечения может быть длительным. Он надолго станет частью повседневной жизни. При гормонозависимом раке методика терапии дает надежду на полное излечение. Значительно снижается вероятность рецидивов появления опухоли. Главное – выполнять предписание докторов и не отчаиваться.

Гормонотерапия при РМЖ направлена на уменьшение уровня эстрогенов в крови. Наилучший эффект наблюдается в постменопаузе. Часто на этом этапе жизни женщины удается получить положительные последствия. Ингибиторы ароматазы при раке молочной железы содействуют этому – угнетают функцию выработки эстрогенов. При длительном употреблении препаратов появляется побочный эффект – хрупкость костей. В этом случае дополнительно требуется прием препаратов кальция. К ингибиторам ароматазы относятся:

В гормонотерапии при РМЖ антиэстрогены занимают особое место. Их задача – необратимо блокировать действия эстрогенов. Клетка перестает получать сигналы, которые вызывают ее активный рост, начинается процесс гибели. Селективные модуляторы рецепторов действуют избирательно на ткани груди. Тамоксифен – основной препарат – принимается в виде таблеток. Это помогает женщинам решить проблемы в период предменопаузы.

Необходимо регулярно посещать врача для контроля состояния здоровья, потому что наблюдается дополнительный эффект от применения селективных модуляторов. Не всегда он положительный, есть и неприятные моменты:

  • от воздействия на клетки печени снижается уровень холестерина;
  • снижается риск переломов из-за стимуляции костной ткани на клеточном уровне;
  • возникает риск формирования рака матки по причине усиления роста клеток.

Существует один препарат, который полностью разрушает эстрогенные рецепторы – Фазлодекс. Назначают его в виде инъекций, когда не помогают ингибиторы ароматазы и селективные модуляторы. Еще один способ гормонотерапии – воздействие на яичники. Есть три метода остановки выработки эстрогена:

  • медикаментозный – инъекции препаратами Золадекс, Люпрон;
  • хирургический – удаление яичников;
  • облучение радиацией.

Диета при раке груди улучшает результаты лечения гормонотерапией, снижает риск рецидивов. Требуется изменить способ приготовления пищи – отдать предпочтение отвариванию и тушению, совершенно вычеркнув технологию жарки. Следует ограничить использование сахара, солений, животных жиров. Рекомендуется полностью исключить:

При РМЖ калорийность блюд должна быть в соответствии с весом пациентки. Диетологи советуют добавлять в блюда чеснок, лук. Из мясных продуктов желательно ввести в рацион нежирное мясо птицы. Необходимо пить много воды. Предпочтение следует отдать полезной пище:

  • фруктам;
  • крупам;
  • морепродуктам;
  • растительным жирам;
  • бобовым;
  • овощам;
  • цельнозерновому хлебу;
  • жирной морской рыбе;
  • молочным продуктам;
  • морской капусте;
  • яйцам.

источник

Лечение рака груди всегда состоит из комплекса нескольких способов: гормонотерапии, химиотерапии, хирургической операции и радиотерапии. Гормональный метод необходимо отличать от заместительной гормональной терапии. Он применяется для уничтожения оставшихся после применения других методов лечения раковых клеток, а также для снижения риска рецидива заболевания. Основная цель – уменьшение воздействия эстрогенов на онкогенное образование.

Схему гормонотерапии подбирает специалист. Он учитывает стадию, на которой было обнаружено заболевание, менопаузальный статус женщины и факторы риска повторного появления опухоли. Важно грамотно сочетать терапию злокачественной патологии с другими сопутствующими заболеваниями, если они имеются, ведь это может усиливать побочные эффекты.

Читайте также:  Келикс при раке молочной железы

Операция по вырезанию одного или двух яичников применяется только у женщин со сбережённой менструальной функцией или при преждевременном климаксе. В постменопаузе хороший результат показывают препараты, понижающие выработку эстрогенов, в репродуктивном возрасте применяют рилизинг-гормоны.

После забора биопсии часть опухоли обследуют. Если патологическое образование – гормонозависимое, то гормональное лечение рака молочной железы успешно почти в 70% случаев.

Основные показания для назначения лечения при гормонозависимых опухолях:

  • наследственный фактор;
  • значительные размеры онкообразования;
  • нулевая стадия патологического процесса;
  • появление метастаз;
  • рак 4 стадии;
  • метастатический рак;
  • для предупреждения повторного формирования опухоли после первичного комплексного лечения карциномы.

Различают 3 вида гормонотерапии:

  • адъювантная – выполняется для снижения риска повторного появления карциномы. Такое лечение длится 5-10 лет;
  • неоадъювантная – назначается перед операцией, если новообразование более 2 см и затронуты лимфоузлы. Терапия обычно растягивается на 3-6 месяцев;
  • лечебная – применяется для уменьшения или устранения имеющихся очагов рака, а также при неоперабельных состояниях.

Выбор варианта терапии во многом зависит от менструального статуса женщины: пременопаузы или постменопаузы. Гормональные средства подбираются доктором и применяются разнообразными способами: отдельно, в комбинации или последовательно одно за другим. Если злокачественный процесс обнаружен на этапе, когда оперативное вмешательство выполнить уже невозможно, то гормонотерапия при раке молочной железы необходима для продления жизни женщины.

Гормональная терапия при раке молочной железы имеет два направления: замедление или блокировка выработки эстрогенов и применение антиэстрогенных препаратов.

Выделяют 5 основных типов гормонального лечения. Каждый из них имеет определённый механизм действия: понижение эстрогена в крови, уменьшение или прекращение его выработки:

  1. Ингибиторы ароматазы. Они влияют на концентрацию эстрогенов. Ингибиторы ароматазы блокируют эстрогеновые рецепторы, не дают клеткам делиться и размножаться. Они назначаются пациенткам после наступления климакса. Выделяют 3 вида ингибиторов ароматазы при раке молочной железы: Аромазин, Аримидекс, Фемара. Препараты часто становятся причиной повышенной хрупкости костей. Доктор должен регулярно проводить обследования костной ткани, и при необходимости, на фоне применения ингибиторов ароматазы прописать, для предотвращения остеопороза, приём кальция с витамином D.
  2. Модуляторы рецепторов к эстрогенам. Это такие препараты как Тамоксифен и Кломифен. Они прекращают выработку эстрогенов.
  3. Блокаторы эстрогеновых рецепторов. Самым известным из них является Фаслодекс и Фулвестрант. Их цель – предотвращение воздействия на клетки онкообразования.
  4. Прогестины. Снижают выделение определённых гормонов гипофиза, ответственных за выработку андрогенов и эстрогенов.
  5. Воздействие на яичники. Существуют 3 способа:
  • медикаментозный: Золадекс и Люпрон рекомендуются инъекционно 1 раз в месяц для уменьшения производства яичниками эстрогена;
  • овариальная абляция – облучение яичников, применяется редко;
  • операция овариэктомия – вырезание одного или двух яичников. После выполнения их резекции – для уменьшения риска рецидива заболевания рекомендуют: андрогены – чтобы гипофиз не стимулировал появление новых фолликулов; кортикостероиды и эстрогены – для отключения выработки эстрогенов надпочечниками и яичниками.

В пременопаузе чаще всего используют овариэктомию, облучение яичников или медикаментозный способ с последующим назначением Тамоксифена. В постменопаузе самый применяемый вариант лечения – употребление антиэстрогенов около 5 лет.

Количество, длительность, а также характер побочных эффектов после терапии рака зависят от множества факторов: возраста, общего состояния женского здоровья, стадии, на которой было получено лечение, а также назначенной специалистом схемы. Самые распространённые общие последствия гормонотерапии:

  • увеличение массы тела;
  • преждевременный климакс;
  • приливы жара;
  • отёчность ног;
  • нарушение сна;
  • запор или понос;
  • боли в дёснах;
  • учащение мочеиспускания;
  • одышка;
  • алопеция;
  • тошнота, рвота;
  • усиленная потливость;
  • ухудшение памяти;
  • сухость влагалища;
  • депрессия.

