Таксаны при раке молочной железы побочные эффекты

Всем известны лучевая терапия и хирургическое вмешательство как действенные средства противостояния раковым болезням. Но знаете ли вы о препаратах растительного происхождения, которые эффективно справляются с онкопатологиями? Это так называемые таксаны. В химиотерапии сегодня они занимают не последнее место. В статье вы можете познакомиться с открытием препаратов, принципами их действия, показаниями, противопоказаниями, побочными эффектами и прочей полезной информацией об этих средствах.

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

Настоящая история таксанов в химиотерапии началась в 1992 году — тогда паклитаксел утвердили в качестве лечебного препарата при терапии рака яичников. В 1994 году средство применяли для лечения рака молочных желез. Компании-производителю удалось также найти новый источник сырья, что позволило сохранить редкий тихоокеанский тис.

В то же время у паклитаксела появился конкурент. Фармацевтическая компания из Франции представила средство подобного принципа действия, но уже из иголок европейского тиса. Новый препарат, доцетаксел, отличался более высокой концентрацией в клетке, более поражающим воздействием на раковую опухоль.

С этого этапа между двумя таксанами началась конкурентная борьба. К слову, прием доцетаксела тоже был сопряжен с трудностями — элемент был высокотребователен к растворителю. Им выступали ПАВ — поверхностно-активные вещества. Эта аббревиатура более знакома читателю по косметической, парфюмерной продукции. Под ней скрывается раствор полисорбата и спирта.

Пациенту также требовалось в огромных количествах принимать противоаллергические гормональные препараты — в ином случае ему грозил бы летальный исход. Однако тут прослеживались преимущества доцетаксела перед паклитакселом — введение происходило за час вместо 4-х часов для последнего.

В клиниках, таким образом, предпочтение отдавалось французскому препарату, нежели американскому. К тому же, практика показывала его большую эффективность при терапии онкологических поражений молочной железы.

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Инструкция к таксану в химиотерапии определяет его как цитостатический препарат, что отпускается строго по рецепту врача.

Торговые названия средства следующие:

«Абитаксел».
«Ютаксан».
«Паклитаксел-Тева».
«Митотакс».
«Паксен».
«Таксакад».
«Синдаксел».
«Таксол».
«Интаксел».
«Паклитаксел-ЛЭНС».
«Паклитаксел-Эбеве» и проч.

Принцип таксана в химиотерапии — влияние на процесс деления раковой клетки. Паклитаксел подавляет нормальный процесс реорганизации динамической сети микротрубочек — специальных внутриклеточных белковых структур, которые входят в состав цитоскелета. А он весьма важен на этапе митоза (непрямого клеточного деления) и интерфазы цитоцикла.

Еще одно свойство элемента: паклитаксел индуцирует образование «связок» (аномальных скоплений данных микротрубочек) на продолжении всего клеточного цикла. Это вызывает образование их множественных «звезд» во время митоза.

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Далее мы поговорим о переносимости таксанов в химиотерапии, побочных эффектах. Сейчас важно перечислить противопоказания к введению паклитаксела:

Беременность.
Период лактации — грудного вскармливания.
Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Доцетаксел определяется как полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения, относящийся к группе таксанов. Получен методом химического синтеза из натурального сырья — иголок европейского тиса.

Дозировку, периодичность приема препарата, образ жизни, питание при химиотерапии с таксанами назначает только лечащий врач. Лекарство отпускается из аптек только по его рецепту.

Торговые названия доцетаксела следующие:

Доцетаксел будет способствовать накоплению тубулина в микротрубочках пораженной клетки, препятствовать их распаду. Это мешает прохождению фазы митоза клетки, межфазных процессах ее развития.

Доцетаксел в высоких концентрациях долго сохраняется в клетках. Кроме того, он достаточно активен в отношении живых частиц, продуцирующих р-гликопротеин. У препарата широкий спектр активности в отношении перевиваемых раковых человеческих клеток.

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

Беременность.
Этап лактации.
Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

источник

Химиотерапия рака молочной железы самая разветвлённая, нет ни одной злокачественной опухоли, где использовалось бы такое множество противоопухолевых препаратов. Выбор впечатляет: можно лечить гормонами, можно цитостатиками, а ещё и таргетными препаратами, или всем вместе. Много лекарств и стройная система противоопухолевой терапии, зависимая от индивидуальных характеристик рака, распространённости и даже локализации метастазов. Для каждого варианта и каждой стадии в рекомендациях писано «что, когда и сколько», но выбор конкретной схемы лечения — задача непростая.

Клинические рекомендации, призванные максимально стандартизировать подход к терапии рака молочной железы, не важно, предоперационной — неоадъювантной, послеоперационной — адъювантной или паллиативной при метастазах, обескураживают сакраментальной фразой: «Стандарта химиотерапии нет». Нет стандарта профилактики, нет образца лечения распространённого рака, вообще не названо лучшего лекарственного средства и оптимальной комбинации препаратов. Получается, что на эффекте терапии не скажется выбор препарата, если бы эффект был вовсе не ожидаем, то такого разнообразия следовало бы пугаться.

Национальные рекомендации учитывают социальные обязательства государства, позволяя провести лечение при различных финансовых возможностях учреждения. Только это очень неполезно, когда есть административный соблазн использовать самое дешёвое.

При наличии всего спектра разрешённых препаратов осознанный выбор схемы химиотерапии ложится на пациентку. Но вот пример, таксаны — одни из самых эффективных препаратов представлены сегодня тремя МНН:

Паклитаксел,
Доцетаксел,
И паклитаксел с альбумином — Абраксан.

