Одной из глобальных проблем во всем мире считается заболеваемость раком молочной железы (РМЖ), занимающая центральное место в структуре злокачественных новообразований у женщин. Имеются предположения, что число новых выявленных случаев рака возрастет до 15 млн к 2020 г., что повлечет за собой смерть около 12 млн людей во всем мире. Установлено, что молодые пациентки имеют худший прогноз в сравнении с пожилыми женщинами, что объясняется более агрессивной формой рака [1]. Это диктует необходимость детального изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования РМЖ. Одним из таких механизмов развития канцерогенеза является окислительный стресс (ОС).
Целью нашего исследования явился анализ данных литературы, посвященных изучению окислительного стресса в организме женщин, больных раком молочной железы. Анализ данных литературы показал, что при РМЖ исследование ОС проводится по ряду направлений. Прежде всего проводится изучение метаболитов ОС в биосубстратах у пациенток с РМЖ. Так, в ряде исследований показано увеличение концентрации малонового диальдегида (МДА) – одного из токсичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также 8-изопростана у женщин с РМЖ [2]. При этом повышение уровня МДА было обнаружено уже на ранних стадиях рака. Было высказано предположение, что МДА из-за его высокой цитотоксичности действует в качестве промотора опухоли и кокарциногенного агента [3]. Аккумуляция токсичных катаболитов ПОЛ при РМЖ сопровождается изменением уровня эндогенных антиоксидантов в тканях и крови. Так, отмечено увеличение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и уровня восстановленного глутатиона в клетках опухоли молочной железы по сравнению с контролем и таковых у больных группы сравнения (фиброаденома). В то же время активность каталазы по одним источникам снижалась, по другим, наоборот, повышалась. В крови на фоне повышения продуктов ПОЛ и генерации супероксиданинов наблюдалось увеличение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатиона по сравнению с таковыми у здоровых женщин и больных с фиброаденомой [4]. В других исследованиях, напротив, было установлено, что активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, а также уровень восстановленного глутатиона и витаминов С и Е в крови женщин РМЖ были ниже таковых контроля и у больных с фиброаденомой [5, 6]. На основании этих исследований был сделан вывод, что даже повышение активности клеточных антиоксидантных ферментов не защищает макромолекулы от последствий ОС при злокачественных новообразованиях молочной железы. Эти результаты свидетельствуют об увеличенной потребности в антиоксидантах при РМЖ [4]. В исследовании Qebesy H.S. et al. [7] показано увеличение по сравнению с контролем содержания маркеров окислительного стресса (малонового диальдегида и оксида азота) при снижении активности супероксиддисмутазы и уровня восстановленного глутатиона в тканях, полученных после хирургического удаления карциномы молочной железы. Также было установлено, что в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли содержание МДА и оксида азота в тканях возрастало, тогда как активность супероксиддисмутазы и уровень восстановленного глутатиона, наоборот, снижались. По мнению авторов исследования, эти результаты подтверждали ранее сформулированное предположение об участии активных форм кислорода в механизмах прогрессирования РМЖ [7]. Е.М. Франциянц и соавт. проведено изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ткани опухоли молочной железы с различными вариантами роста (синхронный, метахронный и одиночный) [8]. Установлено, что в тканях карциономы молочной железы вне зависимости от варианта ее роста снижен уровень малонового диальдегида, а также витаминов А и Е. В то же время отмечено увеличение активности супероксиддисмутазы и уровня сульфгидрильных групп. В плазме крови больных РМЖ отмечены достоверный рост диеновых коньюгатов, триеновых коньюгатов и оснований Шиффа относительно таковых показателей здоровых лиц, а также увеличение содержания нитратов и нитритов как маркеров эндотелиальной дисфункции. Рост продуктов перекисного окисления сопровождался снижением суммарной антиоксидантной активности плазмы крови, ростом спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, что свидетельствовало о взаимосвязи между активацией ПОЛ и нарушением гемостаза при РМЖ [9]. Chigh S. et al. [10] пришли к заключению, что высокий уровень общей антиоксидантной активности плазмы крови и повышенное содержание антиоксидантных производных витамина А и билирубина связаны со снижением риска развития РМЖ. Кроме того, на уровень продуктов ПОЛ и состояние антиоксидантной защиты у больных РМЖ существенное влияние оказывало лечение. Имеются единичные исследования окислено-модифицированных белков при РМЖ. Исследованиями P Rossner et al. [11] показано, что в крови женщин с РМЖ возрос уровень карбониловых производных белков. По мнению авторов, повышение уровня карбониловых производных в плазме крови является маркером риска развития РМЖ. В другом исследовании показано, что в аспирационной жидкости, полученной из сосков молочной железы (nipple aspirate fluid), существенно возрос уровень карбониловых производных белков по сравнению с контролем. Также было показано увеличение концентрации карбониловых производных белков в аспирационной жидкости у женщин с предраком молочной железы [12]. Следовательно, нарушение параметров окислительного стресса при РМЖ не вызывает сомнений. Однако, как показал анализ данных литературы, эти результаты неоднозначны и противоречивы. Недостаточно исследованы характер и направленность изменения окисленных белков у больных РМЖ.
В то же время остается открытым вопрос, является ли нарушение ОС одной из причин РМЖ, или он является результатом развития карциномы молочной железы. Дискутируется несколько возможных причин активации ОС при РМЖ. Известно, что опухолевые клетки продуцируют избыточное количество активных форм кислорода вследствие нарушения регуляции НАДФН-оксидазы ГТФ-зой Rac1 [13]. Другой причиной является характерная для клеток большинства карцином молочной железы гиперэкспрессия тимидинфосфорилазы. Этот фермент катализирует распад тимидина до тимина и 2-дезоксидрибозо-1-фосфата. 2-дезоксидрибозо-1-фосфат участвует в реакции гликирования белков, которая сопровождается генерацией активных форм кислорода (АФК). Наконец, предложен специфичный для РМЖ механизм генерации АФК, который называется метаболизмом эстрогенных гормонов лактопероксидазой. Лактопероксидаза – это фермент, который продуцируется в клетках молочной железы, участвует в одноэлектронном окислении 17β-эстрадиола до реакционноспособного феноксильного радикала [13, 14]. Кроме того, определенный вклад в индукцию ОС при РМЖ вносит макрофагальная инфильтрация опухоли. Макрофаги продуцируют не только активные формы кислорода, но и фактор некроза опухоли – α, который, как известно, индуцирует внутриклеточный ОС. Высказано предположение, что ангиогенез опухоли сопровождается чередованием периодов гипоксии и реперфузии, что также приводит к избыточной генерации АФК [13, 14]. Генерация АФК не только вызывает прямые повреждения биополимеров, но и способствует активации внутриклеточных сигнальных путей, которые тоже приводят к сверхпродукции АФК [13]. По мнению Mencalha A. et al. [15], длительная митохондриальная дисфункция является основным механизмом, который ведет к окислительной модификации белков и ПОЛ, а также к высокой вероятности прямого повреждения ДНК и системы репарации. Все это в совокупности приводит к злокачественной трансформации клеток молочной железы, создавая локализованную опухолевую массу, характерную для ранних стадий заболевания. Постоянное образование активных метаболитов кислорода и продуктов ОС способствует метастазированию опухоли, влияя на агрессивность РМЖ. Стойкий ОС также может быть вовлечен в индукцию химически резистентного РМЖ и может рассматриваться в качестве гипотезы для объяснения рецидива заболевания и развития вторичной опухоли. ОС также может быть одним из факторов, влияющих на прогноз заболевания, поскольку химиотерапевтические препараты могут различными путями воздействовать на редокс-статус организма больных РМЖ. Другим направлением исследования ОС у больных РМЖ является изучение последствий его развития для опухолевых клеток. С одной стороны, АФК индуцируют