Все они в основном имеют кратковременное течение и исчезают спустя несколько недель после завершения гормонотерапии, реже на это необходимы месяцы. Некоторые из необходимых для лечения медикаментов обладают сильными побочными эффектами.

Тамоксифен повышает возможность тромбообразования и развития катаракты, а также гепатита, является одним из факторов риска при возникновении рака матки и диагностировании бесплодия.

Ингибиторы ароматазы – провоцируют остеопороз, увеличивают риск язвенных поражений системы ЖКТ, повышают холестерин в крови, массу тела, а также приводят к алопеции.

После приёма Фаслодекса могут появиться нарушения в работе мочевыделительной системы – цистит, уретрит, а также расстройство стула и кожные высыпания.

Золадекс и Люпрон провоцируют приливы жара, депрессию, понижение или повышение давления, артралгию.

Побочными явлениями при применении гормонов после удаления яичников становятся нарушения водно-солевого обмена, развитие алкалоза, увеличение уровня сахара в крови, появление невроза с бессонницей. Возможно диагностирование синдрома Кушинга, а также язвенных поражений системы ЖКТ.

Последствия приёма прогестинов – прибавление массы тела, облысение, тромбоэмболические осложнения.

Гормонотерапия при раке молочной железы – один из способов лечения гормоночувствительных опухолей груди, который при условии грамотного назначения и правильного проведения очень эффективен.

Если оба рецептора (прогестероновые и эстрогеновые) обнаружены в злокачественных клетках опухоли, то терапия даёт хорошие результаты в 70% ситуаций, если выявлен один их тип – то лишь примерно в 30% случаев. При других видах карциномы груди эффективность лечения может быть лишь около 10%.

источник

Гормональная терапия является эффективным методом лечения гормональнозависимых опухолей молочной железы. Иногда ее называют антиэстрогеновой терапией, так как она направлена на предотвращение воздействия эстрогена на онкологические клетки.

В Москве на онкологических болезнях (в том числе и на раке молочной железы) специализируются врачи Юсуповской больницы. Это одно из лучших учреждений по оснащенности, высококвалифицированным врачам, ценовой политике, качеству оказываемых услуг и сервису, в котором процент положительного исхода лечения один из самых высоких в стране.

В большинстве случаев гормональная терапия оказывает эффективное действие, так как 75% всех опухолей, расположенных в молочных железах, имеют гормонзависимую природу. В зависимости от общего состояния пациентки, стадии заболевания, характера течения, распространенности, менопаузального статуса доктор подбирает оптимальную схему лечения. Ее нужно строго придерживаться, ведь только так можно достичь положительного результата.

Показаниями к назначению гормональной терапии являются:

  • снижение вероятности возникновения рака у женщин, которые не страдают этим заболеванием, но находятся в зоне высокого риска;
  • снижение риска рецидивов при неинвазивном раке;
  • снижение вероятности рецидива или появления новых опухолей после оперативного вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии;
  • уменьшение размеров опухоли при инвазивном раке;
  • метастатический рак.

Гормонотерапию часто называют «страховкой» после применения других методов лечения рака, так как операция, лучевая терапия и химиотерапия не могут дать 100% гарантию, что пациентка не заболеет вновь. Препараты гормонотерапии оказывают влияние на весь организм, подавляя действие эстрогена, и назначаются только в случаях гормонозависимых опухолей.

В Юсуповской больнице применяется только лучшее диагностическое оборудование от производителей с мировым именем, полный перечень лекарственных препаратов (антибиотики, химиопрепараты, гормональные таблетки и инъекции).

  • адъювантная (профилактическая);
  • неоадъювантная;
  • лечебная.

Применяется как дополнительная терапия после оперативного вмешательства, химического облучения и лучевой терапии с целью профилактики рецидивов. Обычно такая терапия длится от 5 до 10 лет, при этом доктор назначает препараты ингибиторов ароматазы или тамоксифен.

Неоадъювантная терапия представляет собой комплексное лечение перед проведением оперативного вмешательства или лучевой терапией. Она применяется в следующих случаях:

  • для уменьшения размеров опухоли и ее метастазов;
  • для уменьшения объема хирургического вмешательства;
  • для увеличения безрецидивной и общей выживаемости;
  • для определения чувствительности опухоли к цитостатикам;
  • для оценки новых способов лечения.

Такая терапия длится от 3 до 6 месяцев, хотя при положительном результате лечение продлевается.

Назначается пациенткам с неоперабельным раком и при генерализации. Также лечебную терапию назначают молодым женщинам с метастазами в печень или легкие, а также в период ремиссии.

Выбор лечения рака молочной железы зависит от многих факторов, среди которых:

  • гормональный статус обнаруженной опухоли;
  • менопаузальный статус женщины;
  • стадия заболевания;
  • применяемые ранее способы лечения;
  • наличие сопутствующих соматических болезней;
  • риск развития рецидива.

После применения неоадъювантной терапии у 80% пациенток опухоль уменьшается в размерах, а у 15% — отмечена полная морфологическая ремиссия.

Все виды терапии применяются в Юсуповской больнице. Врач, учитывая состояние пациентки, природу опухоли и стадию заболевания, подберет оптимальную схему лечения, которая поможет в эффективном лечении.

Гормонотерапию при раке молочной железы подбирают в зависимости от того, сохранен ли у женщины менструальный цикл. Так, пациенткам в пременопаузе (менструальный цикл постоянный) назначают:

  • тамоксифен сроком на 5 лет (на ранних стадиях заболевания);
  • операцию по удалению яичников;
  • после удаления яичников или подавления их функции с помощью медикаментов назначают ингибиторы ароматазы.

Женщинам в период менопаузы (пациентка находится в климактерическом или постклимактерическом состоянии):

  • назначают ингибиторы ароматазы после хирургического вмешательства, химической и лучевой терапии;
  • если пациентка до менопаузы принимала тамоксифен, то его заменяют ингибиторами ароматазы;
  • если женщина принимала тамоксифен на протяжении последних 5 лет, то его заменяют фемарой;
  • если при лечении тамоксифеном была выявлена новая опухоль или рецидив, то вместо него назначают ингибиторы ароматазы;
  • если в период приема ингибитора ароматазы выявлен рецидив, то его заменяют на тамоксифен, фаслодекс или назначают другой ингибитор ароматазы.

Опухоли по своей природе могут быть доброкачественными и злокачественными. Если опухоль доброкачественная, при этом существует риск ее перехода в рак, то единственным препаратом, который назначается таким пациенткам, является тамоксифен. Также он применяется при обнаружении протоковой карциномы in situ.

Женщинам с HER2-позитивным раком предпочтительнее назначать ингибиторы ароматазы. Также они назначаются, если тамоксифен оказался нерезультативным.

Относится к группе антиэстрогенов и препятствует соединению эстрогенов с раковыми клетками, что, соответственно, не дает последним увеличиваться. Его назначают женщинам на ранних стадиях заболевания и в период предменопаузы.

Одно из торговых названий этого препарата – Тамоксифен-Нолвадекс (в таблетках). У некоторых пациенток при их приеме отмечается сухость влагалища или, наоборот, чрезмерные выделения, усиленное потоотделение, покраснение кожи, увеличение веса.

Эти препараты блокируют выработку эстрогенов в организме женщины и назначаются пациенткам уже после наступления менопаузы. Как показывает практика, многим женщинам удалось преодолеть рак молочной железы благодаря приему одного из этой группы препаратов (аримидекс, фемара, аромазин). Каждый препарат назначается в определенных случаях:

  • аримидекс – на ранних стадиях заболевания сразу после удаления опухоли;
  • аромазин – на ранних стадиях рака тем женщинам, которые ранее несколько лет принимали тамоксифен;
  • фемара – на ранних стадиях болезни после оперативного вмешательства пациенткам, которые принимали тамоксифен 5 и более лет.

У большинства женщин прием этих препаратов не вызывает никаких негативных симптомов, но некоторые отмечают тошноту, сухость во влагалище и боль в суставах. Также длительный прием ингибиторов ароматазы может стать причиной хрупкости костей, поэтому вместе с данными препаратами параллельно назначают кальций и витамин Д.

