Типы рака молочной железы базального типа

26 сентября 2012 г.: В рамках программы Раковый Геномный Атлас (TCGA) на основе 800 образцов раковых опухолей груди было построено соответствующее количество генетических карт. Основываясь на их анализе, сделаны определенные выводы. Так, несмотря на генетическое разнообразие заболевания, в нем можно выделить 4 подтипа. Также обнаружено удивительное сходство между одним из типов рака молочной железы и раком яичников.

Как указано в онлайн публикации журнала «Nature» от 23 сентября, открытие способствует лучшему пониманию природы рака груди и в свою очередь может оказать огромное влияние на разработку новых лечебных препаратов.

TCGA – это международная программа, реализуемая на базе Национального ракового Института (NCI) и Национального Института по изучению генома человека (NHGRI) в США. К работе в программе привлечены специалисты из разных стран мира. Главной целью TCGA является изучение свойств 20 генотипов рака.

Один из специалистов представляющий Университет Северной Каролины (UNC) Чарльз Перу рассказал прессе о том, что исследования призваны обеспечить комплексную систему знаний о генетических причинах появления рака молочной железы.

Они окажут влияние на клиническую медицину ближайших лет. Работа подтвердила многое, что уже было известно и главное она, без сомнения, важна для всех пациенток, имеющих рак груди.

Генетические причины наиболее распространенной формы рака молочной железы, эстроген-рецептор положительный / люминал A, стали гораздо яснее. Кроме того, обнаружено удивительное сходство между базальным подтипом рака молочной железы и яичников.

Специалисты, работающие в программе TCGA, провели исследование опухолей двумя способами: сначала отбросив уже имеющиеся сведения, фактически с нуля. Потом провели анализ в контексте четырех, ранее известных, молекулярных подтипов рака молочной железы (HER2-обогащенный, люминал А, люминал В и Базальный подтип).

Оба подхода подтвердили факт существования четырех стабильных типов рака, несмотря на большое количество вариаций.

В исследованиях использовались шесть аналитических технологий. Их целью являлось стремление по-новому взглянуть на уже определенные подтипы рака. В ходе реализации одной из них был вскрыт ряд вероятных генетических причин появления рака молочной железы — Эстроген-рецептор положительного Люминала А. Это тип рака наиболее распространен в США, и от него умирает больше количество людей, чем от всякого другого типа рака.

Оказалось, что данный тип рака имеет наиболее разнообразные мутации даже у одного человека. Это замечательная весть в том смысле, что возможно воздействовать на них уже разработанными препаратами. В этой связи, открываются новые возможности для лечения пациентов.

Очередным открытием явилось то, что базальный тип опухолей молочной железы (известный как тройной негативный рак молочной железы) имеет сходные молекулярные характеристики с полноценной серозной опухолью яичников. Предполагается, что по происхождению они связаны друг с другом и в лечении этих болезней возможно применение одних и тех же препаратов.

Более того, ученые уверены, что базальный тип рака молочной железы и рак яичников более схоже друг с другом, чем любой ER-позитив/ люминал рака молочной железы. Возможно даже, что базальный тип рака молочной железы следует считать самостоятельным заболеванием.

Специалист Кэтрин Ходли из Университета Северной Каролины, пояснила:

«Наши возможности: сравнивать и интегрировать данные из РНК, микро РНК, мутаций и белков; метилировать ДНК; а также достаточное число копий ДНК. Все это дало нам множество идей о раке молочной железы».

Эти методы помогли обнаружить, в частности, каким образом отличаются типы базального рака молочной железы от других подтипов. Ходли добавила: «Эти результаты свидетельствуют о том, что тип базального рака молочной железы, хотя и имеет ту же локализацию, на самом деле, является совершенно иным заболеванием».

источник

В странах с развивающейся экономикой карцинома, то есть злокачественное образование молочных желез, — самая частая опухоль, несущая опасность для жизни женщины. В государствах с развитой системой здравоохранения, где имеется система профилактики заболевания, например, в США, эта опухоль занимает сейчас 2-е место по встречаемости среди населения женского пола, а на 1-е выходит рак легкого.

Часто карцинома в начале заболевания никак себя не проявляет. Неприятные ощущения в молочной железе обычно сопровождают другие заболевания. Нередко опухоль обнаруживается сначала на рентгеновском снимке – маммограмме, а уже затем определяется пациенткой или медицинским работником.

Распознавание карциномы основано на осмотре, маммографии или ультразвуковом исследовании (УЗИ) и на пункционной биопсии. Улучшение информированности общества и оптимизация скрининга приводят к большей выявляемости карциномы на раннем этапе, когда операция имеет наивысшую эффективность. Эти факторы приводят к постепенному удлинению продолжительности жизни пациенток с опухолевым заболеванием.

Главные способы лечения карциномы грудной железы – хирургический и лучевой. Они нередко дополняются гормональными лекарствами и химиотерапией. При ранней стадии рака нередко проводится только операция и местное облучение тканей железы.

При наличии микрометастазов используется адъювантная терапия. Она может вызвать снижение смертности на 30-70%.

За прошедшие три десятилетия постоянное изучение карциномы помогло лучше понять заболевание. Появились целенаправленные и менее токсичные методы терапии.

По-прежнему важную роль играет обучение пациентов, периодическое прощупывание молочных желез и ежегодное рентгенологическое исследование.

Женские молочные железы расположены на передней поверхности грудной клетки. Они лежат на большой грудной мышце и удерживаются связками, прикрепляющимися к грудине. Железа включает около 20 долей, располагающихся секторально. Жировая ткань, покрывающая доли, создает форму груди. В каждой доле имеется большое количество мелких долек, заканчивающихся железами, способными секретировать молоко при соответствующей гормональной стимуляции.

Грудь, как и любой орган, состоит из множества микроскопических клеток. Они упорядоченно размножаются: новые клетки заменяют погибшие. При раке клетки размножаются бесконтрольно, их становится больше, чем в норме. Во время своей жизнедеятельности они выделяют большое количество отравляющих веществ, отрицательно влияющих на состояние всего организма. Опухолевые клетки по сосудам распространяются в другие органы, где также образуют очаги карциномы со сходным микроскопическим строением.

Рак железы чаще всего начинается изнутри молочных долек (дольковая карцинома) или протоков, через которые выводится молоко (протоковая карцинома). Иногда развивается бифазная карцинома молочной железы, при которой микроскопические свойства объединяют инвазивную дольковую и инвазивную протоковую формы.

Что такое карцинома молочной железы?

Это опухоль груди со злокачественным течением, характеризующаяся изменениями органа на уровне клеток. Они приводят к неконтролируемому размножению и практически бессмертию клеток, выстилающих дольки и протоки железы.

Изучение генетики этих клеток подтвердило, что имеются молекулярные подтипы болезни с определенными особенностями развития и проявлениями. Число молекулярных подтипов еще не установлено, но они, как правило, соотносятся с наличием рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и рецептора 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (ЭФР 2).

Такой взгляд на патологию – не как на совокупность случайных мутаций, а как на набор отдельных болезней, имеющих разное происхождение – изменил представления о причинах карциномы, типоспецифических провоцирующих факторах и значительно повлиял на формирование современных представлений о лечении заболевания.

В зависимости от генетических нарушений различают 4 основных подтипа болезни:

p, blockquote 18,0,0,0,0 —>

1. Люминальная А.
2. Люминальная В.
3. Базальная.
4. ЭФР 2-положительная.

Люминальная А:

p, blockquote 19,0,0,0,0 —>

• самый частый подтип;
• менее агрессивная;
• хороший прогноз;
• хороший ответ на гормоны;
• учащается с возрастом;
• РЭ + и/или РП +, ЭФР -.

Люминальная В:

p, blockquote 20,0,0,0,0 —>

• похожа на подтип А, но с худшим прогнозом;
• более часто РП -;
• РЭ + и/или РП +, ЭФР +.

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

• агрессивный подтип;
• высокая частота деления клеток;
• появляется до 40 лет;
• ЭФР +.

ЭФР 2 – положительная:

p, blockquote 22,0,0,0,0 —>

• довольно редкий, агрессивный подтип;
• появление до 40 лет.

Базальный подтип имеет сходные свойства с опухолью яичников, в том числе и на генетическом уровне. Это означает, что у них может быть общая причина. Существуют убедительные данные, что пациенты с базальной опухолью поддаются такой же терапии, как и при раке яичников.

Типы опухоли

p, blockquote 24,0,1,0,0 —>

1. Инвазивная протоковая карцинома молочной железы – склонна к мигрированию по лимфатическим путям, составляет ¾ всех случаев рака. За прошедшую четверть века частота развития болезни увеличилась в два раза и сейчас достигла 2,8 случаев на 100 тысяч женщин. Наиболее опасный возраст – от 40 до 50 лет.
2. Инфильтративная дольковая карцинома молочной железы имеется в 15% случаев прорастающей (распространяющейся) опухоли.
3. Медуллярная карцинома молочной железы характерна для молодых пациенток, регистрируется в 5% случаев.
4. Муцинозная карцинома молочной железы диагностируется менее чем в 5% случаев заболевания.
5. Тубулярная карцинома молочной железы бывает в 1-2% всех злокачественных образований органа.
6. Папиллярная карцинома молочной железы наблюдается в возрасте более 60 лет и составляет 1-2%.
7. Метапластическая карцинома диагностируется редко, после 60 лет и наиболее характерна для представительниц негроидной расы.
8. Болезнь Педжета развивается в среднем в 60 лет и составляет до 4% всех случаев.

При инвазивной карциноме раковые клетки прорастают за границы долек или протоков и проникают в близлежащие ткани. Они могут попадать в лимфатические узлы, а оттуда распространяться по всему организму, образуя метастазы. Неинвазивная карцинома еще не распространилась на окружающие ткани, ее еще называют раком «на месте», или in situ. В дальнейшем она превращается в инвазивный рак.

