Меню Рубрики

Таксол при раке молочной железы

Резюме. Представлены результаты кооперативных клинических испытаний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения паклитаксела в адъювантной и неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы (РМЖ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксела в режиме монотерапии и в комбинации с другими цитостатиками и таргетными препаратами, в том числе у больных с резистентностью к антрациклинам и у больных с прогностически неблагоприятными молекулярно-генетическими подтипами РМЖ (трижды негативный, базальный, с гиперэкспрессией HER2/neu).

Паклитаксел – мощный митотический ингибитор растительного происхождения, используемый в химиотерапии (ХТ) больных со злокачественными опухолями. Механизм его действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Препарат стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их за счет подавления деполимеризации, что приводит к нарушению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. Установлены и иные механизмы противоопухолевого действия препарата. В частности, показано, что паклитаксел является исключительно эффективным индуктором фосфорилирования белка BсL-2 и апоптоза экспрессирующих его опухолевых клеток (ОК). Эти данные получены при изучении механизма действия препарата в отношении резистентных к гормональной терапии (ГТ) BсL-2+ клеток рака предстательной железы [1].

Далее, было сообщено о том, что паклитаксел обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом, а опосредована изменением реакции эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза. При этом паклитаксел действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности [2]. До настоящего времени в клинических исследованиях продемонстрирована эффективность, разработаны основные показания и схемы применения паклитаксела при лечении больныхраком молочной железы (РМЖ), легкого, яичника, слизистой оболочки полости рта, рото- и носоглотки, гортани, саркомы Капоши. В ряде случаев при разработке новых схем лекарственного лечения паклитаксел выступает в роли золотого стандарта; в частности, на его фоне исследуют эффективность таргетных препаратов, влияющих на различные молекулярные мишени. Разрабатываются также новые режимы и комбинации введения паклитаксела с целью индивудуализации ХТ на основе молекулярно-генетического типирования злокачественных опухолей. Настоящий обзор посвящен анализу результатов применения паклитаксела в лечении больных с ранним РМЖ – одним из самых распространенных опухолевых заболеваний современности.

Системная адъювантная терапия по поводу раннего РМЖ была внедрена в клиническую практику на основании представлений о том, что отдаленные системные микрометастазы (или изолированные ОК) отмечают у многих больных уже на момент установления исходного диагноза. В пользу этой точки зрения говорил факт, что у 30% больных РМЖ при отсутствии поражения лимфатических узлов (ЛУ) на момент проведения хирургической операции и при видимом местном контроле заболевания в конечном счете наступало его рецидивирование [3]. В 90-е гг. ХХ в. на основании метаанализа нескольких сотен проспективных рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовало несколько тысяч больных, было установлено, что системная адъювантная ГТ и ХТ снижают вероятность рецидива заболевания и летального исхода приблизительно на 20% [4, 5]. Фактическая степень такого снижения зависит от ряда прогностических факторов, связанных как с состоянием организма больного, так и с молекулярно-биологическими характеристиками опухоли. Указанные результаты стали убедительным аргументом в пользу проведения полихимиотерапии (ПХТ) при ранних формах РМЖ. Несколько позже Международная группа (International Consensus Panel) рекомендовала расширить сферу адъювантного применения ХТ, не ограничиваясь больными РМЖ с пораженными ЛУ; рекомендации распространились на больных РМЖ, относящихся к группе «промежуточного или высокого риска» даже при отсутствии поражения ЛУ [6]. Первой схемой адъювантного лечения при РМЖ, внедренной в клиническую практику, была схема CMF (циклофосфамид, метотрексат, флуороурацил), которая используется и в настоящее время [7]. На протяжении последующих 10–15 лет для лечения больных группы высокого риска примененяли схемы, содержащие антрациклины, в частности АС (доксорубицин и циклофосфамид), FAC (флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид), ЕС (эпирубицин и циклофосфамид) или FEC (флуороурацил, эпирубицин и циклофосфамид). Анализ результатов 11 рандомизированных испытаний, проведенных Группой исследователей ранних форм РМЖ (Early Breast Can cer Trialists’ Collaborative Group – EBCTC), подтвердил, что схемы, содержащие антрациклины, дают лучшие результаты как в отношении рецидивирования заболевания, так и в отношении летальности при сравнении со схемами типа CMF [8].

Активность паклитаксела при лечении пациенток с РМЖ исходно была описана в 4 ранних испытаниях с использованием 24- или 3-часового вливания препарата (в дозе 175 и 135 мг/м2) бо льным с метастатическими формами РМЖ. В двух из упомянутых испытаний противоопухолевое действие паклитаксела отмечали у больных с резистентностью к антрациклинам. Лучший эффект был достигнут при использовании дозы 175 мг/м2 (3-час инфузия) [9, 10].

В 1994 г. группа CALGB вместе еще с тремя американскими кооперативными группами (ECOG, SWOG и NCCTG) начала крупномасштабное базовое рандомизированное испытание по оценке эффективности адъювантного лечения в отношении общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания больных РМЖ с поражением ЛУ.

В соответствии с программой исследования сравнивали эффективность схемы АС+Т: применение трех доз доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м2, всего четыре курса с интервалом в 3 нед) с последующим введением паклитаксела (175 мг/м2, четыре курса с интервалом 3 нед), – и схемы АС (без ХТ паклитакселом).