Этот препарат является аналогом природного ЛГРГ и применяется для подавления работы гипофиза. Он снижает количество гормонов, которые вырабатывают эстрогены, но при прекращении его приема гипофиз начинает работать в усиленном режиме. Поэтому врачи после нескольких месяцев приема золадекса рекомендуют операцию по удалению яичников (овариоэктомию) хирургическим способом или путем облучения.

Побочное действие препарата заключается в снижении полового влечения, покраснении, сильном потоотделении, головных болях, перепадах настроения. Золадекс вводят внутримышечно в нижнюю часть брюшной стенки 1 раз в месяц.

Несмотря не огромную пользу, гормонотерапия имеет ряд негативных последствий. Примерно половина женщин, которым назначается гормонотерапия при раке молочной железы, отмечают:

  • увеличение массы тела;
  • потливость;
  • отечность;
  • сухость влагалища;
  • преждевременное наступление менопаузы;
  • перепады настроения, депрессия.

Широко используемый препарат тамоксифен может стать причиной образования тромбов, рака матки и бесплодия. Препараты, которые направлены на снижение уровня эстрогенов (ингибиторы ароматазы), в некоторых случаях приводят к остеопорозу, повышению холестерина, заболеваниям ЖКТ. При появлении вышеперечисленных симптомов следует немедленно обратиться к доктору. Он сможет подобрать другие оптимальные лекарства.

С момента обнаружения опухоли в молочной железе женщине нужно пересмотреть свой рацион. Правильно подобранная диета позволит значительно улучшить общее самочувствие и снизить риск дальнейшего развития заболевания.

Питание при раке должно быть максимально сбалансированным, с большим количеством витаминов и микроэлементов. Кушать необходимо часто, но маленькими порциями, при этом придерживаться принципа раздельного питания.

Врачи Юсуповской больницы считают, что питание при гормонотерапии рака молочной железы должно быть именно таким:

  • употреблять много ярко окрашенных овощей и фруктов (морковь, тыква, томаты, капуста, клюква, чеснок) и злаков (коричневый рис, пророщенная пшеница, отруби);
  • калорийность рациона должна зависеть от веса пациентки: женщинам с лишним весом с помощью диеты нужно попытаться избавиться от лишних килограммов;
  • уменьшить количество животных жиров в рационе и увеличить количество растительных;
  • употреблять пищу, богатую кальцием и витамином Д;
  • отказаться от продуктов, в состав которых входят фитоэстрогены;
  • полностью исключить копченую, жареную, соленую, острую пищу и продукты с консервантами;
  • ограничить количество сахара (в том числе и напитков с его содержанием);
  • полностью отказаться от алкоголя, курения и наркотических средств;
  • как можно меньше кушать красное мясо;
  • обязательно добавить в рацион морскую рыбу, морепродукты, морскую капусту;
  • ежедневно употреблять 1-2 порции молочных продуктов;
  • пить как можно больше сырой воды (не менее 2-2,5 л в день), зеленого чая и отваров из травяных сборов.

В Юсуповской больнице есть все необходимое оборудование для диагностики и лечения заболевания, а при выявлении образования в молочной железе в лаборатории можно сделать анализ на определение его природы.

Важно заметить, что каждая женщина в возрасте после 35 лет должна раз в год посещать маммолога чтобы исключить вероятность патологических образований в груди. Это можно сделать в Юсуповской больнице, которая находится по адресу: 117186, г. Москва, ул. Нагорная, д.17, корп.6, предварительно записавшись на прием.

источник

Рак молочной железы относят к гормонозависимым опухолям, поэтому очень действенным считается проведение гормонотерапии при раке молочной железы.

Гормонотерапия это один из способов терапии онкологии молочной железы, среди которых химиотерапия, радиотерапия и хирургический способ лечения. Гормонотерапия преследует своей целью уменьшить воздействие гормона эстрогена на раковое новообразование.

Метод лечения гормонами составляет специалист, он учитывает стадию заболевания, статус менопаузы женщины, риск рецидивного возникновения раковой опухоли. Очень важно сочетать лечение онкологии груди с другими заболеваниями, так их присутствие может усилить побочные эффекты.

При лечении такого вида рака применяются различные виды лечения, в постменопаузе отличный результат выдают лекарственные препараты, которые понижают выработку гормона эстрогена, а в репродуктивном возрасте применяют релизинг-гормоны.

Назначение гормональной терапии показано, если биопсия показала, что рак является гормонозависимым и это делает лечение в 70% случаев успешным.

Гормонозависимая опухоль груди появляется, если повышается гормон эстроген, а его повышение возможно при использовании его при лечении:

  • поликистоза яичников;
  • нарушений месячных;
  • миомы матки.

К группе риска можно отнести женщин, которые:

  1. имеют сбои в работе яичников;
  2. сделали аборт;
  3. имели угрозу выкидыша;
  4. перенесли замершую беременность.

Симптомами гормонозависимой опухоли груди считаются:

  • увеличение лимфоузлов;
  • боли в месте новообразований;
  • появление уплотнений.

Показателями для рекомендации лечения гормонотерапией при гормонозависимых опухолях являются:

  • наследственный фактор;
  • внушительные размеры опухоли;
  • рак на последней стадии;
  • метастатический рак;
  • для предотвращения рецидива после лечения карциномы;
  • возникновение метастаз.

Как правило, гормонотерапия назначается после хирургического вмешательства для подстраховки. Хирургическое удаление значительно уменьшает опасность возникновения рецидива онкологического заболевания молочной железы. Но абсолютной гарантии такое лечение, все же, не дает. Гормонотерапия гораздо эффективнее в лечении гормонозависимого рака груди, чем применение химиотерапии. Хотя в некоторых случаях эти две методики назначают одновременно. Их использование дает возможность блокировать эстрогеновые рецепторы и уничтожает их в крови. Конечно, в использовании этой методики есть свои плюсы и минусы.

Уменьшение уровня эстрогенов и прогестерона в крови проявляет, в общем, положительное воздействие на здоровье женщины, это снижает вероятность рецидива гормонозависимого заболевания.

Гормонотерапию целесообразнее проводить в сочетании с прочими способами лечения. Назначение лечения гормональными препаратами проводят при:

  • Вероятности появления метастазов;
  • Различных уплотнениях после проведения операции;
  • Раке, не поддающегося химиотерапии;
  • Росте новообразования в отсутствии роста онкоклеток.

Запомните! Терапия рака молочной железы при помощи гормонотерапии разрешает одновременно несколько проблем, каждая из которых требует использование определенного препарата.

Выбор метода воздействия зависит от некоторых факторов:

  • Предыдущих способов лечения;
  • Гормонального статуса раковой опухоли;
  • Стадии онкологического заболевания;
  • Непереносимости препаратов;
  • Сопутствующих диагнозов (некоторые болезни ухудшают прогнозы основного заболевания);
  • Периода жизни пациента – пре- и постменопауза.

Так же при назначении лечения требуется знать, присутствуют ли в опухоли рецепторы к гормонам, и к которым именно. От гормонального статуса заболевания зависит и назначение лечения. Наиболее благоприятный прогноз, когда есть рецепторы одновременно к прогестерону и эстрогену, также бывают случаи:

  • Негативности ко всем гормонам;
  • Неизвестного гормонального статуса;
  • Чувствительности только к эстрогену (прогестерону), когда рецептор эстрогена (прогестерона) позитивный.

Гормонотерапия рака молочной железы (РМЖ) подразделяется на три вида:

  1. Адъювантная гормонотерапия может длиться около 5-10 лет, она выполняется для уменьшения риска рецидива карциномы;
  2. Неоадъювантная гормонотерапия проводится в промежутке 3-6 месяцев, ее назначают перед операцией, когда опухоль более 2 см и в процесс втянуты лимфоузлы;
  3. Лечебная гормонотерапия применяется при неоперабельных опухолях или для уменьшения и устранения раковых очагов (больше 2 стадии (2а)).

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Гормональные препараты подбираются индивидуально и используются различными способами: отдельно, последовательно один за другим или в комбинации друг с другом. При обнаружении заболевания на последнем этапе, когда опухоль считается неоперабельной, гормонотерапия проводится для продления жизни пациентки.

