Меню Рубрики

Современные подходы к лечению рака молочной железы

Недостаточная активность программ раннего выявления рака молочной железы и малая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 2—3,5 года, 25—35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет. Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Как нам кажется, современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей.

На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в молекулярной биологии и развитии биотехнологий. Это позволило установить механизмы контроля клеточного деления и клеточной смерти, выявить белки, участвующие в канцерогенезе, благодаря чему специалисты получили дополнительную информацию о поведении опухоли, включая скорость ее роста, способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к химиопрепаратам. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни.

Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать МРМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению.

Понятие «метастатический/рецидивный (диссеминированный, распространенный) рак молочной железы» объединяет первично-метастатический рак молочной железы и прогрессирование заболевания после ранее проведенного радикального лечения (местные рецидивы и/или развитие отдаленных метастазов).

Подходы к лечению больных МРМЖ несколько различаются. Так, пациенты только с местным рецидивом в первую очередь подлежат хирургическому лечению — мастэктомии в случае ранее выполненной сохранной операции или иссечению рецидива в случае ранее выполненной мастэктомии. После хирургического этапа необходимо по возможности провести лучевую терапию на область имевшегося рецидива и назначить системную эндокрино- или химиотерапию. При системном метастатическом поражении, первичном или после ранее проведенного радикального лечения основным, а зачастую и единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия.При выборе I линии системного лечения МРМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии.

Учитывая, что одной из основных задач, стоящих перед врачом при терапии МРМЖ, является сохранение качества жизни, предпочтение отдается препаратам и режимам с наименьшей токсичностью. Снижение токсичности — одна из приоритетных задач, так как при лечении хронических заболеваний проводимая терапия не должна сама по себе значительно ухудшать качество жизни пациента. Поэтому при наличии показаний предпочтительной I линией терапии в настоящее время считается эндокринотерапия.Обязательным условием для использования в качестве I линии эндокринотерапии является положительный уровень рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+) в опухоли. Учитывая, что эффект эндокринотерапии обычно развивается медленнее, ее проведение возможно при условии, что проявления болезни непосредственно не угрожают жизни пациента и/или не требуют достижения быстрого эффекта — метастазы в кости, и/или мягкие ткани, и/или лимфатические узлы. Также к этой группе можно отнести и больных с асимптоматичным висцеральным поражением, например метастазами в легкие и единичными небольшими метастазами в печень. Следует помнить, что непосредственная эффективность I линии эндокринотерапии не уступает таковой при использовании химиопрепаратов, а в некоторых случаях даже может превышать ее (что обусловлено меньшей чувствительностью некоторых рецепторпозитивных опухолей к химиотерапии).

Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания.

На основании данных, полученных в большом числе исследований, было показано, что для женщин в постменопаузе, которые ранее не получали антиэстрогены или их прием был завершен более 12 мес назад, в I линии терапии МРМЖ могут быть назначены как тамоксифен, так и ингибиторы ароматазы (анастрозол или летрозол). Хотя следует отметить, что в большинстве исследований было показано преимущество назначения в подобной ситуации ингибиторов ароматазы. У больных, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены (например, в качестве адьювантной терапии), предпочтительной I линией терапии МРМЖ будут селективные ингибиторы ароматазы [1—7].

Для женщин в пременопаузе, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены, предпочтительным считается выключение функции яичников (хирургическим, лучевым или медикаментозным методом) с дальнейшим назначением ингибиторов ароматазы или других препаратов эндокринотерапии II линии. Для больных в пременопаузе, ранее не получавших антиэстрогены, по-прежнему оптимальным выбором I линии эндокринотерапии являются антиэстрогены с выключением функции яичников или без него [8].Назначение эндокринотерапии в качестве I линии МРМЖ (с учетом вышеперечисленных рекомендаций) позволяет не только добиться непосредственного эффекта (сокращение размеров опухоли), но и, что, на наш взгляд, более важно, длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни (не испытывая побочных эффектов химиотерапии) при адекватном контроле над болезнью.

При прогрессировании болезни на фоне эндокринотерапии I линии выбор дальнейшей тактики лечения зависит от длительности эффекта на фоне терапии I линии и выраженности прогрессирования.При появлении симптоматичных висцеральных метастазов или прогрессировании менее чем через 6 мес (по данным некоторых авторов, менее чем через 4 мес) после начала эндокринотерапии I линии требуется назначение химиотерапии.

В случае, если выраженность прогрессирования невелика, рекомендуется продолжать гормонотерапию с использованием препаратов, ранее не применявшихся у данной больной. У больных в постменопаузе возможно назначение в качестве II линии эндокринотерапии селективных нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестан), истинного антиэстрогена (фулвестрант). Возможно назначение и прогестинов, андрогенов или эстрогенов, однако в связи с большим количеством побочных эффектов данные препараты используются редко. Для женщин в пременопаузе обязательными считаются выключение функции яичников любым из имеющихся методов (если это не было выполнено ранее) и дальнейшее ведение их как постменопаузальных.

Ингибиторы ароматазы уже достаточно давно используются в России и не требуют дополнительного описания, в связи с чем мы более подробно остановимся на недавно зарегистрированном препарате фазлодексе (фулвестрант). Фулвестрант представляет собой новый антиэстроген, относящийся к группе SERD (selective estrogen receptor down-regulator). В отличие от ранее использовавшихся антиэстрогенов (тамоксифен и др.), фазлодекс не только связывает, блокирует, но и разрушает рецепторы эстрогенов. Кроме того, препарат не имеет агонистических эстрогеновых эффектов и способен отложить развитие резистентности.

При сравнительном изучении фазлодекса и тамоксифена в I линии эндокринотерапии у больных МРМЖ с РЭ+ и/или РП+ или неизвестными рецепторами была показана сходная их эффективность. Не было выявлено различий в частоте достижения объективного эффекта (полная ремиссия — ПР + частичная ремиссия —ЧР + стабилизация > 6 мес): 57,1% в группе фазлодекса и 62,7% в группе тамоксифена. Среднее время до прогрессирования составило 8,2 и 8,3 мес соответственно (данные приведены для группы больных с известными положительными уровнями РЭ/РП) [9].

В исследовании J.F. Robertson и соавт. [10] было показано, что лечебный эффект фазлодекса и тамоксифена сохраняется при их перекрестном применении: объективный эффект (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) при терапии фазлодексом после прогрессирования на тамоксифене был достигнут у 56,8% больных, а при терапии тамоксифеном после прогрессирования на фазлодексе — у 65,8% больных.При сравнительном изучении эффективности фазлодекса и аримидекса во II линии эндокринотерапии (после прогрессирования на фоне терапии тамоксифеном) не было отмечено значимых различий в частоте достижения ПР + ЧР (19,2% при терапии фазлодексом против 16,5% при терапии аримидексом), ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес (43,5% против 40,8% соответственно), времени до прогрессирования (5,5 мес в группе фазлодекса и 4,1 мес в группе аримидекса) и общей выживаемости. Также было показано, что время до значительной регрессии опухоли не различалось в двух терапевтических группах: при терапии фазлодексом оно составило 3,1 мес, а при терапии аримидексом — 2,9 мес. При дополнительном анализе было показано, что при достижении эффекта у больных, получавших фазлодекс, отмечалось более длительное время до прогрессирования по сравнению с больными, получавшими аримидекс (различия статистически достоверны; р 6 мес) в группе фазлодекса была несколько выше, чем в 3 группах летрозола и экземестана: 43,5; 34,5 и 37,4% соответственно. Среднее время до прогрессирования у больных, получавших фазлодекс и летрозол, было одинаковым (5,5 и 5,6 мес соответственно) и существенно больше по сравнению с группой, получавшей экземестан (4,7 мес) [12]. Проведенные исследования показали хорошую переносимость фазлодекса. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями были приливы (примерно у 20% больных) и различные диспепсические явления (примерно у 40% больных). Тромбоэмболические осложнения отмечались редко (менее чем у 5% больных), артралгии — лишь у 5% больных (значительно реже по сравнению с аримидексом). Местные реакции в области инъекции наблюдались у 7% больных после 1-й инъекции и лишь у 1% при последующих введениях.

Полученные результаты показали, что применение фазлодекса позволяет увеличить время до начала химиотерапии и сохранить хорошее качество жизни больных. Способ, режим применения (внутримышечное введение 5 мл готового раствора 1 раз в месяц) и хорошая переносимость фазлодекса позволяют больным не помнить о болезни ежедневно, что наблюдается при приеме таблетированных препаратов. В настоящее время устоявшееся мнение о том, что I линией лечения МРМЖ должна быть химиотерапия, кардинально изменилось. Для большинства больных с рецепторпозитивными опухолями истинной I линией лечения (а зачастую II и III линией) должна быть гормонотерапия, полностью отвечающая представлениям о наиболее адекватном лечении этого заболевания.