Для оценки агрессивности патологические ткани предложена гистологическая классификация, в которой используется обозначение g (Х-4), где gX – сложно определить структуру клеток, g1 и g2 – высокодифференцированные, постепенно увеличивающиеся опухоли, g3 и g4 – низкодифференцированные агрессивные образования.

Имеются факторы, увеличивающие вероятность заболевания. Они были выявлены с помощью крупных эпидемиологических исследований.

Инвазивная карцинома молочной железы преимущественно наблюдается у пожилых женщин. Заболеваемость имеет два пика: в 50 и 70 лет. Низкодифференцированная карцинома молочной железы развивается у более молодых пациенток, а опухоли, чувствительные к гормонам, растут постепенно и проявляются в более старшем возрасте.

Признанный фактор риска – наличие болезни у кровных родственниц. Если больны мать или сестра, вероятность опухоли у женщины возрастает в 4 раза, особенно если болезнь у родственницы была определена в возрасте до 50 лет. Если же больны 2 и больше ближайших родственниц, риск возрастает в 5 раз.

Если у ближайшей родственницы имеется рак яичников, вероятность карциномы удваивается. В этих случаях определяются молекулярные нарушения – изменения в генах brca 1 и brca2.

Также вероятность возникновения онкопатологии связана с наличием мутации таких генов, как PTEN, ТР53, MLH1, MLH2, CDH1 или STK11.

Генетическое исследование для выявления риска карциномы – быстро развивающееся направление, которое должно шире внедряться в нашей стране по примеру крупнейших государств. Оно включает определение вероятности болезни, генетическую консультацию и генетическое исследование для выявления опасных мутаций. На основе этих данных строятся современные представления о лечении и профилактике карциномы.

p, blockquote 35,0,0,0,0 —>

• первая беременность в возрасте после 30 лет;
• бездетность;
• раннее менархе;
• раннее прекращение менструаций.

Также на частоту опухоли влияет повышенный уровень женских гормонов, в частности, эстрадиола.

У женщин, использующих оральные контрацептивы, возможность карциномы груди выше на 25%. При их отмене риск постепенно снижается и спустя 10 лет сравнивается с общим по популяции.

Научные данные говорят о неблагоприятном влиянии заместительной гормонотерапии в постменопаузальном периоде. Риск увеличивается одновременно с продолжительностью применения. Наиболее высок он для таких форм, как дольковая, смешанная и протоковая — дуктальная карцинома молочной железы. С другой стороны, после ампутации матки применение эстрогенов в постменопаузе вызывает даже незначительное снижение риска. Поэтому назначение заместительной терапии гормонами должно быть строго индивидуальным.

Считается, что комбинированные препараты эстрогена и прогестерона не должны использоваться у пациенток с отягощенным семейным анамнезом или перенесших такую опухоль, как инфильтрирующая карцинома молочной железы. Довольно часто в этом случае возникает проблема лечения пациенток, страдающих от тяжелых проявлений климакса.

Более безопасны в этом отношении вагинальные формы эстрогенов. Доказательств безопасности и эффективности препаратов цимицифуги, витамина Е, пищевых добавок в этом отношении нет.

Перенесенная инвазивная карцинома молочной железы неспецифического типа в несколько раз повышает возможность появления рака в другой железе. Дольковое образование in situ (неинвазивная карцинома молочной железы) увеличивает риск до 10 раз.

Гиперплазия, папилломы увеличивают возможность болезни в 2 раза. Если же очаги гиперплазии имеют атипию (неправильно сформировавшиеся клетки), вероятность опухоли увеличивается в 5 раз, прежде всего у молодых пациенток, и в 10 раз при нескольких атипичных очагах, подтвержденных биопсией железы.

Мастопатия, фиброаденома, фиброзно-кистозные изменения и другие доброкачественные изменения не увеличивают риск карциномы.

Заболеваемость карциномой сильно различается в развивающихся странах и государствах с сильной экономикой. Общая закономерность такова, что в более бедных странах люди придерживаются питания, богатого злаковыми культурами, растениями, с малым уровнем животных жиров, калорийности и спиртных напитков. Это помогает защититься от рака многих органов: молочных желез, кишечника, простаты (у мужчин).

В постменопаузе увеличивается роль таких факторов риска, как:

p, blockquote 45,0,0,0,0 —>

• увеличение веса на 20 кг по сравнению с тем, что был в 18 лет;
• западный тип питания (высокая калорийность за счет жиров и очищенных углеводов, то есть сахара);
• гиподинамия;
• употребление спиртного.

Увеличивают вероятность опухоли груди:

p, blockquote 46,0,0,0,0 —>

• активное и пассивное курение;
• употребление жареных продуктов;
• действие пестицидов, ионизирующей радиации и пищевых эстрогенов;
• лучевая терапия по поводу других опухолей.

Первый признак карциномы — уплотнение в железе. Большинство таких участков не являются злокачественными, однако при их появлении пациентка должна обратиться к врачу.

Среди ранних признаков карциномы можно отметить следующие:

p, blockquote 50,0,0,0,0 —>

• плотный узел в железе;
• ограниченная подвижность его в ткани;
• при сдвигании кожи обнаруживается втяжение ее над опухолью;
• безболезненность поражения;
• округлые образования в подмышечной впадине.

Медицинскую консультацию также необходимо получить при наличии таких симптомов:

p, blockquote 51,0,0,0,0 —>

• болезненность в области груди или под мышкой, не связанная с менструальным циклом;
• изъязвление или сильное покраснение кожного покрова, вид «апельсиновой корочки»;
• высыпания в околососковой области;
• отечность или опухоль в одной из подмышечных областей;
• чувство утолщения тканей груди;
• ненормальное отделяемое из соска, иногда кровянистое;
• нарушение формы сосковой зоны, его втяжение;
• изменение размеров или форм груди;
• отслоение, шелушение кожного покрова железы и ареолы.

Карцинома обычно распознается во время скрининга или при появлении симптомов. Если женщина обнаружила у себя один из перечисленных выше признаков, она должна обратиться к врачу-маммологу или гинекологу. После необходимого обследования специалист решит, нужна ли пациентке консультация онколога.

p, blockquote 54,0,0,0,0 —>

1. Осмотр. Врач осматривает обе груди пациентки, обращая внимание на уплотнения и другие нарушения, такие как втянутый сосок, выделения из него или изменения кожи. При этом пациентке предлагают поставить руки на пояс, затем завести их за голову. Проверяются подмышечные области, зоны над и под ключицами.
2. Рентгенологические исследование – маммография. Обычно она используется для скрининга карциномы в возрасте от 40 лет. В некоторых случаях маммография дает ложноположительные результаты, то есть обнаруживает очаги, на самом деле являющиеся безвредными образованиями.
3. Для повышения диагностической точности наряду с обычной двухмерной сейчас в крупных центрах применяют трехмерную маммографию. Этот метод более чувствителен и позволяет избежать ложноположительных данных.
4. Ультразвуковое исследование более информативно у женщин до 40 лет. Оно помогает отличить карциному от другого образования, например, кисты.
5. Биопсия. Если обнаружены патологически измененные ткани, они удаляются хирургическим путем и отправляются в лабораторию для анализа. Если клетки оказываются злокачественными, специалисты лаборатории определяют тип рака и степень его злокачественности. Для повышения точности диагностики лучше брать образцы из нескольких участков опухоли.
6. Магнитно-резонансная томография помогает определить стадию заболевания и оценить поражение лимфоузлов и отдаленных органов.

Стадия новообразования определяется в зависимости от размера опухолевого узла, его инвазивности, поражения лимфатических узлов и распространения в другие органы. Стадия описывается согласно классификации TNM, где T – описание образования, N – вовлечение лимфатических узлов, М – метастазы.

В частности, при 2 степени имеется опухолевое образование с поражением подмышечных лимфоузлов. В 3 стадии определяются крупные размеры образования. В 4 стадии есть метастазы. В зависимости от определенной стадии назначается лечение.

В лечении пациентки с карциномой принимают участие многие специалисты. В такую команду входит онколог, хирург, радиотерапевт, рентгенолог, специалист по гистологическим исследованиям, пластический хирург. Нередко в лечении участвуют психолог, диетолог, физиотерапевт.

При выборе наилучшего метода лечения учитываются такие факторы:

p, blockquote 60,0,0,0,0 —>

• тип карциномы;
• стадия опухоли, то есть ее распространенность и метастазирование;
• чувствительность раковых клеток к гормонам;
• возраст и состояние пациентки;
• предпочтения и пожелания пациентки.

Лечение карциномы молочной железы включает такие варианты:

p, blockquote 61,0,0,0,0 —>

• лучевое лечение (радиотерапия);
• хирургическое вмешательство (операция);
• биологическая терапия (таргетные, лекарственные средства целенаправленного действия);
• гормональные средства;
• химиотерапия.

p, blockquote 62,0,0,0,0 —>

• лампэктомия: извлечение опухоли и небольшого участка здоровой ткани вокруг нее; используется при небольшом размере образования; это органосохраняющая операция;
• мастэктомия – удаление груди; простая форма вмешательства сопровождается удалением долей и протоков, участков жира, соска и части кожного покрова; при расширенной удаляются также часть мышц и подмышечные лимфоузлы;
• биопсия узла – хирургическое удаление одного из лимфатических узлов и определение в нем раковых клеток; при их обнаружении может выполняться подмышечная лимфодиссекция – удаление всех подмышечных лимфоузлов;
• реконструктивная хирургия груди – ряд операций, направленных на воссоздание первоначальной формы железы, может проводиться одновременно с мастэктомией с использованием имплантов.

Многие онкологи считают диффузные формы рака (отечно-инфильтративную, панцирную, маститоподобную) неоперабельными. В этом случае на первый план выходит радиотерапия.

