Тамоксифен при раке молочной железы у кошки

В настоящей главе представлен краткий обзор основных сведений по анатомии и физиологии молочных желез у собак и кошек, а также информация о наиболее распространенных заболеваниях молочных желез, которым подвержены лактируюшие и нелактирующие самки.

В норме у собаки имеется пять пар молочных желез, расположенных вдоль вентральной поверхности фудной и брюшной стенки. Две верхние пары называют грудными, две последующие брюшными, и нижнюю пару желез — паховыми. Кошки обладают аналогичным набором, однако у них чаще имеется лишь четыре пары.

Кровоснабжение и лимфодренаж молочных желез собаки и кошки

Кровоснабжение молочных желез (фиг. 5.1.) осуществляется наружной паховой, а также латеральной и внутренней грудными артериями. Васкуляризация паховых и каудальных брюшных желез обеспечивается каудальной поверхностной надчревной артерией и ветвями краниальной абдоминальной и окружной глубокой подвздошной артерий; грудных и краниальных брюшных желез — латеральной грудной, краниальной надчревной и ветвями межреберных артерий. Известно, что лимфодренаж грудных и краниальных брюшных желез обеспечивается подмышечными и грудинными лимфоузлами, тогда как паховых и каудальных брюшных желез — поверхностными паховыми лимфатическими узлами. Однако система сбора лимфы не всегда соответствует данной схеме.

ПАТОЛОГИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Для продукции достаточного по количеству и адекватного по составу молока первоочередное значение имеют кормление и общее состояние здоровья суки или кошки. В послеродовом периоде может возникать целый ряд заболеваний молочных желез. Своевременная диагностика и лечение этих патологий существенно улучшают здоровье матери и ее потомства.

Заболевание неясной этиологии, наблюдаемое непосредственно перед или вскоре после родов. Характеризуется закупоркой молочных протоков, которая сопровождается болезненными ощущениями и затрудненным отделением молока. Чаще наблюдается при перекармливании. Животное испытывает дискомфорт и боль, иногда сопровождаемые анорексией. Лечение заключается в голодании в течение 24 часов, сокращении рациона в течение нескольких дней и назначении диуретиков. Для уменьшения отека молочных желез применяют холодные компрессы и сцеживание молока.

Агалактия может наблюдаться на фоне недоразвития молочных желез или при затрудненном отделении молока. Причиной патологии может быть комплексное воздействие внешних и гормональных факторов. Затрудненное отделение молока лучше поддается лечению. О наличии заболевания свидетельствует уплотнение и набухание молочных желез при отсутствии молока в сосковом канале. Патология довольно часто наблюдается у нервозных самок, проявляющих беспокойство и не подпускающих детенышей к соскам.

В случае серьезного стресса выброс адреналина может блокировать секрецию окситоцина (фиг. 5.2), поэтому возбудимым животным назначают седативные препараты (например, ацепромазин 0,5–2 мг/кг). Инъекции окситоцина (2–20 ЕД внутримышечно или подкожно) проводят до полной нормализации лактации, ориентируясь на поведение помета. Необходимо помнить о том, что такие патологии, как метрит, мастит и системные инфекции, также могут вызывать агалактию, и в этих ситуациях лечение основной причины является непременным условием нормализации отделения молока.

Мастит не относится к числу распространенных заболеваний, однако может возникать как следствие продолжительного галактостаза или содержания животного в антисанитарных условиях. Протекает как в острой, так и хронической формах и сопровождается болезненными ощущениями, эритемой и набуханием молочных желез. Кроме того, у животного могут наблюдаться анорексия, гипертермия и выраженная нейтрофилия, часто со сдвигом влево. В тяжелых случаях образуются абсцессы, сопровождаемые гнойными выделениями из соска. Диагноз основывают на наличии клинических симптомов, результатах гематологического анализа и цитологическом исследовании молока, которое может содержать бактерии, лейкоциты и эритроциты. Перед назначением антибиотиков выделяют культуру возбудителя и определяют ее чувствительность к препаратам. В экстренных случаях отдают предпочтение антибиотикам широкого спектра действия. Среди вероятных возбудителей могут быть Escherichia coli, стрептококки и стафилококки, поэтому при невозможности выделить культуру выбор препарата основывают на данных окрашивания по Граму. В случае развития гнойного процесса на пораженную молочную железу накладывают повязку и таким образом исключают ее из кормления, но если в целом молоко соответствует норме, продолжение вскармливания может ускорить выздоровление. В тяжелых случаях при наличии абсцессов используют хирургический дренаж. Если поражены несколько желез или общее состояние матери расценивается как тяжелое, помет переводят на искусственное вскармливание.

Патофизиологические процессы при агалактии

ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ОТСУТСТВИЕ ЛАКТАЦИИ

В отсутствие беременности или лактации самой распространенной патологией молочных желез является неоплазия. На долю опухолей молочной железы приходится более 50 % всех опухолей, встречающихся у сук. Приблизительно половина опухолей молочных желез — злокачественные образования, а половина из этих последних метастазируют к моменту обнаружения. У кобелей подобные опухоли редки и составляют около 1 % из всех существующих новообразований.

Факторы риска и этиология

По имеющимся данным, риск развития неоплазии напрямую связан с возрастом, в котором животное было подвергнуто овариогистерэктомии. Кастрация, выполненная до первого эструса, снижает риск развития рака молочной железы до 0,05 % Однако положительный профилактический эффект кастрации частично снижается по мере взросления суки, поэтому овариогистерэктомия, проведенная в возрасте 2,5 года и позже, уже не имеет влияния на развитие опухолей молочной железы; эти данные свидетельствует о преимуществах ранней овариогистерэктомии в профилактике данного заболевания.

Роль половых гормонов в развитии неоплазии молочной железы не выявлена. Однако около половины опухолей, наблюдаемых у собак, имеют эстрогенные или эстрогенные и прогестероновые рецепторы, причем в этих случаях прогноз более благоприятный, поскольку рецептор-положительные опухоли, как правило, являются доброкачественными. Существует предположение, что применение синтетических прогестагенов для контроля эструса может способствовать развитию неоплазии молочных желез, но до настоящего времени роль экзогенных гормонов точно не выяснена. Риск развития данного заболевания не увеличивают ни возраст, в котором самка впервые принесла потомство, ни нарушения эстрального цикла, ни ложная беременность.

В настоящее время исследования, ведущиеся в данной области, направлены на выявление генетических изменений, в частности изменений экспрессии онкогенов и антионкогенов в опухолях молочных желез у собак. Особый интерес вызывает проблема снижения нормальной активности антиопухолевого гена р53. Исследования молекулярного механизма карциногенеза чрезвычайно своевременны, поскольку способствуют разработке и совершенствованию новых методик лечения.

Опухоли молочных желез разделяют на доброкачественные и злокачественные. К доброкачественным относятся фиброаденома, аденома и доброкачественные опухоли смешанного типа. Из злокачественных опухолей наиболее распространенной является карцинома, а также комплекс карциномы и саркомы (табл. 5.1).

Животные с опухолями молочных желез попадают в ветеринарную клинику после того, как владельцы обнаруживали заметное новообразование, либо врач ставит диагноз в ходе планового клинического обследования. Заболевание может иметь затяжной характер (если опухоль растет медленно) или развиваться стремительно (множественная анапластическая карцинома). В большинстве случаев опухоли у собак развиваются на каудальных молочных железах и часто не причиняют беспокойства. Но в серьезных случаях низкодифференцированные опухоли могут вызывать выраженную воспалительную реакцию, приводящую к болезненным ощущениям, изъязвлениям и отекам. Иногда воспаление сопровождается отеком конечностей и инфильтрацией кожи и лимфатических структур. Такие случаи следует отличать от тяжелой формы мастита. Прогноз весьма неблагоприятный. Другие клинические признаки опухолей молочных желез обусловлены метастатическими поражениями. В запущенных случаях на наличие метастазов указывают потеря веса, учащенное дыхание/одышка и хромота.

Табл. 5.1. Распространенность злокачественных опухолей у собак Диагностика

Диагноз включает выявление природы и степени развития болезни на основании следующих данных:

Анамнез и клиническое исследование: для составления истории болезни необходимо выяснить, было ли животное кастрировано, какова продолжительность клинических проявлений, наблюдается ли потеря веса, утомляемость, кашель, хромота.

Клиническое исследование включает полный осмотр, в частности, выявление размеров новообразования, его подвижности, а также степени изъязвления и эритемы, сращения с прилегающими участками, их болезненности. Часто анапластическая карцинома имеет вид диффузной массы, напоминающей тяжелый вентральный дерматит. При осмотре регионарных лимфатических узлов определяют их размер, подвижность и сращение с окружающими тканями.