В 1958 году американский Национальный институт рака начал программу активного поиска противораковых лекарств. Неимоверное количество граждан всех сельскохозяйственных и лесных специальностей из всех регионов земного шара посылали растения в специальную лабораторию, где проверяли их действие на клетки экспериментальных опухолей. На восьмом году программы в институт пришла посылка с корой тихоокеанского тиса, этот невзрачный кустарник произрастает в североамериканских лесах. Поскольку в год поступало до 30 тысяч образцов растений, до изучения коры тиса очередь дошла через несколько лет, и только в 1971 году из коры было выделено активное противоопухолевое вещество паклитаксел.

Ограниченность древесного ресурса, а на производство килограмма паклитаксела требовалось почти 7,5 тонн коры, не вызывала особого рвения учёных, и исследования продолжались медленно. Ещё через 8 лет разобрались с механизмом действия, но начатые в 1981 году клинические исследования нового препарата выявили необычно высокую и пугающую токсичность паклитаксела, как ни странно, программу не закрыли, но и не форсировали изучение. Ещё через 8 лет фиксировали клинический крах: из 15 проводящих клинические испытания центров только 2 обнаружили выраженный эффект.

Не обещающий прорыва препарат паклитаксел Институт рака выставил на продажу, чтобы уже бизнес довёл его до ума. Из двадцати компаний, решившихся на тендер, после изучения отчётной документации остались только 4. Выигравшая конкурс компания руки не опустила, для начала подобрала растворитель для паклитаксела – смесь касторового масла (кремафор) со спиртом. Растворитель вызывал очень сильную аллергическую реакцию, но ни в чём другом паклитаксел существовать не соглашался. Разработали целую программу подготовки пациента к введению лекарства, подавляя возможную аллергию значительными дозами гормонов, чтобы препарат не растворял обычные шприцы и капельницы, что он легко делал, придумали специальные системы для его введения.

В клинических испытаниях паклитаксел показал, что ставка на него не была напрасной, и в 1992 году его утвердили для использования при раке яичников, а через два года и при раке молочной железы. Компания-производитель нашла новый источник сырья, дабы не губить редкий кустарник. А в это время одна французская компания уже изучала свой оригинальный препарат, тоже полученный из иголок европейского тиса. Активное вещество – доцетаксел имело такой же механизм действия, но вызывало более стойкие повреждения клеток рака и накапливалось в клетке в большей концентрации.

Похожие, но не аналогичные препараты паклитаксел и доцетаксел вступили в противоборство. Доцетаксел тоже был крупной молекулой, взыскательной к растворителю, в качестве которого использовался спирт и полисорбат, который под аббревиатурой ПАВ – поверхностно-активные вещества – добавляют в косметическую и парфюмерную продукцию. Доцетаксел тоже требовал от пациента горстями принимать гормоны, чтобы не было фатальной аллергии после введения. Но введение обставлялось попроще – всего час вместо 4-х часов паклитаксела.

Главная битва развернулась в клиниках, где доцетаксел, хоть и вызывал большую токсичность, но демонстрировал и чуть больший эффект при раке молочной железы. Пациенты вынуждены были глушить возможную аллергию упаковками гормонов, но врачам импонировала скорость введения доцетаксела, поэтому при раке молочной железы он всё-таки обошёл паклитаксел, заняв первое место во всех видах химиотерапии рака молочной железы.

Проигрыш паклитаксела не давал покоя исследователям.

Во-первых, надо было избавиться от касторового растворителя, не только усугубляющего побочные реакции, но и мешающего внедрению активного вещества в клетки – паклитаксел в крови циркулировал в объятиях кремафора, который обволакивал его со всех сторон.
Во-вторых, надо было уменьшить молекулу, потому что маленькой внутрь клетки проникнуть проще.
В-третьих, для молекулы паклитаксела нужен был особый транспорт, помогающий проникновению, а таким мог стать только человеческий белок.

И через два десятилетия был-таки найден паклитаксел, имеющий реальную наномолекулу, прицепленный к человеческому альбумину. Новый нанопаклитаксел в несколько раз быстрее проникал в опухолевую клетку, в большей концентрации и надёжнее там закреплялся, не требовал гормональной подготовки пациента перед введением, а ещё и вводился всего за полчаса и без специального оборудования. Что касается эффективности нового паклитаксела в смеси с человеческим альбумином — Абраксана™, то уменьшение размеров опухоли отмечается у трети пациентов, на 23 неделt прекращается рост опухоли при общей выживаемости 65 недель.

Нанодисперсный паклитаксел Абраксан™ свободен от «бича» доцетаксела – опасной для жизни нейтропении 4 степени. Нейтропения – отсутствие достаточного для защиты от инфекций количества специальных лейкоцитов – нейтрофилов. Без нейтрофилов очень легко развивается сепсис, поэтому доцетаксел при проведении химиотерапии рака молочной железы рекомендуют вводить со стимулятором выработки нейтрофилов. Это дополнительно ухудшает переносимость химиотерапии и значимо увеличивает затраты на лечение. А с прямым родственником паклитакселом в кремафоре и вообще не надо сравнивать, слишком разные это братья.

источник

НА ВОПРОСЫ ОТВЕЧАЕТ СКВОРЦОВ ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ, кмн, врач-онколог, маммолог, пластический хирург

ВОПРОС: Уважаемый Виталий Александрович, у моей подруги в декабре 2013 года поставлен диагноз рак молочной железы, мтс в позвоночнике. У нее была таргентная терапия — герцептин, на котором началось ухудшение. Сейчас она прошла 12 еженедельных курсов паклитаксела. По данным УЗИ положительная динамика. На комиссии решили продолжить вливания паклитакселом. Как Вы считаете, это правильно?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Это все индивидуально. Положительная динамика как проявляется? Получает ли она ингибиторы резорбции костной(Деносумаб или Золедроновую кислоту)? Паклитаксел она получает в монорежиме или с таргетным препаратом?Есть ли у нее проявления нейропатии!?Видите сколько вопросов на ваш один. Вообще, если препарат действует и есть от его эффект, то надо продолжать! Возможно к этому препарату надо добавить таргетную терапию.