Средний срок наблюдения составил 30,1 мес; рецидивирование местного заболевания или развитие отдаленных метастазов, а также летальный исход в отсутствие рецидива были зарегистрированы у 341 (22%) больной в группе АС и 283 (18%) больных в группе АС+Т. В группе АС было 192 (12%) летальных исхода и в группе АС+Т – 150 (10%). У больных, получавших АС, а затем паклитаксел, отмечали 22% снижение риска рецидива заболевания по сравнению с больными, леченными по схеме АС (риск 0,78; 95% ДИ 0,67–0,91;р=0,022). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на продолжительность периода без признаков заболевания (риск 0,98; ДИ 95% 0,80–1,18; р=0,80). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что продолжительность периода без признаков заболевания была достоверно выше у больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p = 0,0026). При корректировке согласно модели Кокса в отношении тех же ковариат лечение паклитакселом давало сильную корреляцию с увеличением общего срока выживания (риск 0,74; ДИ 95% 0,60–0,92; р=0,0065). Иными словами риск летального исхода для больных, рандомизированных в группу АС+Т, по сравнению с больными группы АС был снижен на 26%. Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на общую продолжительность жизни (риск 0,93). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что общая выживаемость была значительно большей для больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p=0,0076). Профиль безопасности схемы АС+Т оказался удовлетворительным; показатели гематологической и прочих типов токсичности не превышали таковые при режимах адъювантного лечения без паклитаксела [8].

Было проведено исследован ие интенсифицированной (лечение с интервалом в 2 нед) последовательной адъювантной ХТ с использованием доксорубицина, паклитаксела и цикслофосфамида в группе из 42 больных с пораженными ЛУ. После 4-летнего срока наблюдения у 78% больных не отмечали прогрессирования заболевания [10]. В другом независимом исследовании того же режима ПХТ при среднем сроке наблюдения 15 мес были свободны от признаков заболевания 93% больных [11].

Ряд проведенных в Европе и США исследований, посвященных различным режимам применения паклитаксела и его сочетаниям с другими цитостатическими агентами позволили сделать вывод о необходимости включения этого препарата в программы адъювантного лечения при раннем РМЖ, особенно для пациенток, относящихся к группе высокого риска. В настоящее время перспективным представляется изучение интенсифицированных (за счет сокращения интервалов между курсами, то есть «уплотнения» дозы, dose-dense) режимов ХТ. Так, убедительные преимущества использования еженедельных (weekly) введений паклитаксела по сравнению со стандартным режимом для группы больных РМЖ высокого риска были продемонстрированы в исследовании [12].

В современных исследованиях, посвященных адъювантному лечению РМЖ, паклитаксел выступает в роли золотого стандарта; эффективность изучаемых таргетных агентов исследуют на фоне паклитаксела. Первым препаратом молекулярного действия, доказавшим свою эффективность в таких исследованиях, стал трастузумаб. В основу его регистрации легли результаты исследований HERA, NSABP B-31 и NCCTG N9831, полученные после оперативных вмешательств у 3,5 тыс. больных РМЖ [13]. В комбинированный анализ были включены больные с HER2/neu-положительным РМЖ с вовлечением ЛУ либо без поражения ЛУ из группы высокого риска. Все больные получали комбинацию доксорубицина и циклофосфамида, а затем – монотерапию паклитакселом. В основной группе одновременно с терапией паклитакселом или после ее окончания начинали трастузумаб, продолжительность введения которого составляла 1 год. 3-летнее наблюдение продемонстрировало достоверное снижение (относительный риск = 0,48) частоты рецидивов РМЖ, контралатерального рака или смерти от рецидива в группе пациенток, получавших терапию АС+Т и трастузумабом.

Одним из наиболее перспективных цитотоксических агентов в последние годы считается иксабепилон (полусинтетический аналог эпотилона В, связыва ющийся с β-тубулином, что вызывает стабилизацию микротрубочек, остановку клеточного цикла в G2/M с последующим апоптозом). Недавно начато исследоване эффективности адъювантной терапии иксабепилоном на фоне еженедельного введения паклитаксела (с последующим АС) у больных трижды негативным РМЖ. Профиль безопасности такого режима оценен как допустимый, наблюдения больных с целью оценки общей и безрецидивной выживаемости продолжаются [14].

Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований показал, что неоадъювантная ХТ увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость больных местно-распространенным РМЖ [15], однако целесообразность первичной ХТ при ранних операбельных формах РМЖ все еще является предметом дискуссий. Проведено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых сопоставляли эффективность пред- и послеоперационной ХТ; при изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости [16–18]. Базовым исследованием, посвященным эффективности неоадъювантной ХТ при РМЖ, является NSABP B-18 (National Surgical Breast and Bowel Project) [19]. В этом исследовании проведено сравнение эффективности 4 курсов ХТ по схеме АС до и после операции. Проведение неоадъювантной ХТ позволило увеличить количество органосохраняющих операций (ОСО) до 68% по сравнению с 60% в группе пациенток, получавших только адъювантную ХТ.

Достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения выявлено не было. При более позднем подгрупповом анализе было установлено, что как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом (ПМР) опухоли после неоадъювантной ХТ, что подтвердилось и в других проектах [20]. На этом основании, одной из главных задач неоадъювантной терапии было признано достижение ПМР. Поиск активных режимов неоадъювантного лечения привлек внимание к таксанам, в частности к паклитакселу. Основанием для этого послужили данные многочисленных исследований высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ: частота клинических ответов при монотерапии паклитакселом в качестве первой линии достигала 30–60% [21], при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрациклинам – 20–40% [22]. Одно из первых рандомизированных исследований неоадъювантной ХТ с включением паклитаксела предполагало проведение 4 курсов по схеме АТ (доксорубицин/паклитаксел) в сравнении с 4 курсами режима FAC (флуороурацил + доксорубицин + циклофосфамид). Были получены достоверные различия в частоте полных клинических (34,4 против 10,7%) и морфологических (27,5 против 7,1%) регрессов в пользу режима АТ [23].