вступление клетки в апоптоз, с другой – стойкий персистирующий ОС приводит к развитию резистентности к апоптозу. Стойкий ОС в клетках карциномы молочной железы может индуцировать преимущественный отбор клеток с устойчивым к апоптозу фенотипом, у которых выключен ген р53 [14, 16]. Это имеет серьезные последствия для лечения РМЖ. Противоопухолевая эффективность радиотерапии, фотодинамической терапии и химиотерапии основана на их способности генерировать АФК и индукции апоптоза опухолевых клеток. Следовательно, стойкий ОС в опухолевых клетках при РМЖ может вызвать устойчивость к лечению. ОС может вызвать ангиогенез в карциноме молочной железы. Рост кровеносных сосудов в микроокружении опухоли молочной железы увеличивает риск метастазирования, связанного с кровью. Свободные радикалы кислорода также могут увеличивать миграцию опухолевых клеток [14, 15, 16]. Модельные исследования позволили предположить, что механизм этого процесса связывают с активацией P38 MAPK, которая в свою очередь увеличивает фосфорилирование белка-27 теплового шока, который и способствует миграции клеток РМЖ [14]. По мнению других исследователей, ОС в клетках опухолей молочной железы способствует метастазированию посредством реорганизации цитоскелета [17]. Высказано предположение, что кислородные радикалы могут увеличивать устойчивость клеток карциномы молочной железы к химиотерапии за счет экспрессии в опухолевых клетках P-гликопротеина, представляющего собой эффлюксную помпу, определяющую множественную лекарственную устойчивость (the multidrug-resistance efflux pump) [17]. Установлено, что низкие и средние концентрации АФК могут вносить вклад в образование опухолей, либо действуя как сигнальные молекулы, либо за счет индукции мутаций геномной ДНК. В то же время высокие уровни АФК способствуют как гибели клеток, так и глубоким повреждениям клеточных структур. На ранних стадиях развития опухоли некоторые авторы рассматривают этот феномен как позитивный. Однако есть сведения о том, что высокий уровень АФК способствует отрыву клеток от клеточного матрикса. В связи с этим поиск путей для усиления окислительного стресса является тем стратегическим направлением, которое может уничтожать раковые клетки. В этой связи представляется перспективным направление, связанное с индукцией окислительного стресса в эндоплазматическом ретикулуме. При развитии окислительного стресса в эндоплазматическом ретикулуме нарушены условия для нормального фолдинга синтезированных белков, что приводит к накоплению последних и активации апоптоза. Такие стресс-индукторы в настоящее время рассматриваются как перспективные многообещающие противоопухолевые препараты [18].
Большой интерес вызывает сформулированная концепция роли окислительного стресса в микроокружении карциномы молочной железы. Согласно современным представлениям карцинома молочной железы включает в себя как мутированные соматические клетки, так и систему микроокружения, в которую входят фибробласты, адипоциты, иммунные и эндотелиальные клетки. ОС играет важную роль в инициации и сохранении прогрессирования РМЖ. АФК образуются в различных метаболических путях, включая цепь переноса электронов в митохондриях, активацию NADPH оксидаз (NOX) и т.д. В модельных исследованиях установлено, что при РМЖ АФК образуются как в клетках опухоли, так и в раковой строме и способны индуцировать миграцию клеток. АФК, особенно пероксид водорода, также способны стимулировать рост нормальных фибробластов в миофибробласты, которые в свою очередь способны генерировать большое количество пероксида водорода, усиливая ОС в микроокружении [19]. Установлено, что при РМЖ до 80% фибробластов демонстрируют активированный фенотип. Миофибробласты секретируют коллаген типа I, что повышает плотность молочной железы, что в свою очередь способствует образованию РМЖ и метастазированию. Также было высказано предположение, что коллаген I типа влияет на чувствительность опухолевых клеток к различным химиопрепаратам [19]. Кроме этого, наблюдается увеличение секреции различных факторов роста (TGFβ, IGF, PDGF и т.д.), которые оказывают ряд эффектов, в том числе стимулируют образование АФК через NOX. Иными словами, в микроокружении опухоли образуется большое количество АФК, которое инициирует или способствует прогрессированию РМЖ. В условиях митоптоза, а также при усилении антиоксидантной защиты активные формы кислорода выступают как факторы, ограничивающие онкогенез. Торможение ОС в микроокружении с помощью антиоксидантов является очень заманчивым подходом к терапии РМЖ. Однако добавление коктейля антиоксидантов оказалось малоэффективным для предотвращения рака, а в ряде случаев, наоборот, провоцировало его развитие. Это четко подчеркивает необходимость более детального понимания того, как ОС способствует развитию рака. С усилением генерации активных форм кислорода связан механизм действия ряда препаратов для химиотерапии. Предложено классифицировать препараты для химиотерапии на две категории: препараты прямого и непрямого (косвенного) действия на метаболизм активных форм кислорода. Так, например, такие препараты, как координационные комплексы платины и антрациклины, способствуют генерации чрезвычайно высокого уровня активных форм кислорода, которые могут запускать апоптоз опухолевых клеток. Механизм действия таксанов, алкалоидов барвинка связан с их влиянием на выход цитохрома С, с усилением генерации активных форм кислорода в митохондриях и индукцией апоптоза [20, 21]. Это позволило сформулировать представление о модуляторах ОС при РМЖ как одно из направлений противоопухолевой стратегии. В частности, в качестве таких модуляторов ОС при РМЖ рассматриваются мелатонин и полифенолы [21, 22]. Другие исследователи обосновывают стратегии терапии и профилактики РМЖ, направленные на редокс-систему [21]. Это связано с тем, что компоненты редокс-системы, в частности GSH и тиоредоксин, участвуют в защите опухолевых клеток от апоптоза и в формировании множественной лекарственной устойчивости. Исходя из этого одно из направлений связано с разработкой препаратов, блокирующих синтез GSH и тиоредоксина в опухолевых клетках [18].
Самостоятельной проблемой является комбинированное применение противоопухолевых препаратов и антиоксидантов. При этом включение антиоксидантов рассматривается с позиции предупреждения метаболических нарушений. Была проведена оценка эффективности включения реамберина – препарата с антиоксидантным и антигипоксическим действием – в схему комплексной терапии больных РМЖ. Показано, что включение реамберина в комплексную адъювантную химиотерапию лимитирует нарушение перекисного окисления липидов, а также углеводного и белкового обменов [23]. И.Н. Бондаренко и А.В. Прохач [24], рассуждая о побочных эффектах химиотерапии РМЖ, высказывают мнение о том, что применение антиоксидантов может существенно ограничить развитие метаболических нарушений, вызванных применением цитостатиков. В подтверждение этого положения авторы приводят результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что включение антиоксидантов в комплексную противоопухолевую терапию приводит к снижению эндогенной интоксикации. Использование антиоксидантов представляется перспективным еще и с позиций влияния окислительного стресса на состояние гемостаза при РМЖ. Для рака молочной железы характерны тромбогенные осложнения. Окислительный стресс рассматривается как один из механизмов развития нарушений гемостаза. Активные формы кислорода и токсичные продукты перекисного окисления липидов повреждают мембраны тромбоцитов, способствуя выходу содержимого гранул в кровь, что приводит к усилению прокоагулянтного потенциала, что в свою очередь оказывает влияние на опухоль ткань, провоцируя ее рост [9, 24].
Заключение. Таким образом, углубленное исследование окислительного стресса при раке молочной железы сохраняет свою актуальность с учетом неоднозначности последствий его активации для развития и прогрессирования карциномы молочной железы. Прогресс в понимании направленности изменения параметров окислительного стресса определяет новые направления и подходы применения антиоксидантов для профилактики и лечения рака молочной железы. Применение антиоксидантов рассматривается как перспективное направление для коррекции метаболических нарушений и эндогенной интоксикации, развивающихся в результате химиотерапии рака молочной железы.