Кому показана химиотерапия в качестве I линии? В первую очередь больным, чьи опухоли не имеют РЭ и/или РП. Больным, у которых, несмотря на положительный уровень РЭ/РП, наблюдаются бурное прогрессирование болезни или симптоматичные висцеральные метастазы, также необходимо проводить химиотерапию + препараты направленного действия (эндокринотерапия этой группе больных может быть назначена только в сочетании с химиотерапией или при достижении длительной ремиссии на фоне химиотерапии).Также назначение химиотерапии показано пациентам, исчерпавшим возможности эндокринотерапии (прогрессирование после нескольких линий успешной эндокринотерапии).

Выбор препаратов для I линии химиотерапии МРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса.Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии.

Согласно рекомендациям NCCN 2005 г. в качестве монотерапии могут использоваться следующие препараты: доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин, капецитабин, винорелбин, гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, а также новая форма альбуминсвязанного паклитаксела абраксан.Согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака для принятия решения о выборе I линии химиотерапии МРМЖ необходимыми являются сведения об использовании антрациклинов в адъювантном режиме. Если антрациклины не применялись, то лечение больных можно начинать с монотерапии антрациклинами или антрациклинсодержащих режимов (доксорубицин или эпирубицин, доксорубицин/эпирубицин + циклофосфамид + 5-фтору-рацил, доксорубицин + доцетаксел/паклитаксел). Однако использование антрациклинов связано с риском развития кардиотоксичности, а также резистентности к химиопрепаратам, и тенденцией последних лет стало изучение в качестве I линии терапии МРМЖ комбинаций, не содержащих антрациклинов.

Такие препараты, как гемцитабин (гемзар), капецитабин (кселода), винорелбин (навельбин), привлекают особое внимание врачей в связи с благоприятным токсическим профилем, что позволяет более успешно решать одну из главных задач при лечении МРМЖ — сохранение качества жизни.У 23—42% больных МРМЖ гемцитабин в качестве монотерапии позволяет получить ремиссии при использовании его даже в качестве II—III линии лечения. Хорошая переносимость гемцитабина делает его привлекательным для изучения в комбинации с другими цитостатическими агентами. Первые результаты, полученные при изучении комбинации гемцитабина с доцетакселом, винорелбином, капецитабином в исследованиях II фазы, дали основание для проведения в настоящее время больших много-центровых рандомизированных исследований III фазы при МРМЖ в I линии лечения. На основании уже завершенных исследований гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендован в качестве I линии лечения МРМЖ [13].

Капецитабин — пероральный фторпиримидин, представляющий собой пролекарство, которое в процессе метаболизма под действием тимидинфосфорилазы непосредственно в опухолевой клетке превращается в активный метаболит — 5-фторурацил. Известно, что активность тимидинфосфорилазы в клетках рака молочной железы значительно выше, чем в клетках большинства нормальных тканей организма.

При сопоставлении эффективности капецитабина с «золотым стандартом» II линии лечения МРМЖ, резистентного к антрациклинам, — паклитакселом было показано преимущество капецитабина в отношении непосредственной эффективности (36 и 26%) при сопоставимой длительности ремиссии (3 и 3,1 мес) и общей выживаемости (7,6 и 9,4 мес соответственно). Следует отметить, что в группе капецитабина оказался более благоприятным токсический профиль. Применение капецитабина чаще приводило к улучшению качества жизни больных в процессе лечения [14].В предклинических исследованиях было показано, что доцетаксел повышает активность тимидинфосфорилазы в опухолевых клетках, следовательно, способен повысить эффективность капецитабина. В исследованиях II и III фазы было показано преимущество комбинации капецитабина с доцетакселом перед монотерапией доцетакселом во II линии лечения в отношении как непосредственной эффективности (42 и 30% соответственно), так и среднего времени до прогрессирования (6,1 и 4,2 мес; р=0,0001) и общей выживаемости (14,5 и 11,5 мес) [15]. Комбинация капецитабина с доцетакселом рекомендована в качестве стандарта II линии лечения больных МРМЖ (при резистентности к антрациклинам). В настоящее время капецитабин также разрешен для самостоятельного применения у пациентов с МРМЖ при резистентности к антрациклинам и таксанам (III линия лечения), причем даже в этой ситуации удается добиться успеха у 29% больных, а длительность ремиссии составляет 4,6 мес [16].

Интересными представляются результаты, полученные при сравнении эффективности капецитабина и комбинации CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) в I линии химиотерапии МРМЖ у пожилых (старше 55 лет) больных. Медиана возраста больных составила 70 лет. Длительность ремиссии и общая выживаемость между группами существенно не различались, однако лечебный эффект в группе монотерапии капецитабином составил 30%, в то время как в группе CMF — всего 16%. Таким образом, монотерапия пероральным препаратом оказалась более эффективной, чем комбинированная терапия, требующая внутривенных введений. Это важно, учитывая возрастную группу больных, включенных в исследование, и возможность амбулаторного ведения этих пациентов [17].

Эффективность винорелбина в монотерапии МРМЖ достаточно высока и составляет, по данным разных авторов, 41—60% в I линии и 25—40% во II линии. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорелбин нашел широкое применение в лечении прежде всего пожилых больных, а также больных, которым противопоказаны антрациклины.Из множества возможных комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорелбина с капе- в цитабином.В I линии лечения МРМЖ даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности (преимущественно гематологической) данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48—53% при среднем времени до прогрессирования 4,5—5,3 мес [18].Эта же комбинация (винорелбин + капецитабин) во II линии химиотерапии МРМЖ у резистентных к антрациклинам больных позволила добиться эффекта у 52—55%, время до прогрессирования составило 8 мес, а общая выживаемость этих больных — 19,2 мес [19]. Данная комбинация вызывает дополнительный интерес в связи с тем, что в ближайшее время будет зарегистрирована пероральная форма винорелбина, что даст возможность проведения полностью пероральной, а значит, амбулаторной химиотерапии с высокой непосредственной эффективностью.

Как было сказано выше, в настоящее время Her-2-статус является важнейшим фактором привыборе адекватного режима I линии терапии МРМЖ. Это обусловлено данными новейших исследований, свидетельствующими о возможности улучшения отдаленных результатов лечения больных с Her-2-позитивными опухолями при использовании целевой терапии трастузумабом.

Учитывая, что гиперэкспрессия Her-2/neu в ткани рака молочной железы сочетается с более частой резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии, снижением выживаемости, определение Her-2-статуса стало обязательным у всех больных раком молочной железы. Определение гиперэкспрессии Her-2/neu должно проводиться иммуногистохимическим (ИГХ) и/или FISH-методом (флюоресцентная in situ гибридизация). Кандидатами для терапии герцептином являются больные, оцененные по данным ИГХ-метода как 3+ или FISH+ больные. При оценке опухоли по данным ИГХ-метода как 2+ необходимо подтверждение гиперэкспрессии Her-2/neu FISH-методом.

Читайте также:  При раке молочной железы происходит мутация гена

Герцептин (трастузумаб) — моноклональные антитела, которые с высокой степенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора Her-2/neu, при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, гиперэкспрессирующих Her-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Герцептин является ярким представителем класса целевых препаратов (target thera-3), так как воздействует на мишень, являющуюся критической для опухолевых клеток и безразличную для большинства нормальных клеток организма.При МРМЖ герцептин эффективен как в монотерапии (в I линии лечения эффективность до 22—26%, длительность ремиссии до 10 мес, во II линии — 15—22% и до 9 мес соответственно), так и в комбинации с цитостатическими агентами. Использование герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией Her-2/neu, а также преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам [20, 21].При сопоставлении эффективности герцептина с паклитакселом во II линии лечения МРМЖ отмечена равноценная непосредственная эффективность (17 и 18% соответственно), однако продолжительность ремиссии при использовании герцептина в 2 раза выше таковой при терапии паклитакселом (9 и 4,5 мес соответственно).

Учитывая полученные данные о достоверном увеличении кардиотоксичности при использовании герцептина в комбинации с антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), эти комбинации в настоящее время не рекомендованы для применения.При сравнительном изучении комбинации герцептина с паклитакселом и монотерапии паклитакселом было показано достоверное увеличение и непосредственной эффективности (49 и 17%), и времени до прогрессирования (7 и 3 мес), и, что наиболее важно, общей выживаемости (25 и 18 мес соответственно; р

Материалы сайта могут воспроизводиться только с письменного разрешения редакции

источник

По данным Всемирной организации здравоохранения, каждый год диагноз «рак молочной железы» слышат полтора миллиона женщин. Как и многие другие заболевания, рак груди «молодеет» — в последние десятилетия он поражает всё более молодых женщин. Диагностика рака молочной железы на ранних стадиях — залог успешного лечения. Это очень опасная болезнь, но она излечима, и методы лечения с каждым годом становятся все совершеннее.