Гематология, биохимия и анализ мочи: исследования позволяют выяснить, каково общее состояние здоровья животного. Онкологические заболевания часто сопровождаются нормоцитарной анемией, характерной для многих хронических заболеваний. Инфицированная опухоль молочной железы может приводить к повышению содержания нейтрофилов. Сниженное содержание тромбоцитов, низкая свертываемость крови являются настораживающим симптомом, указывающим на вероятность диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Биохимия сыворотки крови и анализ мочи могут выявить поражение определенного органа, связанное или не связанное с первичной опухолью.

Диагностическая визуализация (фиг. 5.3 и 5.4): является бесценным инструментом для общей оценки опухоли и определения стадии заболевания. Для выявления метастазов проводят рентгенографию грудной клетки и брюшной полости. Важно, чтобы при рентгенографии респираторного тракта снимки делались одновременно справа и слева как в латеральной, так и в вентро-дорсальной проекциях. Соблюдение данного требования обеспечивает оптимальные условия для выявления метастазов, поскольку наиболее вероятной областью распространения являются легкие. Метастазирование может захватывать и другие участки (печень, костные ткани, поджелудочную железу, почки, яичники и матку). При подозрении на распространение процесса в брюшной полости назначают УЗИ. В некоторых случаях заболевание сопровождается хромотой, объясняющейся метастатическим поражением костной ткани; пораженные участки болезненны, часто наблюдаются патологические переломы. Рентгенография пораженных конечностей в таких случаях является основным метолом диагностики.

Рентгенограмма грудной клетки собаки с метастазами в легких

Рентгенограмма правой плюсны собаки с метастатическим поражением скакательного сустава и характерным переломом

Цитология/биопсии. При цитологическом исследовании материала, полученного с помощью пункционной биопсии, необходимо учитывать, что ложноположительные результаты наблюдаются реже ложноотрицательных, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение инцизионной или эксцизионной биопсии. Во многих случаях цитологическое исследование не проводят, поскольку при любом результате единственным вариантом лечения является хирургическое вмешательство. В определенных обстоятельствах инцизионную биопсию применяют, чтобы исключить диффузное воспаление.

Определение стадии заболевания

Успешное лечение неопластических образований основано на выявлении природы и стадии развития заболевания. Определение стадии заболевания обеспечивает адекватный прогноз и выбор лечения. При классификации опухолей молочной железы учитывают наличие компонентов TNM (опухоль, лимфатический узел, метастазы) (фиг. 5.5).

Прогностические факторы, позволяющие предсказать возможность рецидива и продолжительность периода ремиссии, приведены в табл. 5.2.

Фиг. 5.5.

Система классификации TNM, обеспечивающий объективную оценку стадии развития заболевания

Табл. 5.2. Факторы, определяющие прогноз при опухолях молочной железы

Прогноз: При диаметре менее 3 см прогноз относительно благоприятный.

Фактор: Степень инвазии и изъязвления.

Прогноз: При распространившейся, изъязвленной опухоли прогноз плохой.

Фактор: Вовлечение лимфатических узлов.

Прогноз: Метастазирование в локальные лимфатические узлы повышает риск рецидивирования. Данных о том, что удаление пораженного лимфатического узла снижает вероятность рецидива или увеличивает период ремиссии, не имеется…

Фактор: Гистопатологические признаки.

Прогноз: Плохо дифференцированные опухоли имеют плохой прогноз. Присутствие иммунологического инфильтрата коррелирует с увеличением периода ремиссии.

Фактор: Наличие гормональных рецепторов.

Прогноз: Опухоли, содержащие прогестероновые/эстрогенные рецепторы, часто доброкачественны.

Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли. Необходимо отметить, что вероятность рецидива или продолжительность периода ремиссии не зависят от объема хирургической процедуры. Некоторые исследования рекомендуют проведение частичной или региональной мастэктомия с резекцией локальных лимфатических узлов. Удаление паховых лимфатических узлов при резекции пятой молочной железы обязательно. Предположение, что овариогистерэктомия, выполненная одновременно с мастэктомией, снижает вероятность рецидива, весьма сомнительно. В табл. 5.3 приведены данные о хирургических процедурах, практикуемых при неоплазии молочной железы, однако для более детального ознакомления с техникой проведения операций читателю следует обратиться к другому источнику.

Химиотерапия/гормональная терапия: в настоящее время химиотерапия и/или гормональная терапия широко применяются при лечении рака молочной железы у женщин. В ветеринарной практике не существует ни идеального препарата для химиотерапии, ни протокола его применения. Было высказано предположение, что сочетание адриамицина и циклофосфамида может обеспечить хорошие результаты, однако масштабные клинические испытания не проведены, данные об эффективности применения указанных препаратов для лечения рака молочной железы отсутствуют.

Назначение антагонистов эстрогена, например тамоксифена, практикуется при лечении опухолей молочной железы у женщин после наступления менопаузы. Тамоксифен представляет собой синтетический трифенилэтилен, блокирующий эстрогеновые рецепторы. Фармакология препарата осложнена тем, что у одних видов животных он стимулирует рецепторы, у других — блокирует их; кроме того, у разных видов животных органы-мишени не совпадают. Клинические испытания на собаках дали противоречивые результаты. Как указано в одном из протоколов таких испытаний, у сук, принимавших тамоксифен, развивались побочные эффекты, характерные для гиперэстрогенизации (кровянистые вагинальные выделения, набухание вульвы, интерес со стороны самцов). Впоследствии данные особи были исключены из испытания. Эстрогенизация, индуцированная тамоксифеном, позволяет предположить, что в данной ситуации препарат проявляет себя скорее как агонист, чем как антагонист эстрогена, либо он воздействует на ткани молочной железы как антагонист, а на ткани эндометрия — как агонист. В дополнение следует отметить, что положительный эффект тамоксифена, наблюдавшийся при лечении женщин с рецептор-негативными опухолями, свидетельствует о возможности альтернативного механизма действия препарата. Для подтверждения эффективности препаратов этого класса необходимы дальнейшие исследования.

Радиотерапия. Ветеринария не располагает необходимыми данными для достоверного подтверждения эффективности радиотерапии при лечении опухолей молочной железы у животных. Тем не менее назначение радиотерапии в предоперационный период позволяет уменьшить размеры опухоли и сократить объем оперативного вмешательства.

Иммунотерапия/генная терапия. Имеется достаточно данных, позволяющих предположить влияние иммунитета на некоторые типы опухолей, в связи с чем предпринимались попытки воздействовать на развитие опухоли активизацией иммунной системы, особенно на клеточном уровне. Исследования неспецифических биологических модификаторов иммунного ответа оказались не слишком успешными, зато методы, основанные на применении инкапсулированного в липосомах мурамилтрипептид фосфатидилэтаноламина (L-MTP-PE), представляются более обнадеживающими. Современное понимание молекулярных механизмов карциногенеза и существенный прогресс генной инженерии в работе с ДНК позволяют надеяться, что генная терапия войдет в ветеринарную практику.

Табл. 5.3. Хирургические процедуры при неоплазии молочной железы

Комментарии: Применяется для образований менее 0,5 см, как правило, рассматривается как биопсия.

Хирургическая процедура: Маммэктомия.

Комментарии: Удаление одной железы. Идеально для доброкачественных образований.

Хирургическая процедура: Региональная мастэктомия.

Комментарии: Удаление нескольких желез по ходу лимфатического и венозного дренажа.

Хирургическая процедура: Односторонняя мастэктомия.

Комментарии: При множественных образованиях, поражающих одну сторону.

Хирургическая процедура: Двусторонняя мастэктомия.

Комментарии: При множественном двустороннем поражении. Выполняется в два приема, как две односторонние мастэктомии с интервалом в 2–3 недели.

В заключение остается добавить, что основным методом лечения неоплазии молочных желез у сук остается хирургическое вмешательство. В комбинации с химиотерапией оно позволяет добиваться излечения в случаях неполной резекции опухоли или ее высокой агрессивности. Препараты, блокирующие воздействие эстрогена, находятся пока на стадии изучения, их эффективность представляется спорной. Для выявления роли половых гормонов в развитии опухолей молочных желез у собак необходимы дальнейшие исследования.

Опухоли молочных желез у кошек

Заболевание наблюдается вдвое реже, чем у сук, причем в большинстве случаев опухоль представляет собой злокачественную аденокарциному (80–90 %). Как и у собак, этиология заболевания не выяснена. По имеющимся данным, нестерилизованные кошки чаще страдают опухолями молочной железы, но как именно влияют половые гормоны на развитие заболевания, не установлено. Предполагается, что применение синтетических прогестагенов увеличивает риск развития новообразований.

Клинические проявления и дагностика

Как правило, заболевание обнаруживают на поздней стадии, уже после распространения метастазов. В большинстве случаев поражаются несколько молочных желез и наблюдается изъязвление опухоли. Необходимо дифференцировать опухоль от гипертрофии молочной железы (фиброэпителиальной гиперплазии), которая чаще наблюдается у молодых самок, тогда как опухоли молочной железы поражают животных старше 9–12 лет. Диагностика и определение стадии заболевания включают гематологические/биохимические исследования крови, анализ мочи, рентгенографию грудной клетки. Биопсию назначают лишь при наличии альтернативы хирургическому лечению или в случае настойчивого желания владельца провести полный курс лечения.