Врачи применяют дозы контролируемой радиации, направленные на карциному для разрушения ее клеток. Лечение назначается после удаления железы или химиотерапии для борьбы с оставшимися вокруг злокачественными клетками. Как правило, радиотерапию проводят спустя 4 недели после первичного вмешательства. Длительность воздействия составляет несколько минут, необходимо до 30 сеансов.

p, blockquote 66,0,0,0,0 —>

• действие на оставшуюся ткань органа после частичного удаления железы;
• действие на грудную стенку после удаления железы;
• увеличенные дозировки используются при большом размере органа;
• облучение лимфоузлов под мышками.

Неблагоприятные эффекты радиотерапии включают слабость, потемнение и раздражение кожи грудной клетки, лимфедему (лимфатический застой из-за повреждения соответствующих сосудов).

Для уничтожения злокачественных клеток назначаются цитостатические препараты. Адъювантная химиотерапия назначается при высоком риске рецидива опухоли или ее распространении в других частях организма.

Если опухоль большая, химиотерапию проводят до операции с целью уменьшить размер очага. Это неоадъювантная химиотерапия. Это лечение также назначается при метастазах, для уменьшения некоторых симптомов, а также для прекращения выработки эстрогенов.

Химиотерапия при инвазивной карциноме может вызвать тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, слабость, выпадение волос, увеличение восприимчивости к инфекциям. У женщин может наступить ранний климакс. Многие из этих эффектов облегчаются лекарствами.

Это лечение помогает при РЭ- и РП-положительных формах карциномы. Цель лечения – предотвращение рецидива. Терапия назначается после операции, но иногда используется и до нее для уменьшения размера образования.

Если пациентка по состоянию здоровья не может перенести операцию, химио- или лучевую терапию, гормональное лечение может стать единственным видом помощи, который она получает.

Гормональная терапия не влияет на опухоли, не чувствительные к гормонам, то есть не имеющие РЭ или РП.

Лечение длится до 5 лет после операции и может включать:

p, blockquote 74,0,0,1,0 —>

1. Тамоксифен, который предотвращает связывание эстрогена с РЭ в раковых клетках. Неблагоприятные эффекты: нарушение цикла, приливы, ожирение, тошнота и рвота, боли в суставах и голове, слабость.
2. Ингибиторы ароматазы применяются у женщин в постменопаузе. Ароматаза способствует выработке эстрогенов в женском организме после завершения менструаций, а эти препараты (Летрозол, Экземестан, Анастрозол) блокируют ее действие. Неблагоприятные эффекты: тошнота и рвота, слабость, сыпь на коже, боль в конечностях и голове, приливы, потливость.
3. Агонист гонадотропин-рилизинг фактора гозерелин подавляет функцию яичников. Месячные у пациентки прекращаются, но после завершения лечения этим препаратом возобновляются. Неблагоприятные эффекты: перепады настроения, проблемы со сном, потливость и приливы.

Таргетная терапия – это новое направление в лечении с использованием таргетных (целевых) препаратов:

p, blockquote 75,0,0,0,0 —>

1. Трастузумаб (Герцептин) – это антитело, присоединяющееся к клеткам, имеющим ЭФР, и разрушающее их. Используется при ЭФР-положительных опухолях. Неблагоприятные эффекты: кожные высыпания, головные боли и/или патология сердца.
2. Лапатиниб — этот препарат нацелен на белок ЭФР 2. Он также используется для лечения метастатического рака и при неэффективности Герцептина. Неблагоприятные эффекты: боли в конечностях, кожная сыпь, язвы во рту, повышенная утомляемость, диарея, рвота и тошнота.
3. Бевацизумаб (Авастин) останавливает рост кровеносных сосудов в опухоли вызывая нехватку в ней питательных веществ и кислорода. Неблагоприятные эффекты: застойная сердечная недостаточность, гипертония, поражение почек и сердца, образование тромбов, головные боли, язвы в полости рта. Он не одобрен для такого использования, однако иногда все же назначается. Вопрос о его применении при карциноме остается спорным.

Существуют некоторые исследования, показывающие, что прием низких доз Аспирина может приостановить рост карциномы. Хотя результаты обнадеживающие, работа находится на очень ранней стадии, и еще не доказана эффективность такого лечения у людей.

Способы снижения риска появления карциномы:

p, blockquote 79,0,0,0,0 —>

• женщины, употребляющие не более одной порции спиртного в день или вообще не пьющие, менее подвержены риску заболеть;
• физические тренировки 5 дней в неделю снижают вероятность рака, однако если все же сохраняется избыточный вес, положительный эффект нагрузок исчезает;
• у женщин, употребляющих жирную морскую рыбу не менее раза в неделю или принимающих добавки с содержанием омега-3 жирных кислот, риск карциномы груди снижается на 14%;
• некоторые гормональные препараты в постменопаузе способны уменьшить вероятность болезни; это необходимо обсудить с лечащим врачом;
• нормальная масса тела – фактор снижения риска, поэтому диета при карциноме молочной железы направлена на снижение веса до нормы;
• у женщин с высоким риском, в том числе подтвержденным генетически, может назначаться профилактический прием лекарств (в частности, Тамоксифена) или даже проводиться удаление груди;
• грудное вскармливание ребенка в течение полугода снижает риск этого заболевания или отдаляет его развитие на несколько лет.

Достаточно важное значение придается ежегодному медосмотру и проведению профилактической маммографии у женщин старше 40 лет, хотя целесообразность этих мер широко обсуждается во врачебном сообществе.

Если у больной с карциномой возникает беременность, на ранних сроках часто показано прерывание. При более позднем сроке и жизнеспособности плода проводят досрочное родоразрешение. Затем лечение опухоли продолжают по обычным протоколам.

Показатели смертности от рака молочной железы постоянно снижаются. Это связано с прогрессом в ранней диагностике и совершенствованием способов лечения. Наибольшее снижение смертности регистрируется у женщин до 50 лет.

Факторы, от которых зависит прогноз болезни:

p, blockquote 84,0,0,0,0 —>

• состояние подмышечных лимфоузлов;
• размер опухоли;
• прорастание в лимфатические и/или кровеносные сосуды;
• возраст пациента;
• гистологический класс онкопатологии;
• подтип (тубулярная, муцинозная или папиллярная карцинома);
• ответ на терапию;
• статус РЭ/РП;
• наличие гена ЭФР 2.

Вовлеченность подмышечных лимфоузлов – показатель того, что опухоль распространяется в соседние органы. Если они не поражены, 10-летняя выживаемость равна 70%. При вовлечении лимфоузлов частота 5-летнего рецидива выглядит так:

p, blockquote 85,0,0,0,0 —>

• от 1 до 3 узлов – 30-40%;
• от 4 до 9 узлов – 44-70%;
• более 9 узлов – 72-82%.

Опухоли, имеющие рецепторы к эстрогенам и/или прогестерону, как правило, развиваются медленнее и реагируют на гормональную терапию. Эти рецепторы определяются с помощью иммуногистохимического анализа.

Ранее наличие ЭФР 2 считалось предвестником более агрессивного течения и худшего прогноза независимо от других факторов. Сейчас прогноз улучшился в связи с использованием целевых препаратов, действующих на ЭФР 2 (Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиниб, Трастузумаб-энтансин).

У 10-20% женщин с неинвазивной карциномой через 15 лет возникает инвазивный рак — неспецифическая карцинома молочной железы.

Инфильтративный протоковый – самый частый тип опухоли. Он склонен к распространению по лимфатическим сосудам. Инфильтративный дольковый рак тоже распространяется в лимфоузлы, однако у него есть склонность и к отдаленным метастазам. Тем не менее, его прогноз сопоставим с таковым при протоковой карциноме.

Медуллярная (аденогенная) карцинома молочной железы и атипичный медуллярный рак часто имеют неблагоприятный прогноз в связи с высокой степенью злокачественности.

Пациенты с муцинозной и трубчатой карциномой имеют хороший прогноз: их 10-летняя выживаемость составляет 80%. Вследствие этого больных с таким типом опухоли лечат с использованием органосохраняющих операций и облучения.

Кистозно-папиллярный рак растет медленно, с хорошими шансами на излечение. Однако прогноз ухудшается при микропапиллярной инвазивной дольковой карциноме, так как она нередко метастазирует в лимфоузлы.

При метапластическом раке трехлетняя выживаемость без рецидива составляет всего 15-60%. Прогноз ухудшается при большом размере опухоли.

Заболеваемость мужчин в 100 раз меньше, чем женщин. Опухоль может возникнуть на фоне увеличения желез (гинекомастии), но это не обязательное условие. Микроскопические характеристики рака такие же, как у женщин.

Население мало осведомлено о возможности такого заболевания. Поэтому мужчины нередко обращаются за помощью уже в запущенных случаях. Из-за этого у половины больных к моменту распознавания опухоли имеются язвы на коже груди, метастазы в лимфоузлы и отдаленные органы.

Клинические проявления характеризуются наличием за соском плотного образования, которое рано прорастает сквозь кожный покров и изъязвляется. Для лечения применяют операцию, облучение, химиопрепараты.

Большинство карцином у мужчин имеют рецепторы к эстрогенам и прогестерону, поэтому в течение 2 лет после операции пациентам назначают антиэстрогеновые препараты. При прогрессировании болезни показано удаление яичек с последующей терапией кортикостероидами или другими гормональными средствами.

p, blockquote 98,0,0,0,0 —> p, blockquote 99,0,0,0,1 —>

источник

Классификация рака молочной железы осуществляется ВОЗ по системе TNM, на основании которой определяется стадия рака молочной железы 1, 2, 3 или 4 стадии. Также для постановки диагноза и выбора тактики лечения используются классификации по МКБ 10, по гистологии, скорости роста опухоли, определения группы риска для операции.