Статистика заболеваемости раком молочной железы в нашей стране тревожная — маммологи выявляют около 50 000 новых случаев ежегодно. Средний возраст пациенток — 59 лет, но это не означает, что более молодые женщины не рискуют. Наоборот, как уже было сказано, эта болезнь все чаще поражает женщин в самом расцвете сил.

Причины развития рака молочной железы врачам пока точно неизвестны, однако очевидно, что ключевую роль здесь играют генетика и экология. Жительницы сельской местности болеют раком груди на 30% реже, чем горожанки.

Однако при диагностике рака груди на ранних стадиях прогноз благоприятный — если рак был обнаружен на первой стадии, выживаемость в течение 5 лет составляет 94%, на второй стадии — 79%.

Онкологи выделяют 4 стадии рака молочной железы:

  • На первой — опухоль невелика, не превышает 2 см в диаметре, метастазы отсутствуют.
  • На второй стадии рака молочной железы размеры опухоли — от 2 до 5 см в диаметре. На этой стадии раковые клетки присутствуют в 4-5 лимфатических узлах.
  • Третья стадия рака характеризуется большими размерами опухоли, от 5 см, при этом рак распространяется к основанию органа.
  • Четвертая — опасна тем, что опухоль дает метастазы в разные органы, чаще всего — в печень, легкие, кости и головной мозг.

Рак молочной железы составляет 20-25% всех случаев онкологических заболеваний у женщин.

На сегодняшний день существует несколько методов лечения рака груди. Выбор подходящего зависит от многих факторов: размера первичной опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, наличия отдаленных метастазов и рецепторного статуса, то есть чувствительности к гормонам.

При хирургическом вмешательстве главная задача врача — сохранение жизни и здоровья пациентки, даже если это означает утрату молочной железы. Однако сейчас доктора стараются не только удалить опухоль, но и сохранить железу. В тех случаях, когда это невозможно, проводится протезирование груди — обычно пластику проводят через полгода после мастэктомии. Хотя, например, в Израиле реконструкцию молочной железы осуществляют в рамках одной операции: сразу после удаления.

Если размеры опухоли не превышают 25 мм, прибегают к органосохраняющей операции. Нередко удаляют несколько ближайших лимфоузлов, даже если метастазов не найдено — это позволяет предупредить рецидив болезни.

Отметим, что на вооружении у хирургов передовых в лечении онкологии стран уникальные хирургические инструменты. Например, в израильских клиниках с успехом применяется прибор Margin Probe, который, по утверждениям медиков, дает возможность удалить абсолютно все раковые клетки.

Радиотерапия, или лучевая терапия, является частью поддерживающего лечения рака молочной железы, ее назначают женщинам до или после удаления опухоли. Радиотерапия снижает вероятность рецидива рака, убивая клетки опухоли. При лучевой терапии опухоль облучается при помощи мощного рентгеновского или гамма-излучения.

Инновационная методика внутриоперационного облучения. Позволяет избежать послеоперационной радиотерапии и снизить риск рецидивов. Данная процедура проводится во время операции и избавляет женщину от послеоперационного лечения. В отличие от традиционной лучевой терапии, излучение направлено лишь на те области, в которых предположительно находятся раковые клетки. Применение метода позволяет сократить продолжительности лечения на 6 недель, уменьшив при этом риск рецидивов и нанося минимальный вред здоровым тканям.

Химиотерапия, или медикаментозное лечение рака молочной железы, применяется до, после и даже вместо хирургического лечения в тех случаях, когда оно невозможно. Химиотерапия — это введение особых токсинов, воздействующих на клетки опухоли. Курс химиотерапии может продолжаться от 3 до 6 месяцев и обычно начинается сразу же после хирургического вмешательства. Для химиотерапии применяются различные препараты — одни разрушают белки, которые контролируют развитие опухолевых клеток, другие встраиваются в генетический аппарат раковой клетки и вызывают ее гибель, третьи замедляют деление пораженных клеток.

Гормонотерапия бывает эффективна, но лишь в половине случаев, поскольку не все виды рака молочной железы чувствительны к данному лечению.

Или целевая терапия — наиболее щадящий вид лечения рака молочной железы. Препараты для таргетной терапии воздействуют только на пораженные клетки, не затрагивая здоровые, поэтому такая терапия переносится намного лучше.

  • Нулевая стадия
    Если диагностировать болезнь именно на этом этапе, то шансы выздороветь стремятся к 100%. Для излечения проводят лампэктомию — щадящую операцию, при которой удаляется только само новообразование и небольшая часть прилегающих тканей, хотя в некоторых случаях показано удаление всей железы с последующей пластикой. Однако такой способ лечения применяется реже. После операции показан курс химио-, таргетинговой и гормональной терапии.
  • Первая стадия
    Прогноз также благоприятен: примерно 94–98% пациенток полностью выздоравливают после лампэктомии с последующей химио-, таргетинговой и гормональной терапией. Иногда показан курс радиотерапии.
  • Вторая стадия
    На этой стадии опухоль уже слишком велика, и обойтись лампэктомией, скорее всего, не получится — показано полное удаление молочной железы — мастэктомия с удалением подмышечных лимфоузлов и обязательной последующей лучевой терапией. Стоит сказать, что в зарубежных клиниках, например израильских, к данному методу прибегают лишь в крайних случаях, прилагая все усилия для сохранения груди.
  • Третья стадия
    На этой стадии образуются многочисленные метастазы. Для выздоровления необходимо удалить не только саму опухоль, но и метастазы. Обязательно проводится мастэктомия с удалением лимфоузлов и радиотерапией, а также гормонотерапия, химио- и таргетинговая терапия для уничтожения всех раковых клеток.
  • Четвертая стадия
    Это запущенный рак груди с большим количеством метастазов. Показаны лучевая и химиотерапия, а также оперативное вмешательство, целью которого является не удаление опухоли, а ликвидация опасных для жизни осложнений, а также — в некоторых случаях — гормональная терапия. Вылечить рак полностью на этой стадии практически невозможно, но можно продлить жизнь и улучшить ее качество.

Ранняя диагностика рака груди — залог результативного лечения. В последнее время эта тема часто поднимается в СМИ, что заставляет многих женщин чаще задумываться о своем здоровье и регулярно посещать маммолога.

Конечно, для лечения рака молочной железы можно выбрать и отечественную клинику. Но, к сожалению, далеко не каждая больница располагает современным оборудованием и технологиями. Стоит признать тот факт, что оснащенность отечественных медучреждений далека от идеала, а драгоценное время отнимают огромные очереди.

Но альтернатива есть. Например, в Израиле специалисты в области онкологии добились впечатляющих успехов в борьбе с раком груди. Высококвалифицированные опытные врачи, передовое оборудование и умеренные цены делают Израиль оптимальным направлением для лечения рака.

Конечно, отмена визового режима значительно упрощает выезд в Израиль, однако самостоятельно организовать лечение все же непросто. Зачастую люди приходят в замешательство и не знают, как выбирать клинику, какие документы необходимы и как связаться с нужным специалистом. А потому некоторые клиники, например «Топ Ихилов», готовы сами заняться организацией лечения. Представители медицинского центра «Топ Ихилов» будут сопровождать пациента на всех этапах поездки: помогут с покупкой билетов, займутся решением вопросов проживания, еще до приезда пациента назначат очередь на диагностику и консультации, при необходимости забронируют операционную, организуют операцию и послеоперационное сопровождение. Это, безусловно, помогает сэкономить как время, так и средства. Также до приезда пациента представители «Топ Ихилов» составят программу с описанием и ценами всех диагностических и лечебных процедур, которые могут потребоваться. Помимо этого, сотрудники клиники окажут помощь в приобретении медикаментов, предоставят переводчика, организуют экскурсии и сделают все возможное, чтобы поездка была комфортной.

При повторных визитах будет оказана помощь в организации последующих консультаций, но также возможны скайп-консультации лечащего врача.