Можно выделить несколько ведущих видов гормонального лечения, любой из которых имеет отдельный механизм воздействия: понижение уровня эстрогена в крови, прекращение его выработки или ее уменьшение:

  • Ингибиторы ароматазы. Они оказывают влияние на концентрацию эстрогенов, блокируя рецепторы и не давая клеткам размножаться и делиться. Такие ингибиторы прописываются больным после наступления менопаузы. Можно выделить 3 вида ингибиторов ароматазы при онкологии груди: Фемара, Аримидекс, Аромазин. Но эти препараты могут привести к повышению хрупкости костей. При приеме подобных препаратов назначается кальций с витамином D, для предотвращения остеопороза;
  • Блокираторы эстрогеновых рецепторов, при эстрогенозависимых опухолях. Эти препараты предотвращают воздействие на клетки раковой опухоли. К таким препаратам можно отнести: Фулвестрант, Фазлодекс;
  • Модуляторы рецепторов к эстрогенам, которые останавливают выработку эстрогенов. Это антиэстрогенные препараты в таблетках: Кломифен, Тамоксифен;
  • Прогестины, которые уменьшают выработку определенных гормонов гипофиза, которые ответственны за появление андрогенов и эстрогенов;
  • Воздействие на яичники — еще один способ гормонотерапии. Таких способов три: медикаментозный (инъекции Золадексом или Люпроном), хирургический (удаление яичников — овариэктомия), радиационное облучение.

При лечении возможны побочные эффекты, появление которых зависит от множества факторов: стадии онкологического заболевания молочной железы, когда было получено лечение, возрастной категории пациентки, общего состояния здоровья, схемы назначенного лечения. Самыми частыми побочными эффектами являются:

  • Преждевременный климакс и сопутствующие ему симптомы – приливы, увеличение веса и т.д.;
  • Отечность ног;
  • Проблемы со сном;
  • Нарушение пищеварения (запоры или поносы);
  • Боли в деснах;
  • Сухость влагалища;
  • Тошнота или рвота;
  • Алопеция;
  • Усиленная потливость;
  • Депрессия;
  • Ухудшение памяти.

В основном, эти симптомы через непродолжительное время проходят (спустя несколько недель по завершению лечения гормонами), иногда может продолжаться до 2 месяцев.

Ингибиторы ароматазы могут спровоцировать возникновения остеопороза, повышают холестерин в крови, могут вызвать проблемы с ЖКТ и приводят к алопеции.

Тамоксифен повышает риск тромбообразования, гепатита, является фактором риска для возникновения рака матки и проблем бесплодия.

Фазлодекс способствует нарушениям деятельности мочевыделительной системы – цистит, а также вызывает расстройство стула и приступов аллергии на коже.

Читайте также:  Как по научному называется рак молочной железы

Золадекс и Люпрон вызывают скачки давления, артралгию, депрессию.

После хирургического удаления яичников может нарушаться водно-солевой обмен, может развиться алкалоз, поднятие уровня сахара в крови, также может диагностироваться синдром Кушинга и язвенные поражения органов ЖКТ.

При приеме прогестинов возможно прибавление веса, выпадение волос, тромбоэмболические осложнения.

Диета при лечении гормонотерапией может понизить вероятность появления рецидива заболевания. В питании предпочтение надо отдавать отварным или тушеным блюдам, исключив полностью жареное. Также ограничения касаются употребления сахара, солений, жиров животного происхождения. Полностью исключить требуется:

  • Консерванты;
  • Кофе;
  • Сою;
  • Фастфуд;
  • Продукты с пищевыми добавками;
  • Алкоголь.

Из мясных блюд желательно употреблять нежирные сорта мяса, рекомендуется добавлять в пищу лук и чеснок. Пить побольше жидкости, простой воды. В рационе должны присутствовать следующие продукты:

  1. Морепродукты;
  2. Крупы;
  3. Фрукты;
  4. Растительные жиры;
  5. Жирная морская рыба;
  6. Морская капуста;
  7. Яйца;
  8. Овощи;
  9. Молочные продукты.

Эффективность гормонотерапии при онкологии молочной железы зависит от размера опухоли, также играет немаловажную роль наличие сопутствующих заболеваний и иммунитет пациентки.

Эффективность лечения гормонотерапией довольно высока, но требуется соблюдение всех рекомендаций врача, в том числе относительно питания.

Прогнозы гормонотерапии довольно оптимистичны, особенно, если гормонозависимая опухоль имеет рецепторы, и прогестерона, и эстрогена, тогда эффективность лечения составляет – 70 % случаев, при нахождении в опухоли, хотя бы одного из гормонов – эффективность составляет 30%. При прочих видах карциномы груди эффективность терапии составляет всего лишь 10%. При опухоли, которая считается негормонозависимой, такой тип лечения применять нецелесообразно.

Нужна ли гормонотерапия после мастэктомии?

Для предотвращения появления метастаз гормонотерапию могут назначить после хирургического вмешательства.

источник

Согласно современным концепциям, морфологическое и функциональное состояние молочных желез находится в прямой зависимости от стероидных гормонов яичников и пролактина, в меньшей степени — от гормонов щитовидной железы, коры надпочечников и поджелудочной железы.

Об этом свидетельствуют данные о наличии в клетках рецепторов этих гормонов.

Регулирующее влияние вышеперечисленных гормонов зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарной и гонадной систем.

Эти взаимоотношения настолько сложны, что не всегда удается объяснить причину «поведения» железы в норме и патологии.

Среди органов женской половой системы ведущее положение по эндокринной активности занимают яичники, различные клетки которых являются источником более чем 30 гормонов и биорегуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций.

Внутрисекреторная деятельность яичников состоит в продукции эстрогенов и прогестинов и осуществляется под контролем гипоталамуса и гипофиза. В норме в половозрелом женском организме гонадолиберин стимулирует в гипофизе продукцию гонадотропинов: преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при низком уровне эстрогенов, а при высоком — в основном лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ФСГ для яичника является стимулятором роста и пролиферации клеток гранупезы и активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция). ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза и способствует формированию желтого тела. Оба гонадотропина через специфические рецепторы семейства G-белков оказывают свое действие на продукцию яичниками ряда других гормонов.

Андростендион — главный овариальный андроген (С-19-стероид). Его собственная андрогенная активность чрезвычайно мала, а сам он преобразуется в эстрогены, в основном яичником, а также жировой тканью и другими органами. В связи с этим необходимо отметить, что в организме здоровых женщин единственным эндогенным источником андрогенов служит кора надпочечников. Физиологическая роль андрогенов в половой системе женщин заключается в активации скорости синтеза белков в матке и яйцеводах.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) в нормальном женском организме синтезируются из андрогенов. Эстрогены представлены образуемым из андростендиона эстроном (Е1) и из тестостерона — эстрадиолом (Е2). Из Е1 и Е2 в печени и жировой ткани может формироваться эстриол (ЕЗ). Биологическая активность Е1/Е2УЕЗ соотносится, примерно, как 1/10/3.

У женщин детородного возраста преобладает Е2, синтезируемый фолликулом и желтым телом. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, доминирует Е1. который образуют адипоциты и другие экстраовариапьные ткани. Печень — главный орган катаболизма эстрогенов. При ее функциональных нарушениях может развиваться относительная гиперэстрогенемия.

Эстрогены — гормоны-индукторы генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков, стимуляцию роста матки. Эстрогены также стимулируют пролиферативные процессы в эпителии системы протоков молочных желез путем активации синтеза ДНК.

В связи с этим, гиперастрогенемия является фактором риска для развития миом матки и рака молочной железы. Кроме того, эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарных хрящей и останавливают рост тела в длину у девушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

Прогестины (С-21-стероиды) в организме женщины представлены прогестероном и 17-гидроксипрогестероном В основном их вырабатывает желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции), где биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах.

В норме прогестины осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации: активируют секрецию желез эндометрия, ингибируют сокращения миометрия и др. В молочных железах прогестины стимулируют рост эпителиальных клеток в дольках железы.