С50 Злокачественное заболевание молочной железы.
С50.0 Сосок и ареола.
С50.1 Центральная часть молочной железы.
С50.2 Верхневнутренний квадрант.
С50.3 Нижневнутренний квадрант.
С50.4 Верхненаружный квадрант.
С50.5 Нижненаружный квадрант.
С50.6 Подмышечная область.
С50.8 Распространение более чем на одну из вышеуказанных зон.
С50.9 Локализация неуточнённая.
D05.0 Дольковая карцинома in situ.
D05.1 Внутрипротоковая карцинома in situ.

На данный момент используют гистологическую классификацию ВОЗ от 1984 года.

• внутрипротоковый (интраканаликулярный) рак in situ;

• дольковый (лобулярный) рак in situ.

• другие формы (папиллярный, плоскоклеточный, ювенильный, веретеноклеточный, псевдосаркоматозный и др.).

Наиболее часто диагностирующиеся гистологические формы рака — это: плоскоклеточный рак;
болезнь Педжета (разновидность особая плоскоклеточного рака в зоне соска железы); аденокарцинома (железистая опухоль). Наиболее благоприятный прогноз по течению и лечению имеют: рак тубулярный, слизистый, медуллярный и аденокистозный.

Если паталогический процесс не распространяется за пределы одного протока или дольки, то рак называют неинфильтрирующим. Если опухоль распространяется на лежащие вокруг дольки, то его называют инфильтрирующим. Инфильтрирующий рак является наиболее чаще выявляемой формой (протоковая форма 50-70% случаев и дольковая форма — в 20%).

Более подробно о лечение и прогнозе рака молочной железы читайте на нашем сайте.

Скорость роста опухоли молочной железы определяется с помощью лучевых методов диагностики, скорость роста рака дает понять насколько злокачественный процесс.

— Быстро растущий рак (общая масса опухолевых клеток становится в 2 раза больше за 3 месяца).

— Средняя скорость роста (увеличение массы вдвое происходит в течение года).

— Медленно растущий (увеличение опухоли в 2 раза происходит более чем за год).

Т — определение первичного опухолевого узла.

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

То – первичная опухоль не определяется.

Tis (DCIS) – преинвазивная карцинома (протоковый рак in situ).

Tis (LCIS) – неинфильтрирующая внутрипротоковая или дольковая карцинома (дольковый рак in situ).

Tis (Paget’s) – рак Педжета соска молочной железы при отсутствии опухоли в молочной железе.

Т1 – Опухоль ≤ 2см в наибольшем измерении.

Т1mic — микроинвазивный рак (≤ 0,1 см в наибольшем измерении).

Т4 – опухоль любого размера с прямым распространением на кожу или грудную стенку (фасции, мышцы, кости).

— Т4a: опухоль прорастает в грудную стенку, но не врастает в грудные мышцы;

— Т4b: опухоль с изъязвлением кожи и/или отёком (включая симптом апельсиновой корки) и/или метастазы в коже одноимённой молочной железы;

— Т4d: Первично-отёчная форма рака, воспалительный рак молочной железы (без первичного очага).

Оценивают локализацию поражённых регионарных лимфатических узлов и распространённость опухолевого процесса при помощи пальпации, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ) и патологоанатомически (по результатам гистологического исследования лимфатических узлов после операции).

Nx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

No – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 – метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах или лимфатическом узле на стороне поражения.

N2 – метастазы в подмышечных лимфатических узлах, фиксированных друг с другом, на стороне поражения, или клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при отсутствии клинически определяемых метастазов в подмышечных лимфатических узлах:

— N2a – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, фиксированных друг к другу, или другим структурам (кожа, грудная стенка)

— N2b – метастазы, определяемые только клинически (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), во внутренних лимфатических узлах молочной железы при отсутствии клинически определяемых метастазов в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения;

N3 – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения с/без метастазов в подмышечных лимфатических узлах, или клинически определяемые метастазы (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах или метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения с/без метастазов в подмышечных или внутренних лимфатических узлах молочной железы:

— N3a: метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

— N3b: метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения;

— N3c: метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

рNx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов (узлы удалены ранее, или не удалены для патологоанатомического исследования).

рNo – нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов, на изолированные опухолевые клетки дополнительных исследований не проводилось.

При наличии в регионарных лимфатических узлах только изолированных опухолевых клеток – данный случай классифицируется как No. Единичные опухолевые клетки в виде небольших скоплений (не более 0,2 мм в наибольшем измерении) обычно диагностируется иммуногистохимически или молекулярными методами. Изолированные опухолевые клетки, как правило, не проявляют метастатическую активность (пролиферация или стромальная реакция)

рNo(I-): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; отрицательные результаты иммуногистохимического исследования.

рNo(I+): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; положительные результаты ИГХ при отсутствии скоплений опухолевых клеток более 0,2 мм в наибольшем измерении по данным ИГХ

рNo(mol-): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; отрицательные результаты молекулярных методов исследования.

рNo(mol+): нет гистологических признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; положительные результаты молекулярных методов исследования.

рN1 – метастазы в 1 – 3 подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения и/или во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения с микроскопическими метастазами, определяемые при иссечении сторожевого лимфатического узла, но не выявленные клинически (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии):

— рN1mi: микрометастазы (> 0,2 мм, но 2 мм;

— N2b – клинически определяемые метастазы (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения, при отсутствии метастазов в подмышечных лимфатических узлах.

рN3 – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения; или метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения; или клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии одного и более поражённого метастазами подмышечных лимфатических узлов; или поражении более 3 подмышечных лимфатических узлов с клинически негативными, но микроскопически доказанными метастазами во внутренних лимфатических узлах молочной железы; или метастазы в надключичных узлах на стороне поражения:

— рN3a: метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах, один из которых > 2 мм или метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

— рN3b: клинически определяемые (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии) метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы на стороне поражения при наличии одного и более поражённого метастазами подмышечных лимфатических узлов; или поражении более 3 подмышечных лимфатических узлов и внутренних лимфатических узлов с клинически негативными (при осмотре, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, но не при лимфосцинтиграфии), но микроскопически доказанными метастазами во внутренних лимфатических узлах молочной железы при стенцинальной биопсии;

— рN3c: метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

Мх – недостаточно данных для оценки наличия отдаленных метастазов

Мо – нет признаков отдаленных метастазов.

М1 – имеются отдаленные метастазы, в том числе поражение кожи за пределами железы, в надключичных лимфатических узлах.

На основании системы TNM определяют стадии рака молочной железы. В зависимости от стадии выбирают тактику лечения. Стадии рака молочной железы представлены в таблице.

источник

В течение последнего десятилетия профилирование экспрессии генов рака молочной железы выявило наличие пяти молекулярных подтипов и позволило установить новую классификацию. Базальный подтип, который представляет собой 15-25% случаев, характеризуется профилем экспрессии, аналогичным профилю миоэпителиальных нормальных молочных клеток. Базальные опухоли часто ассимилируются с тройным отрицательным (TN) раком молочной железы. Они демонстрируют эпидемиологические и клинико-патологические особенности, отличные от других подтипов. Их характер рецидива характеризуется частыми и ранними рецидивами и висцеральными очагами. Несмотря на относительную чувствительность к химиотерапии, прогноз плохой. Недавняя характеристика их молекулярных особенностей, таких как дисфункция пути BRCA1 или частая экспрессия EGFR, дает возможности для оптимизации системного лечения. В нескольких клинических испытаниях, посвященных базальным или TN-опухолям, тестируются цитотоксические агенты и / или молекулярно-целевые терапии. В этом обзоре обобщается текущее состояние знаний об этом агрессивном и труднодоступном подтипе рака молочной железы.

Несмотря на недавние успехи в скрининге и лечении, рак молочной железы остается самым смертоносным раком у женщин во всем мире. Во время наблюдения до 25% пациентов испытывают метастатический рецидив, из которого они будут поддаваться. До недавнего времени рак молочной железы рассматривался как одно заболевание с переменным фенотипом и экспрессией гормональных рецепторов (рецептор эстрогена, рецептор эстрогена, рецептор ER и рецептор прогестерона, PR) и рецептор тирозинкиназы ERBB2. Но рак молочной железы — очень гетерогенное заболевание, и недавнее понимание нашего понимания болезни было обеспечено геномикой. За последнее десятилетие микрочипы ДНК [1] позволили профилировать экспрессию РНК экспрессии генома во всех образцах рака молочной железы [2, 3], предоставляя беспрецедентную возможность решить сложность заболевания и тем самым улучшить прогностическую классификацию, идентифицируя более однородные юридические лица. В 2000 году пять молекулярных подтипов рака молочной железы были признаны на основе моделей экспрессии генов [4, 5]. Последовательность и универсальность этой новой таксономии и ее гистоклинические корреляции были затем подтверждены в разных клинических формах рака молочной железы и разных этнических групп [6]. Сегодня рак молочной железы рассматривается как совокупность отдельных заболеваний, а подтипирование считается необходимым для лучшего определения новых молекулярных прогностических, прогнозирующих и / или терапевтических целей, что является важным шагом на пути к адаптации лечения.

Среди подтипов базальный подтип является особенно сложным. Базальные опухоли составляют около 15% инвазивных раковых опухолей протоков. Они демонстрируют отличительные эпидемиологические, фенотипические и молекулярные особенности с характерными закономерностями рецидива и слабый прогноз, несмотря на относительную хемочувствительность. Несмотря на их относительную нехватку, базальные опухоли вызывают непропорциональную смертность среди больных раком молочной железы. В отличие от ER-позитивных и ERBB2-положительных опухолей, в настоящее время целенаправленная терапия не доступна для этих опухолей. В этом обзоре описываются наши современные знания о базальном раке молочной железы и потенциальных направлениях исследований, особенно на терапевтическом уровне.