источник

В то время как метастатический рак молочной железы (MBC) остается неизлечимым, огромное количество активных терапевтических агентов предоставляет возможность для долгосрочного контроля за болезнями при сохранении качества жизни и физических функций. Оптимальное управление MBC уравновешивает множество факторов, включая статус женщины, социальную поддержку, симптомы, бремя болезни, предшествующие методы лечения и суррогаты для биологии опухоли. Выбор наиболее подходящей начальной терапии и последующей последовательности процедур требует гибкости, поскольку цели и предпочтения пациента могут измениться. Знание рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и статуса рецептора М2 метастатической опухоли приобрело решающее значение для определения оптимальной стратегии лечения в метастатической обстановке при разработке целевых терапевтических подходов. Пациенты с ER + или PR + раком молочной железы или оба имеют широкий спектр вариантов гормональной терапии, которые могут предотвратить использование цитотоксических терапий, хотя быстро прогрессирующие фенотипы и появление резистентности могут в конечном итоге привести к необходимости химиотерапии в этой ситуации. Так называемый «тройной негативный» рак молочной железы — отсутствие ER, PR и избыточной экспрессии Her2 — остается серьезной проблемой. Эти опухоли имеют агрессивный фенотип, и четкие цели для терапии еще не установлены. Химиотерапия остается основой лечения в этой группе, но биологические клинические испытания новых агентов имеют решающее значение для разработки более эффективного набора методов лечения этой популяции пациентов.

Современное управление метастатическим раком молочной железы (MBC) требует принятия новаторских решений, синтезирующих множество факторов, включая цели пациента, статус работы, сопутствующие заболевания, бремя и темп заболевания, подтип опухоли и воздействие предшествующих методов лечения. Несмотря на постоянно расширяющийся арсенал цитотоксических препаратов, эндокринных терапий, биологических препаратов и ингибиторов малых молекул, только 25% белых женщин и 15% чернокожих женщин с МВС, диагностированных между 2001 и 2008 годами, пережили 53 года [1]. В следующем обзоре основное внимание уделяется системному управлению Her2-отрицательным MBC, организованным подтипом болезни. В случаях локально-рецидивирующей болезни или изолированного отдаленного метастаза терапия, связанная с сайтом или органом, и паллиация могут иметь приоритет перед системными стратегиями. На рисунке 1 показана текущая парадигма лечения для MBC на основе статуса рецептора и ключевых соображений, определяющих терапевтическое принятие решений в каждой группе.

Подход к пациенту с метастатическим раком молочной железы. КТ, компьютерная томография; ER, рецептор эстрогена; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография; PR, рецептор прогестерона.

Метастатическое вовлечение может быть идентифицировано с помощью стандартной базовой радиологической постановки во время диагностики инцидента рака молочной железы, исходных или последующих аномалий в лабораторных показателях или оценки фокальных симптомов, таких как постоянная одышка, кашель, боль в животе, тошнота, боль в костях , или неврологические изменения. В отсутствие фокальных симптомов Американское общество клинической онкологии (ASCO) и руководящие принципы клинической практики, разработанные Национальной комплексной онкологической сетью, подтверждают, что изображение кости, грудной клетки, живота и таза в лучшем случае основано на данных более низкого уровня без согласия экспертов [2,3]. Аналогичным образом, использование маркеров опухоли в сыворотке и коммерчески доступных анализов циркулирующих опухолевых клеток для выявления рецидивов после первичной терапии не рекомендуется вне клинических испытаний [4]. ASCO признает потенциальную полезность маркеров опухоли в сыворотке, чтобы помочь в мониторинге пациентов при терапии метастатических заболеваний.

Учитывая потенциал диссонанса между статусом рецепторов первичных и метахронных метастазов, биопсию метастатического заболевания во время рецидива следует строго рассматривать не только для подтверждения диагноза, но также для информирования о потенциальной выгоде от целевых методов лечения, таких как эндокринная терапия или Her2 — терапевтические методы лечения или и то, и другое. Однако сообщаемые показатели диссонанса в пределах от 10% до 40% могут изменяться в зависимости от истинного изменения биологии опухоли, ошибки выборки или ошибки анализа [5]. Проверенные анализы хемосорбции или резистентности для прогнозирования реакции на отдельные цитотоксические препараты остаются неуловимыми инструментами, и это частично объясняется техническими ограничениями, проблемами отбора проб, сложными взаимодействиями между микроорганизмом хозяина, опухоли и опухолями, а также ограниченными данными, демонстрирующими, что результаты in vitro коррелируют с клинические исходы [6]. Таким образом, в настоящее время клиницисты должны оптимизировать стратегии лечения, сочетая существующие знания о доминирующем фенотипе опухоли, интервалах и типах предшествующих режимов, предпочтениях пациента и статусе работы при оценке необходимости быстрого реагирования перед лицом висцеральной угрозы.

Две трети женщин с диагнозом рака молочной железы имеют заболевание, которое является рецептором эстрогена / рецептора-прогестерона (ER / PR +) [7]. Эти опухоли очень чувствительны к антиэстрогенным терапевтическим стратегиям. Однако, несмотря на широкое применение гормональной адъювантной терапии, четверть женщин с заболеванием ER + будет рецидивировать [8]. В этой ситуации необходимо принять решение относительно дальнейшей гормональной терапии и химиотерапии в качестве следующего шага. Пациенты, чье заболевание висцерально относительно «низкое», преобладают кости / мягкие ткани и бессимптомны, являются разумными кандидатами на досрочную эндокринную терапию. На рисунке 2 показан терапевтический подход к женщинам с ER +, чувствительным к гормонам, и данные, подтверждающие эти стратегии лечения, изложены ниже и в таблице 1. Следует отметить, что многие из ранних, но основополагающих исследований включали пациентов, чей статус рецептора был неизвестен, потенциально недооценивая последствия эндокринной блокады.

Терапевтический подход основан на подтипе и чувствительности. ER, рецептор эстрогена; Her2 Neg, Her2-negative; PR, рецептор прогестерона; Triple Neg, тройной отрицательный.

Отдельные исследования эндокринной терапии при метастатическом раке молочной железы

a Не рандомизированная фаза III. bСтатистически значимый. cNo формальное статистическое сравнение, поскольку это не был предпланированный анализ. BSO, двусторонняя сальпингоофоректомия, CBR, клиническая эффективность; ПОДТВЕРЖДЕНИЕ, сравнение фаслодекса при рецидиве или метастатическом раке молочной железы; CR, полный ответ; EORTC, Европейская организация по исследованию и лечению рака; ПЕРВЫЙ, Fulvestant First-Line Study, сравнивающий эндокринную терапию; HR, гормональный рецептор; LHRH, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон; LILBCG, Летрозолская Международная группа по лечению рака молочной железы; NS, не имеет значения; ОС, общая выживаемость; PFS, выживаемость без прогрессирования; POA, Ассоциация онкологии Пьемонта; PR, частичный ответ; RR, коэффициент ответа; RT, лучевая терапия; TARGET / SAKK, Tamoxifen или «Arimidex» Рандомизированная группа Эффективность и переносимость / Швейцарская группа по клиническим исследованиям рака; TTF, время отказа от лечения; TTP, время до прогрессирования.

Читайте также:  Рак внк правой молочной железы

Тамоксифен стал нехирургической альтернативой для управления ER + MBC в конце 1970-х годов. Нестероидный избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM), основной эффект которого заключается в том, чтобы конкурентно ингибировать связывание эстрадиола с ER, тамоксифен препятствует связыванию рецептора с элементом эстроген-ответ на ДНК. Тем не менее, он также индуцирует повышенные уровни эстрадиола с помощью частичного агонистического эффекта [9], который может быть подавлен до нормального уровня постменопаузы с помощью агонистов гонадо-тропин-высвобождающего гормона (GnRH). Исследования, сравнивающие тамоксифен с остероэктомией среди женщин с предварительным менопаузой с MBC, не обнаружили существенной разницы в общей частоте ответа (RR), продолжительности ответа, времени до прогрессирования (TTP) или выживаемости, а также не было существенной разницы в результатах, когда агонисты GnRH были сопоставлены с ооферэктомией [10,11].

Полная блокада эстрогенов у женщин в пременопаузе может быть достигнута с использованием комбинированной терапии и аналогична принципу полной блокады андрогенов при раке предстательной железы. Мета-анализ подтвердил, что комбинация агонистов GnRH плюс тамоксифен обеспечивает превосходную выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (ОС) по сравнению с агонистами гормона высвобождения лютеинизирующего гормона в одиночку при лечении пременопаузальных женщин с ER / PR + MBC [12].