Весьма интересны результаты исследования, в котором сравнивали два варианта предопера ционного введения паклитаксела: 4 стандартных курса с 3-недельными интервалами и 12 курсов еженедельного введения (80 мг/м2 12 нед подряд для пациенток без метастазов в подмышечных ЛУ (N-) и 150 мг/м2 3 нед подряд с последующим недельным перерывом для пациенток с метастазами в ЛУ (N+)) [24]. Далее все больные получали 4 курса ХТ FAC. В исследование были включены 258 больных РМЖ T13N0-1М0. Частота ПМР была достоверно выше при еженедельном (dose-dense) введении паклитаксела и достигала 28% у пациенток N+ и 29,4% у пациенток N- против 13,6% в контрольной группе.

Весьма обнадеживающими выглядят и результаты нескольких других исследований эффективности еженедельного введения паклитаксела. Французские исследователи оценивали комбинацию эпирубицина и паклитаксела (соответственно 40 мг/м2 и 80 мг/м2, еженедельно 6 нед подряд, два цикла с интервалом в 2 нед). В исследование включали больных «воспалительным» и местно-распространенным (Т4) РМЖ. Результаты лечения весьма впечатляющие – при небольшой токсичности у 72% больных был достигнут регресс, в т.ч. ПМР – в 14% случаев [25]. Еще более многообещающими выглядят результаты исследования, в котором 40 больным с операбельным РМЖ (T2-3N0-1) было проведено следующее лечение: цисплатин (30 мг/м2), эпирубицин (50 мг/м2), паклитаксел (120 мг/м2) еженедельно 8 нед подряд с поддержкой колониестимулирующими факторами. Клинический регресс был достигнут у 98% пациенток, в том числе у 50% полный. У 50% пациенток было зарегистрировано полное исчезновение опухоли в молочной железе, а у 35% – в молочной железе и подмышечных ЛУ! [26].

В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании 247 больных РМЖ (T2-3N0-1) были рандомизированы в группы, получавшие неоадъювантно ХТ в режиме АС или АТ (доксорубицин/паклитаксел 200 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии). В группе получавших ХТ с паклитакселом достоверно чаще отмечали клинический регресс, ПМР (16 против 10% в группе АС), а также чаще выполняли ОСО [27].

Читайте также:  Можно ли вылечить рак груди одной химиотерапией

В исследовании ETNA, включавшем 191 больную, сравнивали эффективность 4 и 6 циклов неоадъювантной ХТ в режиме АТ. Получены результаты в пользу 6 курсов (17% ПМР против 5% в группе, где проводили 4 курса ХТ) [28]. В исследовании AGO [29] сравнивали эффективность стандартного режима ЕТ (эпирубицин 90 мг/м2 + паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед; всего 4 курса) и дозоуплотненной ХТ эпирубицином (150 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса), затем паклитакселом (250 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса) с поддержкой колониестимулирующими факторами. В исследование включена 631 больная РМЖ (с размером опухоли >3 см). При предварительном анализе результатов лечения 475 больных в группе дозоуплотненной терапии достоверно чаще отмечали ПМР (18 против 10% в контрольной группе), отсутствие метастазов опухоли в подмышечных ЛУ (51 против 42%), а также чаще выполняли ОСО (66 против 55%).

Интересные и важные результаты были получены в исследовании [30], в котором авторы определяли молекулярно-генетическому подтип опухоли у 82 больных РМЖ, получавших неоадъювантную ХТ паклитакселом, а затем флуороурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом. После операции определяли степень морфологической регрессии опухоли вследствие неоадъювантного воздействия. Оказалось, что опухоли базального подтипа и подтипа ERBB2+ имели самую высокую частоту ПМР – по 45%, опухоли люминального подтипа – 6%; в опухолях, клетки которых были подобны нормальному эпителию молочных желез, не было зарегистрировано ни одного случая ПМР. Данные этого исследования послужили основанием для проведения ряда исследований эффективности неоадъювантной ХТ с включением паклитаксела у больных тройным негативным РМЖ – самым агрессивным подтипом опухоли этой локализации. В настоящее время получены достаточно обнадеживающие результаты. Так, в исследовании с участием больных местно-распространенным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота общих ответов составила 86%, а ПМР – 40% при проведении четырех курсов предоперационной ХТ эпирубицином, цисплатином и флуороурацилом с последующим назначением (3 еженедельных курса) [31].

В исследовании II фазы у больных с тройным негативным подтипом РМЖ изучают противоопухолевую активность сочетания цисплатина с паклитакселом и доксорубицином: отмечен синергизм цисплатина с паклитакселом для антрациклин-устойчивых РМЖ; наблюдение за пациентками продолжается [32].

Продолжается изучение эффективноси применения паклитаксела и трастузумаба у больных Her2/neu+ РМЖ в неоадъювантном режиме. Больные операбельным РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu получали до операции 4 курса ХТ паклитакселом и далее 4 курса FEC с еженедельным введением трастузумаба или без него. Такая схема лечения убедительно повысила частоту ПМР (67 против 25%) [32]. Это направление представляется очень перспективным.

В настоящее время изучается эффективность комбинации паклитаксела с антиангиогенными препаратами (бевацизумаб) и ее сочетания с различными цитостатиками (карбоплатин, доксорубицин+циклофосфамид) у больных ранним и распространенным базальноподобным РМЖ (сайт National Cancer Institute, USA).

Обобщая приведенные данные, следует заключить, что паклитаксел – один из наиболее активных препаратов, используемых в лечении больных РМЖ, который доказал свою эффективность в различных клинических ситуациях. Несомненные успехи в комбинированном лечении больных с ранним РМЖ, в первую очередь, прогностически неблагоприятных случаев из группы высокого риска, в немалой степени являются следствием внедрения этого мощного цитостатического агента в клиническую практику.