ВОПРОС:Виталий Александрович, спасибо за ответ. Да, она получает паклитаксел в монорежиме. И периодически капают деносумаб. На УЗИ: лимфоузлы не лоцируются, сохраняется остаточная ткань опухоли. Опухоль крупнозернистая. Мастэктомии не было, потому что диагноз был поставлен уже на 4 стадии.

ОТВЕТ:Я согласен с онкологом Вашей подруги по схеме лечения! А она не обсуждала с доктором добавления к этой схеме Пертузумаба?

ВОПРОС:Виталий Александрович, добрый вечер! Подскажите, пожалуйста, какой максимальный срок химиотерапевтического лечения паклитакселом при 4 стадии рака молочной железы? Спасибо. Марина.

ОТВЕТ: Марина, здравствуйте! Срок разный! При 4 стадии- либо минимум 12 циклов , или до прогрессии, или до осложнений при которых придется его менять. Повторюсь- это все индивидуально!

ВОПРОС:Добрый день, Виталий Александрович!
Молодая женщина, Cr mammae dextrae, st.IV, T2N3M1 (in oss). С 2013 г. непрерывно лечусь (и надеюсь!).
После очередного прогрессирования процесса в виде увеличения опухоли и mts в подмышечных, надключичных лимфоузлах (верифицированы пунктированием), прошла 12 еженедельных курсов ХТ в монорежиме таксакадом (паклитакселом). Было множество серьёзных побочных эффектов (сам препарат «выдал» всё в полном объёме, плюс премедикация из 9 ампул дексаметазона- по утверждённой практике местного диспансера) .
После этого курса на УЗИ: сохраняется опухоль, размеры прежние, лимфоузлы не уменьшились, но теперь их описывают как «гипоэхогенные, с ровными контурами, дифференциация сохранена».
Лечащий доктор (маммолог-онколог, к.м.н) на ВК сделал вывод: динамика положительная, на месте опухоли — фиброз. На мой вопрос как определяется фиброз, доктор ничего не ответил. Решили продолжить лечение паклитакселом. Я отказалась, т.к. интуитивно понимаю, что таксаны на мне почему-то не работали, и сказала членам комиссии о непереносимых более побочках (кровотечения, сильная полинейропатия, высокая температура, слабость и др.).
Беспокоит вопрос: доверять ли лечащему врачу и ВК, если они утверждают, что у меня «положительная динамика».

Виталий Александрович, здесь же ещё хочу, если можно, спросить Вас : способен ли дуэт «пертузумаб+трастузумаб» в монорежиме если не убирать, то хотя бы уменьшать mts в органах, в частности, в лимфоузлах; и известны ли случаи, когда на этих препаратах уходит сама опухоль?
Заранее благодарна.
С уважением, Елена

ОТВЕТ:Здравствуйте! Этот дуэт не убирает полностью опухоль, может уменьшить размеры опухоли и метастаз. По поводу Вас, я очень мало знаю информации, чтобы ответить на все Ваши вопросы я иногда по 30-40 минут изучаю и анализирую все обследования, которые были сделаны пациенту. Доверять врачу точно надо, в фиброзе конечно он может не до конца разобрался, но то что у вас достигнута стабилизация — это уже очень хорошо. О Таксокаде- препарат не очень, идем к импорт замещению, не знаю ни одно пациента, чтобы не страдал! Вот вы сейчас отказались от паклитаксела! А что дальше. У вас HER3+ рак?

ВОПРОС:Здравствуйте, уважаемый доктор! Для купирования симптомов полинейропатии вследствие лечения паклитакселом невролог назначил на 2 мес.приём тиогаммы и нейромидина. Но невролог — не онколог. Подскажите, пожалуйста, можно ли безбоязненно принимать эти препараты при РМЖ?

ОТВЕТ:Надежда, нейропатия это очень плохое осложнение и многие врачи до сих пор не знают как с этим бороться. Препаратов много, а эффективность от лечения не очень хорошая, так как параллельно часто продолжается введение Паклитаксела. Если Вам эти препараты будут помогать, то это хорошо и применять их можно.

ВОПРОС. Да, Виталий Александрович, у меня HER+++. Операции не было, т.к. диагноз был поставлен уже на 4 ст. В своё время герцептин перестал помогать примерно через 1, 5 года применения; затем получила 10 курсов капецитабина, параллельно принимала тайверб. На кселоде (уже после 6 курса) опухоль в молочной железе на КТ и УЗИ не определялась совсем. После 10 курсов кселоды продолжала лечиться только лапатинибом, который перестал действовать черед год: к mts в костях прибавились mts в подмышечных и надключичных лимфоузлах, опухоль вернулась на то же место . Был назначен таксакад в монорежиме.
Я писала Вам, что после 12 циклов таксакада положительной динамики (на мой взгляд, в отличие от мнения доктора) нет, но достигнута стабилизация. От продолжения терапии таксакакдом отказалась из-за неэффективности и серьёзных «побочек».
Вы спросили меня о том, что дальше. Не знаю. Доктора предложили капать и дальше таксакад, как я уже писала. Я сочла это нелепым, совсем расстроилась (понимая плачевность моего положения) и стала просить бейодайм, надеясь на этот таргетный препарат. Меня убеждали оставить его в резерве как бы «под занавес», но я настояла. Много читала и слышала о нём. Удалось получить. На прошлой неделе уже прокапала нагрузочную дозу перьеты и герцептина. Как Иван-Дурачок верю, что поможет! А что остаётся, если врачи ничего и не предлагают, а я сама что-то где-то слышу и прошу их назначить, попробовать.
Виталий Александрович, на Ваш свежий взгляд со стороны что-то можно ещё предпринять по моему спасению? Безумно хочу выжить и жить! Располагает ли современная медицина какими-либо средствами для продолжения борьбы? М.б. облучение молочной железы полностью или локально, если эта мера способна обезвредить опухоль?
Простите за многословие и эмоциональность.
С уважением, Елена.