источник
Гипоксия и окислительный стресс при раке молочной железы: Окислительный стресс: его влияние на рост, метастатический потенциал и ответ на терапию рака молочной железы
Реактивные частицы кислорода (ROS) повреждают ДНК, но роль ROS в карциноме молочной железы не может быть ограничена мутагенной активностью, которая стимулирует начало и прогрессирование карциномы. Клетки карциномы in vitro и in vivo часто находятся под стойким окислительным стрессом. В настоящем обзоре мы излагаем потенциальные причины генерации радикалов кислорода в клетках карциномы и изучаем возможное влияние окислительного стресса на клинический результат карциномы молочной железы.
Радикалы кислорода непрерывно генерируются внутри клеток млекопитающих, что является следствием использования кислорода в аэробном дыхании. Супероксид образуется внутри митохондрий и последовательно восстанавливается до пероксида водорода и гидроксильных радикалов. Эти виды повреждают ДНК, производя мутации, которые инициируют опухоли и поддерживают прогрессию [1]. Эпидемиологические исследования показывают, что диета, богатая антиоксидантами, может помочь предотвратить развитие карциномы молочной железы; это свидетельство способствовало недавнему совету правительства Великобритании в том, что люди должны потреблять по крайней мере пять порций фруктов или овощей каждый день. Департамент здравоохранения Великобритании теперь перевел эту рекомендацию в такие инициативы, как Национальная школьная программа фруктов и пятидневные проекты сообщества (www.doh.gov.uk). Однако роль ROS в карциноме молочной железы не ограничивается ранними мутагенными событиями. Клетки карциномы часто находятся под стойким окислительным стрессом. Линии опухолевых клеток человека in vitro продуцируют ROS с гораздо большей скоростью, чем не трансформированные клеточные линии [2], и маркеры конститутивного окислительного стресса были обнаружены в образцах из карциномы молочной железы in vivo [3,4]. 8-Гидрокси-2′-дезоксигуанозин, один из основных продуктов, модифицированных с использованием окислительно-модифицированного ДНК, почти в 10 раз более распространен в инвазивных клетках карциномы молочной железы, чем в обычных контрольных образцах от одного и того же пациента [3]. Маловероятно, что такой высокий уровень окислительно-модифицированной ДНК обусловлен исключительно мутагенами, которые инициировали опухоль. Стойкий окислительный стресс в клетках карциномы может вместо этого отвечать за накопление 8-гидрокси-2′-деоксигуанозина.
Кислородные радикалы генерируются не только в митохондриях. Нейтрофилы и макрофаги продуцируют ROS через связанный с плазматической мембраной никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленную форму (НАДФН) -оксидазу. Радикалы генерируются для уничтожения клеток и бактерицидной активности. Однако NADPH-оксидаза не является исключительной для этих клеток. Было показано, что группа линий опухолевых клеток человека производит большие количества перекиси водорода in vitro [2]. Получение пероксида водорода предотвращалось дифениленоидонием, который является ингибитором флавопротеинового компонента НАДФ-оксидазы. Опухолевые клетки могут перепроизводить ROS, потому что NADPH-оксидаза регулируется GTPase Rac1, которая сама находится ниже протоонкогена Ras [5].
Окислительный стресс клеток карциномы также может быть индуцирован тимидинфосфорилазой, ферментом, который сверхэкспрессируется в большинстве карцином молочной железы. Тимидинфосфорилаза катаболизирует тимидин в тимин и 2-дезокси-D-рибоза-1-фосфат; последний является очень мощным восстанавливающим сахаром, который быстро гликатирует белки, образуя кислородные радикалы в клетке карциномы. Показано, что активность тимидинфосфорилазы индуцирует окислительный стресс клеток карциномы in vitro [6]. Частая регуляция тимидинфосфорилазы в опухолях молочной железы человека предполагает, что это может быть важной причиной окислительного стресса при раке молочной железы. Окислительный стресс при карциноме молочной железы также может быть вызван механизмом, специфичным для груди, а именно метаболизмом эстрогенных гормонов лактопероксидазой. Lactoperoxidase, фермент, который продуцируется в молочной железе, катализирует одноэлектронное окисление 17 β-эстрадиола до реакционноспособного феноксильного радикала [7].
Вышеуказанные метаболические изменения будут вызывать окислительный стресс клеток карциномы как in vitro, так и in vivo. Теперь рассмотрим дальнейшие механизмы, с помощью которых может возникнуть окислительный стресс опухоли. Тем не менее, они зависят от in vivo рака.
Рак молочной железы быстро перерастает в кровоснабжение, что приводит к депривации глюкозы и гипоксии. Деградация глюкозы быстро вызывает клеточный окислительный стресс в клеточной линии карциномы молочной железы MCF-7, хотя она не вызывает окислительного стресса в нетрансформированных клеточных линиях [8,9]. Это может быть связано с тем, что лихорадка глюкозы истощает внутриклеточный пируват в клетке карциномы молочной железы, предотвращая разложение эндогенных радикалов кислорода [8].
Карциномы молочной железы обычно поддерживают их рост, стимулируя развитие кровеносных сосудов (ангиогенез). Поток крови в этих новых сосудах часто хаотичен, вызывая периоды гипоксии с последующей реперфузией. Известно, что реперфузия после инфаркта миокарда или церебральной ишемии вызывает генерацию ROS. Таким образом, образование радикалов кислорода во время реперфузии может быть причиной окислительного стресса в карциномах молочной железы.
Опухоли молочной железы часто проникают в большое количество макрофагов. Они могут способствовать окислительному стрессу клеток карциномы, поскольку показано, что связанные с опухолью макрофаги оказывают сублетальный окислительный стресс на мышиные опухолевые клетки молочной железы [10]. Это может быть связано с образованием кислородных радикалов макрофагами. Кроме того, фактор некроза опухоли-α секретируется связанными с опухолью макрофагами и, как известно, индуцирует клеточный окислительный стресс [11].
Некоторые противораковые терапии могут добавить к окислительному стрессу в карциномах молочной железы. Химиотерапевтические агенты доксорубицин, митомицин С, этопозид и цисплатин являются агентами, производящими супероксид [12]. Радиотерапия и фотодинамическая терапия генерируют кислородные радикалы в клетке карциномы. Было также показано, что антиоэстроген тамоксифен, который все чаще используется наряду с другими методами лечения рака молочной железы, вызывает окислительный стресс в клетках карциномы in vitro [13].
Как отмечалось ранее, кислородные радикалы являются мощными агентами, разрушающими ДНК. ROS вызывает разрывы нитей, изменения в основаниях гуанина и тимина, а также обмен сестринскими хроматидами [1]. Это может инактивировать дополнительные гены-супрессоры опухолей в опухолевых клетках или дополнительно увеличить экспрессию протоонкогенов. Таким образом, генетическая нестабильность, обусловленная стойким язвенным окислительным стрессом карциномы, увеличивает злокачественный потенциал опухоли [2].
Сублеточный окислительный стресс способствует пролиферации клеток in vitro, причем как супероксид, так и стимулирующий рост пероксида водорода [14]. Пролиферация в ответ на перекись водорода может быть связана с активацией митоген-активированных протеинкиназ (MAPKs). Клетки HeLa, обработанные пероксидом водорода, подвергаются устойчивой активации всех трех путей MAPK [15]: протеинкиназа внеклеточного сигнала; c-Jun амино-терминальная киназа / стресс-активированная протеинкиназа; и p38. Гиперфосфорилирование c-Jun окислительным стрессом активирует белок-активатор-1 в клетках карциномы молочной железы MCF-7, ответ, который стимулирует пролиферацию [16], и клетки с множественной лекарственной устойчивостью, карциномы молочной железы человека, быстро активируют внеклеточную сигнальную протеинкиназу-2 при стрессе лихорадка глюкозы [9]. Кроме того, ROS может инициировать митоз через независимые механизмы MAPK. Онкогенный Ras вызывает образование ROS путем активации Rac1 и NADPH-оксидазы. В Ras-трансформированных человеческих фибробластах ROS приводят развитие клеточного цикла без активации путей MAPK [17].