Всвязи с высокой вероятностью злокачественного новообразования предпочтение отдают агрессивной терапии или хирургическому лечению. Последнее часто проводится уже на фоне метастазов и изъязвлений, поэтому радикальную мастэктомию сочетают с резекцией регионарных лимфатических узлов. Если необходимо проведение двусторонней мастэктомии, то между операциями должен быть интервал 2–3 недели. Назначение химиотерапии в качестве вспомогательного лечения у кошек не практикуется. Некоторые исследователи рекомендуют комбинацию адриамицина и циклофосфамида, однако для подтверждения эффективности такого лечения необходимы дальнейшие испытания.

Доброкачественная гиперплазия молочных желез (фиброэпителиальная гиперплазия)

Достаточно распространенное заболевание, встречающееся у молодых животных с нормальным эстральным циклом, у беременных, кастрированных и длительно получавших прогестаген (мегестрола ацестат) кошек. Гиперплазия представляет собой разрастание неинкапсулированных образований в протоках молочной железы с активной пролиферацией соединительной ткани. Сходство проявлений заболевания у молодых самок и у самок, длительное время получавших прогестаген, позволяет предположить, что разрастания являются результатом чрезмерной эндогенной или экзогенной прогестероновой стимуляции. Заболевание часто поражает несколько молочных желез, которые увеличиваются настолько, что мешают животному передвигаться. Пораженные железы отечные и болезненные, однако изъязвление нехарактерно. Молодым самкам рекомендуется овариогистероэктомия, при этом следует учитывать, что регресс образования может продолжаться 5–6 месяцев после операции. В некоторых случаях наблюдается спонтанный регресс. Разрастание ткани, наблюдаемое при данной патологии, часто ошибочно диагностируют как злокачественную опухоль и назначают соответствующее лечение. При развитии гиперплазии в ответ на продолжительное назначение мегестрола ацетата достаточно отменить препарат. Имеются сообщения об успешном применении антагонистов пролактина (каберголина).

Ettinger S. (1995) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4thedn. W. B. Saunders, Philadelphia.

Ogilvie G. and Moore A. S. (1995) Managing the Veterinary Cancer Patient. Veterinary Learning Systems, Trenton, New Jersey.

Owen L. N. (1980) TNM Classification of Tumours in Domestic Animals. V/HO, Geneva.

Slater D. H. (1985) Textbook of Small Animal Surgery. W. B. Saunders, Philadelphia.

Theilen G. H. and Madewell B. R. (1987) Veterinary Cancer Medicine. Lea & Febiger, Philadelphia.

White R. A. S. (1991) Manual of Small Animal Oncology. BSAVA, Cheltenham.

источник

Новичок

Группа: Members
Сообщений: 5
Регистрация: 9.10.2010
Город Dubai OAE
Пользователь №: 15637

Кошка, порода сфинкс петерболд, 8 лет 10 мес, аденокарцинома МЖ, подтверждена гистологически.
В анамнезе — практически здорова, не рожала, прививалась регулярно.

В начале 2010 года заметила уплотнения в 4 и 5 молочной железе справа размером 0,5 на 0,5 приблизительно ( размер с чечевицу), гладкие, б/б, подвижние, не спаянные с кожей.В июне образования увеличились до 1.5 на 1.5 бугристие, б/б, подвижние, не спаянные.После консультасии ветеренара, 28.07. 2010 была произведена овариогистерэктомия и удаление новообразований МЖ. Во время операции по удалению новообразований объем был расширен — справа 4,5 МЖ слева 5,6,7 МЖ.
Ткань МЖ отправлена на ГИ.
Состояние после операции хорошее — активная, аппетит замечательный.
Швы сняли на 14 день.
В п/о периоде нагноение п/о швов. Лечение — а/б, промывания , перевязки.
Через 7-8 дней раны закрылись.
На 10 день после операции в области 7 МЖ справа пальпировалось образование 1 на 2 см ( очень приблизительно) на фоне воспаления расцененое, как п/о инфильтрат.Образование бистро росло, через 2 мес. 2 на 5 см. плоское, бугристое.
После получения результатов ГИ был поставлен диагноз — аденосквамозная карцинома МЖ.
Проведено доп. обследование — XR грудной клетки , радиологическое обследование органов брюшной полости ( печень. почки ) — всё без видимой патологиии, обнаружены мелкие метастстические очаги в лимфоузлах правого и левого бедра, анализ крови в норме.( инф. со слов ветеринара)
Произведена повторная операция 06.10. 2010 — радикально удалены все МЖ от подмышечной до паховой обл. удалены все доступные лимф. узлы, удалена гряда лимф. узлов правого бедра, слева ЛУ на бедре удалить не удалось по техническим причинам — очень большей обьем операции, невозможно было сформировать кожный лоскут для закрытия раны.
Через сутки кошку отдали домой после инфузионной терапии.
Сейчас идут 3 сутки.
Состояние практически удовлетворительное? ( мне так кажется) — слабая но ходит, температура нормальная, аппетит хороший, из лекарств только обезболивающее.Следующее посещение назначено на 12.10.2010.
С 29.08 2010 начала курс ЛИГФОЛ по схеме, сделано 10 в/м уколов.
Дополнительная ( а в данном письме, наверное, ОСНОВНАЯ) информация — мы проживаем в Дубае , Арабские Эмираты, здесь запрещено применение химиолучивой терапии в ветеринарной практике . т. е. вететинарной онкологии НЕТ . всю помощь нам оказывают вет. хирурги общего профиля ( за что им низкий поклон ),гистология проводилась в Англии в Девоне, увезти кошку в таком состоянии из страны мы не можем. Нарушать законы недопустимо, особенно в случае , если под угрозой лишение врачебной лицензии .
Вся наша семья испытывает глубокую сердечную привязанность к нашей нежной и горячо любимой Масянечке.
Надо постараться найти способ помочь ей.
Вопрос :
1. Горм. терапия, Tamoxifen — (единственный доступный здесь выбор) показан, допустим ?
2. Какая доза должна быть использована из расчета на 3, 7 — 3, 8 кг. веса?
3. Когда можно начинать лечение?
4. Что можно сделать еще ?
Будьте добры , помогите советом, консультацией .
Заранее спасибо от всей нашей несчастной и обеспокоенной семьи.
С уважением!
БЕКИИ

источник

В настоящее время рак молочной железы кошек является актуальной проблемой, поскольку частота встречаемости данного заболевания высокая. Так, опухоли молочных желез у кошек составляют более 50% всей онкологии, причем почти все они являются злокачественными. 85 – 90% всех новообразований молочных желез кошек являются злокачественными. Главной особенностью РМЖ кошек является его высокая агрессивность и скорость протекания процесса.

По гистологическому типу большинство опухолей – аденокарциномы. В ходе работы, мы придерживались стандартной классификации по системы TNM.

Нами проведено статистическое исследование лечения рака молочной железы у кошек за период 2007 – 2009гг. Лечение животных проводилось на базе ветеринарной клиники «Вега» Большевиков 6.

За отчетный период было подвергнуто лечению 38 животных с диагнозом рак молочной железы различной степени дифференцированности. Диагноз ставили путем цитологического анализа новообразования, гистологического исследования патологического материала после операции. Также проводились дополнительные виды обследований, такие как общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенограмма грудной клетки, ультразвуковое исследование печени. В процессе диагностики у двух животных были выявлены отдаленные метастазы в легких.

Были проведены попытки измерения уровня онкомаркеров РМЖ (таких как СЕА и СА 15-3) в сыворотке крови больных животных в сравнении со здоровыми. Пока о полученных результатах говорить рано.

Лечению были подвергнуты все животные, которые разбили на две группы:

1) животные с операцией и последующей химиотерапией,

2) животные без операции с медикаментозной поддержкой тамоксифеном и гормонотерапией. Последняя группа была разбита на две подгруппы:

а) животные, получавшие только тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг и

б) животные, получавшие тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг и преднизолон в дозе 1мг/кг.

Животным первой группы проводили тотальную мастэктомию пораженной линии и последующую химиотерапию доксорубицином в сочетании с циклофосфаном и метотрексатом в рекомендуемых дозах (САМ-схема).

Необходимо отметить, что в отличие от собак, у кошек при приеме тамоксифена не было отмечено случаев развития эндометрита ни у одного животного, участвующего в эксперименте.

Нами были получены следующие результаты.

Группа 1 состояла из 14 животных после тотальной мастэктомии с удалением регионарных лимфоузлов и химиотерапии. Трое животных были кастрированы в возрасте 6, 7 и 10 лет соответственно. Лучевая терапия и химиотерапия препаратами таксанового ряда не проводилась. Данные лечения выглядят следующим образом: 10 животных (71,43%) прожили в среднем 3 – 8 мес., 2 животных (14,28%) прожили в среднем от 14 до 2,5 мес., 2 животных (14,28%) прожили в среднем от 8,5 до 14 мес.

Группа 2а состояла из 10 животных и получала в качестве лечебного средства только тамоксифен в дозе 0,5 мг/кг 2 раза в сутки в течении всего периода наблюдения. Результаты следующие: 8 животных (80,00%) прожили в среднем 8 – 10 мес., 1 животное (10,00%) прожило 12 мес., 1 животное (10,00%) живо до сих пор, т.е. прожило более 2 лет с момента начала эксперимента.

Группа 2б состояла из 14 животных и получала комбинацию препаратов тамоксифен в дозе 0,5 мг/мг 2 раза в сутки и преднизолон в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. Преднизолон принимали курсами по 2 недели с последующим снижением дозы во избежание синдрома отмены. Тамоксифен принимали постоянно в течение всего эксперимента. Все животные, составляющие данную группу (100,00%), прожили 8 – 12 мес.

Во время проведения исследований побочные эффекты в виде рвоты и анорексии наблюдались только в первой группе во время прохождения курса химиотерапии у 6 животных. Данное состояние стабилизировалось после окончания курса лечения.

Результаты данного исследования позволяют сделать вывод о том, что медикаментозная поддержка рака молочной железы у кошек является более предпочтительной в плане продления полезной жизни животного, чем хирургическая техника в комбинации с химиотерапией.

источник

Опубликовано в журнале
Терра Медика Нова »» № 1 ’98

Онкология В.Ф. Семиглазов, профессор
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Эстрогенная зависимость некоторых форм рака молочной железы (РМЖ) предопределила применение антиэстрогенов в терапии этого заболевания. Среди них препарат «Тамоксифен» занимает ведущее место в лечении как распространенных, так и ранних стадий РМЖ. Обзор 86 наиболее крупных исследований показал, что общий объективный ответ на применение тамоксифена у больных распространенным РМЖ достигает 34%. У женщин старше 70 лет этот показатель увеличивается до 43% [Cuzick J., 1996]. Наиболее высокая частота ремиссий достигнута при наличии положительных рецепторов эстрогенов и/или прогестерона (ЭР + , ПР + ). Средняя длительность ответа на тамоксифен варьирует от 2 до 24 мес. При прогрессировании опухоли в режиме обычных доз (20-40 мг ежедневно) увеличение дозы до 90 мг в день вновь приводит к ремиссии, особенно у пожилых с ЭР + -опухолями [EBCTCG — (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), 1988]. Адъювантное применение тамоксифена у больных ранними формами РМЖ приводит к сокращению смертности на 18-20% в первые 5 лет наблюдения среди женщин старше 50 лет [EBCTCG, 1990].

Клинически наиболее важный вопрос, касающийся тамоксифена: как долго больные РМЖ должны принимать препарат? В результате 10-летних клинических испытаний, проведенных в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1985 по 1995 гг., доказано, что даже относительно непродолжительное (около 1 года) профилактическое лечение тамоксифеном почти 1000 больных (подбор осуществлялся на рандомизированной, то есть случайной основе) улучшает показатели безрецидивности выживаемости и сокращает смертность на 8-10%: 2-летнее адъювантное лечение эффективнее однолетнего (сокращение смертности на 12-15%) [1; Baum M., et al., 1996]; 5-летнее (20 мг ежедневно) представляется еще более эффективным по промежуточным расчетам (однако сроки наблюдения пока недостаточны для достижения статистически достоверных отличий).

В 1996-1997 гг. опубликованы предварительные результаты 6 исследований [2; Baum М., et аl., 1996, Delozier Т., et аl., 1997: Rutqvist L.E., et al., 1996: Stewart H., et al., 1996: Tormey D., et al., 1996), в которых рандомизированно подобранные больные РМЖ получали адъювантную терапию тамоксифеном на протяжении различных временных периодов: 2 года против 5 лет, 5 лет против 10 лет. В одном из последних сообщений проекта NSABP В-14 содержатся доказательства преимущества 5-летнего адъювантного приема тамоксифена в сравнении с группой пациентов, вообще не получавших адъювантного лечения, а также выявлено достоверное отодвигание сроков наступления рецидива заболевания как среди женщин моложе 50 лет (в основном репродуктивного возраста), так и в более старших возрастных группах [2].

Первоначальные испытания адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем, начатые в 1970 г., вскоре показали, что сроки проявления как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов могут быть существенно отодвинуты благодаря тамоксифену [4-5]. В 1985 г. метаанализ всех рандомизированных клинических испытаний, проведенных в Оксфордском университете группой EBCTCG, включая и российских исследователей, четко показал, что 5-летняя выживаемость больных РМЖ при адъювантном применении тамоксифена может быть улучшена [EBCTCG, 1988]. В 1985 г., однако, анализ коснулся лишь 28 центров с недостаточными сроками наблюдения в некоторых из них. Но ко времени второго общего обзора EBCTCG в 1990 г. с большим числом испытаний и более длительными сроками наблюдения стало очевидным, что абсолютная выживаемость оказалась более значительной через 10 лет по сравнению с первыми 5 годами приема препарата, и этот благоприятный эффект увеличивался с увеличением длительности применения тамоксифена [EBCTCG, 1990].

В пределах этого временного ранга более продолжительное лечение оказалось более эффективным в предотвращении или отсрочке рецидива заболевания и улучшении показателей 10-летней выживаемости. Поэтому при адъювантной терапии на ранних стадиях РМЖ многие доктора рекомендуют применять тамоксифен не менее 2 лет или около 5 лет [Rouesse J., et al., 1996], и существует мнение, что для некоторых пациентов лечение должно продолжаться до 10 лет или даже неопределенно долго [Baum М. et al., 1996].

Однако применение тамоксифена сопровождается рядом побочных неблагоприятных эффектов, частота и тяжесть которых могут усилиться при более длительном приеме препарата. Пожалуй, наиболее важным из них является увеличение частоты рака эндометрия [Fisher В., et al., 1994, Fornander Т., et al., 1989; Rutqvist L.E., et al., 1995]. Известно, что при лечении тамоксифеном в течение нескольких лет (от 2 до 5) регистрируется одна дополнительная смерть от рака эндометрия на 1000 женщин, принимавших тамоксифен [4]. Вероятность таких событий по частоте в 40 раз уступает величине сокращения заболеваемости раком противоположной молочной железы.

Несмотря на то, что с точки зрения отдаленной перспективы, то есть выживаемости леченных больных, польза тамоксифена намного перевешивает опасность, продолжаются оживленные дебаты об оптимальных сроках лечения. Часть исследователей полагает, что и 2-летнего приема тамоксифена вполне достаточно [Fornander Т., et al., 1989: Rouesse J.,et al., 1996], в то время как другие доктора склоняются к тому, что 10-летний срок адъювантного лечения является предпочтительным [6].

Чрезвычайно трудно дать прямой ответ, так как наблюдается существенный благоприятный «пережитковый» («carry over»), по R. Peto, эффект, продолжающийся и после окончания лечения тамоксифеном. Таким образом, даже несколько лет адъювантной терапии тамоксифеном сопровождаются сокращением ежегодной частоты рецидивирования и смертности не только в период лечения, но также в течение нескольких лет после окончания лечения [2, EBCTCG, 1988]. Этот устойчивый благоприятный эффект был полезен в испытаниях с 1-2 — летним приемом тамоксифена в сравнении с контролем (без тамоксифена), так как увеличивал отличия даже 10-летней выживаемости между лечебной и контрольной группами.

Однако в испытаниях, сравнивающих прекращение приема тамоксифена после нескольких лет (от 2 до 5 лет) с группой больных, продолжающих его прием еще несколько лет, этот «пережитковый» эффект может вначале оказаться помехой для правильной оценки, так как устойчивый благоприятный эффект в контроле (с более коротким периодом лечения тамоксифеном) возможно означает, что в первые несколько лет дополнительного лечения может наблюдаться лишь небольшая выгода.

Таким образом, с точки зрения биостатистики [4], клинические испытания, в которых сравниваются 2-летнийприем тамоксифена с 5-летним, должны сопровождаться не 5-, а 10-летним периодом наблюдения, а испытания, в которых сравнивается 5-летний прием тамоксифена с 10-летним, должны основываться на 15-летнем периоде наблюдения после установления первичного диагноза.

Более того, даже испытания, сравнивающие несколько лет адъювантного лечения тамоксифеном с более продолжительными сроками лечения и с последующим длительным сроком наблюдения за больными, включающие в совокупности несколько десятков тысяч пациентов, нуждаются в широком международном сотрудничестве с точной интерпретацией полученных «общих» данных. Тем не менее, ранние результаты 6 недавно опубликованных испытаний представляют существенный интерес (таблица).

Таблица.
Сводные результаты шести наиболее крупных клинических испытаний значения продолжительности лечения тамоксифеном

Шведская кооперативная группа по изучению РМЖ сравнивала эффективность 2-летнего применения тамоксифена с 5-летним у больных на ранних стадиях РМЖ с ЭР + -опухолями. Группа пришла к заключению, что больные, которые в результате рандомизации получали препарат 5 лет, характеризовались более продолжительной общей и безрецидивной выживаемостью по сравнению с теми, кто получал тамоксифен только 2 года [Rutqvist L.E., et аl., 1996].

В другое исследование (NSABPB-14), начатое в 1982 г., спланированное на первом этапе как «адъювантный тамоксифен против плацебо», а далее — как «тамоксифен в течение 5 лет в сравнении с более продолжительным приемом», включались больные РМЖ без метастазов в регионарные лимфатические узлы, то есть на самых ранних стадиях рака [2]. Промежуточный анализ результатов этого исследования дал основание Национальному Онкологическому Институту США выступить с заявленияем о том, что применение тамоксифена свыше 5 лет не приносит существенной пользы, так как число больных с рецидивом заболевания увеличилось с 3,3% до 5,8%.

В декабре 1996 г. были опубликованы результаты исследования по программе CRC (Cancer Research Campaign) в Лондоне. В испытание включались больные в возрасте 50 лет и старше, безотносительно к содержанию рецепторов эстрогенов. Подобно Шведскому исследованию в программе CRC было обнаружено, что пациенты, получавшие тамоксифен 5 лет, характеризовались более продолжительным периодом до рецидива заболевания, то есть более высокой безрецидивной выживаемостью. Однако в отличие от Шведского испытания не было получено достоверных преимуществ общей выживаемости при большей продолжительности терапии тамоксифеном.

В исследовании, проведенном во Франции группой FNCLCC [DeloizerT., et аl., 1997], больные РМЖ были рандомизированы на получающих тамоксифен в течение 2-3 лет по сравнению с более продолжительным, до развития рецидива заболевания, приемом препарата. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных с более длительным приемом тамоксифена достоверно (р = 0,0025) выше, чем в контроле (82% против 76%). Однако показатели общей выживаемости в сравниваемых группах не отличались (85 и 86%).

Шестое опубликованное исследование [Tormey D., et аl., 1996] проведено Восточной Кооперативной Онкологической Группой (ECOG). Это рандомизированное испытание для сравнения эффективности 5-летнего лечения тамоксифеном с более чем 5-летним у больных РМЖ с метастазами в регионарных лимфатических узлах. В этом исследовании не было обнаружено отличий в показателях общей выживаемости при различных лечебных стратегиях. Однако в группе больных с ЭР + заметна тенденция к более высокой выживаемости при более продолжительном лечении тамоксифеном, хотя отличия при этом сроке наблюдения пока статистически недостоверны.

Как при метаанализе всех испытаний адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем [EBCTCG, 1992], так и в этих шести испытаниях различной продолжительности применения тамоксифена не обнаружено убедительных доказательств того, что какие-либо другие причины смерти, кроме РМЖ и рака эндометрия, имеют связь с приемом тамоксифена. На последней встрече в 1995 г. в Оксфорде группа EBCTCG [EBCTCG, 1996] пришла к заключению, что испытания, в ходе которых сопоставляется различная продолжительность приема тамоксифена, еще не могут быть всесторонне проанализированы, и такой анализ предполагается выполнить в 2000 году. Поэтому может оказаться преждевременным заявление Национального Института Рака (США) о том, что результаты испытания NSABP В-14 и Шотландского испытания [2, Stewart Н., et аl., 1996] дают основания заключить определенно, что 5-летнее лечение тамоксифеном является достаточным.

Профессор М. Baunn из Лондона, один из авторов проекта CRC, заявил, что он не согласен с заключением NSABP о том, что 5-летний период лечения тамоксифеном оптимален. Он агитирует онкологов включать как можно больше пациентов в исследования по определению оптимальных сроков и продолжительности адъювантного применения тамоксифена. Профессор считает заключение, сделанное на основании промежуточных результатов программы NSABP, «интеллектуальным мошенничеством». Скорее всего к 2000 году, а, может быть, еще и позже, клиницисты будут располагать достаточным числом пациентов и сроками наблюдения за ними, чтобы решить, является ли 5-летнее лечение тамоксифеном достаточным. Многие полагают, что упускается 2-3% дополнительной выгоды от более длительной терапии тамоксифеном. Исследования на животных и другие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен — цитостатик и своего рода супрессор опухоли, но он не убивает опухолевые клетки: когда лечение тамоксифеном прекращается, опухоль рецидивирует, поэтому более продолжительное применение тамоксифена представляется более предпочтительным и благоприятным для судьбы больных РМЖ [3; Howell A., et аl., 1996]. С целью получения надежной оценки эффективности и безопасности длительного (более 5 лет) адъювантного применения тамоксифена организована международная научная программа ATLAS (Adjuvant Tarnoxifen-Longer Against Shorter) с штаб-квартирой в Оксфордском университете.

В мире около 1 млн. женщин принимают тамоксифен в качестве профилактики рецидива заболевания после хирургического лечения РМЖ. Даже если небольшая часть их положительно реагирует на тамоксифен, большинству все же он спасает жизнь, а это тысячи спасенных.

Перспективным представляется использование для адъювантной терапии рака молочной железы антиэстрогенов II поколения, в частности торемифена («Фарестон»), который не повышает частоту рака эндометрия. Однако этот вопрос требует дополнительного освещения.

1. Семиглазов ВФ. Проблемы рака молочной железы на пороге XXI века. Актовая речь, посвященная 70-летию НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. СПб. 1997. 17 сс.
2. Fisher В, Dignam I, Bryant J, et аl. Five versus more than five years of tarnoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumours. J Nati Cancer Inst 1996; 88 (21): 1529-42.
3. Jordan VC. Tamoxifen. A guide for clinicians and patients. Huntington, NY, USA: Oncology news Intern, 1996. 216 pp.
4. Peto R. Five years of tamoxifen — or more? (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1791-3.
5. Piccart MJ, DileoA, Roy J, et аl. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment? 21st ESMO Congress Educational Book. Vienna, Austria, November 1-5, 1996: 15-27.
6. Swain S. Tamoxifen: the Long and Short of it (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1510-3.

источник

ДИАГНОСТИКА МАСТОПАТИИ У СОБАК И ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА «ТАМОКСИФЕН» ДЛЯ ТЕРАПИИ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Авдеенко В.С., Пустотин Д.А., Рыхлов А.С., Абдессемед Д.Л.

ФГБОУ ВПО Саратовский госагроуниверситет им. Н.И. Вавилова,

Мастопатия собак часто сопровождаются развитием тяжелого син-дрома системной воспалительной реакции нередко приводящей к неопла-зии молочных желез (Авдеенко В.С., Бибина И.Ю., Кулимекова А.Н., 2008). Традиционные методы терапии данного заболевания малоэффек-тивны (Мартынов А.Н., Турков В.Г., 2010). Поэтому особенно важным яв-ляется поиск новых терапевтических методов лечения мастопатии (Бибина И.Ю., 2011).

Несмотря на то, что мастопатии у сук являются предметом много-численных исследований, разработка методов и способов их терапии ос-таются недостаточно изученной и дискуссионной.

Целью настоящей работы является обоснование использования пре-парата тамоксифен для лечения мастопатии у сук.

Материал и методы исследований. Работа выполнена в 2010 — 2012 гг. на кафедре «Акушерство и хирургия животных» факультета вете-ринарной медицины и биотехнологии, а также в учебно-научно-технологическом центре «Ветеринарный госпиталь» ФГБОУ ВПО «Сара-товский государственный аграрный университет им. Н.И. Вавилова».

Диагноз ставили на основании результатов клинических и лабора-торных исследований.

При поступлении животного в клинику для исследования отбирались животные, имеющие отклонения со стороны репродуктивной системы и молочных желез (любые нарушения полового цикла, непродуктивные вяз-ки, имеющие в анамнезе патологические роды и послеродовые осложне-ния, выделения из влагалища и молочной железы, нарушения общего со-стояния).

Обследование животного с неоплазией молочной железы проводи-лось по разработанному нами алгоритму:

— пальпация молочной железы в положении обследуемого животного стоя и лежа на спине. Исключали такие заболевания как грыжа брюшной стенки (пупочная или паховая), отмечали, какие пакеты молочной железы поражены, количество опухолей;

— описание пораженного пакета, отмечали болезненность, консистен-цию, характер изменений других структур (кожи, подкожной жировой клетчатки, мышц брюшной стенки);

— клиническое исследование регионарных (подмышечных и паховых) лимфатических узлов, а также других доступных физикальному обследова-нию (околоушных, заглоточных, предлопаточных и подколенных), отмеча-ли их консистенцию, подвижность, увеличение, болезненность;

— предварительное морфологическое (цитологическое) исследование пунктата, а при подозрении на вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, их морфологическое исследование;

— проводили рентгенографическое исследование и ультразвуковое сканирование грудной клетки и органов брюшной полости.

Для предварительной морфологической верификации мастопатии применяли цитологический метод исследования. Материал для исследова-ния получали методом аспирационной биопсии тонкой иглой (АБТИ). Ци-тологические препараты окрашивали по Романовскому-Гимзе (азур-2 и эо-зин) и исследовали под световым микроскопом. Гистологическому иссле-дованию обязательно подвергали полученный биопсийный материал (Ав-тандилов Г.Г.,2002). При морфологической верификации опухолей исполь-зовали гистологическую классификацию ВОЗ (Женева, 1984 г.).

Статистическую обработку результатов исследований проводили на персональном ПК Microsoft Excel XP.

Результаты исследований. Проведенные полевые исследования показали, что предшественниками мастопатии у собак являются:

— кисты яичника (яичников) – сферические полости, образовавшиеся в яичнике (яичниках) из фолликулов или желтых тел вследствие перерож-дения и атрофии их элементов (32,0 %);

— атипичные разрастания тканей паренхимы и стромы молочных же-лез, не завершающиеся формированием структуры альвеолярного аппара-та, резко отличающиеся от других видов как физиологического, так и па-тологического роста – регенерации, гипертрофии (7,5 %).

Критерием постановки диагноза на мастопатию были наличие сим-птомов поражения молочных желез при одновременном клинически выяв-ляемом астеническом синдроме, лихорадки и тахикардии.

Наблюдения показали, что мастопатии составили 65,7 %, от всех за-регистрированных доброкачественных неоплазий. Макроскопически фиб-розно- кистозная болезнь представляла собой несколько клинических ва-риантов течения: узлы разного размера от 0,5 см до 25,0 см в диаметре, различной консистенции от мягкой до практически «каменной».

Из лабораторных признаков всегда выявлялся лейкоцитоз, моноци-тоз, повышение СОЭ, анемия, повышение значений мочевины и креатини-на. Окончательно диагноз устанавливался при УЗИ — диагностики.

В результате проведенных исследований кистозная мастопатия мо-лочной железы была представлена многочисленными плотно лежащими трубочками, напоминающими не секретирующие молочные ходы долек.

При внутрипротоковых папилломах микроскопически обнаруживали солоидные пролифераты с некрозом в центре, часто некротические массы были кальцифицированы. В кистозной полости выявляются тесно лежащие сосочки и железистые структуры. На долю аденом приходится не более 18,0 %, от всех зарегистрированных доброкачественных неоплазий. Встре-чались участки апокринной метаплазии эпителия и пролиферация эпите-лия протоков с образованием сосочковых структур. Для доброкачествен-ных эпителиом было характерно внутриэпителиальное распространение в пределах долек, при сохраненной архитектоники долек, но структуры, об-разующие дольки, были представлены полиморфным эпителием.

Проведенные исследования характеризуют морфометрические пара-метры молочных желез при дисгормональных патологических процессах под влиянием препарата тамоксифен.

Ренгено-, эхография молочных желез демонстрирует значительную роль относительного и абсолютного повышения уровня эстрогенов в пато-генезе мастопатии. Это дает обоснование назначения антиэстрогенных препаратов при мастопатиях.

Полученные данные позволяют прогнозировать изменения структу-ры молочных желез на фоне лечения препаратом тамоксифен и дифферен-цированно подходить к терапии больных сук мастопатией, а также вторич-ной профилактике рака молочных желез.

Так, пероральное введение собакам препарата тамоксифен в сроки до 8 недель не вызывает развития патологических процессов, под его дейст-вием незначительно увеличиваются размеры протоков, высота эпителия, а в целом восстанавливается нормальная структура молочной железы. В ус-ловиях гиперэстрогении, независимо от дозы введения препарата тамокси-фен в сроки до 4-х недель сдерживает развитие кистозного процесса, но не предотвращает их полностью. Наиболее выраженные регрессивные изме-нения кист наблюдаются при применении максимальных доз в течение восьми недель.

При экспериментально вызванной кистозной мастопатии после пре-кращения гиперэстрогении препарат тамоксифен вызывает регрессию кис-тозного процесса с развитием перидуктального склероза, наиболее опти-мальным является применение терапевтических доз в течение восьми не-дель.

Заключение. Морфометрические признаки регрессии кистозной мастопатии, установленные по динамике и ренгено-, эхограической карти-не соответствуют аналогичным изменениям у больных сук диффузной мастопатией с преобладанием кистозного компонента и могут служить критериями оценки эффективности терапии препаратом тамоксифен.

С учетом полученных результатов рекомендуется длительное ис-пользование препарата тамоксифен для восстановления структуры молоч-ных желез при мастопатии.

Литература. 1. Авдеенко В.С., Бибина И.Ю., Кулимекова А.Н. При-менение аппарата «КВЧ О2» для лечения маститов у разных видов живот-ных // Ученые записки Казанской госакадемии ветмедицины им. Н.Э. Бау-мана, 2008, Т. 195.- С.3-7. 2. Бибина И.Ю. Сравнительная оценка полихи-миотерапевтического метода лечения неоплазий молочных желез сук: ав-тореф. дисс. … канд. вет. наук. Саратов.- 2011.- 22 с. 3. Мартынов А.Н., Турков В.Г. Нозологические типы доброкачественных новообразований молочной железы у собак и кошек //Актуальные проблемы и перспективы развития АПК: материалы Междунар. научно-практич. конф., посвящен-ной 80-лет. Ивановской ГСХА им. Академика Д.К. Беляева.- Иваново, 2010, Т.2.- С.53-54. 4. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская мор-фометрия.- М.: РМАПО, 2002.- С.4-24.

DIAGNOSTICS OF MASTOPATHY FOR DOGS AND APPLICATION OF PREPARATION «TAMOXIFENUM» FOR THERAPY OF THIS DISEASE

Avdeenko V.S., Pustotin D.A., Ryhlov A.S., Abdessemed D.L.

Saratov State Agrarian University of Vavilov, Saratov, Russia

источник

В настоящей главе представлен краткий обзор основных сведений по анатомии и физиологии молочных желез у собак и кошек, а также информация о наиболее распространенных заболеваниях молочных желез, которым подвержены лактируюшие и нелактирующие самки.

В норме у собаки имеется пять пар молочных желез, расположенных вдоль вентральной поверхности фудной и брюшной стенки. Две верхние пары называют грудными, две последующие брюшными, и нижнюю пару желез — паховыми. Кошки обладают аналогичным набором, однако у них чаще имеется лишь четыре пары.

Кровоснабжение и лимфодренаж молочных желез собаки и кошки

Кровоснабжение молочных желез (фиг. 5.1.) осуществляется наружной паховой, а также латеральной и внутренней грудными артериями. Васкуляризация паховых и каудальных брюшных желез обеспечивается каудальной поверхностной надчревной артерией и ветвями краниальной абдоминальной и окружной глубокой подвздошной артерий; грудных и краниальных брюшных желез — латеральной грудной, краниальной надчревной и ветвями межреберных артерий. Известно, что лимфодренаж грудных и краниальных брюшных желез обеспечивается подмышечными и грудинными лимфоузлами, тогда как паховых и каудальных брюшных желез — поверхностными паховыми лимфатическими узлами. Однако система сбора лимфы не всегда соответствует данной схеме.

ПАТОЛОГИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Для продукции достаточного по количеству и адекватного по составу молока первоочередное значение имеют кормление и общее состояние здоровья суки или кошки. В послеродовом периоде может возникать целый ряд заболеваний молочных желез. Своевременная диагностика и лечение этих патологий существенно улучшают здоровье матери и ее потомства.

Заболевание неясной этиологии, наблюдаемое непосредственно перед или вскоре после родов. Характеризуется закупоркой молочных протоков, которая сопровождается болезненными ощущениями и затрудненным отделением молока. Чаще наблюдается при перекармливании. Животное испытывает дискомфорт и боль, иногда сопровождаемые анорексией. Лечение заключается в голодании в течение 24 часов, сокращении рациона в течение нескольких дней и назначении диуретиков. Для уменьшения отека молочных желез применяют холодные компрессы и сцеживание молока.

Агалактия может наблюдаться на фоне недоразвития молочных желез или при затрудненном отделении молока. Причиной патологии может быть комплексное воздействие внешних и гормональных факторов. Затрудненное отделение молока лучше поддается лечению. О наличии заболевания свидетельствует уплотнение и набухание молочных желез при отсутствии молока в сосковом канале. Патология довольно часто наблюдается у нервозных самок, проявляющих беспокойство и не подпускающих детенышей к соскам.

В случае серьезного стресса выброс адреналина может блокировать секрецию окситоцина (фиг. 5.2), поэтому возбудимым животным назначают седативные препараты (например, ацепромазин 0,5–2 мг/кг). Инъекции окситоцина (2–20 ЕД внутримышечно или подкожно) проводят до полной нормализации лактации, ориентируясь на поведение помета. Необходимо помнить о том, что такие патологии, как метрит, мастит и системные инфекции, также могут вызывать агалактию, и в этих ситуациях лечение основной причины является непременным условием нормализации отделения молока.

Мастит не относится к числу распространенных заболеваний, однако может возникать как следствие продолжительного галактостаза или содержания животного в антисанитарных условиях. Протекает как в острой, так и хронической формах и сопровождается болезненными ощущениями, эритемой и набуханием молочных желез. Кроме того, у животного могут наблюдаться анорексия, гипертермия и выраженная нейтрофилия, часто со сдвигом влево. В тяжелых случаях образуются абсцессы, сопровождаемые гнойными выделениями из соска. Диагноз основывают на наличии клинических симптомов, результатах гематологического анализа и цитологическом исследовании молока, которое может содержать бактерии, лейкоциты и эритроциты. Перед назначением антибиотиков выделяют культуру возбудителя и определяют ее чувствительность к препаратам. В экстренных случаях отдают предпочтение антибиотикам широкого спектра действия. Среди вероятных возбудителей могут быть Escherichia coli, стрептококки и стафилококки, поэтому при невозможности выделить культуру выбор препарата основывают на данных окрашивания по Граму. В случае развития гнойного процесса на пораженную молочную железу накладывают повязку и таким образом исключают ее из кормления, но если в целом молоко соответствует норме, продолжение вскармливания может ускорить выздоровление. В тяжелых случаях при наличии абсцессов используют хирургический дренаж. Если поражены несколько желез или общее состояние матери расценивается как тяжелое, помет переводят на искусственное вскармливание.

Патофизиологические процессы при агалактии

ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ОТСУТСТВИЕ ЛАКТАЦИИ

В отсутствие беременности или лактации самой распространенной патологией молочных желез является неоплазия. На долю опухолей молочной железы приходится более 50 % всех опухолей, встречающихся у сук. Приблизительно половина опухолей молочных желез — злокачественные образования, а половина из этих последних метастазируют к моменту обнаружения. У кобелей подобные опухоли редки и составляют около 1 % из всех существующих новообразований.

Факторы риска и этиология

По имеющимся данным, риск развития неоплазии напрямую связан с возрастом, в котором животное было подвергнуто овариогистерэктомии. Кастрация, выполненная до первого эструса, снижает риск развития рака молочной железы до 0,05 % Однако положительный профилактический эффект кастрации частично снижается по мере взросления суки, поэтому овариогистерэктомия, проведенная в возрасте 2,5 года и позже, уже не имеет влияния на развитие опухолей молочной железы; эти данные свидетельствует о преимуществах ранней овариогистерэктомии в профилактике данного заболевания.

Роль половых гормонов в развитии неоплазии молочной железы не выявлена. Однако около половины опухолей, наблюдаемых у собак, имеют эстрогенные или эстрогенные и прогестероновые рецепторы, причем в этих случаях прогноз более благоприятный, поскольку рецептор-положительные опухоли, как правило, являются доброкачественными. Существует предположение, что применение синтетических прогестагенов для контроля эструса может способствовать развитию неоплазии молочных желез, но до настоящего времени роль экзогенных гормонов точно не выяснена. Риск развития данного заболевания не увеличивают ни возраст, в котором самка впервые принесла потомство, ни нарушения эстрального цикла, ни ложная беременность.

В настоящее время исследования, ведущиеся в данной области, направлены на выявление генетических изменений, в частности изменений экспрессии онкогенов и антионкогенов в опухолях молочных желез у собак. Особый интерес вызывает проблема снижения нормальной активности антиопухолевого гена р53. Исследования молекулярного механизма карциногенеза чрезвычайно своевременны, поскольку способствуют разработке и совершенствованию новых методик лечения.

Опухоли молочных желез разделяют на доброкачественные и злокачественные. К доброкачественным относятся фиброаденома, аденома и доброкачественные опухоли смешанного типа. Из злокачественных опухолей наиболее распространенной является карцинома, а также комплекс карциномы и саркомы (табл. 5.1).

Животные с опухолями молочных желез попадают в ветеринарную клинику после того, как владельцы обнаруживали заметное новообразование, либо врач ставит диагноз в ходе планового клинического обследования. Заболевание может иметь затяжной характер (если опухоль растет медленно) или развиваться стремительно (множественная анапластическая карцинома). В большинстве случаев опухоли у собак развиваются на каудальных молочных железах и часто не причиняют беспокойства. Но в серьезных случаях низкодифференцированные опухоли могут вызывать выраженную воспалительную реакцию, приводящую к болезненным ощущениям, изъязвлениям и отекам. Иногда воспаление сопровождается отеком конечностей и инфильтрацией кожи и лимфатических структур. Такие случаи следует отличать от тяжелой формы мастита. Прогноз весьма неблагоприятный. Другие клинические признаки опухолей молочных желез обусловлены метастатическими поражениями. В запущенных случаях на наличие метастазов указывают потеря веса, учащенное дыхание/одышка и хромота.

Табл. 5.1. Распространенность злокачественных опухолей у собак Диагностика

Диагноз включает выявление природы и степени развития болезни на основании следующих данных:

Анамнез и клиническое исследование: для составления истории болезни необходимо выяснить, было ли животное кастрировано, какова продолжительность клинических проявлений, наблюдается ли потеря веса, утомляемость, кашель, хромота.

Клиническое исследование включает полный осмотр, в частности, выявление размеров новообразования, его подвижности, а также степени изъязвления и эритемы, сращения с прилегающими участками, их болезненности. Часто анапластическая карцинома имеет вид диффузной массы, напоминающей тяжелый вентральный дерматит. При осмотре регионарных лимфатических узлов определяют их размер, подвижность и сращение с окружающими тканями.

Гематология, биохимия и анализ мочи: исследования позволяют выяснить, каково общее состояние здоровья животного. Онкологические заболевания часто сопровождаются нормоцитарной анемией, характерной для многих хронических заболеваний. Инфицированная опухоль молочной железы может приводить к повышению содержания нейтрофилов. Сниженное содержание тромбоцитов, низкая свертываемость крови являются настораживающим симптомом, указывающим на вероятность диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Биохимия сыворотки крови и анализ мочи могут выявить поражение определенного органа, связанное или не связанное с первичной опухолью.

Диагностическая визуализация (фиг. 5.3 и 5.4): является бесценным инструментом для общей оценки опухоли и определения стадии заболевания. Для выявления метастазов проводят рентгенографию грудной клетки и брюшной полости. Важно, чтобы при рентгенографии респираторного тракта снимки делались одновременно справа и слева как в латеральной, так и в вентро-дорсальной проекциях. Соблюдение данного требования обеспечивает оптимальные условия для выявления метастазов, поскольку наиболее вероятной областью распространения являются легкие. Метастазирование может захватывать и другие участки (печень, костные ткани, поджелудочную железу, почки, яичники и матку). При подозрении на распространение процесса в брюшной полости назначают УЗИ. В некоторых случаях заболевание сопровождается хромотой, объясняющейся метастатическим поражением костной ткани; пораженные участки болезненны, часто наблюдаются патологические переломы. Рентгенография пораженных конечностей в таких случаях является основным метолом диагностики.

Рентгенограмма грудной клетки собаки с метастазами в легких

Рентгенограмма правой плюсны собаки с метастатическим поражением скакательного сустава и характерным переломом

Цитология/биопсии. При цитологическом исследовании материала, полученного с помощью пункционной биопсии, необходимо учитывать, что ложноположительные результаты наблюдаются реже ложноотрицательных, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение инцизионной или эксцизионной биопсии. Во многих случаях цитологическое исследование не проводят, поскольку при любом результате единственным вариантом лечения является хирургическое вмешательство. В определенных обстоятельствах инцизионную биопсию применяют, чтобы исключить диффузное воспаление.

Определение стадии заболевания

Успешное лечение неопластических образований основано на выявлении природы и стадии развития заболевания. Определение стадии заболевания обеспечивает адекватный прогноз и выбор лечения. При классификации опухолей молочной железы учитывают наличие компонентов TNM (опухоль, лимфатический узел, метастазы) (фиг. 5.5).

Прогностические факторы, позволяющие предсказать возможность рецидива и продолжительность периода ремиссии, приведены в табл. 5.2.

Фиг. 5.5.

Система классификации TNM, обеспечивающий объективную оценку стадии развития заболевания

Табл. 5.2. Факторы, определяющие прогноз при опухолях молочной железы

Прогноз: При диаметре менее 3 см прогноз относительно благоприятный.

Фактор: Степень инвазии и изъязвления.

Прогноз: При распространившейся, изъязвленной опухоли прогноз плохой.

Фактор: Вовлечение лимфатических узлов.

Прогноз: Метастазирование в локальные лимфатические узлы повышает риск рецидивирования. Данных о том, что удаление пораженного лимфатического узла снижает вероятность рецидива или увеличивает период ремиссии, не имеется…

Фактор: Гистопатологические признаки.

Прогноз: Плохо дифференцированные опухоли имеют плохой прогноз. Присутствие иммунологического инфильтрата коррелирует с увеличением периода ремиссии.

Фактор: Наличие гормональных рецепторов.

Прогноз: Опухоли, содержащие прогестероновые/эстрогенные рецепторы, часто доброкачественны.

Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли. Необходимо отметить, что вероятность рецидива или продолжительность периода ремиссии не зависят от объема хирургической процедуры. Некоторые исследования рекомендуют проведение частичной или региональной мастэктомия с резекцией локальных лимфатических узлов. Удаление паховых лимфатических узлов при резекции пятой молочной железы обязательно. Предположение, что овариогистерэктомия, выполненная одновременно с мастэктомией, снижает вероятность рецидива, весьма сомнительно. В табл. 5.3 приведены данные о хирургических процедурах, практикуемых при неоплазии молочной железы, однако для более детального ознакомления с техникой проведения операций читателю следует обратиться к другому источнику.

Химиотерапия/гормональная терапия: в настоящее время химиотерапия и/или гормональная терапия широко применяются при лечении рака молочной железы у женщин. В ветеринарной практике не существует ни идеального препарата для химиотерапии, ни протокола его применения. Было высказано предположение, что сочетание адриамицина и циклофосфамида может обеспечить хорошие результаты, однако масштабные клинические испытания не проведены, данные об эффективности применения указанных препаратов для лечения рака молочной железы отсутствуют.

Назначение антагонистов эстрогена, например тамоксифена, практикуется при лечении опухолей молочной железы у женщин после наступления менопаузы. Тамоксифен представляет собой синтетический трифенилэтилен, блокирующий эстрогеновые рецепторы. Фармакология препарата осложнена тем, что у одних видов животных он стимулирует рецепторы, у других — блокирует их; кроме того, у разных видов животных органы-мишени не совпадают. Клинические испытания на собаках дали противоречивые результаты. Как указано в одном из протоколов таких испытаний, у сук, принимавших тамоксифен, развивались побочные эффекты, характерные для гиперэстрогенизации (кровянистые вагинальные выделения, набухание вульвы, интерес со стороны самцов). Впоследствии данные особи были исключены из испытания. Эстрогенизация, индуцированная тамоксифеном, позволяет предположить, что в данной ситуации препарат проявляет себя скорее как агонист, чем как антагонист эстрогена, либо он воздействует на ткани молочной железы как антагонист, а на ткани эндометрия — как агонист. В дополнение следует отметить, что положительный эффект тамоксифена, наблюдавшийся при лечении женщин с рецептор-негативными опухолями, свидетельствует о возможности альтернативного механизма действия препарата. Для подтверждения эффективности препаратов этого класса необходимы дальнейшие исследования.

Радиотерапия. Ветеринария не располагает необходимыми данными для достоверного подтверждения эффективности радиотерапии при лечении опухолей молочной железы у животных. Тем не менее назначение радиотерапии в предоперационный период позволяет уменьшить размеры опухоли и сократить объем оперативного вмешательства.

Иммунотерапия/генная терапия. Имеется достаточно данных, позволяющих предположить влияние иммунитета на некоторые типы опухолей, в связи с чем предпринимались попытки воздействовать на развитие опухоли активизацией иммунной системы, особенно на клеточном уровне. Исследования неспецифических биологических модификаторов иммунного ответа оказались не слишком успешными, зато методы, основанные на применении инкапсулированного в липосомах мурамилтрипептид фосфатидилэтаноламина (L-MTP-PE), представляются более обнадеживающими. Современное понимание молекулярных механизмов карциногенеза и существенный прогресс генной инженерии в работе с ДНК позволяют надеяться, что генная терапия войдет в ветеринарную практику.

Табл. 5.3. Хирургические процедуры при неоплазии молочной железы

Комментарии: Применяется для образований менее 0,5 см, как правило, рассматривается как биопсия.

Хирургическая процедура: Маммэктомия.

Комментарии: Удаление одной железы. Идеально для доброкачественных образований.

Хирургическая процедура: Региональная мастэктомия.

Комментарии: Удаление нескольких желез по ходу лимфатического и венозного дренажа.

Хирургическая процедура: Односторонняя мастэктомия.

Комментарии: При множественных образованиях, поражающих одну сторону.

Хирургическая процедура: Двусторонняя мастэктомия.

Комментарии: При множественном двустороннем поражении. Выполняется в два приема, как две односторонние мастэктомии с интервалом в 2–3 недели.

В заключение остается добавить, что основным методом лечения неоплазии молочных желез у сук остается хирургическое вмешательство. В комбинации с химиотерапией оно позволяет добиваться излечения в случаях неполной резекции опухоли или ее высокой агрессивности. Препараты, блокирующие воздействие эстрогена, находятся пока на стадии изучения, их эффективность представляется спорной. Для выявления роли половых гормонов в развитии опухолей молочных желез у собак необходимы дальнейшие исследования.

Опухоли молочных желез у кошек

Заболевание наблюдается вдвое реже, чем у сук, причем в большинстве случаев опухоль представляет собой злокачественную аденокарциному (80–90 %). Как и у собак, этиология заболевания не выяснена. По имеющимся данным, нестерилизованные кошки чаще страдают опухолями молочной железы, но как именно влияют половые гормоны на развитие заболевания, не установлено. Предполагается, что применение синтетических прогестагенов увеличивает риск развития новообразований.

Клинические проявления и дагностика

Как правило, заболевание обнаруживают на поздней стадии, уже после распространения метастазов. В большинстве случаев поражаются несколько молочных желез и наблюдается изъязвление опухоли. Необходимо дифференцировать опухоль от гипертрофии молочной железы (фиброэпителиальной гиперплазии), которая чаще наблюдается у молодых самок, тогда как опухоли молочной железы поражают животных старше 9–12 лет. Диагностика и определение стадии заболевания включают гематологические/биохимические исследования крови, анализ мочи, рентгенографию грудной клетки. Биопсию назначают лишь при наличии альтернативы хирургическому лечению или в случае настойчивого желания владельца провести полный курс лечения.

Всвязи с высокой вероятностью злокачественного новообразования предпочтение отдают агрессивной терапии или хирургическому лечению. Последнее часто проводится уже на фоне метастазов и изъязвлений, поэтому радикальную мастэктомию сочетают с резекцией регионарных лимфатических узлов. Если необходимо проведение двусторонней мастэктомии, то между операциями должен быть интервал 2–3 недели. Назначение химиотерапии в качестве вспомогательного лечения у кошек не практикуется. Некоторые исследователи рекомендуют комбинацию адриамицина и циклофосфамида, однако для подтверждения эффективности такого лечения необходимы дальнейшие испытания.

Доброкачественная гиперплазия молочных желез (фиброэпителиальная гиперплазия)

Достаточно распространенное заболевание, встречающееся у молодых животных с нормальным эстральным циклом, у беременных, кастрированных и длительно получавших прогестаген (мегестрола ацестат) кошек. Гиперплазия представляет собой разрастание неинкапсулированных образований в протоках молочной железы с активной пролиферацией соединительной ткани. Сходство проявлений заболевания у молодых самок и у самок, длительное время получавших прогестаген, позволяет предположить, что разрастания являются результатом чрезмерной эндогенной или экзогенной прогестероновой стимуляции. Заболевание часто поражает несколько молочных желез, которые увеличиваются настолько, что мешают животному передвигаться. Пораженные железы отечные и болезненные, однако изъязвление нехарактерно. Молодым самкам рекомендуется овариогистероэктомия, при этом следует учитывать, что регресс образования может продолжаться 5–6 месяцев после операции. В некоторых случаях наблюдается спонтанный регресс. Разрастание ткани, наблюдаемое при данной патологии, часто ошибочно диагностируют как злокачественную опухоль и назначают соответствующее лечение. При развитии гиперплазии в ответ на продолжительное назначение мегестрола ацетата достаточно отменить препарат. Имеются сообщения об успешном применении антагонистов пролактина (каберголина).

Ettinger S. (1995) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4thedn. W. B. Saunders, Philadelphia.

Ogilvie G. and Moore A. S. (1995) Managing the Veterinary Cancer Patient. Veterinary Learning Systems, Trenton, New Jersey.

Owen L. N. (1980) TNM Classification of Tumours in Domestic Animals. V/HO, Geneva.

Slater D. H. (1985) Textbook of Small Animal Surgery. W. B. Saunders, Philadelphia.

Theilen G. H. and Madewell B. R. (1987) Veterinary Cancer Medicine. Lea & Febiger, Philadelphia.

White R. A. S. (1991) Manual of Small Animal Oncology. BSAVA, Cheltenham.

источник