ОТВЕТ:Здравствуйте! Ситуация у вас не простая, а сложная. Вы сейчас получаете хороший препарат, почему Вам приходиться выбивать Биодайм? Я не знаю. Он сделает свое дело это точно, надолго, никто не знает. Смысл облучать? Если есть отдаленные метастазы. Можно облучать тогда, когда это идет с паллиативной целью. К примеру, когда выраженный болевой синдром в позвонке или частные другие ситуации. Паклитаксел оригинальный, конечно, лучше переносится. Я тоже стараюсь самые крутые препараты оставлять на потом. А вообще новый препараты постоянно появляются. И для Вас что-то найдется. Главное продолжать верить в свои силы.

ВОПРОС:Здравствуйте! Виталий Александрович, во время химии с таксанами у меня пропала чувствительность языка, не ощущая вкуса пищи и во рту неприятный металический привкус. Это может быть побочным действием таксанов? Что вы мне посоветуете. Жизнь превратилась в ад. Заранее спасибо.

ОТВЕТ:Здравствуйте! Вам ваш химиотерапевт должен был рассказать о побочных действиях таксанов, это проявление нейропатии. Так происходит обычно, и это ещё не самое худшее, что у вас может быть! Если у вас это адъювантный режим химиотерапии, то просто потерпите и скоро пройдёт! Можно попринимать нейромультивит или спросите у своего онколога рекомендации! Правда все они глобально не помогут! Еесли у вас лечебный курс, то обратитесь к неврологу, пусть он вам назначит специальное лечение!

ВОПРОС: Виталий Александрович, можно ли как-то уберечься от побочного действия таксанов? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! К сожалению нет, это очень сильный препарат и его побочные эффекты всегда проявляются и методов их профилактики нет!

ВОПРОС: Виталий Александрович, чем отличается паклитаксел от доцетаксела? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте, принципиально ничем, но это препараты разного поколения, но по эффективности одинаковые! Эффект от лечения одинаковый!

ВОПРОС: Добрый вечер, Виталий Александрович! У меня стадия 2А, прогестерон 7б, эстроген 6б, ki67 — 21%, her2neu+++ Как Вы считате, в моем случае обязательно вместе с герцептином капать таксаны?

ОТВЕТ: По международным стандартам общая выживаемость выше, если пациент получает в данном случае тасканы с герцептином!

источник

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах

Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование

Адъювантный режим	Показатели 5-летней выживаемости, %
Адъювантный режим	БРВ	ОВ
BCIRG 001	ТАСх6 или	75	87
BCIRG 001	FACx6	68	81
GEICAM 9805	ТАСх6+Г-КСФ или	91	97
GEICAM 9805	FACx6	86	95
US Oncology	ТСх4 или	81	87
US Oncology	АСх4	74	82
PACS 01	FECx6 или	78,4	90,7
PACS 01	FECx3+Tx3	73,2	86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник

Мы рассмотрели доказательства о влиянии таксан-содержащих режимов химиотерапии у женщин с метастатическим раком молочной железы. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2003 году.

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан- содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Доказательства актуальны по февраль 2013 года. Мы включили 28 исследований, которые в целом рандомизировали 6871 женщин. Женщины были распределены в группы так, чтобы получить либо таксан-содержащий режим химиотерапии (либо только таксан, либо в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), либо режим химиотерапии без таксана. Режимы как таксан-содержащей химиотерапии, так и терапии без таксанов варьировали в исследованиях. Примерно в половине из этих исследований использовали паклитаксел, а в другой половине использовали доцетаксел, и в большинстве случаев, таксаны вводили каждые три недели. Из 28 исследований, 20 исследований включали женщин, которые получили таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, а в 21 исследование были включены женщины, которых ранее не лечили антрациклинами по поводу метастатического процесса. В этих исследованиях, сообщивших о медиане длительности наблюдения, медиана колебалось от 9 до 69 месяцев.

Этот обзор показал, что режимы химиотерапии, включающие таксаны, улучшали выживаемость и снижали прогрессирование метастатического рака молочной железы. Если ограничить эти анализы теми исследованиями, в которых женщины получали таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, польза в отношении выживаемости сохранялась. Также оказалось, что таксаны способствовали сокращению размеров опухоли больше, чем режимы химиотерапии без таксанов. Однако, были различия в побочных эффектах. Риск развития нейротоксичности (покалывание в кистях рук и стопах) увеличился при использовании таксанов по сравнению с режимами химиотерапии без таксанов. Выпадение волос, также, как оказалось, было более вероятным при использовании режимов, содержащих таксаны, чем без них. Однако, при использовании таксанов было меньше тошноты / рвоты. Не было разницы в темпах развития лейкопении (низкий уровень белых кровяных клеток) или частоте смертей, связанных с лечением, между режимами химиотерапии с таксанами и без них. Из исследований, которые сообщили о качестве жизни, не наблюдалось каких-либо различий (в целом или по шкалам) в качестве жизни между двумя группами.

Мы расценили, что 19 из 28 исследований имели в целом низкий риск смещения. Однако, в некоторых исследованиях не сообщили подробности о сокрытии вида лекарственного лечения и о методах оценки исходов для тех из них, которые с наибольшей вероятностью были подвержены риску смещения (например, скорость/частота ответа опухоли). Степень различий, наблюдаемая во включенных исследованиях, вероятно, отражает различную эффективность без-таксановых режимов химиотерапии, использованных в этих исследованиях, и указывает на то, что таксан-содержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем некоторые, но не все, без-таксановые режимы.

источник

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан — содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Химиотерапия при раке молочной железы разделяется на несколько видов.