Нынешняя практика для женщин в пременопаузе с MBC, ранее не подвергнутых воздействию гормональной блокады, должна лечиться в первой линии с тамоксифеном в качестве начальной эндокринной терапии или с терапией ингибитора ароматазы (AI) в сочетании с подавлением яичников (через ооферэктомию, радиацию или Агонист GnRH). Излучение яичников является менее оптимальным способом абляции, так как частота успешности и время абляции варьируются в сравнении с необратимой и немедленной аблацией, обеспечиваемой ооферэктомией. Исследование Восточной группы кооперативных онкологических групп, изучающее адъювантную блокаду эстрогенов у пациентов в пременопаузе, случайным образом назначало пациентов монотерапии тамоксифеном против тамоксифена плюс аблацию яичников с помощью лучевой терапии, ооферэктомии или агонистов GnRH [13]. Процесс был закрыт рано для неадекватного начисления; однако 75% пациентов, проходящих лучевую терапию, достигли уровней эстрадиола или фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в соответствии с уровнями абляции яичников через 6 месяцев после завершения 20 Гр в 10 фракциях. Отсутствуют дополнительные данные, подтверждающие необходимость подавления яичников в дополнение к тамоксифену; данные, относящиеся к женщинам в пременопаузе в адъюванте, свидетельствуют о том, что комбинация гозерелина и тамоксифена не превосходит тамоксифена [14]. Ответы на хирургическую кастрацию наблюдались после неудач тамоксифена, и ооэректомию следует рассматривать, если пременопаузальная женщина рецидивирует после применения адъюванта или тамоксифена первой линии в метастатическом режиме.

Fulvestrant (Faslodex, AstraZeneca, London, UK) представляет собой синтетический антагонист ER, который подавляет и деградирует ER, конкурентно связывая их без частичного агонистического эффекта тамоксифена [9]. Внутримышечные инъекции фулвестранта сравнивали с тамоксифеном в большом рандомизированном исследовании, чтобы выяснить, не выявило ли отсутствие частичных агонистических свойств фулвестранта лучшие результаты среди женщин в постменопаузе с МВС. Несмотря на отсутствие превосходства первой линии над тамоксифеном, NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) N0032 и CONFIRM (сравнение Faslodex в рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы) показали, что фулвестрант имеет эффективность в качестве последовательной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе во второй — и даже настройки третьей линии [15,16]. В последнем исследовании также была установлена ​​действующая стандартная доза фулвестранта в дозе 500 мг в месяц с учетом превосходной эффективности по сравнению с 250 мг в месяц [15]. Впоследствии, исследование FIRST (Fulvestrant First-Line Study, сравнивающее эндокринную терапию), исследование фазы II, которое случайным образом назначало женщинам, которые были эндокринной терапией, наивными для фулвестранта (500 мг в месяц) по сравнению с анастрозолом (1 мг в день), показало сопоставимую клиническую пользу (CBR) и более длинный TTP для фулвестранта, что указывает на возможность альтернативного эндокринного агента первой линии для ИИ у женщин в постменопаузе [17].

Производство эстрогенов у женщин в постменопаузе происходит от периферической ароматизации андрогенов. Таким образом, ингибирование ароматазы является краеугольным камнем гормональной блокады при лечении рака молочной железы в постменопаузе [18]. Эти препараты нельзя безопасно использовать отдельно у женщин в пременопаузе без сопутствующего подавления яичников или абляции, поскольку ингибирование ароматазы при установлении функциональных яичников приведет к гиперстимуляции яичников [19]. В настоящее время в настоящее время используются анастрозол (Arimidex, AstraZeneca), летрозол (Femara, Novartis, Восточный Ганновер, Нью-Джерси, США) и экземестан (Aromasin, Pfizer Inc, New York, NY, USA). Анализ двух крупных рандомизированных исследований, в которых женщины в постменопаузе, которые были эндокринной терапией, наивно в метастатической обстановке, показали, что анастрозол по крайней мере эквивалентен тамоксифену в первой линии; незапланированный анализ подгрупп, ограниченный пациентами с известными рецепторами положительного гормона, продемонстрировал превосходный ТТП для анастрозола [20]. Летрозол также был непосредственно сравнен с тамоксифеном в первой линии у женщин с MBC и аналогичным образом увеличил TTP [21]. Таким образом, анастрозол и летрозол, нестероидные ИИ, являются первичными эндокринными вариантами в постменопаузальном MBC.

Exemestane, в отличие от нестероидов в этом классе, представляет собой стероидный AI, который необратимо ингибирует ароматазу. У женщин, которые прогрессировали на тамоксифен, экземестан показал длительный ТТП и ОС по сравнению с мегестролом [22,23]. В дополнение к использованию утилиты во второй строке, экземестан показал значительное раннее улучшение ТТП по сравнению с тамоксифеном в первой линии, хотя после более длительного наблюдения оба препарата были сопоставимы с эффективностью [22]. Недостаточность данных, сравнивающих ИИ непосредственно друг с другом в метастатическом режиме; однако экстраполяция из небольшого исследования показала, что экземестан и анастрозол имели сходные ОР среди женщин в постменопаузе, у которых был MBC, и которые были тамоксифен-рефрактерными [24].

Прогестины, такие как megestrol ацетат (MA), являются одними из самых старых соединений, которые должны использоваться при лечении MBC, косвенно снижая уровень эстрогенов в сыворотке за счет снижения уровня андрогенов [9]. Хотя использование этих агентов резко снизилось с момента введения ИИ и агонистов GNRH, имеются данные, демонстрирующие эффективность этих агентов в настройке MBC. Хотя рандомизированные исследования, сравнивающие MA и тамоксифен, показывают сопоставимые RR и TTP, в конечном счете тамоксифен остается предпочтительным для MA из-за профиля токсичности. Анализ сравнения AI и MA показал, что анастрозол дает преимущество выживаемости по сравнению с MA, а летрозол показывает улучшение RR и время до отказа в лечении [18]. После неудачи при терапии первой и второй линиями данные свидетельствуют о том, что использование МА в качестве терапии второй или третьей линии является разумным прежде всего для «долговременной» стабилизации болезни, но не с целью ответа [25].

Развитие эстрогенной сенсибилизации в клетках рака молочной железы после долговременной депривации эстрогенов парадоксально позволяет лечить эстрадиолом с низкой дозой, что в некоторых случаях приводит к повторной сенсибилизации к последующему повторному лечению с помощью ИИ. Женщины с ER / PR + AI-резистентным метастатическим заболеванием случайным образом назначались 30 мг ежедневно эстрадиола или 6 мг ежедневно для оценки ЦБР в группе с низкой дозой и более высокой дозой [26]. Сопротивление ИИ было определено как рецидив в течение 2 лет после адъювантного ИИ или предшествующего лечения в метастатическом режиме. Участники исследования, которые были подвергнуты фулвестранту в течение предыдущих 12 месяцев, были исключены из-за данных, показывающих антагонизм in vitro индуцированного эстрогеном апоптоза. Между двумя группами не было существенной разницы в ЦБ РФ, и повторное лечение с использованием последнего ИИ, используемого у ответчиков, показало клиническую пользу у трех из семи пациентов, подвергшихся повторному лечению.

Установлено, что гормональная резистентность в ER +, но эндокринно-рефрактерная метастатическая болезнь, включает в себя пути передачи сигнала, включая мишень млекопитающих рапамицина (mTOR). Результаты второго этапа исследования II фазы, случайным образом назначающего пациентов с гормоноположительным MBC тамоксифеном по сравнению с тамоксифеном плюс ингибитор mTOR (everolimus), показали значительное улучшение ЦБР, медиана TTP и ОС по состоянию на сентябрьское обновление 2011 года на европейском Многопрофильный раковый конгресс [27,28]. Путь PI3K / Akt / mTOR конститутивно активируется в устойчивом к ИИ раке молочной железы. Результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы III BOLERO-2 (исследования рака молочной железы устного эверолимуса-2), обновленного на Симпозиуме рака груди Сан-Антонио в декабре 2011 года, показали, что женщины постменопауза, рефрактерные к летрозолу или анастрозолу, обрабатываются комбинацией everolimus и экземестан имели улучшенную PFS в 10,6 месяца по сравнению с 4,1 месяцами у женщин, получавших только экземестан [7]. Эта комбинация может задержать начало цитотоксической терапии у пациентов с эндокринной рефрактерностью.