Интегральной характеристикой ритмических эндокринных взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки служит овариально-менструальный цикл. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов, связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодотворения яйцеклетки, с другой — для сохранения и развития зиготы.

Циклизм заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулезе) и лютеальной фазы, когда остатки разорванного при овуляции зрелого фолликула (желтое тело) насыщают организм прогестероном. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать специфические фазовые изменения.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-овариального аппарата и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности (климактерического периода). За всю предстоящую жизнь половозрелой женщины только немногим более 400 яйцеклеток будет использовано в цикле.

Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетий процессе самообновления сперматогенного эпителия яичек, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, у женщин, даже идеального здоровья, это число шансов ограничено всего лишь сотнями Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивает то обстоятельство, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка.

Поэтому, частота женского и мужского бесплодия, практически, одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов, продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофизарных гонадотропинов — наоборот, значительно возрастает.

Изложение происходящих под влиянием гормонов изменений в контролируемых ими органах-мишенях (молочная железа, матка, яичники) позволит лучше понять основные принципы проведения гормональной терапии при раке этих органов Периодически повторяющиеся колебания активности гипоталамуса, гипофиза и яичников и соответствующие им функционально-морфологические изменения в органах-мишенях в норме сводятся к следующему (рис. 9.28).


Рис. 9.28. Ритмические гормональные и физиологические изменения в яичниках, матке и молочных железах при овариально-менструальном цикле [Уайт А. и соавт. 1981; Пищулин А.А., 1991].

В начале очередного цикла, под влиянием гонадолиберина, усиливаются секреция фолликулостимулирующего гормона и, с некоторым отставанием по фазе, — лютеинизирующего гормона. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов (от 3 до 30 за один раз) начинает созревать и расти.

Обычно, из этой группы лишь один проходит стадии первичного, вторичного и третичного (граафов пузырек) фолликула и дает начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликулярной и лютеальной фаз.

В это же время, ЛГ (при участии фолликулостимулирующего гормона) стимулирует в фолликулах синтез андрогенов и их превращение с участием фермента ароматазы в эстрогены. В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы.

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет (пролиферативная фаза развития эндометрия). В молочных железах эстрогены прогрессивно (до окончания цикла) стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток протоков.

В самом яичнике эстрогены стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, вследствие чего появляется опережающий в росте все прочие доминантный фолликул, в котором лютеинизирующий гормон стимулирует, помимо андрогенов, продукцию эстрогенов и, особенно, — прогестерона.

В середине цикла (на 11-13 день) граафов пузырек разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию Создается возможность ее оплодотворения.

Остаток фолликула превращается в желтое тело. Клетки его, под действием ЛГ и пролактина, синтезируют и выделяют эстрогены и большое количество прогестерона, который инактивирует положительный механизм обратной связи и уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона снижается.

В фазе функционирующего желтого тела под влиянием прогестерона и эстрогенов в эндометрии происходит превращение прямых желез в извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия).

Продолжаются стимулированные гормонами пролиферативные процессы в молочных железах и достигают они максимума в течение второй половины лютеиновой фазы цикла. Чрезмерная выраженность морфо-функциональных изменений в железах может быть одним из проявлений синдрома предменструального напряжения.

При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ, желтое тело, зависящее от его тройного действия, сохраняется лишь недолгое время и инволюцирует, что ведет к стремительному падению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается.

Следует менструация, которая начинается на фоне быстро снижающегося уровня прогестинов и эстрогенов и знаменует окончание трехфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

Активированные пролиферативные процессы в молочных железах также начинают уменьшаться и в период с 6 по 10 сутки от начала менструации железы находятся под наименьшим влиянием эстрогенов и прогестерона. Именно поэтому эти сроки являются оптимальным для физикального и инструментального обследования молочных желез при подозрении на различную патологию и профилактическом самообследовании.

Установлено, что более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструального напряжения, отмечаемый почти у 10% женщин, характеризуется разнообразными проявлениями.

Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомппекса, выражающаяся в тревожности, раздражительности, эмоциональной лабильности. У очень женственных пациенток с перевесом эстрогенов может быть выраженное нагрубание молочных желез. У женщин с перевесом прогестинов/андрогенов (мальчишеский хабитус) симптомы включают депрессию и боли в животе и пояснице.

По современным представлениям, в основе синдрома лежат особенности гормонального фона в конце лютеальной фазы цикла — пониженная продукция эндогенных опиатов и повышенная — пролактина, вазопрессина, ведущих к метаболические изменениям (тенденция к гипогликемии, задержка натрия и воды и др.).

Прошло уже 100 лет с тех пор. как G. Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) с помощью овариэктомии. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.

По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости РМЖ.

Патогенетическая роль эндогенных эстрогенов в развитии и прогрессировании РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений и заключается в обеспечении этапа промоции канцерогенеза (рис. 9.29). Более того, эстрогены по современным представлениям являются обязательным элементом развития рака железы.


Рис. 9.29. Роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что механизм действия эндогенных эстрогенов на раковую клетку достаточно сложный и не ограничивается прямым влиянием на рецепторы эстрогенов (ER). Помимо этого существуют аутокринные и паракринные механизмы влияния на опухолевый рост.


Рис. 9.30. Механизмы регуляции роста клеток рака молочной железы [Martin P. et al., 1993].

Как видно из рисунка 9.30, под влиянием эстрогенов происходит выделение раковой клеткой ряда факторов роста, способных стимулировать через соответствующие рецепторы собственный рост и функционирование (аутокринные факторы) или рост и функционирование соседних клеток (паракринные факторы).

Среди них наиболее изучены эпидермальный (EGF), трансформирующие — альфа (TGF-) и бета (TGF-) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и II). При этом установлено, что гормоночувствительные клетки продуцируют эти факторы в меньшем количестве, чем гормонорезистентные.

Помимо эстрогенов определенную роль в реализации эндокринологических опухолевых эффектов могут играть и другие гормоны Например, андрогены способны ингибировать рост опухоли путем непрямого эффекта на окружающие ее ткани.

Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при раке молочной железы позволяет отнести эту опухоль к гормонозависимым. При этом у 30-35% больных только с помощью этого метода можно добиться лечебного эффекта.

При огромном разнообразии методов гормонотерапии РМЖ основу их составляют два основных направления:

• прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной,
• использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.

В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического РМЖ. В таблице 9.13 представлена хронология развития этого метода.

Таблица 9.13. Этапы развития гормонотерапии рака молочной железы [Stein R. et al., 1995].

Механизмы реализации противоопухолевых эффектов гормонов при РМЖ. Принимая во внимание тот факт, что каждый отдельный вид гормонотерапии сопровождается приблизительно одинаковой частотой и продолжительностью объективных лечебных эффектов, было предположено, что в основе этого вида лечения лежит единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток рака молочной железы.

Данная гипотеза, на первый взгляд убедительно объясняющая близкую эффективность различных видов гормонотерапии одинаковым механизмом ее реализации, входит в противоречие с некоторыми хорошо известными фактами.

Так, если различные виды гормонотерапии имеют одинаковый механизм действия, то трудно объяснить лечебный эффект препаратов II линии после прогрессирования на I линии, или почему у 20% больных, негативно отреагировавших на гормонотерапию I линии, при смене препарата наблюдается положительный лечебный эффект.

Как в настоящее время считается, реализация противоопухолевого эффекта гормонотерапии при РМЖ осуществляется посредством устранения стимулирующего влияния эстрогенов на опухоль, что приводит гормоночувствительные раковые клетки к переходу в фазу покоя G0 или гибели путем аутофагоцитоза. Возможны и другие механизмы.

Так известно, что эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют «колоколообразную» кривую доза-эффект. А это означает, что они оказывают стимулирующее действие на пролиферацию клеток в физиологических концентрациях и ингибируют ее — в высоких.

Механизм подавления роста опухолевых клеток высокими дозами эстрогенов полностью не ясен, но предполагается, что в его основе лежит «разрегуляция» синтеза рецепторов эстрогенов. Считается, что аналогичным образом могут действовать андрогены и прогестины, которые также могут оказывать негативное воздействие на синтез ER, что приводит к потере их чувствительности к стимулирующему влиянию эндогенных эстрогенов.