Принципом действия такого метода является применение цитостатиков, препаратов, которые обладают противоопухолевым действием. Обычно их вводят внутривенно, орально или с помощью капельницы. Химиотерапия считается «системной» формой лечения, потому как цитостатики попадая в кровоток, угнетают рост раковых клеток во всех органах, а не только в месте поражения.

Основные показания к проведению химиотерапии рака молочной железы это наличие злокачественных опухолей в области груди. Но это далеко не все, потому как подобный метод лечения используется и в других случаях.

Так, показания к проведению данного вида лечения зависят от многих факторов. Дело в том, что ключевыми особенностями раковых опухолей являются их размеры, стадия и гормональный статус человека. Кроме того, влияет и скорость роста раковых клеток, а также степень вовлеченности в процесс региональных лимфоузлов. Также, одним из факторов являются индивидуальные особенности пациентки. К ним относят возраст, общее состояние женщины и локализация опухоли.

На назначение противопухолевых лекарств влияет и стадия опухоли. Большую роль играет и состояние яичников, а также риск осложнений и положительные эффекты от этой процедуры. Поэтому сказать однозначно, будет ли женщине назначена химиотерапия при раке молочной железы, сложно. Многое зависит и от того, что скажет лечащий врач.

Стоит отметить, что курс химиотерапии рака молочной железы является важным составляющим всего процесса лечения. Потому как избавиться от опухоли не так просто. Нужен полный комплекс процедур, способствующих полному выздоровлению.

Как правило, речь идет не только о назначении противопухолевых лекарств. Назначаются лучевая терапия, а также хирургическое вмешательство. Но все это согласовывается с лечащим врачом.

Что касается самой цитостатической терапии, то она проводится циклами. Что под этим подразумевается? Как правило, цикл противоопухолевой терапии это время, в течение которого женщина получает химиопрепарат. Количество циклов зависит от состояния женщины. Необходимое их количество и составляет полный курс лечения. В этом случае многое зависит и от препарата, который вводится. Обычно один курс может состоять как из четырех, так и семи циклов. Этот вопрос решается с лечащим врачом. В целом же, химиотерапия при раке молочной железы это эффективный способ избавиться от злокачественной опухоли.

Дело в том, что химиотерапия после удаления груди также несет некое положительное действие. Благодаря этому методу можно предупредить повторное развитие опухоли. Кроме того, этот способ прекрасно блокирует возникновение новых метастазов. Также это позволяет избавиться от уже существующих раковых клеток. Ну и что самое главное, таким образом можно избежать рецидивов в дальнейшем.

Переоценить эффективность противопухолевых лекарств невозможно. Потому как в основе этого метода лежит разрушение злокачественных клеток и дальнейшее торможение их развития. Противоопухолевую терапию вполне можно использовать как самостоятельный метод, так и комбинировать с другими.

В данном случае все зависит от состояния женщины и стадии заболевания. В целом же, цитостатическая терапия позволяет уменьшить злокачественные новообразования. Это приводит к тому, что опухоль иссекается с минимальной травматизацией тканей. Так что она эффективна как до операции, так и после нее. Потому как химиотерапия при раке молочной железы борется с раковыми клетками.

Использование антрациклинов это и есть красная химиотерапия рака молочной железы. Что же подразумевается под этим методом? На самом деле это использование препаратов красного цвета. Дело в том, что это лечение является самым жестким из всех существующих. Кроме того, это и токсичный метод.

Причиной негативного воздействия на организм кроется в интересной комбинации препаратов. Дело в том, что красная терапия назначается исходя из многих критериев. Так, на этот процесс влияет размер опухоли, скорость роста, а также распространение злокачественных клеток. Кроме того, большую роль играет возраст пациентки, а также иммуногистологическое исследования и др.

Методика действительно серьезная, но, тем не менее, она широко используется. Во время курса лечения, красная терапия назначается для всестороннего воздействия на опухоль. На сегодняшний день существует много схем, в результате которых улучшение наблюдается практически у 50-70% пациентов. Да и снизилось количество летальных исходов, с 25% до 3%. Поэтому красная химиотерапия при раке молочной железы широко используется.

Что собой представляет адъювантная химиотерапия рака молочной железы? Этот метод используется в качестве дополнительной или профилактической терапии. Необходимо она вовремя операбельного рака груди. В некоторых случаях ее назначают до операции или же после нее.

В целом несомненным плюсом этого метода является определение чувствительности опухоли к химиопрепаратам. Правда есть здесь и свои недостатки. Такой метод может значительно затянуть оперативное вмешательство. Потому как в некоторых случаях возникают трудности при определении гистологического типа опухоли. Не обойтись и без проблем с определением рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Преимуществ у адъювантной противоопухолевой терапии довольно много. Этот способ является самым распространенным и действительно несет положительное действие. В целом, химиотерапия при раке молочной железы эта вынужденная мера для исключения дальнейших рецидивов и избавления от раковых клеток.

Что же включают в себя схемы химиотерапии рака молочной железы? Итак, стоит отметить, что схема должна обладать особенными свойствами. Так, нужно уничтожить все разновидности раковых клеток. Причем производится это на определенном участке груди.

Кроме того, нужно использовать препараты, эффект которых способен взаимоусиливаться без побочных действий. Раковые клетки не должны приспосабливаться к химиопрепаратам. Ну и наконец, схема лечения должна обладать таким уровнем побочных действий, которые человек сможет перенести.

Стандартная схема цитостатической терапии простая. Сначала женщина встречается с врачом консультантом, он объясняет всевозможные побочные действия, а также преимущества методики. После чего назначается день, когда будет проводиться процедура. В день противоопухолевой терапии медсестра должна измерять артериальное давление, частоту дыхания, пульс и температуру тела. Кроме того, большую роль играет рост и вес пациентки. Исходя из этих данных, подбирается доза лекарства.