  1. Haldar S, Chintapalli J, Croce CM. TAXOL induces bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells. Cancer Res 1996; 56: 1253–5.
  2. Belotti D, Vergani V, Drudis T, et al. The microtubuleaffecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Res 1996; 2: 1843–9.
  3. Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: Past, present, and future. Semin Oncol 1978; 5: 385–94.
  4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339 (8784): 1–15.
  5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339 (8785): 71–85.
  6. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90 (21): 1601–8.
  7. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. New Engl J Med 1981; 304 (1): 10–5.
  8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 352: 930–42.
  9. Reichman BS, Se >О.В. Пономарева

Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина

источник

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает 1-е или 2-е место (20-25% всех случаев рака). По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирают от рака молочной железы 590 тыс. женщин.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания.

Стадии рака молочной железы (классификация TNM, издание 6, 2002г.)

Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия I T1* N0 M0
Стадия IIA T0 N1 M0, T1* N1 M0, T2 N0 M0
Стадия IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0
Стадия IIIA T0 N2 M0, T1*N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0
Стадия IIIB T4 N0 M0, T4 N1 M0, T4 N2 M0
Стадия IIIC Tлюбое N3 M0
Стадия IV Tлюбое Nлюбое M1

Своеобразное течение река молочной железы и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

Рак молочной железы относится к гормонозависимым опухолям, и, соответственно, гормонотерапия является одним из важнейших методов лечения этого заболевания.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохраненной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, глюкокортикоидов.

Изучаются возможности использования препаратов из группы антипрогестинов (мифепристон, онапрестон) и антиандрогенов (бикалутамид).

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения эстрогенрецепторположительных опухолей 50-60%, тогда как при эстрогенрецепторотрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM\’s) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс).

Ингибиторы ароматазы предупреждают синтез эстрогенов, который в менопаузе происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматазации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), и стероидный ингибитор ароматазы экземестан (Аромазин).

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии рака молочной железы.

Рак молочной железы — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов, прежде всего к доксорубицину (эффективен у 40% больных, аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона), циклофосфамиду (эффективность 35%), метотрексату (эффективность 35%), фторурацилу и тегафуру (эффективность 25%). В 1990-е годы в клиническую практику вошли новые препараты: паклитаксел (Таксол) — эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — эффективность 57-75%, винорельбин (Навельбин) — эффективность 41-51%, капецитабин (Кселода) 2-я линия — 20-36%, гемцитабин (гемзар) 2-я линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER-2/neu эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное MKA к EGFR — HER-2/neu.

Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы

Больные операбельные раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения. Исключение составляет лишь небольшая группа прогностически благоприятных больных старше 35 лет с высоко дифференцированной (G1) гормонально чувствительной (ЭР+ПР+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлы (Т1а N0 M0).

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размеры первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли, а также гиперэкспрессия HER-2\neu.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 изучается целесообразность выключения функции яичников с помощью аналогов LH-RH в течение 2 лет.

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (АС, FAC) или 6 курсов CMF. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после проведения химиотерапии назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории больных является выключение функции яичников с последующим назначением тамоксифена.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используется тамоксифен в течение 5 лет.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем — тамоксифена. У больных старше 70 лет основой адъювантной химиотерапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, AC или 6 курсов классического СMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении 3 лимфоузлов и менее и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается прием тамоксифена, но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение химиотерапии с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется проведение только химиотерапии.

Пока не является стандартным использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена с адъювантной целью, однако результаты последних исследований показывают, что в ближайшее время ингибиторы ароматазы займут место в адъювантной гормонотерапии либо в виде дополнительной гормонотерапии после окончания приема тамоксифена, либо вместо него, особенно в случае ЭР+ПР-опухоли.

Показано, что у больных в менопаузе при рецепторположительных РМЖ продолженное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг\сут после окончания пятилетнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42%.

У больных с HER-2/neu+++РМЖ в рандомизированных исследованиях оценивается значение адъювантного использования трастузумаба (Герцептина).

Для проведения предоперационного лечения чаще всего используется химиотерапия, однако у определенных групп больных в настоящее время активно изучаются возможности предоперационной гормонотерапии. Проведение предоперационной химиотерапии показано тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющих операций на I этапе. Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Современные исследования подтверждают перспективность интенсификации предоперационной химиотерапии за счет увеличения числа курсов лечения (с 4 до 6) и использования новых цитостатиков (таксаны). Так, 6 предоперационных курсов комбинации паклитаксел + доксорубицин приводит к повышению частоты полных ремиссий с 17 до 28%. Изучаются возможности использования паклитаксела и доцетаксела в адъювантной химиотерапии, уточняется время их использования (до и после операции). Добавление доцетаксела и увеличение продолжительности предоперационной химиотерапии (4АС+ 4 курса доцетаксела) привело к 2-кратному росту морфологических полных регрессий с 14 до 26% (NSABP B-27).

Химиотерапия рака молочной железы (РМЖ)

В качестве лечения первой линии ХТ показана следующим категориям больных РМЖ: 1) ЭР-отрицательные опухоли, 2) множественные метастазы, 3) быстро прогрессирующие агрессивные опухоли.

Наиболее эффективные препараты при раке молочной железы: 1) алкилирующие агенты (Циклофосфамид, Ифосфамид, Мелфалан, Сарколизин, Тиофосфамид), 2) антрациклины (Доксорубицин, Фарморубицин, Митоксантрон), 3) антиметаболиты (5-Фторурацил, Фторафур, Гемцитабин, Кселода, Метотрексат), 4) винкаалкалоиды (Винкристин, Винбластин, Навельбин), 5) таксаны (Таксол, Таксотер, Интаксел), 5) препараты платины (Цисплатин, Оксалиплатин).