Наряду с антиэстрогенным, некоторые методы гормонотерапии имеют дополнительные механизмы, например, через факторы роста подавляют пролиферацию раковых клеток и этим усиливают антиэстрогенное действие препарата.

Отсутствие эффекта гормонального лечения связано с гормонорезистентностью, причины которой изучены недостаточно. Предполагается, что она может быть вследствие исходного отсутствия рецепторов гормонов (ER-, PgR-), или к утрате рецепторов приводят мутации и селекция опухолевых клонов в процессе опухолевого роста и лечения.

Объясняют гормонорезистентность также гетерогенной природой РМЖ. При этом клоны опухолевых клеток, имеющие одинаковый рецепторный статус и гистологические характеристики, в силу гетерогенности по другим параметрам могут по-разному реагировать на лечение.

Современные возможности эндокринной терапии рака молочной железы достаточно эффективны и могут реализоваться различными способами, которые схематично представлены на рисунке 9.31.


Рис. 9.31. Принципиальная схема различных эндокринных воздействий при раке молочной железы.

Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, но и до настоящего времени активно используется во всем мире. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального периода (32% объективных лечебных эффектов).

Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

После прекращения менструальной функции в течение нескольких лет наблюдается падение уровня эстрогенов, но далее отмечается их медленный рост до тех пор, пока не достигнет уровня, минимального для женщин репродуктивного периода. При этом в постменопаузе изменяется соотношение фракций эстрогенов с преобладанием эстрона над эстрадиолом. Основным местом образования эстрона являются не яичники, которые постепенно атрофируются, а надпочечники и жировая ткань.

Понятно поэтому, что после овариэктомии снижение уровня эндогенных эстрогенов у больных в постменопаузе не наблюдается и попытки выполнения овариэктомии у них неэффективны. Однако также не высока (от 15 до 25%) эффективность овариэктомии и у молодых (менее 35 лет) больных.

Выключение функции яичников может быть произведено также и с помощью лучевой терапии. Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.

Поэтому, когда необходимо быстро достичь лечебного эффекта у больных с удовлетворительным общим статусом, но с выраженной клиникой заболевания, целесообразно отдавать предпочтение хирургической кастрации. У больных с незначительными клиническими симптомами или в случае противопоказаний для хирургического лечения, облучение яичников, по-видимому, можно считать методом выбора, так как не требует госпитализации и нет послеоперационных осложнений, в том числе и летальных (2,5-4,5% при овариэктомии).

В тоже время, имеющиеся данные показывают, что при метастатическом РМЖ хирургическая кастрация не эффективнее лучевой, особенно среди больных 35-45 лет, «Выключение» яичников может быть осуществлено и лекарственным способом — агонистами рилизинг-гормона.

Ранее хирургическое удаление надпочечников и гипофиза рассматривалось в качестве гормонотерапии у постмено-паузальных больных РМЖ и было популярно на Западе. Гипофизэктомия выполнялась через транссфеноидальный или через трансфронтальный доступ или путем лучевой аблации (имплантация иттрия-90 или облучение пучком протонов) Адреналэктомия производилась в двух вариантах (удаление обеих надпочечников или удаление правого с пересадкой левого в брюшную полость).

Общий их лечебный эффект мало отличался от результатов других видов гормонотерапии, а побочные эффекты (тошнота, рвота, маскулинизация, задержка жидкости) наблюдались значительно реже, чем при применении стандартной для тех пет аддитивной гормонотерапии эстрогенами и андрогенами.

Однако послеоперационные осложнения, в том числе летальность, были достаточно высокими (5,5% — после адреналэктомий и 4,0% — после транссфеноидальных гипофизэктомий). Кроме того, в ряде случаев наблюдались тяжелые хронические осложнения. Наиболее значимыми были повторяющиеся кризы Аддисоновой болезни после адреналэктомий (у 17% больных).

Гипофизэктомия сопровождалась несахарным диабетом, нарушением обоняния и менингитом. Все перечисленное явилось главной причиной ограниченного применения, а появление новых малотоксичных методов лекарственной гормонотерапии привело к полному отказу от этих видов лечения.

В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомия представляют исторический интерес, так как аналогичного эффекта удается добиться современными лекарственными препаратами (ингибиторы ароматазы, аналоги LHRH).

До появления современных препаратов эстрогенотерапия у больных в глубокой менопаузе была методом выбора. У больных репродуктивного периода эстрогены неэффективны даже в очень высоких дозах, и их применение нецелесообразно.

Механизм действия фармакологических доз эстрогенов точно неизвестен, но предполагается, что может быть связан с нарушением механизмов регуляции синтеза стероидных рецепторов. При проведении терапии эстрогенами следует учитывать, что у 20-25% больных с положительным лечебным эффектом, в последующем, при отмене препарата из-за прогрессирования процесса, может быть регрессия опухоли (феномен «регрессии на отмену»).

Читайте также:  Самая эффективная диагностика рака молочной железы

Именно поэтому после отмены эстрогенов по причине прогрессирования рекомендуется перед назначением другого вида лечения сделать перерыв в 1-2 месяца. Эстрогены до настоящего времени не потеряли своего значения при лечении метастатического РМЖ и могут использоваться в качестве терапии IV-V линии.

Антиэстрогены первоначально разрабатывались как противозачаточные средства. Потом обнаружилось, что они способны приводить к регрессу опухоли молочной железы посредством блокады ER. Один из них — тамоксифен — стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака молочной железы и основным — при адъювантном лечении операбельного РМЖ. Тамоксифен является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.

У постменопаузальных больных с метастатическим РМЖ тамоксифен является препаратом выбора для I линии, поскольку он достаточно эффективен как с точки зрения частоты объективных ответов (31%), так и их продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.

Кроме того, положительный лечебный ответ на терапию тамоксифеном позволяет прогнозировать после прогрессирования последующий благоприятный эффект овариэктомии. У пременопауэальных больных сопоставление тамоксифена и овариэктомии не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни их продолжительности, ни выживаемости.

А появление агонистов LHRH-рилизинг гормонов (золадекс) отодвинуло тамоксифен у больных репродуктивного периода на второй план. В настоящее время в пременопаузе этот препарат или комбинируется с агонистами LHRH-рилизинг гормонов, или назначается в качестве гормонотерапии второй линии. Как и при эстрогенотерапии, после прекращения приема тамоксифена возможны отдельные случаи регресса опухоли.

О возможности эффекта «отмены» следует помнить у больных РМЖ, особенно а случае выраженного и продолжительного лечебного эффекта тамоксифена. Поэтому после прогрессирования не следует спешить с нялначонием нового вида терапии, особенно токсичного, у бессимптомных или малосимптомных больных. Одним из наиболее перспективных пропаратов группы ашизстрогпнов, изучаемых в настоящей время, является торамифен (фарестон).

Первоначальные исследования по применению прогестинов свидетельствовали об их неоффективности при метастатическом раке молочной железы. Однако после того, как в 70-е годы XX в. были получены новые синтетические препараты этой группы (мегейс, провара) — это мнение изменилось. При их использовании в качестве гормонотерапии I линии частота положительных лечебных эффектов достигают 30%.

Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ неизвестен. При применении прогестинов наблюдается широкий спектр эндокринологических изменений: снижаются и уровни эндогенных эстрогенов, и тканевая конверсия андрогенов в эстрогены, и секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон, ЛГ, АКТГ).

Основным является снижение уровня эстрогенов. Наряду с этим наблюдается также андрогено- и гпюкокортикоидоподобное действие. Сравнительное изучение эффективности провера, мегейса и тамоксифена не выявило преимуществ ни одного из них при одинаковой частоте побочных эффектов.

В связи с лучшей переносимостью тамоксифен остается препаратом выбора для I линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Прогестины должны использоваться в качестве II или III линии гормонотерапии. На этом этапе им отдается предпочтение перед ингибиторами ароматазы, которые обладают аналогичной эффективностью, но значительно хуже переносятся больными.