После этого можно ставить капельницу с лекарством. По окончанию введения препарата, внутривенный катетер извлекается из вены и человек может отправляться домой. Такая химиотерапия при раке молочной железы является стандартной схемой.

Существуют препараты для химиотерапии рака молочной железы, которые оказывают положительное действие на процесс выздоровления. Так, к списку этих средств относят алкилирующие вещества. По своему механизму действия они похожи на радиацию. Они способствуют разрушению белков, которые контролируют развитие генов опухолевых клеток. Самым ярким представителем этой категории препаратов является циклофосфамид.

Другие лекарственные препараты получили название антиметаболиты. Данные средства «обманывают» раковую клетку, запросто встраиваясь в ее генетический аппарат. После чего при делении клетки происходит ее гибель. Одним из самых востребованных препаратов является 5-фторурацил. Кроме того, используется и новейший препарат – гемзер.

Антибиотики. Стоит сразу отметить, что они совсем не похожи на традиционные средства. Это специальные противораковые антибиотики. Механизм их действия заключается в полном замедлении деления генов. Самым распространенным препаратом является адриамицин. Зачастую его сочетают вместе с цитоксаном.

Таксаны. Эти агенты активно действуют на микротрубочки. В класс этих препаратов входят паклитаксел и доцетаксел. Препараты способствуют сборке микротрубочек из димеов тубулина и стабилизируют их. При этом вовсе исключается процесс их деполимеризации.

Все эти препараты являются эффективными. Но химиотерапия при раке молочной железы все, же требует индивидуального подбора медикаментов. Ведь многое зависит от состояния женщины, опухоли и прочих факторов.

Существуют и противопоказания к химиотерапии рака молочной железы. Обусловлено это тем, что такая процедура способна помочь далеко не во всех случаях. Всегда есть риск того, что возникнет рецидив. Поэтому в большинстве случаев противопухолевые лекарства являются неэффективными.

Дело в том, что у женщин, которые страдают гормонально-зависимыми формами рака, такой метод не применяется. Потому как он является неэффективным. Но все, же многое зависит от возраста пациентки. Так, молодым девушкам часто назначают курс противоопухолевой терапии. Женщинам в возрасте это может не понадобиться.

У девушек, страдающих гормонально-зависимыми формами рака снижен уровень эстрогена и прогестерона. В этом случае приходится использовать другие методы. Так, происходит подавление функции яичников с помощью медикаментов. Назначается хирургическое удаление яичников, а также прием препаратов, которые блокируют эффект половых гормонов. Поэтому химиотерапия при раке молочной железы у таких пациентов не применяется.

Многие женщин пугают побочные эффекты химиотерапии рака молочной железы. Ничего страшного в этом нет. Потому как в большей мере, действия просто напросто неприятные. Так, некоторые женщины бояться появления тошноты, рвоты, а также развития лейкопении.

На самом деле многое зависит от самой женщины и от того, как она себя будет настраивать. Но, несмотря на это, появление некоторых побочных действий все же избежать нельзя. Так, может развиться и тромбоцитопения. Это уменьшение числа тромбоцитов крови. Встречается еще и снижение уровня гемоглобина и алопеция (выпадение волос).

Но в любом случае стоит понимать, что речь идет о процессе лечения. Поэтому порой на побочные действия необходимо просто закрывать глаза. Все эти неприятные моменты можно пережить. Не стоит бояться процедуры из-за этого. Потому как химиотерапия при раке молочной железы это шанс женщины начать новую и здоровую жизнь.

В некоторых случаях возможны и осложнения химиотерапии рака молочной железы, учитывать этот факт необходимо. Так почему же возникают различные неприятные ощущения?

Дело в том, что цитостатическая терапия повреждает и губит опухолевые клетки. Но ведь в организме состоит из нормальных клеток, которые также могут расти и размножаться. Поэтому и возникают различные проблемы.

В результате этого может появиться тошнота, рвота, снижение аппетита, анемия, а также выпадение волос. Но это скорее побочные действия. Если же перейти к осложнениям, так организм полностью ослабевает, иммунитет уже не выполняет своих привычных функций по защите от внешних факоров агрессии. Поэтому легко можно «подхватить» любое инфекционное заболевание. Кроме того, могут возникнуть и серьезные повреждения внутренних органов. В этом случае проблемы могут сохраняться на протяжении нескольких лет. Да и в целом, химиотерапия при раке молочной железы может спровоцировать в дальнейшем рецидив заболевания.

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А. А. Богомольца, специальность — «Лечебное дело»

источник

95% доверительный интервал

Важным результатом проведенного исследования являлось доказательство преимущества введения в адъювантный режим таксола вне зависимости от размера опухоли, возраста, наличия поражения лимфатических узлов и экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли (табл. 5).

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata), препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%), наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001, GEICAM 9805, US Oncology, PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

а. Три клинических испытания указывают на целесообразность добавления таксанов к схемам с антрациклинами при метастазах в лимфоузлы. Добавление таксанов повышает выживаемость независимо от наличия гормональных рецецторов и других прогностических факторов. 1) В испытании CALGB-9344, проведенном Исследовательской группой В по изучению рака и лейкозов (Cancer and Acute Leukemia Group В — CALG В), с медианой продолжительности наблюдения, равной 69 мес, 4 дополнительных курса паклитаксела (каждые 3 нед) после 4 курсов АС снижали риск рецидива на 17% и риск смерти —на 18%.

2) В испытании NSABP В-28 (медиана времени наблюдения составила 65 мес) добавление паклитаксела по такой же схеме снижало риск рецидива на 17%.

«>железы (Breast Cancer International Research Group — BCIRG), схема TAC (6 курсов с интервалами 3 нед) по сравнению со схемой CAF повышала безрецидивную выживаемость на 28% и общую выживаемость на 30% при медиане времени наблюдения, равной 55 мес.