В качестве 1 линии ХТ у больных распространенным процессом используют комбинации с антрациклинами и таксанами. В качестве 2 линии после антрациклинов используют таксаны и комбинации, включающие Винорельбин, Гемцитабин, Капецитабин, Митомицин С, Цисплатин.

При метастазах РМЖ в кости эффективна комбинация Летрозола или Анастрозола с Доксорубицином и со схемой, его содержащей. Бисфосфонаты (Аредиа, Бонефос, Бондронат, Зомета) облегчают боли, снижают риск патологических переломов и гиперкальциемии, способствуют репаративным процессам в костях.

У больных с метастазами РМЖ в головной мозг показано применение Ломустина, Кармустина, Нидрана или Темозоломида.

Монохимиотерапия рака молочной железы

1) Абраксан (альбумин-связанный Паклитаксел; 260 мг/м2 30-минутная инфузия) = превосходит обычный Паклитаксел по эффективности (р 50% Рм, 6) Доцетаксел >50% Рм, 7) Идарубицин (внутрь 45 мг/м2 1 раз в 3 недели или 15 мг/м2 еженедельно), 8) Карбоплатин, 9) Капецитабин, 10) Метотрексат, 11) Митоксантрон = 28% Рм, 12) Митомицин С, 13) Оксалиплатин = 21% Рм у больных, получавших антрациклины и таксаны, 14) Паклитаксел >50% Рм, 15) Тиофосфамид, 16) УФТ, 17)Хлорбутин, 18)Циклофосфамид, 19)Фторурацил,20)Фторафур, 21) Цисплатин, 22) Эпирубицин.

Абраксан (260 мг/м2 в течение 30 мин) = частичные Рм у 4 из 17 больных (24%) РМЖ с прогрессированием при лечении Паклитакселом или Доцетакселом.

Читайте также:  Что такое дистрофия клеток при раке молочной железы

Винбластин (5-дневная в/в инфузия) = 40% Рм

Виндезин (1,5 мг/день постоянная в/в инфузия в течение 5 дней через каждые 4 недели) = частичные Рм у 4 из 35 больных (11%), ранее получавших ХТ

Винорельбин (Навельбин; 25-30 мг/м2 в/в один раз в неделю) = 30-50% Рм длительностью 21-31 недель.

Винорельбин (30 мг/м2 в/в еженедельно) = 32-46% Рм у первичных больных и 16% у ранее получавших антрациклины.

Винорельбин = 30-40% при ХТ первой линии и 17% — при второй и последующих линиях.

Винорельбин = 12-25% Рм у больных метастатическим РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны.

Гексаметилмеламин = 0-30% Рм.

Гемцитабин (800-1250 мг/м2 30-минутные инфузии в 1, 8, 15 дни циклами по 28 дней) = 25% Рм.

Доксил (50 мг/м2 один раз в 4 недели) в сравнении с Доксорубицином = терапевтический эффект и общая ПЖ в обеих группах были сходными, но переносимость Доксила была значительно лучше, чем Доксорубицина; у Доксила были менее выраженными кардиотоксичность (р=0,04), нейтропения, тошнота, рвота и алопеция.

Доксорубицин в сравнении с Паклитакселом в качестве моно-ХТ первой линии у больных распространенным РМЖ = Доксорубицин более эффективно устраняет боли, особенно боли в костях, но хуже переносится больными, чем Паклитаксел [Кгатег 1А., Сшгап В., Р1ссаг1 М. е! а. 2000].

Доцетаксел (Таксотер; 100 мг/м2 в 1 день трехнедельного цикла) = 30% Рм у 203 больных РМЖ, рефрактерных к антрациклинам.

Доцетаксел = эффективность у 73,6% больных РМЖ с метастазами в печени.

Доцетаксел в/в посредством 1-часовой инфузии в дозе 100 мг/м2 один раз в 3 недели. Другой менее токсичный режим — еженедельно в дозе 35-40 мг/м2 в течение 6 недель циклами по 8 недель; при еженедельном режиме наблюдается необычная для 3-недельного режима — слезоточивость 2 степени у 52% больных; частота Рм при еженедельном режиме — 33-48%.

Доцетаксел (35 мг/м2 30-минутная инфузия в 100 мл 0,9% NаСl один раз в неделю в течение 6 недель с 2-недельным перерывом, премедикация: Дексаметазон за 1 ч перед началом инфузии Доцетаксела; затем режим введения Доцетаксела был модифицирован: 35 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни с периодичностью циклов 4 недели, что позволило снизить частоту астений, вызывавшихся предыдущим режимом) = 33% Рм у 21 больной (>70 лет) метастатическим РМЖ, в т.ч. у 1 больной — полная Рм; токсичность была умеренной и выражалась в нейтропении, анемии, алопеции, астении, слезоточивости, выпадении ногтей.

Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 степени: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%).

Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 ст.: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%).

Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 50% и 36% Рм у 82 и 70 больных, медиана времени до прогрессирования — соотв. 6,0 и 4,8 мес., медиана ПЖ — соотв. 15 и 14 мес.

Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Паклитакселом (175 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 37,5% и 26,4% Рм (р=0,02), медиана выживаемости — 15,4 и 12,7 мес. (р=0,03), медиана времени до прогрессирования — 5,7 и 3,6 мес. (р 12I — М., Се1топ К., Воп1епЬа1 М. е! а. 1996].

Паклитаксел (100 мг/м2 1-часовая инфузия один раз в неделю в течение 8-14 недель) = 53% Рм (10% полных Рм) у 30 больных метастатическим РМЖ.

Паклитаксел (175 мг/м2 3-часовая инфузия один раз в неделю в течение 6 недель) = 86% Рм (18% полных Рм) у 22 больных распространенным РМЖ, схема токсична по сравнению со стандартной еженедельной дозой Паклитаксела (80 мг/м2) — более высокая частота фебрильной нейтропении и полиневропатии.