Таким образом, эндокринная терапия первой линии является предпочтительной для женщин, у которых гормон-рецептор-положительный MBC ограничивается костью или мягкой тканью, или как у тех, чей висцеральный объем заболевания не кажется быстро растущим, либо представляет собой неизбежную угрозу компрометации органа , После неудачи эндокринной терапии первой линии последовательные эндокринные варианты предпочтительнее цитотоксической терапии, при условии, что метастатические сайты все еще являются гормональными рецептор-положительными. Женщины в пременопаузе, которые являются эндокринно-наивными, должны получать тамоксифен и, во второй линии, могут подвергаться овариальному подавлению посредством хирургической или химической кастрации, а затем ИИ. Женщинам после менопаузы следует предлагать ИИ в качестве лечения первой линии при их метастатическом заболевании. После прогрессирования ИИ последующая терапия может состоять из последовательных эндокринных вариантов, включая альтернативный ИИ (то есть стероидный, если первый ИИ был нестероидным), тамоксифеном или фулвестрантом. Megestrol следует зарезервировать для использования после неудачи при терапии первой и второй линиями. Эстрадиол можно рассматривать, если объем заболевания позволяет попытаться повторно сенсибилизировать ИИ. В конечном счете, пациенты в постменопаузе, которые прогрессируют после нестероидного ИИ, могут лечиться комбинацией everolimus и экземестана, при условии, что everolimus получает одобрение США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для этого указания. В клиническом сценарии гормонально-чувствительного заболевания, которое является быстро прогрессирующей и угрожающей функцией органа, цитотоксическая терапия может быть рассмотрена с целью возобновления эндокринного средства, если висцеральный кризис уменьшился, а не эмпирически сохраняется с помощью серии цитотоксических терапий.

По общему признанию, использование рецепторного статуса и чувствительности к руководству терапией в MBC упрощает дискретные молекулярные подтипы, идентифицированные с помощью достижений геномического анализа. Например, биологическое поведение и водители ER + просвета молочной железы, которые становятся нечувствительными к гормонам, по-видимому, отличаются от биологических поведений с тройным отрицательным базальным подтипом, о чем свидетельствуют различные закономерности рецидива и ответ на лечение [29]. Однако, практически говоря, молекулярный подтипинг недоступен в качестве обычного клинического теста, а также опухоли, проспективно подтипные в клинических испытаниях, которые привели к одобрению FDA для этих препаратов в MBC. Учитывая это ограничение, на рисунке 2 показан терапевтический подход к женщинам с ER +, гормонально-рефрактерным или «тройным отрицательным» MBC; доказательства, подтверждающие эти стратегии лечения, перечислены в таблице 2 и кратко описаны ниже. Руководящим принципом лечения метастатического заболевания является уважение паллиативной цели этой терапии, учитывая отсутствие данных, демонстрирующих превосходную выживаемость с комбинированными цитотоксическими препаратами, а не последовательные стратегии. Последовательное введение отдельных агентов считалось жизнеспособным и приемлемым стандартом лечения, и это частично объясняется межгрупповым исследованием E1193, в котором, несмотря на увеличение RR и время отказа от лечения (первичные результаты, которые были разработаны для обнаружения), с сочетание паклитаксела и доксорубицина при метастатическом заболевании, последовательный доксорубицин с последующим паклитакселом и наоборот, показали сходную эффективность и отсутствие различий в выживаемости [8]. Многие пациенты нуждаются в нескольких линиях терапии для прогрессирующего заболевания и, как таковые, использование комбинированных схем химиотерапии, а не последовательное использование одноагентных цитотоксических препаратов, должно ограничиваться конкретными обстоятельствами, при которых его статус эффективности и быстрый ответ являются критическими, поскольку с надвигающимся нарушением органа. Таблица 2 и следующий обзор обсуждений RR одноагентных цитотоксических препаратов, а также ожидаемые ответы на комбинированные схемы, которые имеют конкретную синергию. Цитотоксические препараты, которые имеют одобренные FDA показания в MBC и которые обладают активностью в качестве отдельных агентов, включают антрациклины, таксаны, ингибиторы нетухановых микротрубочек и антиметаболиты.

Отдельные исследования одноагентной и синергической комбинированной цитотоксической терапии в эстроген-рецептор-положительном, эндокринно-рефрактерном или тройном отрицательном метастатическом раке молочной железы

aStatistically существенный. ЦБР, клинический коэффициент льгот; d, доцетаксел; ОС, общая выживаемость; PFS, выживаемость без прогрессирования; RR, коэффициент ответа; TTP, время до прогрессирования.

Многие пациенты подвергаются воздействию антрациклинов в адъювантной обстановке; однако с появлением доцетаксела / циклофосфамида в качестве стандартного адъювантного дублета большее количество пациентов может проявлять рецидивирующее заболевание, не подвергаясь воздействию этих агентов. Женщины с метастатическим заболеванием (статус рецептора не сообщается), подвергнутые воздействию алкилаторов в положении адъюванта или, самое большее, одной линии терапии в продвинутой обстановке или на обоих были случайным образом назначены доксорубицину 75 мг / м2 против доцетаксела 100 мг / м 2 каждый 3 недели. Хотя доцетаксел приводил к более высокому объективному РР в этой предварительно обработанной популяции с висцеральным заболеванием, статистически значимой разницы в среднем TTP или ОС не наблюдалось. Нейтропеническая лихорадка, инфекция, сердечная токсичность, тошнота и рвота были более вероятными при терапии антрациклином, тогда как первичная токсичность, вызванная доцетакселом, заключалась в диарее, невропатии, удержании жидкости и изменениях кожи и ногтей [30]. В исследовании, предназначенном для установления оптимальной дозы эпирубицина первой линии в MBC, женщины, у которых в основном были положительный / неизвестный статус рецепторов гормонов и чьи адъювантные режимы были неантрациклинами, были случайным образом распределены на четыре уровня дозы эпирубицина, включая 90 мг / м2, что гематологически эквивалентно максимальной переносимой дозе 75 мг / м2 доксорубицина. Было установлено, что эта доза дает наибольший ТТП при наименьшей токсичности и является еще одним доказательством эффективности одноагентных антрациклинов [31]. Пэгилированный липосомный доксорубицин (PLD) также был исследован в надежде, что преимущественное накопление в опухолевой ткани будет ограничивать кардиотоксичность. В исследовании без побочных эффектов, предназначенном для оценки эффективности и сердечной безопасности, женщины, которые могли получить предшествующий адъювантный антрациклин, были случайным образом назначены либо PLD, либо доксорубицину. Достигнута не-неполноценность; однако неудивительно, что значительно больший процент пациентов, получавших доксорубицин, соответствовал установленным протоколом критериям кардиотоксичности [32].

Одноагентные таксаны являются эффективным вариантом для метастатических пациентов, особенно у тех, кто лечился только адъювантной терапией на основе антрациклина. Таксаны индуцируют митотический арест путем ингибирования деполимеризации микротрубочек. Хотя механизм паклитаксела и доцетаксела связывания с остановкой тубулина и клеточного цикла посредством стабилизации микротрубочек аналогичен, доклинические исследования показали, что доцетаксел обладает большей аффинностью, большим временем удерживания и более высокой внутриклеточной концентрацией в клетках-мишенях [33]. Профили побочных эффектов также различны, поскольку удержание жидкости и усталость более характерны для токсичности доцетаксела, тогда как гиперчувствительность и нейротоксичность чаще встречаются с паклитакселем. Считается, что это различие связано с растворителями, необходимыми для стабилизации этих гидрофобных соединений. В нескольких исследованиях были рассмотрены оптимальные режимы дозирования таксанов. Еженедельный паклитаксел, по-видимому, столь же эффективен, как или более эффективен, чем дозировка в течение 21 дня [34,35]. Доцетаксел, вводимый каждые 3 недели, обладает большей эффективностью по сравнению с недельным или каждые 3 недели паклитакселом, но за счет большей токсичности [33,36]. Доцетаксел в недельном графике по-прежнему приводит к некоторой усталости, задержке жидкости и избыточному слезотечению, но меньше миелосупрессии и нейропатии [37]. Nab-pacli-taxel представляется более эффективным и удобным, чем паклитаксел и доцетаксел, и дает пользу таксановой терапии без премедикации стероидов [38,39].

Другие ингибиторы микротрубочек, эффективные при лечении метастатического заболевания у тех, кто подвергается / устойчив к антрациклинам и таксанам, включают винорелбин, иксабепилон и эрибулин. Почти четверть пациентов, которые прогрессировали через антрациклины и таксаны, получавшие недельный винорелбин (доза, модифицированная до 25 мг / м2 из-за гематологической токсичности и нейротоксичности), имели объективный ответ [40]. Винорелбин связывается с тубулином, ингибируя полимеризацию тубулина, и это может объяснить, почему чувствительность к винорелбину сохраняется у пациентов, предварительно обработанных таксанами, поскольку избыточный деполимеризованный тубулин был отмечен in vitro [9].