б. Поскольку опухоли с эстрогеновыми рецепторами менее чувствительны к химиотерапии, эффект от добавления такса нон у таких больных не столь выражен, как при опухолях без рецепторов, и проявляется позже, однако выживаемость все равно повышается.

в. Оптимальная схема с включением таксанов еще не разработана. Как будет показано ниже, увеличение выживаемости зависит не только от добавления таксанов, но и от выбранной схемы.

«>химиотерапия заключается в более частом введении стандартных доз цитостатиков. В крупном испытании (Citron et al., 2003) женщины с метастазами в лимфоузлы получали 4 курса по схеме АС и далее 4 курса паклитаксела. У тех больных, которым курсы проводили каждые 2 нед (на фоне Г-КСФ), безрецидивная выживаемость была выше на 26%, а общая — на 31 % по сравнению с больными, которые получали химиотерапию каждые 3 нед (без Г-КСФ). Неясно, впрочем, учащенным введением каких именно препаратов (схемы АС или паклитаксела) обусловлен столь выраженный эффект. Ключевую роль могло сыграть введение паклитаксела каждые 2 нед, так как при IV стадии такая схема помогает лучше, чем введение с интервалами 3 нед. Схема АС плюс паклитаксел каждые 2 нед не сравнивалась со схемой АС плюс доцетаксел каждые 3 нед и схемой ТАС. Проходят испытания, посвященные этим вопросам. Противопоказания

«>рак in situ независимо от размера опухоли и возраста больной,

2) опухоли до 0,5 см (Т 1а) без метастазов в лимфоузлы независимо от наличия гормональных рецепторов.

б. Сопутствующие заболевай ия, при которых ожидаемая продолжительность жизни не превышает 5 лет или побочные действия химиотерапии неприемлемы.

«>Ингибиторы ароматазы нарушают переход надпочечниковых андрогенов — андростендиона и тестостерона — в эстрон и эстрадной в периферических тканях. Эти препараты не влияют на синтез эстрогенов и прогестерона в яичниках и поэтому неприменимы у женщин с сохраненной функцией яичников.

а. По данным ряда рандомизированных испытаний при метастаз ирующих опухолях у женщин в постменопаузе, ингибиторы ароматазы (летрозол и анастрозол) увеличивают время до прегрессирования по сравнению стамоксифеном.

б. Анастрозол переносится лучше тамоксифена, и эти препараты были сравнены в качестве адъювантной терапии. В испытании АТАС 9366 женщин в постменопаузе с ранними стадиями рака молочной железы в течение 5 лет получали анастрозол, 1 мг/сут, тамоксифен, 20 мг/сут, или их сочетание (АТАС Trialists’ Group, 2002). При медиане продолжительности наблюдения, равной 48 мес, анастрозол по сравнению с тамоксифеном увеличивал безрецидивную выживаемость на 18% и безрецидивный период на 22% при опухолях с эстрогеновыми рецепторами. В группе, получавшей оба препарата, результаты были такими же, как на фоне одного тамоксифена. Кроме того, после 5 лет лечения анастрозолом риск рака второй молочной железы на фоне анастрозола был на 44% ниже, чем на фоне тамоксифена. Таким образом, анастрозол наряду с тамоксифеном может применяться в качестве адъювантной терапии у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит гормональные рецепторы.

в. В испытании МА-17 (Gossetal., 2003) сравнивали летрозол и плацебо у 5187 женщин в постменопаузе, до этого получавших адъювантную терапию тамоксифеном в течение 4,5—5,5 года. Лечение планировалось на 5 лет, но уже первый анализ при медиане времени наблюдения, равной

2,4 года, показал увеличение безрецидивной выживаемости с 87 до 93%. Кроме того, летрозол снижал риск рака второй молочной железы на 46%. Улучшение результатов не зависело от наличия метастазов в лимфоузлы. Соответственно, после 5 лет лечения тамоксифеном можно рекомендовать переход на летрозол.

3. Выключение функции яичников. При опухолях с эстрогеновыми рецепторами у женщин детородного возраста овариэкто-мия помогает примерно также, как схема CMF. Вероятно, медикаментозная Кастрация, -и, ж. Удаление мужских или женских половых желёз с помощью хирургической операции или подавление их функций гормонами или облучением, проводят преим. при опухолях.

«>кастрация (с помощью аналогов гонадолибе-рина) действует не хуже хирургической. Неизвестно, показана ли кастрация тем женщинам, у которых после химиотерапии (с тамоксифеном или без него) сохраняются менструации. Кроме того, с другими схемами химиотерапии (за исключением CMF) эффективность кастрации не сравнивали. Проходят 3 крупных испытания, посвященные этим важным вопросам.

4. Химиотерапия и гормональная терапия должн ы назначаться последовательно: вначале завершают адъювантную химиотерапию, а затем переходят на тамоксифен, поскольку одновременное лечение ухудшает результаты. Для ингибиторов ароматазы таких данных нет.

Опубликовано в журнале:
Современная онкология »» 2010, № 3, Т.12

Н.С.Бесова, В.А. Горбунова
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Несмотря на постоянное расширение спектра эффективных цитостатиков, проблема лечения резистентного к химиотерапии (XT) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) остается по-прежнему актуальной.

Выявление метастазов на различных этапах развития злокачественного процесса наблюдается у 30-80% больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Внедрение в клиническую практику последнего десятилетия новых противоопухолевых препаратов привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, однако медиана продолжительности жизни больных мРМЖ пока еще колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость составляет 26,7% [2].

Основные достижения таргетной терапии связаны с трастузумабом, кардинально изменившим прогноз больных HER2-позитивным РМЖ. Амплификация гена HER2/neu при РМЖ встречается приблизительно в 25% случаев и требует отдельного рассмотрения. Вопросов лечения данной подгруппы пациенток мы не будем касаться.