Первое определение базального рака молочной железы происходило из геномики и публикации Перу в 2000 году [4]. Используя ДНК-микрочипы, авторы профилировали 78 образцов опухолей у 42 пациентов, большинство из которых лечились первичной химиотерапией. Для 20 пациентов были проанализированы образцы до и после химиотерапии, позволяющие определить «собственный» 500-генный набор, который учитывал большинство различий между пациентами. Кластеризация на основе экспрессии этих генов выявила пять основных подтипов, которые были биологически и клинически значимыми (рис.1). Они были связаны не только с двумя основными нормальными эпителиальными типами клеток молочной железы (просветным и миоэпителиальным / базальным) и двумя основными молекулярными изменениями рака молочной железы (ER и ERBB2), но также с различными клиническими результатами. Эта новая таксономия подтвердила важность рецепторов гормонов и ERBB2 и предоставила новые знания в области биологии болезни. Два подтипа преимущественно ER-позитивных опухолей (просвет A и B) — назвали просветным из-за сходства профилей экспрессии с таковыми у эпителиальных клеток просвета молочной железы — были идентифицированы и связаны с различной выживаемостью. Аналогичным образом были идентифицированы три подтипа преимущественно ER-негативных опухолей: базальный, ERBB2 и нормальный. Базальные опухоли экспрессировали гены, связанные с нормальными миоэпителиальными клетками наружного слоя грудной клетки канала, такие как высокомолекулярные цитокератины (CK5, CK14, CK17), наряду с маркерами гладкой мускулатуры, P-кадгерином, caveolin 1, CD10, β4 интегрином. Напротив, они не выражали ESR1, PGR и ERBB2. Эта новая классификация и ее гистоклинические корреляции были затем воспроизведены в больших сериях на разных платформах и с использованием разных прогностических прогностических препаратов той же группы [5, 7-11] и других в начале [12-14], воспалительных [15, 16 ], и на месте рака молочной железы [17, 18], что свидетельствует о их надежности и универсальности. В большинстве исследований основной подтип был наиболее однородным из всех подтипов в терминах транскрипции, даже когда применялись три последовательно опубликованных предиктора [5, 9, 19] [20].

Однако, поскольку ДНК-микрочипы обычно не доступны в клинической практике, были предприняты усилия по определению базального рака молочной железы со стандартными патологическими методами, такими как иммуногистохимия (IHC), более простой и доступный анализ. Было предложено большое количество суррогатов IHC. Поскольку большинство базальных опухолей не экспрессируют РНК для ESR1, PGR и ERBB2, первоначально предложенное тройное отрицательное (TN: ER- / PR- / ERBB2-) определение широко использовалось. Однако совпадение с базальным подтипом, определенным в РНК, является неполным (рис.2), с несоответствием до 30% между двумя определениями (РНК и IHC) [21-23]. Неполное совпадение между базальным и TN рака молочной железы может привести к истинным различиям в их биологии. Тройно-отрицательные опухоли представляют более гетерогенную группу, чем базальные опухоли, и включают базальные и небазальные опухоли, очень разные как на гистоклиническом, так и на молекулярном уровне, особенно для экспрессии потенциальных терапевтических мишеней [22]. Было идентифицировано несколько новых подтипов опухолей TN. Низкий подтип клаудина характеризовался низкой экспрессией многих генов claudin (особенно 3, 4 и 7), участвующих в плотных соединениях эпителиальных клеток [24-27]. Шесть подтипов были идентифицированы в большом наборе данных из 587 случаев TN, включая два подтипа, сходных с базальным подтипом [28]. Таким образом, чтобы определить более однородный класс базального рака молочной железы, избегая определения, основанного на отрицательном окрашивании, более сложные определения были которые включают позитивное окрашивание для одного или нескольких базальных / миоэпителиальных маркеров, таких как CK5, CK14, CK17, P-кадгерин, KIT, EGFR и / или другие. Наиболее часто цитируемые определенные базальноподобные опухоли как ER и ERBB2-отрицательные, CK5 / 6 и / или EGFR-позитивные [29]; это определение было недавно изменено добавлением отрицательного PR-окрашивания [30]. Были опубликованы и другие базовые определения, основанные на составных IHC (см. [31] для полного списка).

Сегодня не было достигнуто консенсуса относительно оптимального определения базальных опухолей и хотя и не является полностью синонимами, определения РНК и IHC используются взаимозаменяемо. Если целью является определение гомогенного подтипа рака из-за специфических молекулярных изменений и аналогично чувствительного к лечению, определение РНК должно быть золотым стандартом. По сравнению с IHC, микрочипы ДНК более количественны, более склонны к стандартизации и автоматизации и связаны с меньшей преданалитической и технической изменчивостью, меньшей субъективностью и большей воспроизводимостью. Двумя основными недостатками определения РНК являются ограничение его применения в клинической практике и необходимость лучшей стандартизации. Взаимно, два основных недостатка определений IHC, помимо вопроса о стандартизации, — это вероятность ошибочной классификации из-за менее тщательного определения и для сложного определения. Продолжаются усилия по разработке анализов, способных определять в рутинной практике внутренние молекулярные подтипы, в том числе базальные. В идеале он должен сочетать преимущества как технологии микрочипов ДНК, так и IHC. Недавно были запущены по крайней мере два анализа, которые классифицируют раковые опухоли молочной железы на подтипы на основе генной экспрессии: Breoc Bioclassifier (ARUP Laboratories, Salt Lake City, UT, USA), 55-генный анализ qRT-PCR, который использует фиксированный формалин, встроенные образцы и BluePrint (Agendia, Amsterdam, Netherlands), анализ микроматрицы ДНК на 80 генов, в котором используются свежие образцы, закрепленные в защищающем РНК растворе. На сегодняшний день наиболее часто используемым определением является геномный в исследованиях, а IHC — в клинических испытаниях. Из-за этого неполного перекрытия важно точно определить определение, которое используется во всех отчетах. В дальнейшем термин «базальный» будет относиться к геномному определению «TN» к тройному отрицательному статусу и «базальному» к определению IHC (4 или 5 маркеров белка).

Базальные опухоли выражают низкие уровни РНК ESR1, PGR и ERBB2 и высокие уровни генов пролиферации (рис.1). Они также специально сверхэкспрессируют «базальный» кластер генов. Высокая экспрессия некоторых «базальных» генов была подтверждена на уровне белка. Примеры включают P-кадгерин [32], KIT [29], EGFR [33], MET [34], кавеолин 1 и 2 [35], β4-интегрин [36], α-основной кристаллический [37] и мезин [ 38]. Некоторые из этих белков (EGFR, P-cadherin, α-basic crystalline и moesin) являются независимыми марками плохого прогноза при раке молочной железы. Сравнительный анализ данных экспрессии всего генома базальных и просветных образцов А показал значительную разницу в транскрипции между двумя подтипами, причем более 5,500 из 30 000 наборов проб были найдены как дифференциально выраженные [39]. Гены, связанные с сигнальной трансдукцией, ангиогенезом, клеточным циклом и пролиферацией, выживаемостью клеток, репликацией ДНК и рекомбинацией, подвижностью и инвазией, а также сигнализацией NFkB являются сверхэкспрессированными в базальных опухолях. Интересно, что некоторые из них кодируют терапевтические цели (см. Ниже). В объединенном анализе 2485 инвазивных образцов рака молочной железы наивысшая экспрессия мРНК PARP1 наблюдалась в базальном подтипе по сравнению с другими подтипами, с сильной связью между экспрессией мРНК и усилением копий гена [40].

Потеря PTEN и активация пути PI3K / AKT [41] и мутации TP53 часто встречаются при базальном раке молочной железы [5, 8]. Профилирование на основе ArrayCGH [42-45] показало высокую степень геномной нестабильности в базальном подтипе («сложный рисунок») с частыми изменениями количества копий гена низкого уровня (приросты и потери), но менее частые изменения высокого уровня (усиление и удаления). Аналогичным образом сообщалось о высокой скорости потери гетерозиготности (LOH) [46]. Регионы, измененные в базальных образцах, таких как 6p21-p25, 12p13 (полученные) или 5q11 (потерянные), вероятно, представляют собой онкогены-кандидаты и гены-супрессоры опухолей соответственно, которые еще предстоит идентифицировать. Инактивация пути RB также частая и представляет собой еще одну причину неустойчивости генома [47, 48]. Однако не все базальные опухоли молочной железы имеют сильно перестроенный геном [49].

Спорадические базальные раковые опухоли молочной железы и наследственные BRCA1-ассоциированные опухоли молочной железы имеют несколько морфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей, включая высокую пролиферацию, низкую дифференцировку, высокую степень, тройную негативность, положительную активность TP53, экспрессию базальных цитокератинов и маркеров [50] происхождение (см. ниже). Это сообщество отражается на геномных и транскрипционных уровнях с нестабильностью генома, сходными структурами инактивации Х-хромосомы [51] и наличием BRCA1-мутированных опухолей в базальном подтипе [5]. Другие сходства лежат в клиническом исходе с аналогичным плохим прогнозом и аналогичной картиной метастатического рецидива [52, 53]. Все эти сходства настоятельно свидетельствуют о фундаментальном дефекте в пути восстановления ДНК BRCA1 при спорадическом базальном раке молочной железы [54]. BRCA1 редко мутируется в спорадических опухолях молочной железы в целом, но чаще в опухолях TN [55, 56]. Другие механизмы инактивации BRCA1 в базальных опухолях включают метилирование промотора BRCA1 [57, 58], инактивацию транскрипции из-за избыточной экспрессии ID4 (отрицательный регулятор транскрипции BRCA1) [54] и других механизмов, таких как инактивация BARD1 [59]. Является ли ядактивация BRCA1 причиной или следствием базального фенотипа, неясно. Для объяснения этих сходств были сформулированы две гипотезы: i) лучшая переносимость потери функции BRCA1 в базальных опухолях, возможно, из-за инактивации других генов-супрессоров опухолей, таких как TP53, ii) отсутствие дифференцировки эпителиальных клеток из-за потери BRCA1 , и отсутствие перехода от ER-отрицательного к ER-положительному статусу, что приводит к опухолям с базальным фенотипом, подобным стволовым клеткам [60-62]. Инактивация BRCA1, участвующая в восстановлении двунитевых разрывов ДНК, частично объясняет геномную нестабильность базальных раковых опухолей молочной железы и теоретически дает чувствительность к химиотерапевтическим агентам, вызывающим межжильные и двунитевые разрывы [63] и ингибиторы PARP (см. ниже).