Паклитаксел = 50-60% Рм у ранее леченных больных.

Паклитаксел = 19-62% Рм у больных, не получавших ХТ, и 6-53% при ХТ второй линии.

Паклитаксел (80 мг/м2 еженедельно) у 82 больных РМЖ с первичной и приобретенной резистентностью к Доцетакселу = 19,5% Рм, в т.ч. при первичной резистентности (п=24) — 8,3% Рм и приобретенной резистентности (п=58) — 24,1% Рм. Т.о., еженедельное введение Паклитаксела проявляет умеренный эффект у больных РМЖ с приобретенной резистентностью к Доцетакселу, но не может быть рекомендовано больным с первичной резистентностью к Доцетакселу.

Паклитаксел (100 мг/м2 3-часовая инфузия 1 раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 1 раз в 3 недели) = соотв. 25% и 41% (р

Анализ на биопсию что это — подробная информация в статьях Европейского онкологического центра.

источник

Описание актуально на 08.09.2016

  • Латинское название: Taxol
  • Код АТХ: L01CD01
  • Действующее вещество: Паклитаксел (Paclitaxel)
  • Производитель: Bristol-Myers Squibb S.r.L. (Италия)

В 1 концентрата паклитаксела 6 мг. Глицерилрицинолеат макрогола, азот, этанол, как вспомогательные вещества.

Концентрат 6 мг/мл во флаконах по 5 мл и 16,7 мл.

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем из алкалоидов тисового дерева. Механизм действия обусловлен действием на микротрубочки — внутриклеточные структуры, стенка которых образована белком тубулином. По микротрубочкам происходит синтез органелл, и они поддерживают определенную форму клетки.

Паклитаксел, связываясь с белком тубулином, повышает его полимеризацию, а также стимулирует сборку микротрубочек и препятствуют их распаду. Чрезмерное образование не распадающихся микротрубочек приводит в итоге к нарушению формирования митотического веретена и подавлению клеточного цикла. Паклитаксел нарушает функцию клетки в определенных стадиях митоза и в интерфазе. Также он индуцирует неправильное расположение микротрубочек и вызывает образование из них звезд (астеров) при митозе. Отмечается дозозависимое подавление костного мозга. Обладает мутагенным и эмбриотоксически действием.

При в/в введении концентрация в плазме уменьшается в связи с двухфазной кинетикой. Кумуляции паклитаксела при повторных курсах не отмечается. Связывается с белками на 89%. Метаболизируется в печени изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. T1/2 вариабельно, от 13 до 52 часов. До 12,6 % дозы выделяется с мочой. Диализ не влияет на скорость выведения действующего вещества.

Применение Таксола показано при:

  • раке яичников (терапия 1-ой линии с цисплатином при распространенных метастазах или после лапаротомии и остаточной опухоли);
  • раке молочной железы (терапия 1-ой линии при метастатическом раке , адъювантная терапия при метастазах в лимфоузлах после проведения лечения, терапия 2 линии, если заболевания прогрессирует после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда);
  • немелкоклеточном раке легкого (терапии 1 линии с цисплатином или монотерапия, если не планируется хирургическое лечение и лучевая терапия;
  • саркоме Капоши (терапия 2 линии у СПИД больных).
  • повышенная чувствительность;
  • нейтрофилов меньше 1500/мкл и 1000/мкл у больных СПИД-ом с саркомой Капоши;
  • серьезные инфекции;
  • беременность;
  • грудное вскармливание.

С осторожностью назначают при тромбоцитопении, печеночной недостаточности, аритмии, перенесенном инфаркте миокарда, вирусных заболеваниях.

Часто встречаемые побочные реакции:

  • миелосупрессия, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения;
  • кровотечения;
  • тошнота, рвота, понос;
  • кожная сыпь, ощущение «приливов»;
  • периферическая нейропатия;
  • алопеция;
  • снижение АД, брадикардия;
  • артралгия, миалгия;
  • повышение уровня АСТ;
  • слабость.

Редко встречаемые побочные реакции:

  • фебрильная нейтропения и острый миелоидный лейкоз;
  • ангионевротический отек, озноб, анафилактический шок (очень редко);
  • двигательная невропатия;
  • судороги, атаксия, энцефалопатия;
  • кишечная непроходимость, колит, панкреатит, асцит, гепатонекроз;
  • одышка, кашель, плевральный выпот;
  • мерцание предсердий (очень редко);
  • зуд, сыпь, шелушение кожи, синдром Стивенса-Джонсона, флебит.

Препарат вводится инфузионно. Перед введением его разбавляют растворами натрия хлорида, декстрозы. Вводят обязательно через систему с фильтром.

При терапии 1 линии доза препарата 175 мг/м2 (3 часовая инфузия). Через 3 недели введение цисплатина 75 мг/м2.

При терапии 2 линии применяется монотерапия препарата — доза 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели.

При терапии 1 линии (режим монотерапии) — 175 мг/м2 в виде (3 часовая инфузия) раз в 3 недели.

При комбинации с трастузумабом — 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели. Лечение начинают на следующий день или в тот же день после первой дозы трастузумаба.

При комбинации с доксорубицином — 220 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели, через сутки после введения первого препарата.

При терапии 2 линии, которая назначается при диссеминированном заболевании после безуспешной комбинированной химиотерапии — 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) каждые 3 недели.

Перед каждым сеансом химиотерапии проводится премедикация из трех медикаментов.

Передозировка проявляется аплазией костного мозга, невропатиями, мукозитами. Специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическое лечение.

Выраженная миелосупрессия отмечается, если данный препарат вводят после цисплатина. Последний снижает клиренс паклитаксела на 33%.