Читайте также:  Курс пхт при раке молочной железы

Ixabepilone — аналог эпотилона B, который увеличивает полимеризацию, но который, в отличие от таксанов, обладает способностью связываться с несколькими изомерами тубулина — был оценен в условиях пациентов, предварительно обработанных антрациклинами, таксанами и капецитабином, а также в первой линии метастатическое лечение пациентов, получавших адъювантные антрациклины. В первой строке женщины с MBC достигли общего RR 41,5% и медианной выживаемости 22 месяца [41,42]. Изменения в расписании введения ixabepilone в группе женщин, у которых не было предварительного воздействия таксана, уменьшали нейротоксичность, сохраняя при этом RR, сопоставимые с историческими контролями доцетаксела или паклитаксела в метастатической постановке первой или второй линии [43]. Женщины с таксанорезистентным метастатическим заболеванием или те, у которых были обработаны таксаны и капецитабин, имели ОР от 11 до 12% и длительный ответ почти 6 месяцев [44,45]. В этой сильно обработанной популяции с предшествующим воздействием таксановой терапии половина испытывала обратимую сенсорную невропатию.

Эрибулин является последним ингибитором некусанового микротрубочка с механизмом, отличным от механизма таксанов, эпотилонов и алкалоидов винка, поскольку он влияет на динамику центромеров и связывает тубулин с нефункциональными агрегатами и, подобно винорелбину, снижает полимеризацию микротрубочек [46]. Исследования II фазы показали эффективность в популяциях, предварительно обработанных антрациклинами и таксаном, а также капецитабином. Несмотря на среднюю из четырех предыдущих схем, женщины по-прежнему достигли РР в пределах от 9% до 14% и ОРС приблизительно 2,6 месяца [46,47]. Исследование фазы III, случайно назначающее пациентов с высокой степенью предрассветности к эрибулину, показало улучшение ОС на 13,1 месяца по сравнению с 10,6 месяцами у женщин, получавших лечение по выбору врача. Нейтропения (52%), усталость (54%) и нейропатия (35%) были общей токсичностью [48].

Антиметаболитовую терапию следует рассматривать у женщин с предшествующим воздействием терапии антрациклином и таксаном. Капецитабин является перорально вводимым предшественником монотерапии 5-дезокси-5-фторридином, который предпочтительно превращается в опухолевую ткань путем использования высоких интрамуральных концентраций тимидинфосфорилазы в 5-фторурацил [9]. Группа женщин, которые получили более трех предшествующих цитотоксических режимов, включая предварительную терапию антрациклином и таксаном, достигла целевого RR на 26% и медианной выживаемости на 12,2 месяца с монотерапией капецитабином, хотя почти половина требуемого снижения дозы. Ретроспективный анализ показал, что снижение дозы для ладонной подошвенной эритродизезии, диареи и тошноты не влияло на эффективность [49]. Монотерапия капецитабином также тестировалась в условиях первой линии против циклофосфамида / метотрексата / фторурацила с сопоставимыми RR, хотя эритродизэстезия ладонной поджелудочной железы, вызванная капецитабином, требовала прерывания лечения и снижения дозы у трети пациентов [50]. Капецитабин в более низкой дозе 1000 мг / м2 в день в течение 14 дней из 21-дневного цикла сравнивали с ранее испытанными схемами 1250 мг / м2 для оценки безопасности у женщин, по меньшей мере, 65 лет, половина из которых получила системную лечения. Более низкая доза давала аналогичные показатели опухолевого ответа с лучшей переносимостью в группе с более низкой дозой [51].

Гемцитабин также оценивали как одноразовую терапию в нескольких исследованиях как в первой линии, так и в огнестойкой / стойкой постановке в дозах от 800 до 1200 мг / м2 в неделю в течение 3 недель в 28-дневном цикле с RR в размере 14,5 % до 37% и ОС в течение 21 месяца при настройке первой линии до RR от 20% до 37,1% и ОС в течение 11 месяцев в предварительной обработке [52,53].

Комбинированная терапия обычно увеличивает RR и TTP, но с одновременным увеличением токсичности. Кроме того, критический недостаток исследований в этой области заключается в использовании схем исследований, в которых комбинация сравнивается с одним или другим из агентов. отсутствие сравнения между последовательным использованием обоих агентов и комбинацией приводит к смещению этих исследований в пользу комбинации. Многие цитотоксические комбинации были оценены в метастатической обстановке; однако лишь немногие продемонстрировали синергию в исследованиях III фазы для продления ОС по сравнению с одноагентными цитотоксическими препаратами с управляемой токсичностью, и эти схемы будут рассмотрены здесь.

Низкая миелотоксичность, связанная с капецитабином, делала его привлекательным средством для лечения в сочетании с другими цитотоксическими препаратами, а доклиническая работа, показывающая избыточную экспрессию опухолей тимидинфосфорилазы таксанами, показала, что это была возможность для синергии. Пациенты, предварительно обработанные антрациклином (до введения паклитаксела были разрешены), были случайным образом назначены на монотерапию капецитабином / доцетакселом или доцетакселом, и комбинация приводила к увеличению RR, TTP и ОС, но улучшение эффективности было связано с более неблагоприятными событиями сорта 3 (71% против 49%) в комбинации. Доза капецитабина в 1250 мг / м2 в два раза в день может быть слишком высокой для использования в сочетании с доцетакселом, что свидетельствует о том, что 1000 мг / м2 дважды в день монотерапии капецитабином эквивалентно более высоким дозам у женщин, по меньшей мере, 65 лет. Прерывание лечения требовалось в 34% циклов капецитабина и 27% циклов доцетаксела по сравнению с 20% в одноагентном плече [50]. Это испытание не отвечало на вопрос о том, будет ли последовательная администрация иметь эквивалентную выгоду с меньшей токсичностью.

В другом исследовании сравнивали комбинацию гемцитабина плюс паклитаксел с гемцитабином только при лечении метастазов первой линии. Средняя выживаемость составила 18,6 против 15,8 месяцев (P = 0,0489) с более длинным TTP (6,14 против 3,98 месяца, P = 0,0002) и более высоким RR (41,4% против 26,2%, P = 0,0002). Однако 22% -ное улучшение ОС и 43% -ное улучшение ТТП были за счет большего количества нейтропении, усталости и невропатии. Опять же, исследование не ответило на вопрос о том, дали ли последовательные одноагентные препараты эквивалентные результаты [54]. Конструкция исследования также препятствовала сравнению с недельным графиком паклитаксела, который представляется предпочтительным для трехнедельного графика в расширенной настройке [34,54,55].

Третий комбинированный режим, который показал синергию, — ixabepilone плюс капецитабин у женщин, ранее получавших лечение, но не обязательно резистентных к терапии антрациклином и таксаном [56]. Хотя комбинированная рука имела лучшую PFS, между двумя руками не было существенной разницы в ОС. Примечательно, что между двумя группами наблюдался дисбаланс в статусе работы. После регулировки для статуса производительности ОС также улучшилась в комбинации. Почти четверть из них в ixabepilone plus capecitabine arm испытывают обратимую степень 3 или 4 невропатии.

Учитывая предложенный недостаток механизмов репарации ДНК в тройных отрицательных и базальноподобных опухолях, комбинации химиотерапии на основе платины были представлены в качестве стратегии лечения этих подтипов MBC. Хотя в исследованиях фазы II комбинированных схем на основе карбоплатина или цисплатина были продемонстрированы общие RR от 29% до 41% в тройном отрицательном MBC, эти ответы часто за счет значительных гематологических и негематологических побочных эффектов, включая периферическую невропатию , нефротоксичность и тошнота [57-59]. В свете высоких показателей токсичности класса 3/4 для паллиативного режима и отсутствия перспективных данных III фазы, свидетельствующих об улучшении ПФУ и ОС, использование комбинированной терапии на основе платины в тройном отрицательном MBC гарантирует дальнейшее исследование [60].

Таким образом, женщины, у которых MBC требуется цитотоксическая терапия, имеют множество альтернатив. Монотерапия предпочтительнее минимизировать побочные эффекты, учитывая скудость данных, сравнивающих схемы комбинации с последовательным использованием отдельных агентов. Предполагая адекватный статус выполнения, женщины с предшествующим воздействием антрациклинов должны получать только паклитаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, или доцетаксел в качестве лечения первой линии для их тройного отрицательного или эндокринно-рефрактерного метастатического заболевания. Женщины, которые прошли через таксановую терапию, могут лечиться с помощью альтернативных ингибиторов микротрубочек, таких как винорел-бин или эрибулин, если у них нет запретительной остаточной нейропатии. Разумной альтернативой является лечение этих женщин либо капецитабином, либо гемцитабином. Комбинированные цитотоксические режимы должны быть зарезервированы для женщин с хорошим статусом работоспособности и функции органов которых угрожает быстро прогрессирующее заболевание.