Сильный окислительный стресс приводит к апоптозу. И наоборот, стойкий окислительный стресс на сублетальных уровнях может вызывать резистентность к апоптозу. Индукция запрограммированной гибели клеток с помощью ROS зависит от р53 как в клеточных линиях мыши, так и человека [18]. Следовательно, конститутивный окислительный стресс в клетках карциномы молочной железы может ускорить выбор клонов клонированных опухолей p53, которые обладают апоптозом, устойчивым к фенотипу. Стойкий окислительный стресс также может вызывать адаптивные реакции внутри опухолевой клетки, которые придают устойчивость к апоптозу. Антиоксидантные тиооксиоксины и металлотионеин быстро повышаются в ответ на окислительный стресс [12,19], а антиоксиданты малонового диальдегида, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы демонстрируют повышенную экспрессию или активность в ткани опухоли молочной железы по сравнению с нормальным контролем [4]. Усиление анти-ROS-защиты в раковых клетках может объяснить, почему опухолевые клеточные линии in vitro чрезвычайно устойчивы к цитолизу перекисью водорода [20]. Кроме того, антиапоптотический АКТ (протеинкиназа В) активируется пероксидом водорода [21].
Антиапоптотический ответ на хронический окислительный стресс может иметь серьезные последствия для противораковой терапии. Как указано выше, лучевая терапия, фотодинамическая терапия и многие химиотерапии генерируют кислородные радикалы. Их противоопухолевая активность в определенной степени зависит от индукции апоптоза опухолевых клеток в ответ на окислительный стресс и вызванное кислородом повреждение ДНК [12]. Поэтому стойкий окислительный стресс в клетках карциномы может вызывать резистентность к терапии. Кислородные радикалы также могут повышать резистентность к лекарственным средствам путем увеличения экспрессии карциномы клеток P-гликопротеина, насоса с множественной лекарственной устойчивостью [22].
Кислородные радикалы увеличивают продукцию опухолевых клеток ангиогенных факторов IL-8 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [6]. Окислительный стресс опухолевой клетки также способствует секреции матриксной металлопротеиназы-1 (MMP-1), коллагеназы, которая способствует росту сосудов в микроокружении опухоли [6]. Таким образом, окислительный стресс может вызывать ангиогенез в карциноме молочной железы. Гипоксия и окислительный стресс могут быть обнаружены вместе в опухоли, и производство VEGF в окислительно-напряженных карциномах молочной железы может быть дополнено синергией между кислородными радикалами и опухолевой гипоксией. Уровни индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) могут быть увеличены кислородными радикалами [23,24], что указывает на то, что клетки с окислительно-стрессовой карциномой могут проявлять повышенную индукцию HIF-1 во время гипоксии и, следовательно, производить больше VEGF (фиг.1) ,
Кислородные радикалы и кислородная недостаточность (гипоксия) совместно способствуют ангиогенезу опухоли. Карциномы молочной железы часто перерастают кровоснабжение, что приводит к кислородной недостаточности (гипоксии) в опухоли. Гипоксия вызывает некроз, и ДНК впоследствии деградирует до ее составных оснований. Любой высвобожденный тимидин катаболизируется тимидинфосфорилазой, ферментом, который часто сверхэкспрессируется в карциномах молочной железы. Активность тимидинфосфорилазы вызывает образование радикалов кислорода, как описано Brown et al [6]. Реоксигенация опухоли после гипоксии будет приводить к образованию дополнительного радикала кислорода. Опухоли молочной железы также подвергаются окислительному стрессу с помощью негипоксических механизмов, таких как лихорадка глюкозы, метаболические изменения и инфильтрация макрофагов. Гипоксия вызывает накопление транскрипционного фактора HIF-1, что способствует транскрипции ангиогенного фактора VEGF. Уровни HIF-1 также могут быть увеличены кислородными радикалами. Кроме того, кислородные радикалы увеличивают продукцию ангиогенных факторов VEGF и IL-8 через HIF-1-независимые механизмы.
Окислительный стресс также может увеличить кровоснабжение карциномы молочной железы путем запуска вазодилатации. Перекись водорода индуцирует синтазу оксида азота (NOS) в стимулированных цитокином клетках плевральной мезотелии крысы [25], что повышает вероятность того, что окислительно-нагруженные опухолевые клетки молочной железы могут проявлять повышенную экспрессию индуцибельной NOS. Полученный оксид азота активирует цГМФ в соседних гладкомышечных клетках, что приводит к вазодилатации. Вазодилатация также может быть вызвана монооксидом углерода, поскольку окислительный стресс сильно индуцирует гем-оксигеназу-1 [6], которая деградирует гем в биливердин и окись углерода. Окись углерода, как и оксид азота, активирует цГМФ.
Рост кровеносных сосудов в микроокружении опухоли молочной железы увеличивает риск метастазов в крови. Ангиогенез может также способствовать распространению лимфатической системы, что является обычным явлением в карциноме молочной железы, путем повышения интерстициального давления опухоли. Однако это не единственные механизмы, благодаря которым окислительный стресс может способствовать распространению опухоли. Кислородные радикалы могут также увеличивать миграцию опухолевых клеток, увеличивая риск инвазии и метастазов. Показано, что p38 MAPK активируется окислительным стрессом [15], и показано, что фосфорилирование белка теплового шока-27 p38 MAPK вызывает изменения динамики актина [26]. Фосфорилированный белок теплового шока-27 способствует миграции клеток рака молочной железы MDA-MB-231 на ламинин-5 in vitro [27]. Как отмечалось ранее, Rac1 может активировать NADPH-оксидазу в опухолевых клетках, вызывая образование супероксида. Было показано, что ROS опосредует роль Rac1 в реорганизации цитоскелета актина [28].
Окислительный стресс в опухолях молочной железы также может способствовать инвазии и метастазированию путем активации ММР и ингибирования антипротеаз. MMP-2 представляет собой желатиназу, которая, как полагают, играет важную роль в инвазии и метастазах рака молочной железы. Высокие уровни MMP-2 коррелируют с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы [29], а активный MMP-2 чаще обнаруживается в злокачественных новообразованиях, чем при доброкачественных опухолях молочной железы. Было показано, что ROS активирует MMP-2, возможно, путем реакции кислородных радикалов с тиольными группами в MMP-2 [30]. Ингибиторы протеазы, такие как ингибитор α1-протеиназы и ингибитор активатора плазминогена, могут быть инактивированы окислением остатков метионина в их активных участках [31]. Это облегчает активность различных протеаз, увеличивает инвазию и вероятность метастазов. Например, считается, что активатор плазминогена играет роль в метастазировании [2].
Клетки карциномы молочной железы, которые подвергаются сублетальному окислительному стрессу, демонстрируют снижение прикрепления к иммобилизованному ламинину и фибронектину [10]. Снижение адгезии опухолевых клеток к компонентам базальной мембраны увеличивает вероятность того, что клетки будут отсоединены и попадут в кровеносные сосуды или лимфатическую систему. Кроме того, обработка этих клеток перекисью водорода перед внутривенной инъекцией мышам, усиление образования метастазов легких. Это означает, что окислительный стресс может способствовать посеву метастатических опухолевых клеток [10]. Наконец, ROS в микроокружении опухоли может способствовать метастазированию, увеличивая проницаемость сосудов, либо путем прямого повреждения эндотелиальных клеток, либо путем активизации индуцибельной NOS и гемоксигеназы-1, ранее предложенной.