В дополнение к этим отличительным молекулярным признакам самих раковых клеток, базальные раковые заболевания молочной железы также проявляют отличительную микроокружение и стромально-эпителиальные взаимодействия [64]. Сравнительные совместные культуры базальных и просветных линий рака молочной железы с фибробластами показали дифференциальную экспрессию многочисленных интерлейкинов и хемокинов (в том числе IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL3 и TGFβ) по базальным клеточным линиям и увеличенной миграции in vitro в базальной опухоли. Эти фенотипы и изменения экспрессии генов, вызванные взаимодействием раковых клеток с фибробластами, поддерживают микроокружение и клеточно-клеточные взаимодействия как неотъемлемые признаки подтипов рака молочной железы.

Эпителий молочной железы имеет два слоя клеток. Внутренний, просветный слой соединяет просвет грудного канала и дольку. Люминальные клетки экспрессируют ER, низкомолекулярные цитокератины (CK7, CK8, CK18 и CK19) и PGR, GATA3, BCL2 и другие ER-индуцированные гены. Опухоли опухолей экспрессируют эти гены. Наружный слой эпителия молочной железы является миоэпителиальным слоем. Миоэпителиальные клетки экспрессируют CK5 / 6, CK14, альфа-гладкий актин, P-кадгерин и CD10. Прилегающие к базальной мембране, они иногда путано называются базальными клетками. Другие базальные клетки, экспрессирующие базальные цитокератины CK5 / 6 и CK14, чередуются в двух слоях. Эти базальные клетки считаются незрелыми предшественниками и стволовыми клетками. Рак молочной железы, который экспрессирует базальные цитокератины, называют базальными, но их клетка происхождения неизвестна [65, 66].

Было высказано предположение, что различные подтипы рака молочной железы происходят от стволовых клеток молочных желез или клеток-предшественников на разных этапах дифференциации линии [67]. Стволовые клетки молочной железы экспрессируют несколько генов, общих с базальным раком молочной железы [68]. Взаимный, базальный рак молочной железы выражают гены стволовых клеток [69, 70]. Эти сходства необязательно подразумевают вывод, но обеспечивают рабочую гипотезу. Базальный рак молочной железы, вероятно, происходит от стволовых клеток или клеток-предшественников, которые никогда не выражали ER. BRCA1 рак молочной железы происходит от ER-негативного люминального прародителя [71, 72]. BRCA1 может потребоваться для перехода от ER-отрицательного к ER-положительному предшественнику [73]. Потеря функции BRCA1 при базальном раке молочной железы согласуется с этим нахождением. Напротив, просвечивающие раковые опухоли могут образовываться из ER-положительного люминального прародителя [74]; из-за специфических изменений [75], при раке молочной железы в просвете B этот прародитель, возможно, потерял экспрессию ER. Базальная опухоль может представлять собой клетки, которые были арестованы на ранней стадии дифференцировки и лишены маркеров дифференцировки и гормональных рецепторов. Степень различий в экспрессии генов, которую мы наблюдали между базальным и просвечивающим раком молочной железы [39], совместима с этой возможностью. Несомненно, что выяснение клеточной иерархии как в нормальной молочной железе человека, так и в подтипах рака молочной железы улучшит наше понимание рака молочной железы.

Базальный рак молочной железы составляет 15-25% от рака молочной железы, независимо от используемого определения. Было показано значительное взаимодействие базального подтипа с возрастом и расой (таблица 1). Средний возраст пациентов с базальным инвазивным раком молочной железы составляет или имеет тенденцию быть моложе возраста других пациентов [39, 76-78]. Большие исследования, основанные на популяции, сообщили о более высокой частоте базальных раковых заболеваний молочной железы среди женщин в пременопаузе [8, 79-81]. Более высокая заболеваемость также наблюдается у афроамериканских женщин по сравнению с неафроамериканскими женщинами [8, 79, 81-83]. Например, соответствующая частота базальных опухолей составляет 26% против 16% в исследовании рака молочной железы Каролины (CBCS) [8] и 21% против 10% в базе данных SEER (Эпидемиология эпиднадзора и конечных результатов) [81]. В CBCS пациенты с высоким риском развития базального рака молочной железы являются пременопаузальными афроамериканскими женщинами, у которых они составляют 27-47% случаев [8].

Повторный анализ классических факторов риска развития рака молочной железы в двух крупных исследованиях, основанных на популяции, выявил различия в соответствии с подтипами, определенными IHC. В CBCS [8, 84] факторы риска, связанные с базальными опухолями, но не с лучевыми опухолями А, включали более молодой возраст (менее 26 лет) при первой полной беременности, более высоком паритете, отсутствии или меньшей продолжительности грудное вскармливание, меньшее количество детей, кормящих грудью, младший возраст в менархе, использование лекарств для подавления лактации и индекса массы тела (ИМТ). Младший возраст менархе и высокий ИМТ были подтверждены в Польском исследовании рака молочной железы [77]. Существование различных, отчетливых, а иногда и противоположных факторов риска между подтипами, в частности базальными и просветными А, дополнительно предполагает этиологическую гетерогенность рака молочной железы и требует специфических эпидемиологических исследований и подходов к профилактике.

На молекулярном уровне наличие мутации BRCA1 сильно увеличивает риск развития базального рака молочной железы. Изучение ассоциаций генома в неселективных популяциях сообщало о других ассоциациях с генетическими локусами [85, 86], с несколькими звеньями, обнаруженными в ER-позитивных опухолях [87, 88]. Недавно сообщалось о значительной связи между генотипом G / G (комбинацией G и G аллелей в локусе) несинуидного варианта зародышевой линии MYBL2 и повышенным риском базального рака молочной железы [89]. Ожидаются дальнейшие исследования в серии подтипов.

Что касается исходных поражений инвазивных базальных раковых опухолей молочной железы, то в нескольких исследованиях показано, что подмножество in situ протоковых карцином (DCIS) является базальным, как определено с помощью геномного [17, 18] или определения IHC [90-94]. В большинстве случаев базальный DCIS был связан с неблагоприятными прогностическими переменными, такими как высокий ядерный сорт, наличие некроза, высокий пролиферативный индекс и избыточная экспрессия р53. В CBCS распространенность базального DCIS составила 8% [92], что ниже, чем у инвазивных базальных опухолей (20%) [8]. Интересно отметить, что возраст пациентов с базальным раком молочной железы при диагнозе был аналогичен возрасту пациентов с другим подтипом рака для опухолей in situ [92], тогда как в случае инвазивных опухолей он был ниже [8]. Эти два расхождения (распространенность и возраст), вероятно, отражают более быструю скорость прогрессирования базальных раковых заболеваний молочной железы. Идентификация базального DCIS, тесно связанного с инвазивным базальным раком молочной железы, предполагает, что базальный DCIS может служить в качестве прекурсоров для инвазивных случаев [92]. Ранние повреждения предшественников, такие как атипичная гиперплазия протоков, для базального DCIS еще предстоит идентифицировать.

Данные довольно согласованы в гистолинических характеристиках базального подтипа, независимо от используемого определения (таблица 1). Большинство базальных опухолей являются инвазивными раковыми образованиями протоков, но иногда они могут быть типичными или нетипичными медуллярными [95, 96], метапластическими, аденоидными кистозными, плоскоклеточными или мукоэпидермоидами [97]. Классически они являются полноценными опухолями, причем более 75% составляют III класс [8, 39, 76, 98]. Они демонстрируют высокий митотический индекс, что, вероятно, объясняет их чрезмерное представительство среди раковых заболеваний, диагностированных между однолетними маммограммами («интервальные раковые заболевания») [99], а также высоким ядерным / цитоплазматическим соотношением, толкающими края инвазии, центральным некрозом, стромами, богатыми лимфоцитами , и частые апоптотические клетки [100].

Результаты более противоречивы в отношении корреляции базального подтипа с размером патологической опухоли по сравнению с другими подтипами: в некоторых исследованиях выявлена ​​корреляция с более высоким размером [9, 76, 98], тогда как другие не обнаружили никакой корреляции [80, 101, 102]. В объединенной серии из 480 люминальных случаев А и 285 базальных случаях, определенных на внутреннем наборе генов [39], мы наблюдали более высокий размер базальных опухолей с дискриминационным порогом в 2 см. Данные также различаются в зависимости от состояния патологического подмышечного лимфатического узла, либо с более низкой частотой положительности по сравнению с другими подтипами [39, 76, 102], либо с аналогичными показателями [8, 80]. Интересно, что корреляция между размером патологической опухоли и уровнем подмышечных лимфатических узлов отсутствует [39] или слабая [103] в базальных опухолях, тогда как она присутствует в опухолях просвета A. Это расхождение в размерах и вовлечении узлов в базальные опухоли в сочетании с их высоким метастатическим риском может отражать преимущественно гематогенное метастатическое распространение и / или лежащую в основе непропорциональную взаимосвязь между количеством раковых клеток с метастазированным потенциалом лимфы и размером рака.