При применении с доксорубицином повышается концентрация последнего в плазме. При длительном введении Таксола (в течение 24 ч), перед длительным введением доксорубицина (в течение 48 ч), отмечаются случаи стоматита и более выраженная нейтропения. При струйном введении сначала доксорубицина и трехчасовой инфузии паклитаксела не отмечалось изменений характера побочных эффектов.

Применение с циметидином, дексаметазоном, ранитидином не влияет на связывание действующего вещества с белками. Требуется осторожность при назначении индукторов изоферментов (рифампицин, фенобарбитал, невирапин, эфавиренз) или ингибиторов (флуоксетин, эритромицин, гемфиброзил).

Входящий в состав макрогола глицерилрицинолеат может вызывать экстракцию ди-2-этилгексил фталата из поливинилхлоридных контейнеров.

Абитаксел, Интаксел, Паклитаксел-Тева, Паксен, Паклитера, Таксакад, Пакликал.

Появление противоопухолевых препаратов нового поколения, среди которых Таксол, Таксотер, Навельбин, Гемцитабин, повысило эффективность лечения. Данный препарат включают в первую линию химиотерапии рака яичников, применяется он в комбинации. Так, комбинация Таксол + Карбоплатин является самым эффективным режимом химиотерапии при диссеминированном раке яичников и ее считают «золотым стандартом» в лечении этого заболевания. Внутривенное введение этих препаратов назначается как режим постоперационной химиотерапии.

Комбинация Таксол + Цисплатин обладает выраженной нейротоксичностью, нефротоксичностью и ототоксичностью обусловленной цисплатином. Комбинация же с Карбоплатином — равная по лечебной эффективности, но отличается меньшей токсичностью. Комбинация Авастина с Таксолом, применяемая при метастатическом раке молочной железы, вдвое увеличивает выживаемость. Таксол + карбоплатин + этопозид являются 1-й линией в лечении рака легкого, а комбинация этой схемы с лучевой терапией может привести к полной ремиссии у 50-70% больных.

Выбор той или иной схемы лечения зависит от многих факторов и определяется спектром токсичности, состоянием больного и переносимости. Пациенты, перенесшие это лечение, делятся своими впечатлениями, советами и почти все отмечают наличие побочных реакций.

  • «… Делали раз в неделю, при этом каждую неделю делают дозу меньше и токсический эффект меньше. И так все 12 недель. Переносится она легко».
  • «… Очень хороший препарат, многим помогает. У моей подруги был этот препарат в первой линии. У нее уже 7 лет ремиссия».
  • «… Таксол добивалась для первой линии, но не дали. Только сейчас капают паклитаксел. Переносимость терпимая».
  • «… Маме делали в монорежиме. Волосы только поредели, а лимфоциты сильно снизились. Ну и была тошнота».
  • «… Переносила легче, чем доксорубицин, так как тошноты не было».
  • «… Онемение пальцев рук и ног во второй половине курса».
  • «… К окончанию курса выпадали постепенно все волосы, ресницы и брови».
  • «… Были приливы, бессонница и нервозность».
  • «… После последнего курса ресницы и брови выпали совсем. Через 1,5 месяца брови полностью восстановились, а ресницы еще короткие».
  • «… Прошло все хорошо. Лейкоциты упали через 2 недели, поэтому схему поменяли».
  • «… Кровоточила слизистая носа, онемение подошвы ног».
  • «… Ноги выворачивало, слабость, лежала пластом. Ногти страшно истончились, но не слезли».

Купить Таксол можно аптеках Москвы и Санкт-Петербурга. Стоимость одного флакона 30 мг, 5 мл составляет 1759-1855 руб., а флакон препарата 100 мг, 16, 7 мл можно приобрести за 3621-3690 руб.

источник

Паклитаксел является одним из основных препаратов в терапии целого ряда злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы, яичников, легких, эпителиальных опухолей головы и шеи, т.е. наиболее часто встречающихся нозологических форм.

Рак молочной железы – одна из первых локализаций, при которой паклитаксел проявил выраженную противоопухолевую активность сначала в монотерапии у многократно леченных ранее больных, в том числе резистентных к антрациклинам, а затем в первой линии химиотерапии, а также в комбинациях с другими цитостатиками. Как и следовало ожидать, наиболее эффективными оказались режимы с включением паклитаксела и антрациклинов, однако при высокой непосредственной эффективности в большинстве исследований не удалось существенно улучшить отдаленные результаты лечения. В связи с этим целесообразность использования подобных комбинаций в первой линии химиотерапии по-прежнему остается спорным вопросом. Очевидно, в первую очередь такие режимы должны назначаться больным с массивным опухолевым процессом и быстрым темпом прогрессирования болезни.

Итоги многочисленных работ, посвященных использованию паклитаксела в различных клинических ситуациях, подробно освещены в литературе предыдущих лет (1), поэтому в нашей статье мы сделаем акцент на новых аспектах использования препарата, а также подведем итоги некоторых крупных сравнительных исследований, результаты которых стали доступны в последнее время.

Читайте также:  Рак молочной железы исход после операции

Следует отметить, что комбинации паклитаксела с другими цитостатиками относительно хорошо охарактеризованы, хотя исследования в этом направлении продолжаются. Перспективы же дальнейших исследований с участием паклитаксела видятся в изучении его комбинаций с таргетными препаратами и, соответственно, поиске оптимальных сочетаний такого рода, а также в осмыслении роли паклитаксела как одного из представителей группы таксанов в лечении раннего рака молочной железы.