Андрогены также являются достаточно эффективными препаратами при РМЖ и с 60-х годов XX в. использовались в практической онкологии. В основе механизма действия андрогенов лежит антиэстрогенный эффект. Несмотря на многочисленные усилия, эффективный андрогенный препарат, лишенный маскулинизирующего влияния, так и не удалось синтезировать.

Препараты этой группы следует применять в качестве средств IV-V линии у больных репродуктивного периода после овариэктомии, когда исчерпаны терапевтические возможности современной химио- и гормонотерапии. Терапия андрогенами. как и другие виды гормонотерапии, проводится до начала прогрессирования опухолевого роста, а лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 6-8 недель.

В случае лечения андрогенами, как и при эстрогенотерапии, наблюдается характерный феномен на отмену препарата, переставшего оказывать терапевтический эффект.

Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. У постменопаузальных женщин биосинтез эстрогенов осуществляется не в яичниках, а преимущественно в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники), где андрогены, связываясь с ферментом ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов в постменопаузе,

Следовательно, прямое ингибирование ароматазы является основным в механизме действия ингибиторов ароматазы, представленных препаратами нескольких групп.

До последнего времени основным представителем этой группы в клинической практике оставался аминоглютетимид (ориметен, мамомит), который является конкурентным нестероидным неселективным ингибитором ароматазы.

Появление аминоглютетимида, вызывающего лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического удаления надпочечников. Однако большее значение с точки зрения эффективности этого препарата при раке молочной железы имеет ингибирование ароматазы, которое происходит при значительно более низкой концентрации препарата, чем подавление функции надпочечников.

По этой причине отождествление эндокринологического эффекта аминоглютетимида и адреналэктомии не совсем верно. После хирургической адреналэктомии наблюдается снижение уровня, как эстрона. так и андростендиона. Усредненный лечебный эффект аминоглютетимида при метастатическом РМЖ составил 31% при продолжительности 11-14 мес, что сопоставимо с другими видами гормонотерапии.

Эффективность аминоглютетимида и хирургической адреналэктомии или гипофизэктомии практически одинаковы, но оба хирургических метода более «токсичны». Поэтому появление аминоглютетимида практически вытеснило их из клинической практики. У больных в пременопаузе аминоглютетимид неэффективен, предположительно потому, что не может полностью блокировать синтез эстрогенов в яичниках.

Аминоглютетимид рекомендуется в качестве гормонотерапии II-III линии. В последние годы все большее распространение в лечении диссеминированных форм РМЖ получают селективные нестероидные фемара и аримидекс и стероидные («суицидные») инактиваторы ароматазы — форместан и аромазин.

Применение препаратов этой группы при РМЖ основано на подавлении функции гипофиза Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Стимулированное снижение уровня гонадолиберинов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.

В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Наиболее активно в клинической практике используется зопадекс (гозерелин).

Изучение активности препаратов этой группы у пременопаузальных больных показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы.

Суммарная частота лечебных эффектов составляет в среднем 40% (32-50%), что соответствует эффективности овариэктомии. Лечебный эффект эоладекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Широкое практическое применение эоладекса в нашей стране пока ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить в течение многих месяцев ежемесячно.

Однако препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии. С этой целью больным выполняются 3-4 инъекции эоладекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации процесса хирургическое удаление яичников может оказаться эффективным. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от операции следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта.

Пролактин играет важную роль в патогенезе РМЖ. Известно, что увеличение уровня пролактина сопровождается ускорением роста опухоли. Как физиологические, так и фармакологические дозы пролактина оказывают стимулирующее влияние на рост клеток РМЖ через рецепторы, которые выявляются в 20-50%.

К препаратам, подавляющим уровень пролактина, относятся леводопа, бромкриптин, даназол. Их использование в монорежиме крайне редко позволяет достигать лечебного эффекта при РМЖ. Вместе с тем, хорошо известно лечебное действие ингибиторов пролактина при болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей.

В настоящее время клиническое значение препаратов этой группы весьма ограниченно, однако они могут использоваться у больных с метастазами в кости или в качестве терапии для больных, резистентных к современным методам лечения.

Противоопухолевая активность кортикостероидов при раке молочной железы известна давно. При монотерапии этими препаратами частота объективных эффектов колебалась от 0% до 62%, но реальная противоопухолевая активность кортикостероидов при РМЖ, вероятно, невысока, поэтому практически препараты этой группы используются в основном с паллиативной и симптоматической целью.

Например, при метастазах в головной мозг или легкие для уменьшения неврологической симптоматики и одышки, а также при метастазах в кости с целью уменьшения болевого синдрома.

В последние десятилетия проведены многочисленные исследования с целью поиска факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии.

В общем, можно констатировать, что абсолютных тестов гормоночувствительности выявить так и не удалось.

Однако известны косвенные признаки, несомненно, полезные в выборе гормонотерапии:

1. Длительность безрецидивного периода. Интервал между окончанием первичного лечения рака молочной железы и появлением рецидива называется «безрецидивным интервалом (периодом)».

Границей между длительным и коротким безрецидивным интервалом принято считать 2 года. Это искусственно выбранный срок, однако, чем он длительнее, тем выше вероятность ответа на гормонотерапию. Предполагается, что длительность безрецидивного интервала отражает биологические особенности опухоли, и в частности темп роста и степень злокачественности и в какой-то степени эстрогенную зависимость.

Короткий безрецидивный интервал означает высокую агрессивность опухоли и низкую эстрогенную зависимость. Длительный интервал между операцией и клинической манифестацией метастазов свидетельствует об относительно доброкачественном течении рака с сохранением эстрогенной зависимости.

Именно эти больные имеют высокий шанс положительного лечебного эффекта гормонотерапии. Следует учитывать, что больные с безрецидивным интервалом, равным нулю, те. те, у которых одновременно с выявлением первичной опухоли были обнаружены отдаленные метастазы, имеют более высокую вероятность ответа на гормонотерапию, чем пациентки с безрецидивным интервалом менее одного года.

2. Возраст больных до 35 лет традиционно считается важным прогностическим параметром. Объективный лечебный ответ на овариэктомию у женщин моложе 35 лет ниже, чем в старшей возрастной группе с сохраненной менструальной функцией (40-45 лет).

3. Продолжительность менопаузы. Больные пременопаузального периода (45-55 лет) имеют наименьший шанс лечебного ответа на все виды гормонотерапии, включая и аблативную. Частота положительных лечебных эффектов на гормонотерапию нарастает по мере увеличения возраста и «углубления» постменопаузы.

В целом, чем старше больные и продолжительнее менопауза, тем больше вероятность эффективного ответа на терапию тамоксифеном, прогестинами, эстрогенами, андрогенами, аминоглютетимидом. Наиболее гормоночувствительными принято считать женщин 60-70 лет в постменопаузе более 10-15 пет.

При этом, конечно, не имеется в виду гормонотерапия в «репродуктивном» возрасте, когда овариэктомия (хирургическая, лучевая или с помощью золадекса) сопровождается таким же объективным ответом, как и применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в глубокой (5-10 лет) постменопаузе.

4. Локализация метастазов. При висцеральных поражениях (печень, легкие) вероятность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию ниже, чем при метастазах в лимфоузлы и мягкие ткани. Однако наличие метастазов во внутренних органах не может быть противопоказанием для гормонотерапии, т.к. имеются описанные случаи полного и частичного регресса метастазов в печень на фоне ее применения.

5. Эффективность предшествующей гормонотерапии является значимым прогностическим фактором гормоночувствительности. Средняя продолжительность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию I линии составляет 1-2 года.

Этот показатель мало зависит от вида гормонального лечения. Один из основополагающих принципов лечения гормонами заключается в том, что больные, однажды ответившие на один вид гормонотерапии, имеют значительно больший, чем все остальные, шанс ответа в случае рецидива на другой ее вид.

Правда, продолжительность второго ответа в большинстве случаев бывает короче, но после второго прогрессирования сохраняется вероятность ответа на третью и даже на четвертую линию гормонотерапии, Так, если на первую линию больные с ER+ опухолями отвечали эффективно, то при последующем прогрессировании до 50% больных отвечают и на вторую линию.