Частая ER-негативность базальных раковых опухолей молочной железы, а также их высокий класс с высоким пролиферативным показателем [104] должны теоретически придавать им чувствительность к химиотерапии, особенно к лекарствам, классически используемым при раке молочной железы. Это было подтверждено большинством неоадъювантных антрациклиновых и / или таксономических исследований химиотерапии, в которых зафиксирован более высокий уровень патологического полного ответа (pCR) в базальном подтипе, чем в любом другом подтипе [14, 15, 105]. В небольшой серии из 21 воспалительного рака молочной железы (IBC) мы сообщили о частоте pCR 80% в базальном подтипе и 27% в подтипе просвета A после химиотерапии на основе антрациклинов [15]. В серии из 100 не-КСГМГ, обработанных паклитакселом с последующей терапией на основе антрациклинов, частота pCR составляла 45% в базальных опухолях и опухолях ERBB2 +, но только 6% при опухолях просвета и 0% в нормальных опухолях [14]. Однако базальный подтип не оставался независимым предиктором pCR после корректировки других гистолинических признаков. Сообщалось о более высоких показателях ответа на рак молочной железы TN по сравнению с не-TN-случаями [106-109]. Наконец, в объединенном анализе восьми немецких неоадъювантных исследований пациенты с раком молочной железы TN получали больше, чем другие пациенты от дозой интенсивной химиотерапии [110]. Однако, несмотря на относительно высокую скорость pCR, базальные опухоли связаны с относительно плохим прогнозом: это «тройной отрицательный парадокс» [105]. На самом деле прогноз аналогичен хорошему для пациентов с pCR независимо от подтипа, но хуже при раковых заболеваниях TN по сравнению с раковыми заболеваниями, отличными от TN, у тех пациентов, у которых pCR не достигнуто [105, 108].

Этот высокий показатель рецидивов среди пациентов с базальным раком молочной железы требует разработки более эффективных схем первой линии химиотерапии, тем более что эти пациенты, которые обычно рецидивируют вскоре после (нео) адъювантной химиотерапии, следует считать устойчивыми к антрациклинам и таксанам. В метастатической обстановке понятия агрессивности болезни, относительно молодого возраста, висцеральных местоположений и статуса TN больше подходят для использования комбинированной химиотерапии, чем однократная последовательная химиотерапия. В случае, когда опухоль устойчива к антрациклину и таксану, другие доступные препараты включают капецитабин, винорелбин, наб-паклитаксел, иксабепилон и гемцитабин. Тем не менее, остается неясным, является ли один из них более эффективным в качестве одного агента в раковых опухолях базального / TN, и сегодня не существует режима, специально рекомендованного для пациентов с метастатическим TN. Многообещающий эффект солей платины в соответствии с BRCA-дефицитом описан в последнем разделе, посвященном терапевтическим перспективам.

В условиях адъюванта некоторые группы рассматривали преимущества различных схем химиотерапии в соответствии с подтипами. Данные поступают из большой ретроспективной серии образцов, отложенных на тканевые микрочипы, и анализируются с использованием IHC. В этом режиме данные данных более сложны для интерпретации, чем в настройках неоадъюванта. Большинство исследований показали преимущества адъювантной химиотерапии в TN или базальноподобных опухолях [29, 30, 111-116]. Они также предложили относительное преимущество режима, отличного от антрациклинов (CMF: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) [29, 30, 113, 114] и относительной устойчивости к антрациклину [101, 111], преимущество схем с высокими дозами [ 112, 115, 117, 118] и преимущество паклитаксела [116] или доцетаксела [119, 120], добавление к антрациклинам. На сегодняшний день эти данные остаются слишком предварительными, чтобы сделать какие-либо выводы. Они требуют более крупных перспективных исследований для подтверждения или отсутствия предсказательной ценности — независимой или нет — базального подтипа для хемочувствительности опухоли и определения оптимального режима.

Прогноз базального подтипа хуже, чем у других подтипов (табл. 1). Большинство исследований профилирования генов неоднократно сообщали о более короткой выживаемости без метастазов (MFS) и общей выживаемости (ОС) среди пациентов с базальным раком молочной железы [5, 7, 9, 12, 15, 39, 80, 121, 122]. В соответствии с тремя различными сигнатурами мультигенной экспрессии (подпись на 70 генов, оценка повторения и сигнальная реакция на рану) большинство опухолей, предсказанных как бедные, были базальными [123]. В нашей объединенной серии 480 раковых опухолей молочной железы A и 227, 5-летняя ОС составляла 88% для пациентов с подтипом просвета A и 58% для пациентов с базальным подтипом, а 5-летняя MFS составляла 82% и 66% , соответственно [39]. Данные не согласуются с определениями IHC. Большинство исследований [8, 29, 98, 101, 108, 113, 114, 124-127] показали, что клинический исход рака молочной железы TN менее благоприятный, чем клинический рак не TN. Однако некоторые исследования не нашли такой ассоциации [76, 102, 128]. Это несоответствие результатов базального подтипа между определениями гена и IHC хорошо подтверждается нашим исследованием, в котором базальный подтип был определен с использованием встроенного набора генов [39]. Различия между MFS не существовало среди 160 базальных опухолей между теми, у кого нет, и без статуса TN. Напротив, между 123 образцами TN было определено существенное различие, определяемое как базальное (более короткое MFS) и 49 TN образцов, определяемое как не базальное. Это наблюдение было подтверждено с использованием определения IHC базальной (положительность EGFR и / или CK5 / 6) в серии TN образцов [129]. Конфронтация двух определений IHC базального рака молочной железы в серии из 3744 случаев [30] показала, что определение пяти биомаркеров (ER, PR, ERBB2, CK5 / 6 и EGFR) имеет превосходную прогностическую ценность, чем TN.

Базальный рак молочной железы имеет картину метастатического рецидива, отличную от просветного рака. Что касается сроков, они в большей степени подвержены метастазированию в течение первых 3 лет наблюдения (рис.3). После этого риск рецидива снижается, наоборот, к просветным раковым опухолям, которые проявляют более стабильную скорость по сравнению с последующим наблюдением [8, 39, 108]. Это наблюдение объясняет отсутствие различий в выживаемости, о чем свидетельствуют некоторые исследования между базальными и просвечивающими опухолями после 10-летнего наблюдения [121, 125]. Что касается расположения метастазов, базальные раковые опухоли молочной железы развивают висцеральные метастазы, особенно мозг и легкие, чаще, чем просветные раки, но чаще развиваются метастазы в кости и подмышечные лимфатические узлы [102, 108, 130-133]. В серии из 3000 пациентов с раком молочной железы с метастазами в мозг [134] статус TN был самым сильным фактором риска рецидива мозга. Эти наблюдения и разница в корреляции статуса патологического размера опухоли / лимфатических узлов между базальным и просветным подтипами предполагают разные пути метастазирования.

Хотя расхождения, представленные в исследованиях относительно прогноза и ответа на химиотерапию, могут отражать различия в лечении и популяциях, они могут также отражать гетерогенность базальных раковых опухолей молочной железы. Не все пациенты имеют неблагоприятный клинический результат. На сегодняшний день надежная идентификация пациентов с базальным раком молочной железы с хорошим или плохим прогнозом затруднена и основана только на использовании гистолинических особенностей, которые далеки от оптимальности [135-137]. Но эти данные прогностических исследований до сих пор касались базальных опухолей, определенных только с использованием определения TN. Мы [39] и другие [30, 129] показали, что базальный подтип был связан с плохой выживаемостью у женщин с раком TN. Объединенный анализ [138] показал, что семь испытуемых прогностических мультигенных сигнатур экспрессии [69, 139-145] очень хорошо выполнялись в подгруппе ER + / ERBB2 (вероятно, потому, что все они измеряют пролиферацию, основной фактор прогноза в этой популяции), но были вовсе не информативными для подгруппы TN. В этой подгруппе основным прогностическим фактором был модуль иммунного ответа, выражение которого связано с лучшей выживаемостью. Аналогичные результаты наблюдались в редких исследованиях, посвященных ER-опухолям [146-150], которые на самом деле для трех из них включали базальные и ERBB2 + опухоли. В двух исследованиях, посвященных базальным опухолям, мы подтвердили благоприятный прогностический эффект активации цитотоксических опухолеинфильтративных лимфоцитов [151, 152].

Мало данных о связи базального подтипа со скоростью локально-регионального рецидива. Некоторые группы сообщили об отсутствии различий с другими подтипами (определение IHC) [98, 153]. Но многие другие продемонстрировали повышенный риск локальных и / или региональных рецидивов после грудной консервации [114, 127, 154, 155], а после мастэктомии с лучевой терапией и без нее, предполагая, что TN рак молочной железы не приносит лучевой терапии после мастэктомия [156].

Частая тройная отрицательность базальных опухолей молочной железы не делает их кандидатами на терапию гормонами и анти-ERBB2 терапией, и до сих пор химиотерапия представляла собой единственное доступное системное лечение. Однако последние сведения о патогенезе этих опухолей переводится в разработку новых терапевтических стратегий, направленных на молекулярные изменения (рис.4). В настоящее время проводятся клинические испытания, что, несомненно, будет способствовать расширению нашего терапевтического арсенала в ближайшем будущем. Мы представляем здесь несколько перспективных направлений исследований (более подробные обзоры см. В [157, 158]).

Первые стратегии используют дефект в двухцепочечных механизмах восстановления разрывов ДНК. Что касается химиотерапии, то этот дефект должен придать чувствительность к определенным лекарственным средствам [63, 159], в частности, к разрушающим ДНК агентам, таким как соединения платины [160], митомицин-С [161], антрациклины, этопозид и блеомицин. На сегодняшний день несколько клинических данных, если они есть, поддерживают эти наблюдения in vitro. Для солей платины в двух неоадъювантных исследованиях однокомпонентного цисплатина сообщалось о высоких показателях pCR: 90% в серии из 10 пациентов с BRATA1-мутантным TN [162] и 22% в группе 28 TN пациентов, не выбранных для мутации BRCA статус [163], что еще более усиливает гипотезу о том, что среди пациентов с TN пациентов с BRCA1-дефицитной опухолью, такой как базальные опухоли, очень чувствительны к платине [28]. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании, которое показало, что такие опухоли более чувствительны к соединениям платины, чем к неплатиновым режимам [164]. В предварительно обработанной метастатической обстановке в двух исследованиях сообщалось о клинических ответах на 17% и 30% после соответственно карбоплатина плюс цетуксимаба [165] и карбоплатина плюс иринотекана [166]. Требуются более крупные и сравнительные серии, и в настоящее время проводятся несколько клинических испытаний с солями платины, такими как исследование CALGB 40603, рандомизированное нео-адъювантное исследование размером 2 × 2, которое планирует зарегистрировать 362 пациентов с TN (NCT00861705). Другой перспективный алкилирующий агент трассирован в [167]. В настоящее время оценивается несколько других лекарств, таких как таксаны, гемцитабин и метрономическая химиотерапия.