Клетки карциномы синтезируют ROS с повышенной скоростью in vitro, и многие опухоли in vivo, по-видимому, находятся под стойким окислительным стрессом. В настоящем обзоре излагаются потенциальные причины окислительного стресса клеток карциномы in vitro и in vivo и обобщаются механизмы, с помощью которых радикалы кислорода могут влиять на исход рака молочной железы. Будущие эксперименты покажут, насколько окислительный стресс влияет на прогноз карциномы молочной железы. Если радикалы кислорода приводят к более неблагоприятному прогнозу, то антиоксиданты могут иметь терапевтическое значение. Это захватывающая возможность, потому что антиоксиданты — это препараты с низкой токсичностью. Данные других типов опухолей свидетельствуют о том, что антиоксиданты могут действительно использоваться против рака молочной железы. Например, трансфекция клеток меланомы человека с кДНК, кодирующая антиоксидантный фермент, супероксиддисмутаза марганца, подавила их злокачественный фенотип. Клетки утратили способность образовывать колонии на мягком агаре и больше не образовывали опухоли у голых мышей [32].
HIF = индуцируемый гипоксией фактор; MAPK = митоген-активированная протеинкиназа; MMP = матричная металлопротеиназа; NADPH = никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма; NOS = синтаза оксида азота; ROS = реактивные виды кислорода; VEGF = фактор роста эндотелия сосудов.
источник
Рак груди – как психологически побороть страшный диагноз
Помощь психолога может понадобиться сразу же, как только человек узнал о своем диагнозе. Женщина, которой сказали, что у нее рак молочной железы, переживает целую бурю сильнейших эмоций: «Этого не может быть!», «Это приговор! Сколько я еще проживу?», «Почему врачи не нашли это раньше?!», «Почему именно я?», «Как жить дальше?»… Надо ли продолжать все эти вопросы, которые мучают и днем, и ночью, оставаясь без ответа? Шок, отрицание, страх, паника, тревога, гнев на врачей и злодейку-судьбу, агрессия, апатия – о том, что творится в душе больного человека, здоровый может только догадываться. Это совсем не прибавляет оптимизма, а, наоборот, отнимает жизненные силы и энергию, которые так нужны для борьбы с болезнью.
Психологический настрой пациентки очень важен, и чем он лучше, позитивнее, тем эффективнее работает иммунная система, тем активнее организм борется с болезнью. Но, во-первых, далеко не всякая женщина способна оставаться оптимисткой в подобной жизненной ситуации, а, во-вторых, далеко не всегда родственники и друзья способны поддержать ее. Не потому, что они этого не хотят, они очень хотят помочь и спасти, просто они – тоже люди, и они также, как и сама женщина, могут испытывать противоречивые чувства – от жалости, ощущения беспомощности и чувства вины до бессильной злости и обиды на несправедливость судьбы и врачей. После осознания всей тяжести ситуации мало у кого хватает физических и душевных сил принять вызов судьбы и бороться, а не уйти в депрессию, опустив руки и оплакивая судьбу. По статистике, наиболее рациональная психологическая реакция («Да, это со мной случилось, но не все потеряно. Нужно бороться. Даже если мне суждено прожить хотя бы полгода, я проживу это время осмысленно, с пользой для себя и моих детей, моих близких»), к сожалению, бывает не часто.
Поэтому нужен профессионал, который поможет справиться с тревогой и неопределенностью, поселившимися в душе, найдет ключ к сердцу пациентки и скажет правильные слова, которые встряхнут, дадут надежду и заставят действовать – бороться за жизнь. Узнав о диагнозе, не стоит терять драгоценное время на пустые вопросы, жалобы и стенания, надо отбросить ложный стыд и стеснение, параллельно с основным лечением, смело обращаться за помощью к психологу, психотерапевту или психиатру.
Ирина Морковкина, кандидат медицинских наук, врач-психиатр, член попечительского Совета ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» МЗ РФ, координатор социальных проектов «Движения против рака»:
«Главный совет, который хочу дать всем женщинам с диагнозом рак молочной железы, – во всем слушать врача-онколога и четко следовать его рекомендациям. Никаких нетрадиционных методов лечения, интернета, советов подруг и родственников. К сожалению, очень многие женщины испытывают тревогу, страх, разные душевные состояния и не всегда доходят до врача. И обязательно обращаться к психологу, ничего постыдного в этом нет. Во всем мире принята практика, что в период лечения и реабилитации онкобольные наблюдаются у психолога или психотерапевта».
В последние десятилетия медицина существенно продвинулась в лечении онкозаболеваний вообще и рака молочной железы в частности. И благодаря применению органосохраняющих методов лечения и реконструкции груди, женщины не чувствуют себя какими-то неполноценными. Но, к сожалению, осознание диагноза и само лечение рака груди сопровождается страданиями – физическими и душевными.
Специалисты говорят, что женщина проходит через «сверхсильный» психологический стресс, переживает «двойную психическую травму». С одной стороны, она осознает, что у нее рак и для своего спасения ей необходимо перенести операцию по удалению молочной железы (мастэктомию), после следует тяжелое лечение. А с другой – трудно смириться с тем, что операция изменит тело, лишив некой сексуальной привлекательности. После больницы, уже дома, слабую женщину настигает второй психологический шок. Перенесенная мастэктомия выбивает подавляющее большинство женщин из привычной для них общественной и социальной среды. Такая кризисная ситуация меняет психику, жизненную позицию, взгляды на все и на всех, отношение к близким, их словам и поступкам.
В этот сложный период формируется дальнейший образ жизни женщины в семье и обществе, поэтому основная задача врачей, психологов, родственников, друзей, коллег – помочь ей справиться со всеми навалившимися трудностями. По мнению онкологов, микроклимат в семье во многом зависит от самой женщины и ее отношения к болезни: чем меньше она будет драматизировать ситуацию (хотя этого будет очень хотеться – давить на жалость и пенять на судьбу), тем больше у нее шансов получить поддержку семьи. Но не стоит впадать в другую крайность и хранить молчание (как самой женщине, так и членам семьи): обсуждение проблем вслух обычно помогает снять стресс и снизить напряжение. Как до операции, так и после всем важно сохранять положительный настрой (это один из важнейших факторов в борьбе с раком), но в то же время, не уклоняться сознательно от негативных (страха, грусти, гнева), чтобы близкие люди не боялись обсуждать свои ощущения и переживания. Искусственное сдерживание естественных эмоций лишь увеличит стресс для больной женщины и создаст лишние проблемы. Как известно, хронический стресс подавляет функции иммунной системы даже у здорового человека, что уж говорить о больном…
Первое, что необходимо будет сделать (как бы тяжело это не было физически и морально) после операции – проанализировать свою жизнь до болезни, постараться выявить факторы, которые могли способствовать развитию рака груди и устранить их, по возможности. Среди факторов риска есть те, повлиять на которые вполне в наших силах – курение, аборты, ожирение, стрессы, переутомление, недосыпы и хроническая усталость. После этого каждый день, медленно, но неуклонно, возвращаться к нормальной жизни и сделать следующее:
• изменить режим дня;
• изменить режим питания, сбросить лишний вес;
• научиться снимать физические и психоэмоциональные перегрузки;
• обязательно следить за своим внешним видом;
• заниматься любимым делом;
• найти «подруг по несчастью», записаться в группу психологической поддержки, заняться просветительской общественной деятельностью – помощью онкологическим больным и их семьям.
Последнее может вернуть к активной жизни быстрее, чем кажется. Исследования, проведенные в США, Европе и России, показали, что пациенты с онкозаболеваниями, которые после выписки из клиники начинают посещать группы поддержки, проходят курс психотерапии с беседами и визуальными упражнениями или психологических консультаций, способны существенно улучшить качество жизни при болезни и меньше подвержены ее рецидивам, а значит, дольше живут.
6 главных поводов, чтобы посетить маммолога
источник
Мейра Аврааме, натуропат ND, клинический фитотерапевт, специалист по ортомолекулярному питанию, член Ассоциации натуропатов Израиля продолжает цикл материалов, подготовленных специально для БФ Квитна о проблемах онкозаболеваемости, методах лечения и предотвращения недуга.