Больные, у которых не было ответа на первую пинию, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от любого другого вида гормонального лечения. Однако отсутствие ответа на первую линию не исключает полностью вероятность положительного эффекта второй и третьей пинии, хотя и снижает ее в 2-3 раза.

Например, при неэффективности тамоксифена аминоглютетимид может дать лечебный эффект не более чем у 22% больных, а в случае позитивного первоначального эффекта тамоксифена — может достигать 63%.

6. Степень гистологической дифференцировки опухоли. Чувствительные к гормонотерапии опухоли характеризуются, как правило, высокой степенью дифференцировки, которая оценивается как высокозначимый признак гормоночувствительности. Больные с объективными ответами на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы рака, характеризующиеся доброкачественным течением.

7. Рецепторы стероидных гормонов в первичной опухоли. Рецепторы эстрогенов, прогестерона на поверхностной мембране клеток РМЖ являются важнейшим прогностическим параметром гормоночувствительности независимо от вида гормонотерапии. Однако полностью, как это предполагалось, с их помощью решить проблему не удалось.

Уровень ER и PgR является наиболее важным прогностическим фактором не столько с точки зрения предсказания эффективности гормонотерапии, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. В среднем вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет около 30%. При этом для больных с ER-негативными опухолями вероятность ответа не превышает 10%, а при ER+-опухолях удваивается и обычно колеблется от 50% до 60%.

Оптимальная последовательность различных методов гормонотерапии. В
большинстве случаев имеется небольшая разница в вероятности ответа на различные виды гормонотерапии. Поэтому подбор препаратов должен основываться в первую очередь на их токсичности, методами выбора обычно являются тамоксифен, овариэктомия и прогестины.

Для больных репродуктивного возраста относительная опасность (в смысле осложнений) хирургической или лучевой кастрации и тамоксифена не высока. Для постменопаузапьных женщин в настоящее время препаратом выбора является тамоксифен. Конкуренцию тамоксифену могут составлять прогестины, которые имеют аналогичную эффективность и низкую токсичность.

Для постменопаузальных больных, у которых наблюдался лечебный эффект от применения тамоксифена или прогестинов в качестве препарата III линии могут быть рекомендованы ингибиторы ароматазы. Назначение последних целесообразно также при лечении больных репродуктивного возраста, ранее подвергшихся овариэктомии.

Оптимальная последовательность различных вариантов гормонотерапии представлена в таблице 9.14.

Таблица 9.14. Последовательность применения различных вариантов гормонотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

В целом можно констатировать, что и у больных местно-распространенными, и метастатическими формами РЫЖ с отягощенным прогнозом адекватно выбранный вид эндокринотерапии является чуть пи не единственным нетоксичным методом лечения, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на месяцы, а иногда и годы.

1. Эндокринная терапия проводится в основном при местно-распространенном и метастатическом раке. В качестве адьювантного лечения при операбельных формах используется антиэстроген тамоксифен.

2. Лечебный эффект гормонотерапии будет приблизительно у 30% больных, а при высоком содержании ER+ — более, чем у 60%. Больные, у которых будет эффект от одной линии гормонотерапии, с высокой вероятностью ответят и на другие ее виды.

3. Эффективность гормонотерапии следует оценивать не ранее, чем через 6-8 недель, а в случае метастазов в кости и печень — через 10-12 недель. Прерывать лечение в более ранние сроки можно только при абсолютной убежденности в прогрессировании процесса.

4. Начало гормонального лечения может сопровождаться обострением симптомов опухолевого процесса уже в первые часы и продолжаться до 1 месяца. Этот синдром называется «Пате» («вспышка»), наблюдается у 3-9% больных во время лечения эстрогенами, тамоксифеном, андрогенами и прогестинами, но никогда не бывает при назначении ингибиторов ароматазы и считается признаком гормоночувствительности. Прекращение аддитивной гормонотерапии (эстрогены, тамоксифен, андрогены) может сопровождаться феноменом «регрессии опухоли на отмену» препарата.

5. В качестве первой пинии в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Выбор или смена вида гормонотерапии основывается, прежде всего, на ее токсичности.

Исключением являются следующие клинические ситуации:

• овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года менопаузы:
• ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в постменопаузе;
• аналоги LHRH-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
• ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.

6. Современные тенденции развития эндокринотерапии РМЖ отражают внедрение более простых, менее агрессивных и токсичных методов: ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию; агонисты рилизинг-гормонов — овариэктомию; антиэстрогены — эстрогены в постменопаузе; прогестины отчасти заменили андрогены.

7. Принципы эндокринотерапии распространенных форм РМЖ не вступают в конфликт с показаниями к полихимиотерапии (ПХТ). Правилом надо считать последовательное использование обеих методов и переходить от одного к другому только при установленном прогрессировании рака. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты рака.

Они характеризуются коротким (менее года) безрецидивным периодом после радикальной операции, манифестацией на фоне выраженной интоксикации (анемия, похудение) симптомов множественных метастазов и значительным местным распространением.

8. Вопрос о целесообразности альтернирующей гормонотерапии РМЖ путем чередования препаратов в целях предупреждения резистентности к лечению до конца не решен. Не вызывает возражений положение, что последовательное применение эстрогенов и антиэстрогенов должно производиться только после оценки эффекта «отмены», нередко весьма продолжительного.

В целом, считается, что средства I линии (антиэстрогены), II (ингибиторы ароматазы) и III (прогестины) необходимо назначать последовательно, после исчерпанного эффекта предыдущего этапа.

9. Отсутствие у тамоксифена клинически значимой острой и хронической токсичности стало определяющим для использования его в качестве единственного пока средства для длительной (5 лет) адьювантной гормонотерапии в обычных дозах (20 мг в сутки) после сберегательных операций и радикальной мастэктомии.

Адъювантная терапия тамоксифеном назначается больным в менопаузе с метастазами в лимфоузлах и ER+опухолями, что приводит к уменьшению летальных исходов в течение 5 лет почти на 20%. Интересно, что при ER+ и N1,2 опухолях дополнительное применение «стандартной» ПХТ не улучшает результатов, получаемых от одного тамоксифена.

В последние годы адъювантная терапия тамоксифеном проводится также больным в пре- и постменопаузе при ER+ опухолях, но без метастазов в лимфоузлы. Тамоксифен у пациенток этой группы достоверно увеличивает продолжительность периода без рецидивов и метастазов, а также снижает частоту рецидивов после сберегательных операций с последующим облучением.

10. Тамоксифен широко изучается в качестве средства профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска. Этому способствовали клинические данные о способности адьювантной терапии препаратом предотвращать развитие рака в контрлатеральной железе.

А профилактическое назначение тамоксифена показало, что у женщин с высоким риском частота возникновения инвазивного рака в «тамоксифеновой» группе снизилась на 49%. По совокупности этих материалов в США в 1998 г. разрешено применение тамоксифена для профилактики РМЖ у женщин с высокой вероятностью его возникновения.

Рак молочной железы у мужчин также является гормонозависимой опухолью. Частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли составляет около 87%, андрогенов — 36%, прогестинов — 72%.

Эти цифры несколько выше, чем у женщин, что может свидетельствовать о более высокой гормоночувствительности опухолей у мужчин и очень важной роли гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака.

Считается, что эндокринная терапия рака железы у мужчин должна проводиться по тем же принципам, что и у женщин. Эстрогенная и андрогенная зависимость большинства опухолей предполагает у мужчин орхиэктомию в качестве первого этапа гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы. Она эффективнее овариэктомии и вызывает регрессию опухоли у 45-68% больных.

Наибольшая частота ремиссий после радикальной мастэктомии регистрируется у больных с длительным безрецидивным и безметастатическим периодом и наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений. Следующим этапом после орхиэктомии может быть адреналэктомия (лекарственная или хирургическая).

Однако надо отметить, что любые виды гормонального лечения у мужчин малоэффективны при быстро прогрессирующем раке с метастазами в печень, головной мозг и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимиотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К

источник