Другим способом использования дефекта восстановления ДНК является использование ингибиторов поли (ADP-рибоза) полимеразы (PARP1). Этот фермент имеет решающее значение при восстановлении основы одноцепочечных разрывов ДНК. В его отсутствие однонитевые разрывы вырождаются до двухцепочечных разрывов, которые не восстанавливаются, если BRCA1 недостаточен [168]. Несколько ингибиторов PARP1 (iniparib, olaparib и veliparib), один (как агент, вызывающий синтетическую летальность) или в сочетании с химиотерапией (как химиопотенцирующий агент), находятся в клиническом развитии у пациентов с TN или BRCA1-ассоциированным раком молочной железы. Перспективные результаты были первоначально сообщены с iniparib (BSI-201) и olaparib. Изучение фазы II орального олапариба у пациентов с предварительной метастатической мутацией BRCA (57% было TN) показало 41% -ный ответ с дозой 400 мг [169]. В исследовании II фазы у 123 пациентов с метастатическим TN [170] комбинация внутривенного iniparib и химиотерапии (карбоплатин-гемцитабин) улучшала показатели ответа (от 16 до 48%) и клинической пользы (от 21 до 62%), так как а также выживаемость без прогрессирования (PFS: медиана: 3,6 месяца до 5,9) и общая выживаемость (медиана: от 7,7 месяцев до 12,3) по сравнению с одной только химиотерапией. Однако эти результаты не удержались в следующем исследовании III фазы, в котором было зарегистрировано 519 патентов TN, предварительно обработанных двумя или менее метастатическими режимами [171]. Все пациенты получали гемцитабин и карбоплатин и были рандомизированы на iniparib или плацебо. Одномесячное улучшение PFS (медиана: от 4,1 до 5,1 месяцев) с iniparib и увеличение менее одного месяца в ОС (медиана: от 11,1 до 11,8 месяцев) не соответствовали заданному определению статистической значимости. Исследовательский анализ показал, что пациенты, которые получали iniparib в качестве терапии второй или третьей линии, возможно, выиграли от лечения. Другой ингибитор PARP, veliparib, данный в сочетании с темозоломидом в исследовании II фазы у пациентов с метастатическим раком молочной железы, показал, что ответы были ограничены Связанные с BRCA случаи [172], что также указывает на необходимость надлежащего отбора пациентов. Устойчивость к ингибиторам PARP наблюдалась in vitro за счет восстановления функциональной изоформы BRCA2 в результате делеции гена [173].

Ангиогенные агенты подвергаются оценке при раковых опухолях TN. В исследовании ECOG 2100, в котором сравнивался еженедельный паклитаксел с бевацизумабом и без него, моноклональное антитело, направленное против VEGF, пациенты TN получали от бевацизумаба столько же, сколько в среднем [174]. В исследовании неоадъювантной фазы II бевацизумаб, связанный с цисплатином, приводил к 37% -ным патологическим ответам [175]. В исследовании фазы II ингибитор VEGFR мультикиназы, сунитиниб, данный как один агент в метастатических пациентах с антрациклином и метанатином с таксаном, дал 15% -ную долю ответа в подгруппе TN, немного превышающую 11% -ную норму, наблюдаемую во всей популяции [ 176]. В двух исследованиях, посвященных оценке сорефениба в метастатической обстановке, были даны противоречивые результаты в отношении пользы в подгруппе TN [177, 178]. На сегодняшний день остается неясным, является ли TN / базальный рак молочной железы более чувствительным, чем другие, к антиангиогенным препаратам. Бевацизумаб тестируется в неоадъювантном исследовании CALGB 40603, которое включает в себя вторую рандомизацию (без против наркотиков) в каждой группе химиотерапии.

Несколько других потенциальных мишеней для опухолей TN вовлечены в пути передачи сигналов. EGFR часто сверхэкспрессируется при базальном раке молочной железы [29], и ингибиторы EGFR находятся на стадии оценки. В завершенном исследовании TBCRC 001 цетуксимаб, моноклональное антитело, направленное против EGFR, вводили отдельно и в сочетании с карбоплатином в предварительно обработанных метастатических пациентах TN [165]. Частота ответа была скромной (17%) с комбинацией; он был еще ниже (6%) только с цетуксимабом, но предложил некоторую активность у отдельных пациентов. Интересно, что, когда можно было провести последовательные биопсии опухолей, была достигнута идеальная корреляция между клинической выгодой и демонстрацией дезактивации пути EGFR (наблюдается в 25% случаев). Еще одно завершенное исследование фазы II сравнивало иринотекан плюс карбоплатин против против цетуксимаба [166]: частота ответа была выше с антителом (49 против 30%), но PFS была аналогичной. Высокая частота отказов с ингибиторами EGFR относительно частой избыточной экспрессии может быть связана с отсутствием активации пути (амплификация гена EGFR редка) или существование альтернативных путей активации, таких как часто наблюдаемая инактивация PTEN и активация AKT при TN рака молочной железы. Несколько других ингибиторов EGFR оцениваются у пациентов с TN, таких как эрлотиниб и панитумумаб.

Другие ингибиторы трансдукции сигнала в процессе разработки нацелены на вторых мессенджеров. Примеры включают everolimus, ингибитор мишеней рапамицина (mTOR) млекопитающих и дазатиниб, который ингибирует киназы семейства ABL и SRC. Действительно, частая активация mTOR, наблюдаемая при TN рака молочной железы, и тот факт, что активация mTOR была связана с резистентностью к цисплатину, которую можно преодолеть с помощью ингибиторов mTOR [179], утверждают о продолжающемся развитии everolimus при раке молочной железы TN в одиночку и в сочетании с режимом на основе цисплатина. Что касается дазатиниба, то доклинические данные показали, что базальные линии рака молочной железы особенно чувствительны к этому ингибитору [180, 181]. В исследовании II фазы однофакторного дазатиниба у пациентов с предварительно метастатическими TN пациентов частота ответа была низкой (4,7%) с медианой PFS в 8,3 недели [182].

Другие примеры потенциальных терапевтических целей, сверхэкспрессированных при базальном раке молочной железы, включают в себя путь NFkB, рецептор тирозинкиназы MET или хемокиновый рецептор CXCR4 и его лиганд CXCL12 / SDF1. Наконец, благоприятное прогностическое влияние активации лимфоцитов при базальном раке молочной железы и выявление новых антигенов свидетельствуют о том, что стратегии, направленные на стимулирование иммунной системы, должны быть проверены. Идентификация белковых сетей и путей, которые контролируют стволовые клетки рака молочной железы, также должна помочь в разработке новых лекарств.

Большинство испытаний продолжаются, и многие другие вскоре будут активированы в метастатических, неоадъювантных и также адъювантных условиях. Учитывая результаты первых завершенных испытаний, необходимо соблюдать осторожность при интерпретации результатов и выборе пациентов в будущих исследованиях по крайней мере по двум причинам. Во-первых, начальные исследования не были направлены конкретно на TN рака молочной железы, но на всех раках молочной железы, что вызвало проблему незапланированных анализов подмножества, которые часто не имеют статистической силы для выявления значительных различий. Во-вторых, критерии включения теоретических базальных опухолей, которые используют несовершенное определение TN, фактически привели к регистрации базальных и небазальных опухолей, очень различных на гистоклиническом уровне, но также и для экспрессии РНК теоретической терапевтической мишени [22 ]. В идеале, разработка сопутствующего молекулярного теста для лучшего выбора пациентов должна быть связана с тем, чтобы лучше понять воздействие препарата. В этом контексте необходимо будет провести ретроспективную оценку базальных маркеров и поиск сопутствующих маркеров, в частности, в негативных или незначительных испытаниях, чтобы попытаться зафиксировать положительное влияние на базальную популяцию или маркерно-позитивное подмножество, при условии, что образцы тканей были собраны проспективно.

Геномика изменила наш взгляд на рак молочной железы, который в настоящее время рассматривается как группа молекулярно различных заболеваний. Базальный подтип представляет собой сложный подтип с отличительными эпидемиологическими, гистоклиническими и молекулярными особенностями, с характерными закономерностями рецидива, плохим прогнозом, несмотря на относительную хемочувствительность, и никакой доступной целенаправленной терапии. В настоящее время для этого подтипа не существует обычной процедуры диагностики, и управление пациентами аналогично управлению другими подтипами в отношении профилактики, прогностической оценки и лечения. Детальная молекулярная характеристика базальных опухолей продолжается, как для лучшего понимания их различной биологии и клинических исходов, так и для определения конкретных диагностических, прогностических и терапевтических целей. Сегодня ни один цитотоксический или целевой агент еще не зарегистрирован специально у пациентов с ТН или базальным раком молочной железы, но несколько целевых препаратов находятся в стадии разработки, что может улучшить выживание пациентов.

Наша работа поддерживается Институтом Паоли-Кальметтес, Инсермом, Национальным институтом рака, Больничной клинической исследовательской программой и Национальной лигой рака (лейбл).

= Сравнительный геномный массив
гибридизация

= Исследование рака молочной железы Каролины

источник