Добавление bevacizumab к цитотоксической терапии для лечения первой линии Her2-отрицательного MBC недавно подверглось значительной проверке. В 2008 году FDA предоставило ускоренное одобрение для использования в сочетании с химиотерапией на основе 5-месячного увеличения ПФЛ, достигнутого в E2100, что сравнивало паклитаксел плюс бевацизумаб с одним только паклитакселом [61]. Последующие испытания, в том числе AVADO (Avastin и Docetaxel), RIBBON (Режимы в бевацизумабе для онкологии молочной железы) и TRIO-10 (Трансляционные исследования в онкологии), которые оценивали добавление бевацизумаба к таксанам, антрациклинам и капецитабину, показали заметно меньшие, хотя и статистически значимые, улучшения в PFS [62-65]. Как и в случае E2100, эти испытания не показали улучшения в ОС, и в некоторых случаях ОС, по-видимому, выступала за оружие только для химиотерапии. Хотя некоторые женщины, по-видимому, извлекают выгоду из бевацизумаба, по-прежнему нет четкого маркера для прогнозирования активности, а бевацизумаб-содержащие оружие действительно имеют более неблагоприятные события, которые были серьезными. В результате этих анализов Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства в Великобритании завершил в феврале 2011 года, что добавление bevacizu mab не было затратоэффективным использованием ресурсов, и FDA в июне 2011 года решило отозвать показания для использование бевацизумаба в MBC [66,67]. На сегодняшний день руководящие принципы, представленные Национальной комплексной онкологической сетью, по-прежнему поддерживают рассмотрение еженедельного паклитаксела и бевацизумаба, а Европейское агентство по лекарственным средствам одобряет добавление бевацизумаба к паклитакселу или капецитабину в качестве жизнеспособного варианта в MBC.

В то время как статус ER, PR и Her2 в основном информирует о выборе терапии для MBC, последние достижения в геномном анализе дали представление о метастатическом поведении рака молочной железы в определенных биологических подтипах. В дополнение к традиционным прогностическим факторам, связанным с размером и вовлечением лимфатических узлов, анализ архивных образцов у женщин подтипами рака молочной железы — таких как просвет A, просвет B, просвечивающий / Her2-обогащенный, не-просветный / Her2-обогащенный, базальноподобный , и тройные отрицательные опухоли — по-видимому, демонстрируют различные закономерности рецидива и реакции на лечение [29]. ER-опухоли (характерные для не-просвечивающих / Her2-обогащенных, базальноподобных или тройных отрицательных подтипов) связаны с ранним рецидивом и более высокой долей метастатического заболевания с участием центральной нервной системы, тогда как ER + опухоли (характерные для просвета A , просвет B, или просвет / поджелудочной железы / Her2) несут риск позднего рецидива с пристрастием к кости. Обогащенные ею опухоли (характерные для осенних / Her2 или не-просветных / Her2-обогащенных подтипов) демонстрируют высокую частоту рецидивов в головном мозге, печени и легких. Тройно-отрицательные базальноподобные опухоли демонстрируют высокую и раннюю частоту рецидивов, при большем числе метастазов головного мозга, легких и узлов; тройные отрицательные небазальные подобные подтипы также демонстрируют более высокую скорость висцеральной вовлеченности, которая включает большую долю метастазов в печени [29]. Хотя анализ молекулярного подтипа еще не является стандартным компонентом патологической оценки, знание этих подтипов в будущем может добавить к оценке женщин с MBC, предоставляя как прогностические, так и прогностические инструменты.

Молекулярное профилирование в идеале позволяет анализировать внутри и между подтипами для выделения терапевтических целей, поскольку различные подтипы опухолей, по-видимому, разделяют некоторые мутационные горячие точки. Новые агенты, нацеленные на критические пути при метастатическом заболевании, в настоящее время находятся в стадии поздней стадии (таблица 3), и комбинации этих агентов и существующих методов лечения, несомненно, будут необходимы для лучшего контроля системного заболевания.

Отобранные соединения, которые в настоящее время исследуются для использования при метастатическом раке молочной железы

Доклиническая работа, изучающая роль протоонкогена c-Met, также известного как рецептор фактора роста гепатоцитов, в патогенезе базалоидных опухолей и устойчивых к трастузумабу, Her2-позитивных опухолях указывает на еще одну потенциальную возможность для целенаправленной терапии [9,19,73 ]. Устные ингибиторы малой молекулы c-Met в настоящее время проходят испытания фазы I как монотерапии, так и в сочетании с гемцитабином и сорафенибом [74-76].

Развитие эндокринно-рефрактерного, ER + метастатического заболевания, по-видимому, связано с клеточными сигнальными путями, включая рецептор-I рецептора инсулиноподобного фактора (IGFR-I) и mTOR. Хотя ранние результаты ингибиторов IGFR-I в преодолении резистентности к ИИ были неутешительными, результаты BOLERO-2, демонстрирующие потенциал для использования ингибирования mTOR для преодоления устойчивости к ИИ, по-видимому, являются многообещающей альтернативой цитотоксической терапии у этих пациентов.

Белки, участвующие в репарации ДНК, такие как поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP), являются терапевтической мишенью как в мутационных носителях BRCA, так и в не-BRCA-мутантных тройных отрицательных опухолях. В базальноподобном подтипе и спорадических тройных отрицательных пациентах, внутреннее гиперметилирование гена BRCA в сочетании с ингибированием PARP может позволить синтетическую летальность, необходимую для того, чтобы сделать эти опухоли более восприимчивыми к гибели клеток от химиотерапии [53]. Данные фазы II изначально продемонстрировали, что у пациентов с тройной отрицательной MBC было улучшение ЦБР и ОС при лечении ингибитором PARP iniparib в сочетании с карбоплатином и гемцитабином; однако результаты исследования фазы III, представленного на совещании ASCO 2011 года, не привели к значительному увеличению ОС и PFS [68,69]. Хотя исследования фазы I и II, тестирующие olaparib, показали ответ у носителей мутаций BRCA1 / 2 с MBC, текущие испытания изменили клинический фокус этого препарата на карциномы яичников [70]. Велапариб, для которых результаты фазы II комбинированного режима с темозоломидом были представлены на совещании ASCO 2010 года, также показали более низкие, чем ожидалось, показатели RR [71]. К сожалению, первоначальное обещание ингибиторов PARP у тройных отрицательных пациентов с MBC еще не реализовано.

Другие потенциальные мишени, которые проявляются специфически к базальноподобным и тройным отрицательным опухолям, включают лишайники ежиков и тирозинфосфатазы. Сверхэкспрессия лигандов-ежей, которые, как считается, опосредуют опухоле-стромальные взаимодействия, в базальноподобных опухолях связана с плохим прогнозом, и блокада этого лиганда может дать другую терапевтическую мишень. Тирозинфосфатазы, такие как PTPN12 (тирезин-протеинфатазаза-рецептор типа 12), обычно ингибируют тирозинкиназы, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и Her2, и могут действовать как супрессоры опухолей. Их экспрессия часто теряется или инактивируется в тройных отрицательных опухолях, и, как таковые, эти подтипы могут быть более чувствительными к ингибиторам ингибиторов тирозинкиназы. Тем не менее, исследования фазы III с добавлением таких веществ, как сунитиниб, к стандартным цитотоксическим препаратам, таким как доцетаксел, не показали улучшенных результатов по сравнению с цитотоксической монотерапией [72].

Несмотря на развитие многочисленных новых агентов за последние два десятилетия и редкую долговременную ремиссию, MBC остается неизлечимой болезнью. Хотя лечение женщин с MBC станет еще более сложным, поскольку новые методы лечения появляются наряду с клиническими инструментами принятия решений, которые позволяют персонализировать терапию в соответствии с молекулярным и геномным подтипом, один из основных принципов в конечном итоге останется неизменным: не навреди. Нынешняя цель лечения при метастатической болезни состоит в том, чтобы смягчить последствия. Любой терапевтический подход, который направлен на использование потенциала данного препарата для улучшения существующих РП и выживания, должен быть сбалансирован с токсичностью.

AI: ингибитор ароматазы; ASCO: Американское общество клинической онкологии; БОЛЕРО-2: Испытания рака молочной железы устного эверолимуса-2; ЦБР: клинические льготы; ER: рецептор эстрогена; FDA: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США; GnRH: гонадотропин-высвобождающий гормон; IGFR-I: рецептор инсулиноподобного фактора роста-I; MA: мегестролацетат; MBC: метастатический рак молочной железы; mTOR: мишень млекопитающих рапамицина; ОС: общая выживаемость; PARP: поли (ADP-рибоза) полимераза; PFS: выживаемость без прогрессирования; PLD: пегилированный липосомальный доксорубицин; PR: рецептор прогестерона; RR: коэффициент ответа; TTP: время до прогрессирования.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

источник