Продолжительный стресс влияет на появление рака и его развитие. Метастазы способны перемещаться внутри организма, невзирая на иммунную систему, значит, здоровые клетки организма им в этом способствуют. А это невозможно без главной причины болезни – стресса. Новое исследование американских учёных показывает, что активация мастер-гена ATF3 является важной частью процесса адаптирования клеток к стрессу и может быть вовлечена в распространении метастаз. Американское онкологическое общество говорит о том, что метастазы являются наиболее серьезной проблемой при лечении рака.
Работа, опубликованная в Journal of Clinical Investigation группой авторов из Университета штата Огайо (Wolford et al., Transcription factor ATF3 links host adaptive response to breast cancer metastasis) описывает ген, который связывает стресс и развитие рака. Ген ATF3 убивает здоровые клетки. Если клетка испытывает сильный стресс, в ней активируется ATF3, что приводит к её гибели. Однако исследователи заметили, что этот же ген часто просыпается в иммунных клетках у больных раком груди. Причём уровень его активности совпадал с ухудшением клинического прогноза: чем активнее был ATF3, тем меньше оставалось шансов выжить. Так ген убивает клетки иммунной системы.
Одна из функций иммунитета — уничтожать раковые клетки. Когда организм находится в состоянии стресса, появляется риск того, что в иммунных клетках активируется ген ATF3, который уничтожает иммунные клетки и ослабляет иммунную защиту. Поэтому стресс, как известно, усугубляет болезни – не только онкологические, но и инфекционные. И хотя эксперименты проводились лишь с одним видом рака, не исключено, что этот же ген обеспечивает лёгкое и быстрое метастазирование и в других типах опухолей.
Одним из важным способом профилактики стресса, является антистрессовая система питания.
Основные рекомендации:
- Отказаться от сахара и сладостей – шоколад, конфеты, выпечка.
Высокий уровень сахара в крови ведет к усиленной работе инсулина, который способствует развитию воспалений и повышению уровня кортизола.
- Употреблять в пищу цельные злаковые и бобовые. Содержат сложные углеводы, клетчатку, витамины группы В, необходимые для уравновешивания нервной системы
- Уменьшить употребление кофе. Большое количество выпитого кофе способствует выбросу гормонов стресса — кортизола, адреналина и норадреналина. Эти химические вещества увеличивают частоту пульса, кровяное давление и психическое напряжение. Всплеск гормонов стресса из-за выпитой чашки кофе перед едой препятствует процессу пищеварения.
- Употреблять в пищу продукты, содержащие омега 3 – лосось, семена чиа, семена льна, грецкие орехи.
Омега-3 жирные кислоты могут помочь вам адаптироваться к стрессу. К тому же, они снижают уровень связанных со стрессом повреждений во всем организме, спровоцированных окислительным процессом.
- Исключить из пищи полуфабрикаты, содержащие усилители вкуса, ароматизаторы, красители, консерванты. Питаться натуральной пищей, приготовленной дома. Больше зелени и свежих овощей, содержащих антиоксиданты и необходимые витамины.
- Успокаивающий чай из лекарственных трав – мелиса, пасифлора, луиза, ромашка. Смешать в равных пропорциях. 1 ч л на стакан кипятка. Пить в течение дня.
- Соблюдать режим дня. Есть 5 раз в день. 3 основные приема пищи и 2 перекуса.
Для отправки комментария вам необходимо авторизоваться.
источник
Как справиться со стрессом при раке груди
Давайте рассмотрим некоторые эмоциональные проблемы, связанные с раком молочной железы. После мастэктомии многие погружаются в депрессию. Недавнее исследование в трех онкологических центрах выявило, что у 47 % тех, кому поставили диагноз рака, уровень стресса был равен тому, что наблюдается при настоящем психиатрическом расстройстве 9 . Я, как и многие женщины, прошедшие мастэктомию, больше всего беспокоилась о том, как ко мне будут относиться окружающие. Стану ли я объектом жалости или насмешек? Особенно меня тревожило возвращение на работу, в преимущественно мужской коллектив. Но все проявили доброту, понимание и сочувствие. Одним из первых мне написал коллега, являвшийся моим активным оппонентом. Доктор Питер Аллен, в те времена главный геолог Британской геологической службы, прислал мне длинное, тщательно продуманное, доброе письмо, которое предвосхищало и объясняло мои худшие страхи. Он четко и ясно дал понять, что меня ценят как человека и ученого, и я не должна беспокоиться о внешнем виде: что бы ни случилось, отношение коллег и уважение ко мне не изменятся. Это было прекрасное письмо, которое я храню вместе с остальными памятными вещами. Мы с Питером до сих пор вступаем в профессиональные схватки, но его самого и его жену Джойс я считаю своими лучшими друзьями.
После того как жена или мать заболевает раком груди, некоторые браки и семейные связи распадаются. Многие женщины заболевают раком молочной железы после попытки смириться со стрессовой ситуацией – разводом или расставанием. Я расскажу о некоторых стратегиях, выработанных с помощью замечательного психотерапевта из больницы Чаринг-Кросс. Мне было сложно обратиться к ней из страха, рожденного моими детскими воспоминаниями об отвратительном обращении психиатров с отцом, а также из-за трудностей жизни с моим первым мужем, тоже психиатром. Когда я объяснила доктору свои сомнения, она быстро меня успокоила. Она училась на хирурга в Кембриджском университете, став после этого психиатром и только потом – психотерапевтом. Ее специализацией была работа с людьми, потерявшими конечность. Она заверила меня, что ни при каких обстоятельствах не посоветует электросудорожную терапию и лекарства.
С помощью психотерапевта я смирилась с мастэктомией, она помогла мне решить другие личностные и жизненные проблемы, а также понять реакции на них. Я узнала, что подавляемые страх, гнев и вина – самые разрушительные и негативные чувства. Благодаря ей я разобралась с теми воспоминаниями и событиями своего прошлого, что вызывали у меня отрицательные эмоции. В некоторых случаях я писала письма или звонила людям, с которыми не разговаривала годами, чтобы окончательно разрешить неприятные ситуации и избавиться от эмоционального груза. Но иногда это было невозможно, и единственным способом примирения с прошлым стала выработка новой точки зрения.
Приведу пример того, как я научилась превращать отрицательную ситуацию в нечто положительное. Подобно многим первым бракам, мой кончился разводом – очень неприятным затянувшимся процессом, который принес мне невероятную скорбь и тревогу. Мой отец был болен, а мать выбивалась из сил, чтобы содержать себя и супруга. Не имея поддержки своей семьи, я была вынуждена позволить родителям мужа заботиться о нашем сыне при условии, что он и я останемся друзьями, а когда наше будущее прояснится, мы вместе решим, что для нашего сына лучше.
К моменту судебных слушаний выяснилось, что сын часто бывал с моим бывшим мужем, и суд решил, что он и дальше должен находиться в ситуации, которая ему знакома, а мне просто разрешили с ним видеться. Странное, ужасное положение, но самым печальным оказалось для меня почти полное отсутствие контактов с сыном. Благодаря психотерапевту я наконец поняла, как все это вышло. Разбираясь в случившемся, я более чем когда-либо сознавала, что обязана выжить. Независимо от того, хочет ли сын ко мне вернуться, я должна была жить ради него, оставаясь сильным и полезным человеком, который очень его любит. Так я превратила хронический стресс, боль и гнев в смысл выживания. С профессиональной помощью мы можем сделать это в самых тяжелых ситуациях. За те несколько месяцев, что я работала с врачом, психотерапия мне очень помогла. Согласно MIND, благотворительной организации, занимающейся психическим здоровьем, психотерапия может длиться несколько лет и очень хорошо помогает понять события прошлого.