Что касается комбинаций с таргетными препаратами, то сегодня сравнительно хорошо изученными являются комбинации паклитаксела с трастузумабом, единственным пока препаратом этой группы, разрешенным к клиническому применению при раке молочной железы в России. Еще на этапе доклинического изучения было отмечено аддитивное взаимодействие паклитаксела и трастузумаба (2). В дальнейшем эти факты нашли подтверждение в соответствующих клинических исследованиях. Наиболее показательными являются данные рандомизированного исследования H0648g, в котором приняли участие 469 больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu (3). Все больные были рандомизированы на две группы: в первой проводилась стандартная химиотерапия (паклитаксел 175 мг/м 2 1 раз в 3 нед. для больных, получавших антрациклины адъювантно, или стандартные режимы АС/ЕС для больных, не получавших ранее химиотерапии); во второй группе эти же режимы химиотерапии назначались в сочетании с трастузумабом в стандартной дозе 2 мг/кг еженедельно. Оказалось, что комбинация паклитаксела с трастузумабом обладает большей эффективностью как в отношении непосредственных, так и отдаленных результатов (таблица 1).

Комментируя это исследование, следует отметить, что антрациклинсодержащие комбинации были также более эффективными в комбинации с трастузумабом, однако, такого рода режимы не рекомендованы сегодня для использования в повседневной клинической практике по причине суммирования кардиотоксических эффектов, свойственных как трастузумабу, так и антрациклинам.

Высокоэффективными оказались еженедельные схемы введения паклитаксела в дозе 90 мг/м 2 и трастузумаба в стандартной дозе. При продолжительности лечения 25 недель объективные противоопухолевые эффекты были получены у 67-81% больных с гиперэкспрессией Her-2/neu в зависимости от метода определения уровня экспрессии. В противоположность этому эффективность такого режима лечения у больных с нормальным уровнем экспрессии Her-2/neu составила всего 41-46% (4).

Чрезвычайно интересными представляются данные рандомизированного исследования III фазы Е2100, в котором проведено сравнение эффективности и токсичности монотерапии паклитакселом (90 мг/м 2 1, 8 и 15 дни 1 раз в 4 нед.) с комбинацией паклитаксела и бевацизумаба (10 мг/кг 1 и 15 дни 1 раз в 4 нед.) в первой линии лечения. В исследовании приняли участие 722 больных распространенным раком молочной железы. Комбинированный режим позволил существенно улучшить показатели непосредственной эффективности (частота объективных эффектов 28,2% vs. 14,2%; р 2 , эпирубицина 50 мг/м 2 и паклитаксела 120 мг/м 2 еженедельно в течение 8 недель с поддержкой колониестимулирующими факторами. Объективные противоопухолевые эффекты были получены у 98% больных, в том числе у 50% – полные, при этом у 35% больных полная морфологическая регрессия опухоли была достигнута не только в молочной железе, но и в подмышечных лимфоузлах (!) (17).

Поистине сенсационными являются первые данные, полученные в небольшом исследовании с участием 42 больных с T1-4N0-2 и гиперэкспрессией Her-2/neu при использовании последовательно 4 курсов FEC и 4 курсов паклитаксела в сочетании с трастузумабом: сообщается о 66,7% полных морфологических регрессий (!) (18).

Результаты применения паклитаксела в неоадъювантной химиотерапии, безусловно, выразительны, но требуют дальнейшего подтверждения при долгосрочном наблюдении за больными. Однако подобные комбинации уже сейчас могут применяться на дооперационном этапе, особенно у больных с большими опухолями, а также другими факторами повышенного риска.

Стремление улучшить результаты лечения раннего рака молочной железы заставляет продолжать поиск новых эффективных стратегий и в адъювантной терапии, особенно в группе больных с неблагоприятным прогнозом. Эффективность адъювантной химиотерапии с включением наиболее эффективных препаратов (антрациклинов, паклитаксела, трастузумаба) интенсивно изучается сегодня в соответствующих рандомизированных исследованиях. Предварительные данные двух из них — NCCTG №9831, NSABP B-31 – уже опубликованы.

Дизайн этих исследований был схожим и предполагал проведение 4 курсов химиотерапии по схеме АС, после которых проводились 4 курса паклитаксела в сочетании или без трастузумаба, который назначался на срок
1 год. Абсолютный выигрыш при использовании трехкомпонентного варианта лечения (АС + паклитаксел + трастузумаб) в течение 3 и 4 лет составил соответственно для безрецидивной выживаемости 12% и 18%, для отдаленного метастазирования – 9% и 16%, для общей выживаемости – 2,5% и 4,8%. Следует отметить, что 19% больных прекратили лечение трастузумабом в связи с кардиотоксичностью (19).

Кроме того, протоколом исследования NSABP B-31 было предусмотрено сравнение одновременного и последовательного c паклитакселом назначения трастузумаба. Оказалось, что одновременное с паклитакселом назначение трастузумаба улучшило безрецидивную выживаемость на 36% (р=0,014) по сравнению с последовательным (20).

Таким образом, паклитаксел является сегодня неотъемлемой составной частью лечебных программ при диссеминированном и раннем раке молочной железы, ощутимо влияя на эффективность терапии. Интенсивное развитие фармакотерапии рака молочной железы и появление принципиально новых классов противоопухолевых средств открывает дополнительные перспективы использования препарата, требующие его изучения в новых условиях применения. Основной тенденцией современности в лечении опухолей и в частности рака молочной железы является индивидуальный подбор лечебной тактики, основывающийся на детальной характеристике опухоли на генном уровне. Такой подход, возможно, позволит более четко обозначить круг больных, которым показано назначение таксанов, в том числе паклитаксела, что должно сделать терапию более эффективной.

источник

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах


Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование
Адъювантный режим Показатели 5-летней выживаемости, %
БРВ ОВ
BCIRG 001 ТАСх6 или 75 87
FACx6 68 81
GEICAM 9805 ТАСх6+Г-КСФ или 91 97
FACx6 86 95
US Oncology ТСх4 или 81 87
АСх4 74 82
PACS 01 FECx6 или 78,4 90,7
FECx3+Tx3 73,2 86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник