Теории развития рака молочной железы

Канцерогенез — это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению асоциальных клеток, характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний[9].

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении ряда последних десятилетий [3, 4, 9, 8, 10].

Как известно, инициирующими факторами малигнизации клеток различной морфофункциональной организации являются разнообразные по природе канцерогены химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма [17].

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов развития неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция патогенеза онкогенной трансформации клеток: их активации или промоции, с последующей опухолевой прогрессией.

В ранних исследованиях по канцерогенезу делался акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза. К настоящему времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

В механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов. Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основой для формирования современной теории канцерогене- за — теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов [8, 10].

Установлено, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol — несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК-копии на матрице РНК-вируса.

В настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии. Наряду с приведенными выше общепринятыми положениями канцерогенеза, в настоящее время сформулированы особенности молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток и формирования их атипизма при тех или иных нозологических формах онкозаболеваний.

В данной статье предпринята попытка систематизировать сведения, касающиеся этиологических факторов, факторов риска и молекулярно-клеточных механизмов развития рака молочной железы, в частности роли системных паранеопластических расстройств в патогенезе опухолевой прогрессии при указанной патологии.

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Заболеваемость РМЖ в России, как и в большинстве развитых стран мира, имеет тенденцию к неуклонному росту, занимая с 1985 г. первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Так, в 2009 г. заболеваемость РМЖ составила 68,8 на 100 тысяч женского населения, что на 15 % выше по сравнению с показателями 2005 г. Показатель заболеваемости в 2009 году по Саратовской области увеличился и составил 77,8 на 100 тысяч женского населения [5].

Современная теория канцерогенеза протоонкогенов-онкогенов-антионкогенов находит реальное подтверждение в механизмах развития рака молочной железы, о чем свидетельствует экспрессия на мембранах малигнизированных клеток онкобелков, в частности, рецепторных белков к эстрогенам, прогестерону, соматостатину, к эпидермальному и инсулиноподобным факторам роста, к цитокинам и другим соединениям различной функциональной значимости. В настоящее время установлено, что рак молочной железы возникает при чрезмерной экспрессии онкобелков-переключателей клеточного цикла в случае трансформации протоонкогена PRADI в онкоген, а также ряда других онкогенов: erb B, myc, myb, H-ras, N-ras, K-ras [16].

Обнаружено, что количество онкогенов семейства Ras в клетках культуры рака молочной железы MCF-7 увеличено в 20 раз. При введении клонированного онкогена человека c-Ha-ras-1 в нормальные эпителиальные клетки мышей возникало развитие инвазивного рака молочной железы у бестимусных мышей.

Известно, что в случаях развития агрессивных опухолей молочной железы, не содержащих стероидных рецепторов, с прогностически неблагоприятным исходом обнаруживаются амплификация и усиленная экспрессия ряда онкогенов. Так, эстроген-рецепторнегативная раковая клетка молочной железы имеет на поверхности большое количество рецепторов к эпидермальному фактору роста. В первичных опухолях молочной железы чаще всего возникают мутации и экспрессия трех онкогенов Her2/neu, C-mys, Int-2, а также в супрессорных генах — гене Р53 и гене ретинобластомы RB [11].

Онкоген Her2 или с-erB/2 — человеческий аналог гена neu — гомологичен гену рецептора эпидермального фактора роста (с-erB/1). Белковый продукт гена Her2/neu/с-erbB/2-р185neu обладает тирозинкиназной активностью, является трас- мембранным рецептором, подобным рецептору эпидермального фактора роста. Оценка экспрессии и/или амплификации гена Her2/neu в опухолях 11408 больных раком молочной железы не выявила сколько-нибудь значительных различий между частотой амплификации и гиперэкспрессии указанного гена. Однако нет единой точки зрения относительно значения гена Her2/neu для безрецидивной выживаемости больных, а также прогнозирования реакции на эндокринную и химиотерапию [18]. Тем не менее в проведенных нами исследованиях обнаружено, что наличие поверхностного рецептора Her2/neu выявлено у 20-30 % больных раком молочной железы с особенно плохим прогнозом [2].

По данным ряда авторов, установлено, что другой онкоген — с-mys экспрессируется в 17,1 % наблюдений первичного рака молочной железы и в 33 % — в группе больных с последующим развитием метаста- зов [15]. Опухоли с экспрессированным с-mys-онкогеном у больных метастатическим раком молочной железы слабее реагируют на химиотерапию, а не на эндокринную терапию, чем опухоли с нормальным количеством копий с-mys.

Большую роль в механизмах индукции пролиферации при неоплазиях отводят онкобелкам — гомологам рецепторов ростовых стимуляторов, а также полирецепторным передатчикам, управляющим клеточным циклом. В последнем случае объектом действия онкобелков могут быть тирозиновые протеинкиназы, ГТФ-связывающие белки, ядерные транскрипционные факторы. Взаимодействие ростовых факторов с мембранными рецепторами приводит к каскаду внутриклеточных метаболических реакций — активации фосфолипазы С, инициирующей продукцию инозит-фосфатов и диацил-глицерин с последующим освобождением в цитозоль кальция и стимуляцией кальмодулин-зависимых протеинкиназ (PIP2-путь).

Под влиянием ростовых факторов (гормонов, цитокинов) возможна активация ГТФ-связывающих белков — G белков, ras- белков, RafI- связывающего белка, стимулирующих фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ.

Финальные стадии процесса фосфорилирования контролируются в фазе G, белками-циклинами Е и Д, формирующими комплекс с продуктами генов клеточного деления (cdc) — протеинкиназой cdc2, запускающей репликацию ДНК. В фазе G2 индуцируется синтез циклинов В, связывающих протеинкиназу; cdc2, активируют ее и запускают митоз. После завершения митоза циклины разрушаются. Работа циклинов стимулируется С-протоонкогеном bcl и нарушается под воздействием антипротоонкогена р53, антициклиновых антител [8, 10].

Нормальный рост молочной железы и ее развитие регулируются сложным взаимодействием многих гормонов и факторов роста. Клетки молочной железы сами секретируют некоторые из них и, таким образом, выполняют аутокринные функции. Кроме того, малигнизированные клетки молочной железы экспрессируют рецепторы многих полипептидных факторов и гормонов.

Точные биологические процессы, которые возникают в молочной железе и затем индуцируют канцерогенез, пока неизвестны. Ключ к пониманию этих процессов — в изучении жизнедеятельности нормальных клеток. Упомянутые гормоны и факторы роста играют важную роль в клеточном делении и развитии молочной железы, лактации, а при необходимости — в инвалюционных процессах в ней после прекращения функций.

В настоящее время одной из ведущих концепций рака молочной железы является точка зрения о важной роли усиленной гормональной стимуляции пролиферативных процессов при развитии неоплазии [4].

Детальное изучение характера нарушений гормонального баланса, в частности уровня эстрогенов, прогестерона, тиреоидных гормонов в патогенезе РМЖ предпринято нами в процессе комплексного обследования 154 пациенток, находившихся на стационарном лечении в онкологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II» ОАО «РЖД» в период с 2009 по 2011 г., в динамике распространения неоплазии при узловой форме РМЖ [7,12]. Результаты исследования уровня эстрогенов в крови больных узловой формой РМЖ позволили обнаружить , что на начальных стадиях опухолевого процесса (у пациентов без метастазов) уровень эстрадиола в крови не изменялся относительно таковых показателей группы контроля, в то же время отмечалось резкое снижение содержания в крови свободного эстриола и возрастание уровня прогестерона.

В динамике опухолевой прогрессии у пациентов с узловой формой РМЖ, но наличием регионарных метастазов отмечалось резкое увеличение содержания эстрадиола относительно группы контроля и пациентов с начальными стадиями развития заболевания. Уровень свободного эстриола у пациенток данной группы оставался стабильно низким. Уровень прогестерона снижался по отношению к эстрадиолу Исследование позволило выявить выраженные расстройства в метаболизме половых гормонов, проявляющиеся увеличением содержания в крови эстрадиола — высокоактивной фракции эстрогенов, а также снижением уровня эстриола — менее активного гормона — метаболита эстрадиола. Как оказалось, одним из проявлений гормонального дисбаланса при опухолевом процессе является закономерное снижение содержания в крови конкурентного ингибитора биологических эффектов эстрогенов — прогестерона, коррелирующее со стадией распространения неоплазии. Указанные сдвиги гормонального баланса наблюдались в разных возрастных группах пациентов больных раком молочной железы, достигая максимальных сдвигов в пре- и менопаузальный периоды[12].

Касаясь значимости нарушения баланса эстрогенов и прогестерона в инициации онкологического процесса, следует отметить, что указанным гормонам отводится роль промотора в индукции канцерогенеза при РМЖ. Итогами взаимодействия эстроге- нов — рецепторов, ERE и транскрипционных генов — являются стимуляция трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alfa), подавление трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) и стимуляция инсулиноподобного фактора роста (IGF) [4].

Эстрогены позволяют микроочагам увеличиться и копировать ER для поддержания роста. Роль гиперпродукции эстрогенов в генезе рака молочной железы подтверждается и таким фактом: женщины, перенесшие овариоэктомию в возрасте до 30 лет по неопухолевым причинам, заболевают раком молочной железы в 2 раза реже, чем те, у которых подобных операций не было.

Как известно, эстрогениндуцированные белки регулируют пролиферацию клеток. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное и паракринное действия на строму.

Согласно полученным нами данным, нарушение гормонального баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе при РМЖ сочетается с нарушениями баланса гормонов в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе в виде возрастания уровня тироксина и трийодтиронина в крови при одновременном снижении содержания тиреотропного гормона на ранних и метастатических стадиях рака молочной железы. Причем гиперпродукция тироксина и трийодтиронина в динамике распространения неоплазии при раке молочной железы, подавляющая продукцию тиреотропного гормона гипофизом, свидетельствует о сохранении принципа «обратной связи» между содержанием тиреоидных гормонов в крови и характером центрогенных регуляторных влияний на щитовидную железу, не только на ранних, но и на метастатических стадиях опухолевого процесса.

Приведенный выше анализ литературы по проблемам этиологии и патогенеза опухолевого процесса свидетельствует о том, что усилия отечественных и зарубежных исследователей направлены на установление молекулярно-клеточных механизмов трансформации клеток, развития стадии промоции и опухолевой прогрессии. Однако, как известно, малигнизация клетки еще не означает развития опухолевого процесса и тем более онкологического заболевания. В условиях нормы опухолевые клетки подвергаются элиминации за счет неспецифических механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

Однако проведенные нами исследования свидетельствуют о развитии иммунодефицитного состояния при РМЖ и соответственно о недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток из организма. Так, изучение функциональной активности Т- и В-системы лимфоцитов в динамике распространения опухолевого процесса при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ позволило установить, что характерной особенностью указанных заболеваний является формирование недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, коррелирующей со степенью распространения опухолевого процесса. Так, при узловой форме РМЖ на ранних стадиях заболевания (I-IIА стадии) имеют место недостаточность содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, возрастание уровня CD8-Т-лимфоцитов, снижение соотношения CD4/ CD8-Т-лимфоцитов [1, 7, 14]. Определенные сдвиги претерпевает анти- телопродуцирующая способность В-лим- фоцитов, о чем свидетельствует снижение содержания в крови уровня иммуноглобулинов всех классов: IgG, IgA, IgM [1, 13].

По мере метастазирования опухоли у больных узловой формой РМЖ (IIВ-ста- дия) отмечается прогрессирование иммунодефицитного состояния — возникает формирование более выраженной иммуносупрессии по В- и Т-системам лимфоцитов: уровни CD3- и CD4-Т-лимфоцитов, уровень IgG, IgA, IgM снижается, одновременно резко падает и количество NK-клеток [3, 14].

Развитие первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ также имеет место на фоне иммунодефицита по В- и Т-системам лимфоцитов, уровню NK-клеток, более выраженного по сравнению с узловой формой развития заболевания [6].

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о важной роли иммуносупрессии в нарушениях элиминации опухолевых клеток, развитии стадии промоции и метастазирования при РМЖ [1].

В последние годы важная роль в механизмах онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации, а также стадий промоции и опухолевой прогрессии отводится химическим канцерогенам экзогенной и эндогенной природы, в частности свободным радикалам.

Детальное изучение роли активации свободнорадикального окисления в механизмах индукции рака молочной железы и опухолевой прогрессии при указанной патологии проведено рядом исследователей г. Саратова [1, 2, 7, 13]. Развитие РМЖ закономерно сочетается с паранеопластическими расстройствами в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации. Причем минимальные сдвиги в виде незначительного увеличения содержания в крови и в зоне неоплазии промежуточных продуктов липопероксидации — МДА, ДК, а также недостаточности СОД, снижения уровня витамина Е, перикисной резистентности эритроцитов, увеличения активности сывороточных трансаминаз имеют место уже при начальных стадиях развития узловой формы РМЖ (I- IIА стадии заболевания). По мере метастазирования опухоли (IIВ стадия) прогрессирующе возрастают в крови и в зоне неоплазии продукты липопероксидации, уровень МСМ, усугубляются недостаточность антирадикальной защиты клеток и развитие синдрома цитолиза. Первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ (Т4bN0M0) также характеризуется выраженным накоплением в зоне неоплазии и в крови МДА, ДК, подавлением иммунологического надзора за внутренней средой и антирадикальной защиты клеток, резким усилением аутоинтоксикации и цитолиза, по сравнению с узловой формой РМЖ, увеличением процента экспрессии онкорецептора HER2/neu на малигнизированных клетках[3].

Таким образом, в зоне неоплазии, независимо от клинической формы рака молочной железы (узловой или отечно инфильтративной), возникают активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток, прогрессирующие по мере метастазирования опухоли. Избыточное накопление продуктов липопероксидации в зоне неоплазии индуцирует эпигеномные механизмы нарушения межклеточного взаимодействия, обусловленные разрушением липидных компонентов биологических мембран [3, 7]. Как установлено, далее в динамике адекватной комплексной терапии при узловой и первичной отечно-инфильтративной формах РМЖ необходим мониторинг показателей содержания в крови продуктов липопероксидации, особенно после проведения лучевой и полихимиотерапии, обеспечивающей не только эрадикацию опухолевых клеток, но и развитие синдрома цитолиза за счет свободнорадикальной дезорганизации биомембран. Причем наиболее чувствительными показателями недостаточности антирадикальной защиты клеток являются подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов; подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в опухолевой ткани, коррелирующие с характером и степенью метастазирования неоплазии и усугубляющиеся на фоне полихимио- и лучевой терапии.

К числу паранеопластических расстройств при различных клинических формах РМЖ относят изменения, возникающие со стороны клеточного состава периферической крови, характеризующиеся развитием лейкопении, анемии, лимфопении, тромбоцитопении, прогрессирующие на фоне полихимио- и лучевой терапии.

Изменения клеточного состава периферической крови закономерно сочетаются с расстройствами коагуляционного потенциала крови, активации системы фибринолиза, протеолитических систем крови в частности [13].

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что индукция опухолевого процесса не возникает как следствие простого однократного мутационного события. Канцерогенез носит «многошаговый» характер. Для формирования злокачественной опухоли необходимы по крайней мере две или более мутаций в клетках одного и того же клона — прародительской и дочерней. В то же время очевидно, что развитие онкогенной трансформации еще не означает формирования опухолевого процесса и тем более заболевания. В патогенезе РМЖ, как и неоплазий других локализаций, важная роль должна быть отведена характеру паранеопластических расстройств, способствующих опухолевой прогрессии. Однако установление закономерностей развития системных паранеопластических расстройств при РМЖ требует дальнейшего разрешения в целях патогенетического обоснования новых принципов терапии онкологических заболеваний, направленных на устранения системных протоонкогенных метаболических и функциональных сдвигов, возникающих при неоплазии.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Согласно статистике заболеваемости раком молочной железы можно утверждать, что, к сожалению, год от года данная проблема лишь усугубляется. Процент людей, заболевших раком, растет, несмотря на усовершенствованные методы профилактики, диагностики и терапии данного заболевания. Основная проблема в том, что главные причины рака молочной железы, как и других видов рака, до конца не установлены, хотя изучение этой проблемы идет очень активно.

Если об истинных причинах рака можно лишь догадываться, то о факторах, повышающих риск и способствующих появлению злокачественного заболевания, известно намного больше. Об этом наша статья.

[1], [2], [3], [4], [5]

Существует несколько теорий (гипотез), которыми ученые пытаются объяснить причины рака молочной железы. Эти гипотезы малоизучены, они не имеют достаточных доказательств, но вполне имеют право на существование.

Вирусная гипотеза – некоторые ученые связывают формирование рака с результатом атаки специфического вируса, который, увы, до сих пор ещё обнаружен не был.
Генетическая гипотеза – в определенных случаях при помощи такой гипотезы можно объяснить появление болезни у нескольких поколений родственников. Однако и эта теория остается лишь предположением, так как генетический код или возбудитель рака груди также до сих пор не выделен.
Гипотеза о том, что рак может быть вызван жизнедеятельностью некоторых видов гельминтов или хламидиями. Данная теория имеет менее всего приверженцев, так как злокачественное перерождение клеток можно наблюдать и у микроорганизмов, и у растений, которые изначально не могут содержать в себе ни паразитов, ни хламидий.

Учитывая то, что причины рака молочной железы находятся лишь на стадии изучения, специалисты определили ряд факторов, которые повышают риск развития злокачественного процесса и способствуют перерождению здоровых клеток.

Курение (25% случаев).
Неправильное питание (пищевые канцерогены, недостаток клетчатки, недостаточное употребление жидкости, ожирение).
Хроническое воздействие токсинов (работа на вредном производстве, проживание вблизи больших промышленных мощностей или автобанов).
Злоупотребление спиртными напитками.
Малоподвижный образ жизни.

Если тщательно оценить причины рака молочной железы и сделать соответствующие выводы, то в дальнейшем можно избежать такого серьезного и опасного заболевания. Будьте здоровы!

Генетическая предрасположенность: известно, что ближайшие родственники по женской линии, имеющие в роду заболевших раком молочной железы, также имеют склонность к заболеваемости. Выделены даже виды генов, якобы отвечающих за формирование злокачественных клеток: это гены BRCA1 и BRCA2. Однако данный фактор продолжает существовать лишь в разряде теорий, так как специалисты признали: отсутствие этих генов не гарантирует невозможность заболеть раком груди. К тому же, среди всех пациентов с онкологией молочной железы лишь у 1% обнаружены данные гены.
Рецидив рака: доказано, что у женщин, которые уже проходили лечение раковых опухолей, более вероятен риск заболеть снова. Например, если у пациентки был пролечен рак левой железы, то существует большая опасность, что процесс сформируется и на правой.
Гормональные перестройки в женском организме: данный фактор основан на том, что молочная железа является гормонозависимым органом. Поэтому на её состояние, а также на процессы деления клеток груди может влиять уровень гормонов, который, как известно, нестабилен. Гормональный баланс изменяется в начале полового созревания, при наступлении климакса, при беременности, после родов. Поэтому в эти периоды следует особенно тщательно относится к своему здоровью, посещать врача и сдавать необходимые анализы.
Заболевания молочной железы: существует абсолютно достоверная информация о том, что воспалительные и некоторые другие болезни груди увеличивают риск появления рака. К таким заболеваниям относят мастопатию, фиброаденому и пр.
Длительное употребление противозачаточных препаратов (более 8-10 лет подряд), а также у пациенток после 30 лет, которые принимают такие средства более 3-х лет подряд.
Облучение радиацией: это возможно как при проживании в местности с неблагоприятной радиационной обстановкой, так и при проведении лучевой терапии на других органах. Не исключается также влияние частых рентген-исследований грудной клетки, или регулярное загорание на пляже или в солярии (особенно топлесс).

Риск формирования рака молочной железы повышается с возрастом, как правило, если женщине более 40 лет. В молодом возрасте рак обнаруживается редко, однако его течение в таком случае более агрессивное и сложнее поддается терапии.

источник

Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?

Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.

Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).

Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.

И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.

Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.

Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.

К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.

В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:

связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;

связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;

связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.

Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.

Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.

Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.

Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.

Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.

В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.

Успех зависит от прогноза

Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.

Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения

Количество пораженных метастазами лимфатических узлов

Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами

Показатели активности синтеза ДНК

Плоидность опухолевых клеток

Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)

Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона

Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).

Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.

В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.

Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.

Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.

В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы

Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.

Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.

Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.

В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.

Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.

Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.

Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.

В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.

Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.

MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).

Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.

Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.

В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.

Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.

Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.

Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.

Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.

Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.

Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.

Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.

источник

Что такое рак молочной железы? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Диков Ю. Ю., пластического хирурга со стажем в 11 лет.

Термин «рак молочной железы» объединяет различные виды опухолей. Современные исследователи отмечают, что рак груди — наиболее часто диагностируемый вид рака у женщин, и выделяют несколько десятков разновидностей заболевания, которые отличаются по характеру течения и вероятности благоприятного исхода для пациента.

Как и другие онкологические заболевания, рак груди развивается в результате бесконтрольного деления и роста злокачественных клеток. Они истощают организм и отравляют его продуктами своей жизнедеятельности, что в итоге может приводить к возникновению сопутствующих нарушений и летальному исходу. Рак молочной железы — часто весьма агрессивная опухоль. Без лечения она быстро растет и распространяет метастазы — ответвления, которые поражают другие органы. Поэтому очень важно начинать лечение своевременно, а для этого необходимо выявить заболевание уже на ранней стадии.

Согласно современным исследованиям, рак груди возникает под воздействием комплекса причин:

генетика;
неблагоприятная экологическая обстановка;
нарушения выработки женских гормонов (прогестерона и эстрогена);
возраст старше сорока лет;
аборты;
сильные стрессы;
ожирение;
недостаток физической активности и др [1] .

Таким образом, значительная часть факторов, вызывающих рак груди, поддается контролю. Хотя наличие заболевания в анамнезе у кого-то из членов семьи повышает риск того, что у женщины разовьется злокачественная опухоль груди, генетическая предрасположенность — это лишь один из факторов, а случаи семейного рака отмечаются нечасто [2] . Сегодня наследственную предрасположенность можно выявить при помощи анализа на наиболее распространенные мутации: BRCA 1, BRCA -2, CHEK. Это можно сделать в большинстве крупных лабораторий, достаточно сдать кровь.

В то же время, многие другие факторы поддаются контролю. Важно понимать, что если одновременно представлено несколько факторов, вероятность онкологического заболевания возрастает. Женщина может снизить её, если будет регулярно проходить обследования у врача-маммолога и вести здоровый образ жизни.

Рак груди — это системное заболевание. Он не только разрушает ткани, непосредственно пораженные опухолью, но и разрушительно действует на весь организм в целом. Поэтому и симптомы могут быть связаны не только с пораженным органом, но и с общими симптомами в виде похудения, общей слабости.

В то же время, нередки случаи, когда в начале заболевания опухоль никак не дает о себе знать. В такой ситуации от врача требуется детально знать симптомы рака груди, чтобы выявить болезнь, пока она не перешла в запущенную стадию. Большую ценность имеют инструментальные обследования, такие, как маммография, УЗИ молочных желез или МРТ (в сложных случаях). Женщинам средних лет следует обследоваться регулярно.

Поводом для обращения к врачу могут послужить следующие симптомы [3] :

любое опухолевое образование в груди;
изменился внешний вид или форма груди;
из сосков есть выделения:
изменилась форма соска или ареолы;
кожа груди покраснела, стала слишком морщинистой или отекает;
на груди заметны участки со втянутой кожей.

Любой из перечисленных симптомов должен стать поводом для того, чтобы пройти обследование молочных желез. При дальнейшем развитии заболевания симптомы усугубляются, если пациентка не получает должного лечения. Форма груди может существенно искажаться. Появляются признаки интоксикации организма продуктами жизнедеятельности раковых клеток, а метастазы поражают и другие органы. Возникает боль при движении рукой с той стороны, которая поражена опухолью. В запущенных случаях на поверхности кожи груди появляются незаживающие язвы.

Часто рак груди относится к категории аденокарцином. Так называют опухоли из железистого эпителия. В данном случае это клетки, которые выстилают протоки молочных желез. Внутри них и развивается опухоль, постепенно разрастаясь и захватывая все большее количество тканей. Сначала кожа груди становится морщинистой или втянутой, но если поражение более серьезно, внутренние слои кожи разрушаются, появляется синдром «апельсиновой корки», а затем происходит изъязвление кожного покрова.

Метастазы рака груди распространяются по организму через лимфатическую и кровеносную систему. Прежде всего страдают лимфатические узлы, которые находятся вблизи от пораженных участков (подмышечные, подключичные, надключичиные). Опухоли часто метастазируют в легкие, печень, головной мозг и кости. Врачами неоднократно зафиксированы и случаи отдаленных метастазов, например, в брюшную полость. Именно отдаленные метастазы, а не основное заболевание, нередко становятся причиной гибели пациентов, поскольку они поражают различные системы организма и нарушают их нормальное функционирование [4] .

Характеризуя степень развития заболевания, учитывают:

размер самой опухоли;
состояние лимфатических узлов;
наличие метастазов в различные органы.

Может отличаться и местоположение опухоли. Онкологический процесс поражает одну или обе груди, по-разному располагаясь в молочной железе, проникая в ее дольки и протоки.

У многих пациенток развивается узловой рак. Для этой разновидности характерна округлая опухоль, в которой прощупывается бугристая узелковая структура.

При диффузном раке груди (отечно-инфильтративная форма) подобной структуры не наблюдается, поскольку болезненный процесс охватывает сразу всю железу и начинается, подобно воспалительным заболеваниям груди, с покраснения, подъема температуры и т. д. Диффузный рак быстрее прогрессирует и активнее дает метастазы. Из-за этого бываю трудности с диагностикой данной формы рака.

Отдельную разновидность представляет собой болезнь Педжета. Это злокачественная опухоль, которая поражает сосок и окружающую его область кожи. Обычно оно развивается медленно, постепенно переходя на другие части молочной железы.

Принадлежность опухолевых клеток к тому или иному типу определяется в ходе гистологического исследования, когда кусочек опухолевой ткани исследуется под микроскопом. Для построения тактики лечения необходимо понять, к какому типу относится опухоль [5] .

Стадии рака груди:

К первой стадии относят опухоли размером не больше 2 сантиметров, которые не имеют метастазов.
На второй стадии опухоль достигает уже пяти сантиметров. Лимфатическая система может оставаться незатронутой, но могут уже появиться и метастазы в несколько лимфоузлов.
На третьей стадии опухоль становится больше 5 сантиметров. Метастазы наблюдаются только в лимфоузлах, в то время как в других внутренних органах их нет.
Главный признак четвертой стадии — метастазы в отдаленные органы — печень, легкие, головной мозг, кости.

Осложнения рака молочной железы могут быть связаны как с влиянием на организм самого заболевания, так и с его лечением, поскольку проведение операции, лучевая терапия или химиотерапия связаны с определенными рисками и побочными действиями. Если опухоль долгое время находится без лечения, возможно изъязвление опухоли и кровотечение из нее. На последних стадиях болезни возникают осложнения, связанные с поражением внутренних органов метастазами. Например, если поражены легкие, возникают дыхательная недостаточность, плеврит.

Оперативное лечение рака груди для многих женщин осложняется психологическими проблемами, ведь часто полное удаление молочной железы оказывается неизбежным. Нередко женщинам сложно это принять [6] . В современной медицине разработаны стратегии борьбы с подобными проблемами, а также хорошо развито протезирование и реконструктивные операции, которые восстанавливают естественный внешний вид груди. Иногда после операции рука остается отечной из-за нарушения оттока лимфы. С этим осложнением борются с помощью специального комплекса упражнений, лимфодренажа, хирургических манипуляций по пересадке лимфоузлов или наложения новых лимфовенозных анастомозов.

После лучевой терапии и химиотерапии часто наблюдаются реакции со стороны кожи. Выпадают волосы, ногти становятся хрупкими, кожа сухая и шелушится. Эти симптомы проходят после окончания терапии, хотя организму понадобится некоторое время на восстановление. Частое осложнение химиотерапии — тошнота, снижение показателей крови – лейкоцитов, тромбоцитов. Это в свою очередь может приводить к выраженному снижению иммунитета и развитию кровотечений.

При диагностике рака молочной железы ключевой задачей врача является выявление заболевания на начальной стадии заболевания. Своевременно проведя диагностику, можно остановить развитие опухоли еще до того, как она начнет давать метастазы в лимфоузлы и внутренние органы. В результате удастся сократить негативное воздействие на организм [7] .

Для выявления онкологического заболевания врач может использовать различные виды обследования. Осмотр молочных желез и их пальпация позволяет врачу обнаружить ассиметрию молочных желез, изменения их формы и положения, а также изменения поверхности кожи, если они есть. Прощупывая молочные железы, врач может не только обнаружить опухоль, но и определить ее диаметр и структуру, локализовать местоположение. Также врач пальпирует лимфоузлы, чтобы определить, являются ли они увеличенными или уплотненными.

Среди инструментальных методов диагностики ключевое значение имеет УЗИ (у женщин до 35 лет) и маммография (у женщин после 35 лет) — рентгенологическое исследование молочной железы. Она дает врачу точное представление о положении и размерах опухоли, позволяет увидеть, какие именно части молочной железы пострадали от опухоли. Маммография обнаруживает опухоль, когда она составляет от 0,5 сантиметров. Это значит, что начать лечение удастся еще на первой или второй стадии заболевания.

Иногда ультразвуковое исследование позволяет выявить опухоли, которые из-за особенностей структуры остаются незаметными на маммограммах.

В сложных случаях диагностика дополняется МРТ молочных желез.

Для создания более полной картины используют и другие исследования. Чтобы определить характер опухоли, назначается биопсия — анализ взятого из опухоли клеточного материала. Галактография и дуктография позволяют проверить состояние протоков молочных желез и понять, насколько они затронуты опухолью. В качестве дополнительного диагностического метода используется УЗИ.

Окончательный диагноз злокачественной опухоли можно поставить только на основании морфологического исследования. Для этого из опухолевого узла нужно взять фрагмент тканей — биопсию — и исследовать его под микроскопом. Это позволит определить тип опухоли и подобрать верную тактику лечения. Более простым вариантом является выполнение тонкоигольной биопсии, но риск ошибочного диагноза будет выше.

Чтобы проверить наличие метастазов в отдаленных органах, необходимо выполнять рентгенологическое исследование легких, УЗИ органов брюшной полости, малого таза и периферических лимфатических узлов, радиоизотопное сканирование костей.

Если какие-то симптомы уже появились, очень важно не затягивать с диагностическими процедурами, поскольку в случае агрессивной формы рака груди задержка даже на один месяц может существенно снизить шансы на успешное лечение.

Для лечения рака молочной железы, как правило, используют комплекс различных методов. Их комбинация подбирается индивидуально. Чаще всего речь идет о хирургическом лечении, которое поддерживается химической или лучевой терапией, применением гормональных препаратов и других противоопухолевых средств.

Хирургические операции для лечения рака груди были впервые разработаны больше века назад. С тех пор их техника неоднократно улучшалась и дорабатывалась, но суть остается прежней: хирург полностью удаляет молочную железу вместе с близлежащими лимфатическими узлами. В современной практике используются радикальная мастэктомия, квадрантэктомия и лампэктомия [8] . Все эти операции предполагают удаление молочной железы или ее части и ближайших лимфатических узлов. В дальнейшем врач может назначить реконструктивную пластическую операцию, чтобы восстановить форму груди пациентки с использованием силиконового протеза или собственных тканей. В настоящее время распространение получила онкопластическая хирургия молочных желез, которая позволяет соблюдать онкологические принципы удаления опухоли и сохранять максимально эстетичную форму груди. Кроме того, существует возможность сохранять лимфатические узлы, если они не поражены опухолью. Для этого требуется выполнить биопсию сигнального лимфоузла.

Лучевая терапия рака молочной железы применяется до и после операции, чтобы предотвратить рецидив (повторное развитие опухоли). Она может использоваться и в качестве самостоятельного метода лечения, если операция по каким-то причинам невозможна.

Кроме того, больным назначают и химиотерапию. Выбор конкретной схемы лечения зависит от типа злокачественной опухоли и других факторов в анамнезе больного. Она нацелена и на уничтожение присутствующих в организме злокачественных клеток, и на предотвращение рецидива. Сегодня активно ведется разработка новых препаратов, которые смогут поражать только опухолевые клетки и не повреждать здоровые, в отличие от классической химиотерапии (таргетная терапия).

Западные исследователи отмечают, что поскольку в последнее время рак молочной железы становится скорее хроническим заболеванием, а не угрожающим жизни благодаря успешной ранней диагностике, на практикующих врачах лежит огромная ответственность за выбор методов лечения и их последствия для здоровья пациентки [11] . Так, например, успешное использование больших доз синтетических эстрогенов для лечения постменопаузального рака молочной железы считается первой эффективной «химиотерапией», проверенной в клинических испытаниях для лечения различных видов рака [12] .

Хирургическое лечение рака груди остается ведущим, и хотя на ранних стадиях проблему можно решить лампэктомией (частичным удалением тканей), мастэктомия, то есть удаление молочной железы, зачастую остается единственным методом избавиться от опухоли.

Многие женщины боятся последствий мастэктомии — значительного косметического дефекта. Однако благодаря современным технологиям пластической хирургии удается решить проблему: восстановить здоровый и естественный вид груди при помощи реконструктивной маммопластики.

Основная задача операции – вернуть груди прежний облик. Однако реконструкция помогает также решить проблемы, часто возникающие после мастэктомии, а именно:

Сбалансировать нагрузку на грудной отдел. После удаления большая нагрузка приходится на ту часть, где сохранена молочная железа;
Предотвратить патологии костей и суставов. Неравномерная нагрузка на позвоночник приводит к искривлению позвоночника и нарушению осанки;
Предотвратить заболевания внутренних органов. Искривление позвоночника негативно сказывается на работе сердца и легких.

То есть реконструкция груди — это способ как вернуть себе психологический комфорт, так и сохранить здоровье.

Восстановление груди проводится при помощи:

перемещения собственных тканей с живота, спины;
установки силиконовых эспандеров и имплантов;
липофиллинга;
комбинация перечисленных методов.

Реконструкция собственными тканями

Данная операция проводится, когда при мастэктомии удаляются полностью мягкие ткани. Заменить их могут, взяв лоскут:

широчайшей мышцы спины (ТДЛ);
прямых мышц живота (TRAM/DIEP).

Если объединить преимущества реконструкции собственными тканями, можно выделить среди них:

естественная в форме и на ощупь грудь;
отсутствие необходимости в замене имплантата.

Среди недостатков пациентки отмечают длительность (более 4 часов), возможное образование послеоперационных рубцов, риск отторжения лоскута из-за некроза (омертвения тканей).

Реконструкция эспандерами и имплантатами

Чаще всего имплантаты изготавливаются из силикона: безопасного для организма материала. Производителей имплантатов крайне много, поэтому врач поможет подобрать наиболее выгодный и подходящий под индивидуальный случай.

В качестве преимуществ восстановления груди имплантатами перед лоскутной маммопластикой можно выделить:

простоту и меньшее время проведения операции;
более быстрый восстановительный период.

По функциональности имплантаты делятся на: протезы молочной железы, эспандеры, наполняемые имплантаты.

Суть эспандеров в том, чтобы растянуть оставшуюся после мастэктомии кожу, сформировать полость и разместить в ней имплантат. Чаще всего это подразумевает операцию в несколько этапов.

Операция по восстановлению груди не проводится, если у пациентки наблюдаются:

инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания;
сахарный диабет любого типа;
нарушения свертываемости крови;
злокачественные опухоли в любой стадии и локализации.

Длительность восстановительного периода зависит от выбранной методики и индивидуальных особенностей организма. В первые 2-3 недели наблюдается временный отек и болевые ощущения, которые купируются анальгетиками.

Примерно на 7-14 день врач снимает швы, проводит детальный осмотр и выписывает пациентку. На протяжении 3-6 месяцев она должна регулярно проходить медосмотры, носить компрессионное белье и избегать:

горячих ванн;
посещения бань, саун, бассейнов и солярия;
значительных физических нагрузок;
ультрафиолетового излучения.

Соблюдение этих простых правил и рекомендаций врача помогут минимизировать риск развития осложнений.

Появление осложнений зависит от двух факторов: насколько качественной будет работа хирурга, и насколько хорошо приживутся кожно-мышечные лоскуты, если они использовались.

Осложнения могут выражаться в:

инфицировании тканей при несоблюдении правил проведения операции;
кровотечении и образовании внутренних гематом;
некрозе пересаженных тканей;
образовании грубых рубцов.

Минимизировать риск появления осложнений просто, достаточно подойти ответственно к выбору пластического хирурга и доверить себя профессионалу с многолетним опытом работы в области реконструктивной маммопластики.

Особое значение в лечении рака молочной железы имеет его обнаружение на ранних стадиях. Если лечение начато на первой-второй стадии, вероятность благоприятного исхода значительно выше, в то время как четвертая стадия характеризуется высокой смертностью и невозможностью полного выздоровления. Таким образом, прогноз выживаемости напрямую зависит от того, когда рак груди был диагностирован. Выживаемость оценивается исходя и десятилетнего периода, то есть цифра указывает, какой процент пациентов проживет ближайшие десять лет. Прогноз для различных стадий рака груди выглядит следующим образом:

Использование комплексного подхода к лечению значительно улучшает прогноз для всех категорий пациентов [9] .

Одной из главных мер профилактики рака молочных желез является распространение знаний об этом заболевании и обучение женщин простым приемам самообследования, а также регулярное обследование у маммогола 1 раз в год для женщин старше 40 лет [10] . Женщины с раком груди в анамнезе могут сдать анализ на определение наследственной предрасположенности (BRCA 1, BRCA-2, CHEK) и должны более часто наблюдаться у маммолога (1 раз в 6 месяцев)

Ежемесячный осмотр молочных желез перед зеркалом позволит заметить отклонение от нормы и своевременно обратиться к врачу. Самообследование можно производить регулярно при мытье в душе. Для этого круговыми движениями нужно прощупать последовательно все отделы правой и левой груди по часовой стрелке. Также следует нащупать наличие каких-либо уплотнений в подмышечной впадине. Если во время этого вы обнаружили какие-то уплотнения в груди, изменения на коже груди или в области соска, выделения из соска темного или красного цвета — это повод обратиться к врачу-маммологу. Также помните, что 1 раз год желательно выполнять УЗИ молочных желез, а начиная с 35 лет также и маммографию (1 раз в 2 года).

Кроме того, необходимо следить за здоровьем репродуктивной системы, принимать гормональные лекарства только по назначению врача и избегать воздействия канцерогенных факторов. Важно, чтобы пациентки могли оперативно проходить необходимые обследования, не сталкиваясь с необходимостью длительного ожидания анализов или диагностических процедур.

источник