Наиболее активными при РМЖ препаратами, обладающими различным механизмом противоопухолевого действия, являются антрациклины и таксаны. Антрациклины связывают ДНК топоизомеразу II, включая и аденозинтрифосфатзависимый способ расхождения нитей ДНК, в результате чего происходит формирование реактивных кислородных соединений. Таксаны обратимо связывают (β-тубулин, стабилизируя таким образом гуанозиндифосфат — связанную форму (β-тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и стимуляции полимеризации тубулина из-за отсутствия гуанозинтрифосфата. Результатом действия препаратов является остановка клеточного роста и индукция апоптоза [1].

Комбинации, включающие антрациклины и таксаны, широко применяются в 1 -й линии терапии мРМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT. Повторное или длительное назначение этих препаратов зачастую приводит к формированию опухолевой резистентности к ним.

Клинически резистентность к антрациклинам и таксанам определяется как прогрессирование болезни (ПБ) в течение 6-12 мес после окончания нео- или адъювантной XT, а также как ПБ, зарегистрированное на фоне XT или в течение 3 мес после введения последней дозы цитостатиков по поводу мРМЖ [3,4].

Механизмы развития резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам включают гиперэкспрессию транспортных белков, удаляющих цитостатик из опухолевой клетки, мутации генов, гиперэкспрессию β-III-тубулина или изменения, связанные с сигнальными белками [5, 6]. В основе механизма развития резистентности к антрациклинам лежит повышенная экспрессия транспортных белков, осуществляющих выведение препарата из опухолевой клетки, таких как Р-170 гликопротеин (P-gp) и белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1). Следствием гиперэкспрессии этих белков является усиленный выброс цитостатиков из клетки. Этот же механизм вовлекается и в процесс формирования резистентности к таксанам. Другим механизмом развития резистентности к таксанам является повышение экспрессии белка β-III -тубулина (изотипа β -тубулина III класса), аффинитет к которому у ингибиторов микротубулина значительно снижен [7].

В случаях приобретенной резистентности опухоль может стать резистентной не только к использованным препаратам, но и к широкому спектру цитостатиков с различным механизмом действия. Вероятность достижения значительного эффекта от дальнейшей XT в подобных случаях прогрессивно снижается, а вероятность развития тяжелых, вплоть до жизнеугрожающих, побочных эффектов возрастает [8].

Целью лекарственной терапии мРМЖ является максимальный контроль опухолевых симптомов и предупреждение осложнений, связанных с опухолью, а также максимально возможное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных путем оптимальной XT и минимальной ее токсичности [9]. При выборе оптимального режима лекарственной терапии учитываются как характеристики пациентки: возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус, общий функциональный статус, персональные предпочтения, так и характеристики заболевания: локализация и распространенность метастатического процесса, гормональный (и HER2/neu) статус опухоли, характер предшествующей терапии, ее эффективность и переносимость, длительность безрецидивного/беспрогрессивного периода [10].

Нерешенной проблемой XT резистентного мРМЖ является вопрос о целесообразности использования комбинаций противоопухолевых агентов по сравнению с их последовательным назначением в монорежиме.

В настоящее время I.Park опубликовал результаты исследования, в котором проведено сравнение эффективности комбинации гемцитабина с винорельбином (n=42) и их последовательного назначения (n=40) во 2-3-й линии лечения мРМЖ [11]. Достоверных различий в терапевтической эффективности и токсичности не получено.

При развитии резистентности к антрациклинам, как правило, назначаются таксаны, если они не использовались ранее: доцетаксел, паклитаксел, абраксан. При назначении паклитаксела предпочтение отдается еженедельному режиму введения как более эффективному и менее токсичному по сравнению со стандартным введением 1 раз в 3 нед.

При дальнейшем прогрессировании процесса после таксанов возможно применение капецитабина, гемцитабина, пегилированного липосомального доксорубицина, винорельбина, хотя их эффективность в данном случае крайне низка (табл. 1).
Оптимизм в этой ситуации вселяют результаты исследования нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов, наиболее ярким представителем которого является иксабепилон.

Эпотилоны получены путем естественной ферментации миксобактерии Sorangiumcellulosum. Основными компонентами являются эпотилоны А и В. Механизм противоопухолевого действия эпотилонов аналогичен такса-новому: связывание с β -тубулином микротрубочек, блокада их деполимеризации и стимуляция полимеризации, что приводит к стабилизации микротубулярного аппарата, остановке митоза в фазе G2/M с последующим апоптозом опухолевых клеток.

Иксабепилон (BMS-247550, aza-epothilone В) является первым полусинтетическим аналогом эпотилона В. Несмотря на сходный механизм действия, иксабепилон обладает рядом преимуществ перед таксанами вследствие отличия в химической и пространственной структуре молекулы. Благодаря структурным особенностям иксабепилон сохраняет активность при мутациях β -тубулина в местах его связывания с паклитакселом, подавляет динамическую нестабильность β -III-тубулина, сохраняя активность при его экспрессии, не индуцирует гиперэкспрессию P-gp и MRP1, практически не вступает во взаимодействие с ними. Как показано на экспериментальных моделях РМЖ, иксабипелон сохраняет противоопухолевую активность в отношении клеточных линий и перевиваемых опухолей, резистентных к XT антрациклинами, таксанами, капецитабином [18, 19].

Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы по изучению эффективности XT мРМЖ после лечения антрациклинами и/илитаксанами

Примечание. N — число предшествующих режимов XT по поводу мРМЖ, n — число больных, МВДП — медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации ПБ, но не смерти больной). МВБП — медиана выживаемости без ПБ (ВВП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации прогрессирования болезни или смерти больной), MOB — медиана общей выживаемости, ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин, АХТ — адъювантная XT, НеоАХТ — неоадъювантная XT, р/д — раз в день, д — дней, 95% ДИ — 95% доверительный интервал.

источник