С помощью своего психотерапевта я научилась двум стратегиям работы со стрессом, эффективным при раке. Первая – это когнитивная терапия. Как творческому мыслителю (что для ученого необходимо) мне свойственно создавать огромные «замки тревоги» на основании одного или двух неприятных «кирпичей». Работая с раком, очень легко принять отрицательный сценарий будущего. Когнитивная терапия учит исследовать этот замок тревоги и придерживаться фактов. Так вы сможете разработать более тонкое, рациональное и менее пугающее видение. Согласно MIND, когнитивная терапия учит мыслить и вести себя позитивно. Эта разновидность бихевиористики[11] помогает преодолеть негативное мышление. Психотерапевт научила меня, как быть настойчивой, не переходя в агрессию, и избегать неприятных ситуаций. К примеру, если вы можете спокойно и четко рассказать о своем беспокойстве или недовольстве, то не попадете в положение, насыщенное отрицательными эмоциями. По когнитивной терапии и уверенному поведению есть много замечательных книг, которые стоит прочесть.
Должна сказать, что терапевтическая работа, освобождающая подавленные эмоции, показалась мне менее эффективной, чем психотерапевтические сеансы аналитического и интеллектуального характера, которые научили меня по-новому видеть ситуации и позволили разработать простые и ясные стратегии их решения. Такую работу можно сравнить с прудом, где эмоции опустились на дно, вода чиста, но каждую неделю мне предлагалось взять большую палку и поднимать со дна всю муть до тех пор, пока я не расстроюсь. Терапевты никогда не демонстрировали поддержку, а постоянные вопросы «Что вы чувствуете по этому поводу?» и «Чего вы больше всего боитесь?» вызывали во мне отрицательную реакцию и подпитывали страхи. Некоторые мои знакомые считают такую терапию очень полезной, хотя мне она не помогла. Также я пыталась работать самостоятельно, посещала группы поддержки, но их участники слишком упивались своей болезнью и казались чересчур депрессивными. Впрочем, я знаю людей, которым эти группы очень помогли.
Гипнотерапевт Пегги Хисон стала одной из самых близких моих подруг. Ее сеансы невероятно поддержали меня. Вырастив во время войны трех детей, шесть лет ухаживая за мужем после инсульта, помогая воспитывать четырех внуков, закончивших школу и поступивших в университет, она обладала здравым смыслом и была готова мне помочь. А главное – она всегда была рядом. Она заботилась обо мне, но, в отличие от моей матери, мужа или детей, без эмоционального включения, а потому ей это удавалось лучше. Если у вас рак груди или другие серьезные проблемы со здоровьем, советую найти свою Пегги Хисон. Я ходила к ней на релаксацию и использовала записи с ее сеансами 10 .
Основой большинства техник работы со стрессом является расслабление. Во-первых, отключите телефон, дверной звонок и все, что может вас отвлечь. Погасите свет, задерните шторы и ложитесь на плоскую поверхность (я не использую подушку – в крайнем случае кладу одну). Вам должно быть тепло и удобно. Теперь расслабляйте каждую часть тела, начиная с пальцев ног, переходя к стопам, затем к голеням, и постепенно поднимайтесь к макушке. Повторяйте это упражнение до тех пор, пока не расслабите все тело с ног до головы. Есть несколько хороших записей с упражнениями по релаксации, однако мне подошел только метод Пегги Хисон. В то же время я использовала диафрагмальное дыхание, которое отлично расслабляет. Когда мы тревожимся, то делаем частые неглубокие вдохи и дышим только грудной клеткой. Диафрагмальное дыхание позволяет использовать весь объем легких, работая крупной мышцей – диафрагмой, – расположенной в основании грудной клетки. Положите руки на живот и следите за тем, чтобы они поднимались и опускались в такт вашему дыханию. Можете сопровождать свое расслабление мысленной прогулкой по прекрасному, спокойному саду, где поют птицы, или по пляжу, где волны мягко набегают на песок. Можно купить специальные записи, где используется образный ряд, однако сперва послушайте их, а не полагайтесь на рекламу. Некоторые голоса меня страшно раздражали. Найдите то, что вам понравится, поскольку запись придется использовать не один раз. Они продаются в магазинах здорового питания и эзотерических лавках. На некоторых есть аффирмации (тихие словесные инструкции) и подсознательные послания вашему телу. Я научилась медитации и занимаюсь ей до сих пор: несмотря на простоту, метод избавляет от тревог и дарит глубокое расслабление. Я выбрала слова «свеча» и «кристалл» и мысленно повторяю их, представляя мягкое мерцание свечи или искрящийся кристалл. Через какое-то время наступает полное расслабление. Поначалу медитация далась мне непросто, поскольку я очень подвижный человек, однако она действительно очищает ум и помогает в работе, особенно в решении проблем. Думаю, йога бы тоже помогла, но я ее не использовала. Многие свидетельствуют об эффективности этих техник для уменьшения выраженности стресса и физических симптомов, которые он вызывает. Некоторые методы снижают давление.
Еще одна техника для работы с раковыми пациентами – визуализация. Вы представляете, как ваш организм убивает рак, избавляется от вредных веществ, и, наконец, видите себя здоровыми и целостными. Технику визуализации популяризировали Саймонтоны из США. Представьте, как защитная система атакует раковые опухоли и избавляет от них организм. Вот начало одной визуализации: «Ваши лейкоциты – это рыбы, которые ловят и съедают серые клетки рака. Спроецируйте этот образ, вообразите, что перед вашим внутренним взором расположен экран. Отчетливо представив его, станьте одной из рыб и ведите стаю в атаку. Почувствуйте себя рыбой, которая ест раковые клетки. В конце каждой визуализации представляйте, как вы занимаетесь чем-то, что делали, будучи здоровыми. Представьте себя в лучшее время жизни и создавайте образы настоящего, сохраняя положительные ощущения». Лично мне визуализация не помогла, но некоторым она нравится.
До сих пор я не рассказывала о своем муже, детях и матери. В то время нашей семье приходилось очень непросто. Моя старая мать, тогда уже вдова, жила одна, а я была ее единственным ребенком. С помощью доктора Джона Камака я постаралась оградить ее от худшего. Джон и местный викарий поддерживали ее, и она нашла успокоение в христианстве. Мужу я всегда говорила правду, как и дочери
Эмме, которую старалась по возможности не пугать, когда в 1993 году рак возвращался. Также я объяснила происходящее младшему сыну Тому. Пока я лечилась в Лондоне, муж работал в Ноттингеме и присматривал за ребенком. Он не мог сопровождать меня на приемы к врачу, на сеансы терапии, и ему было сложно говорить о раке. Питер помогал мне по хозяйству, ходил в магазины, решал практические задачи, но разговаривать об эмоциях не хотел. В то время я на него очень обижалась, винила аристократическое образование в частной школе и Кембридже, однако позже, обсудив с ним эти чувства, поняла, что его реакция свидетельствовала не о равнодушии, а о тревоге. Он был очень расстроен, особенно когда я проходила химиотерапию. Чтобы я не видела его переживаний, он предпочитал не вступать в дискуссии, опасаясь, что просто не выдержит.
Отчасти я начала писать эту книгу для молодых женщин – таких, как моя дочь Эмма. Мне поставили диагноз, когда ей исполнилось тринадцать лет, и с тех пор она находилась в глубоком стрессе, пока я не поправилась. Тогда ей было уже девятнадцать. Она очень умная и способная девушка, получавшая отличные баллы по математике и естественным наукам. Незадолго до моей болезни она стала одной из немногих учениц, решивших представлять физику на родительском вечере школьных талантов. К сожалению, моя болезнь повлияла на ее учебу, и долгое время она очень злилась. Лишь недавно я поняла, через что она прошла и как страдала из-за моей болезни. В 1987 году, когда я впервые заболела, у Эммы только начала развиваться грудь, и в этот самый момент у ее матери возникает смертельное заболевание! Прежде Эмма считала, что я все контролирую, всегда могу объяснить непонятное, разложить по полочкам, исправить, делая это лучше, чем матери ее друзей. Она неизменно делилась со мной проблемами, с которыми сталкивались ее школьные товарищи. И вдруг из прочной опоры я превратилась в беззащитную, беспомощную жертву. Сильная, смелая Эмма старалась укрепить свою жизнь, вернуться на твердую почву и сейчас начала успешную карьеру менеджера по работе с клиентами в молодой динамичной компании по рекламе и маркетингу. Мы искренне преданы друг другу. Недавно, когда мы отправились за покупками, я обратила внимание, как часто она обнимает меня или кладет руку на плечо. Иногда она говорит о том, как боялась меня потерять. Эмма тоже работала над этой книгой, занимаясь поисками информации, поддерживая морально и помогая в мелочах.
Когда у меня нашли рак, моему сыну Тому было шесть лет, и он не понимал, что происходит. В 1993 году, когда в течение семи месяцев рак возвращался четырежды, ему было уже одиннадцать, и это сказалось на его учебе. Однако он очень поддерживал меня эмоционально. Он сумел помочь, не показывая, как тяжело ему самому. Мы часто обсуждали ситуацию, и он не раз помогал решать проблемы, возникавшие между остальными членами семьи. Сейчас он изучает медицину в одном из лучших университетов Великобритании. Я знаю, он будет замечательным врачом.
Если вы не хотите разрушить свои отношения из-за рака, очень важно понимать, в каком стрессе находится ваша семья. Люди по-разному реагируют на болезни. Они вынуждены справляться с собственными страданиями, страхом и тревогой за вас и при этом должны оказывать вам помощь и поддержку. У них разные личности, разные способности и методы справляться со стрессом. Я научилась не отягощать их своими страхами, эмоциями и тревогами – они были слишком близки, слишком напуганы и расстроенны, и как семья мы рисковали попасть в разрушительный эмоциональный вихрь, который не привел бы нас ни к чему хорошему.
Я стала полагаться на тех, кто обо мне заботился, но не был слишком близок – а потому меньше за меня боялся и не терял самообладания. Лучше всего мне помогали подруги, священник Джулиан Рейндорп, бывший врач Джон Камак и Пегги Хисон, о которой я уже говорила. Они хорошо меня знали, заботились, поддерживали, но их чувства не были такими сильными, как у членов семьи. Мои подруги, работавшие и жившие активной жизнью, ездили со мной в больницу и сидели рядом во время сеансов радиотерапии и химиотерапии. Вместе они оказались эффективной командой, окутывая меня теплым коконом любви. Когда они спрашивали, чем могут помочь, я старалась отбросить типичную британскую скрытность и независимость и говорила, что мне надо.
Работа с друзьями – двусторонний и деятельный процесс. Если вы хотите помочь другу, больному раком, искренне спросите, что вы можете для него сделать, и дайте понять, что это не пустой вопрос. Например, вы могли бы забирать детей из школы, ходить в магазин или вместе посещать лечебную процедуру – временами это очень важно. Эдна Льюис, архитектор и моя лондонская соседка, выслушивала мои страхи и помогала через местного священника Джулиана Рейндорпа. Когда муж уехал в Китай, а рак вернулся в пятый и последний раз, она оставалась со мной на ночь и отвечала на телефонные звонки. Она разговаривала с Эммой и Томом, сидела с ними, когда меня не было дома. Вики Гитон, талантливый дизайнер интерьеров, помогала убираться и ходила со мной к парикмахеру, занимавшемуся париком, который в итоге оказался не нужен. Она познакомила меня с двумя друзьями, которые тоже стали мне помогать: одна из них, Сара Скотт, социальный работник на пенсии, напоминала саму Вики, столп силы. Роберта Стокер, талантливая художница, и преподаватель математики Чу Симмондс часто заходили ко мне в гости и поддерживали меня, нередко покупая что-нибудь в магазине. Айрис Кэмпбелл, великолепный модельер детской одежды, снабжала меня органическими овощами из своего огорода и брала к себе Тома, если я уезжала в Лондон.
Дженни Лонг и Мария Кальверт часто бывали у меня, вытаскивали на прогулки и всячески помогали. Сара Верри, ныне старший издатель, приходила ко мне в гости и стала для Эммы кем-то вроде второй мамы, а когда я впала в депрессию из-за опухоли на шее, заставила меня купить новую рубашку. Эта рубашка у меня до сих пор. По мнению Сары, это был некий жест, стремление доказать, что у меня есть будущее, когда я практически сдалась и утратила надежду на спасение. Друзья из Ноттингема, особенно Пенни Тутти, присматривали за Томом и часто забирали его к себе на несколько дней.
Некоторые друзья не сумели справиться – они не звонили, не приходили в гости и отдалились от меня, пока я не поправилась. Такое бывает в жизни всех раковых больных. Вы должны понимать, что эти люди беспокоятся о вас, но не знают, как им быть. Не злитесь на них. Пусть они вернутся в вашу жизнь, когда почувствуют себя готовыми. Часто во время болезни я просто не могла общаться с теми, кто так или иначе был связан с раком, особенно раком молочной железы. Мой ум говорил, что больше, чем уже есть, я не выдержу, но вовсе не потому, что мне все равно – просто я должна была отвлечься. Однажды на работе, во время обеда с друзьями, кто-то начал рассказывать о коллеге, чья жена болела раком, полагая, что я могла бы ей помочь. Вместо того чтобы дать совет, я пробомотала какие-то извинения и выскочила из комнаты. Позже друзья сказали, что поняли меня. (С 1994 года, осознав, что мой рак ушел, я начала давать советы другим больным и их друзьям, если они просили меня о помощи.)
Во время болезни мне помогала работа, и я почти не брала больничных – только четыре дня дважды в месяц, когда ездила на химиотерапию (два дня на лечение и два дня на избавление от тошноты). Это давало мне ощущение цели и отвлекало от проблем. Многие люди, знакомые с раком не понаслышке, соглашаются, что работа помогает преодолеть болезнь. Конечно, все зависит от типа работы, профессиональной среды, вашей личности и понимания со стороны начальника и коллег. Глава Национальной геологической службы доктор Питер Кук и его жена Норма – замечательные люди; они часто звонили мне и приглашали на вечеринки, чтобы подбодрить. Доктор Дэвид Морган, в то время мой заместитель, старался, чтобы я участвовала в принятии решений. Он не стал переезжать в мой кабинет, но проводил там по несколько часов в день, занимаясь моей работой, пока я была на лечении. Я оставила под столом несколько пар обуви на высоких каблуках, и ему наверняка довелось услышать на этот счет немало шуток, однако он не просил ни меня, ни мужа их убрать, поскольку ему казалось, что это меня расстроит. В НГС был замечальный социальный работник священник Говард Бейтсон, некогда сам геолог, который тоже меня поддерживал. Хилари Хисон, пресс-секретарь НГС, и моя тогдашняя секретарша Дженет Друри помогали мне как женщины в преимущественно мужском коллективе. Друзья и коллеги осыпали меня цветами, открытками и письмами, много звонили, и их отношение невероятно укрепляло мой дух. Мне вспоминается история о Питере Пэне, где каждый должен был выкрикнуть имя Динь-Динь, чтобы вернуть ей здоровье. Если у вас есть друг, больной раком, делайте для него все, что можете, даже если это всего лишь открытка. Тот жизненный этап стал для меня серьезным уроком. До сих пор я была очень амбициозной, стремилась сделать карьеру, а люди и отношения в списке моих приоритетов стояли на втором, третьем и последующих местах. Научившись впускать людей в свою жизнь, я стала гораздо счастливее и, как ни странно, успешнее!
Думаю, лучший способ эмоционально справиться с раком сформулировал мой друг и коллега доктор Крис Эванс, чья жена Норма, к сожалению, умерла от рака в 1995 году: «За те четыре года, что Норма болела, я понял: все мы реагируем на это по-разному. Нет правильного и неправильного пути. Есть люди, которые могут помочь, и люди, которые проходят через то же самое. Они могут советовать разные методы, но в основе большинства из них лежит дружба, открытость и любовь».
источник