Токсан химиотерапия при раке молочной железы

Всем известны лучевая терапия и хирургическое вмешательство как действенные средства противостояния раковым болезням. Но знаете ли вы о препаратах растительного происхождения, которые эффективно справляются с онкопатологиями? Это так называемые таксаны. В химиотерапии сегодня они занимают не последнее место. В статье вы можете познакомиться с открытием препаратов, принципами их действия, показаниями, противопоказаниями, побочными эффектами и прочей полезной информацией об этих средствах.

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

Настоящая история таксанов в химиотерапии началась в 1992 году — тогда паклитаксел утвердили в качестве лечебного препарата при терапии рака яичников. В 1994 году средство применяли для лечения рака молочных желез. Компании-производителю удалось также найти новый источник сырья, что позволило сохранить редкий тихоокеанский тис.

В то же время у паклитаксела появился конкурент. Фармацевтическая компания из Франции представила средство подобного принципа действия, но уже из иголок европейского тиса. Новый препарат, доцетаксел, отличался более высокой концентрацией в клетке, более поражающим воздействием на раковую опухоль.

С этого этапа между двумя таксанами началась конкурентная борьба. К слову, прием доцетаксела тоже был сопряжен с трудностями — элемент был высокотребователен к растворителю. Им выступали ПАВ — поверхностно-активные вещества. Эта аббревиатура более знакома читателю по косметической, парфюмерной продукции. Под ней скрывается раствор полисорбата и спирта.

Пациенту также требовалось в огромных количествах принимать противоаллергические гормональные препараты — в ином случае ему грозил бы летальный исход. Однако тут прослеживались преимущества доцетаксела перед паклитакселом — введение происходило за час вместо 4-х часов для последнего.

В клиниках, таким образом, предпочтение отдавалось французскому препарату, нежели американскому. К тому же, практика показывала его большую эффективность при терапии онкологических поражений молочной железы.

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Инструкция к таксану в химиотерапии определяет его как цитостатический препарат, что отпускается строго по рецепту врача.

Торговые названия средства следующие:

«Абитаксел».
«Ютаксан».
«Паклитаксел-Тева».
«Митотакс».
«Паксен».
«Таксакад».
«Синдаксел».
«Таксол».
«Интаксел».
«Паклитаксел-ЛЭНС».
«Паклитаксел-Эбеве» и проч.

Принцип таксана в химиотерапии — влияние на процесс деления раковой клетки. Паклитаксел подавляет нормальный процесс реорганизации динамической сети микротрубочек — специальных внутриклеточных белковых структур, которые входят в состав цитоскелета. А он весьма важен на этапе митоза (непрямого клеточного деления) и интерфазы цитоцикла.

Еще одно свойство элемента: паклитаксел индуцирует образование «связок» (аномальных скоплений данных микротрубочек) на продолжении всего клеточного цикла. Это вызывает образование их множественных «звезд» во время митоза.

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Далее мы поговорим о переносимости таксанов в химиотерапии, побочных эффектах. Сейчас важно перечислить противопоказания к введению паклитаксела:

Беременность.
Период лактации — грудного вскармливания.
Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Доцетаксел определяется как полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения, относящийся к группе таксанов. Получен методом химического синтеза из натурального сырья — иголок европейского тиса.

Дозировку, периодичность приема препарата, образ жизни, питание при химиотерапии с таксанами назначает только лечащий врач. Лекарство отпускается из аптек только по его рецепту.

Торговые названия доцетаксела следующие:

Доцетаксел будет способствовать накоплению тубулина в микротрубочках пораженной клетки, препятствовать их распаду. Это мешает прохождению фазы митоза клетки, межфазных процессах ее развития.

Доцетаксел в высоких концентрациях долго сохраняется в клетках. Кроме того, он достаточно активен в отношении живых частиц, продуцирующих р-гликопротеин. У препарата широкий спектр активности в отношении перевиваемых раковых человеческих клеток.

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

Беременность.
Этап лактации.
Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

источник

Опубликовано в журнале:
Современная онкология »» 2010, № 3, Т.12

Н.С.Бесова, В.А. Горбунова
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Несмотря на постоянное расширение спектра эффективных цитостатиков, проблема лечения резистентного к химиотерапии (XT) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) остается по-прежнему актуальной.

Выявление метастазов на различных этапах развития злокачественного процесса наблюдается у 30-80% больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Внедрение в клиническую практику последнего десятилетия новых противоопухолевых препаратов привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, однако медиана продолжительности жизни больных мРМЖ пока еще колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость составляет 26,7% [2].

Основные достижения таргетной терапии связаны с трастузумабом, кардинально изменившим прогноз больных HER2-позитивным РМЖ. Амплификация гена HER2/neu при РМЖ встречается приблизительно в 25% случаев и требует отдельного рассмотрения. Вопросов лечения данной подгруппы пациенток мы не будем касаться.

Наиболее активными при РМЖ препаратами, обладающими различным механизмом противоопухолевого действия, являются антрациклины и таксаны. Антрациклины связывают ДНК топоизомеразу II, включая и аденозинтрифосфатзависимый способ расхождения нитей ДНК, в результате чего происходит формирование реактивных кислородных соединений. Таксаны обратимо связывают (β-тубулин, стабилизируя таким образом гуанозиндифосфат — связанную форму (β-тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и стимуляции полимеризации тубулина из-за отсутствия гуанозинтрифосфата. Результатом действия препаратов является остановка клеточного роста и индукция апоптоза [1].

Комбинации, включающие антрациклины и таксаны, широко применяются в 1 -й линии терапии мРМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT. Повторное или длительное назначение этих препаратов зачастую приводит к формированию опухолевой резистентности к ним.

Клинически резистентность к антрациклинам и таксанам определяется как прогрессирование болезни (ПБ) в течение 6-12 мес после окончания нео- или адъювантной XT, а также как ПБ, зарегистрированное на фоне XT или в течение 3 мес после введения последней дозы цитостатиков по поводу мРМЖ [3,4].

Механизмы развития резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам включают гиперэкспрессию транспортных белков, удаляющих цитостатик из опухолевой клетки, мутации генов, гиперэкспрессию β-III-тубулина или изменения, связанные с сигнальными белками [5, 6]. В основе механизма развития резистентности к антрациклинам лежит повышенная экспрессия транспортных белков, осуществляющих выведение препарата из опухолевой клетки, таких как Р-170 гликопротеин (P-gp) и белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1). Следствием гиперэкспрессии этих белков является усиленный выброс цитостатиков из клетки. Этот же механизм вовлекается и в процесс формирования резистентности к таксанам. Другим механизмом развития резистентности к таксанам является повышение экспрессии белка β-III -тубулина (изотипа β -тубулина III класса), аффинитет к которому у ингибиторов микротубулина значительно снижен [7].

В случаях приобретенной резистентности опухоль может стать резистентной не только к использованным препаратам, но и к широкому спектру цитостатиков с различным механизмом действия. Вероятность достижения значительного эффекта от дальнейшей XT в подобных случаях прогрессивно снижается, а вероятность развития тяжелых, вплоть до жизнеугрожающих, побочных эффектов возрастает [8].

Целью лекарственной терапии мРМЖ является максимальный контроль опухолевых симптомов и предупреждение осложнений, связанных с опухолью, а также максимально возможное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных путем оптимальной XT и минимальной ее токсичности [9]. При выборе оптимального режима лекарственной терапии учитываются как характеристики пациентки: возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус, общий функциональный статус, персональные предпочтения, так и характеристики заболевания: локализация и распространенность метастатического процесса; гормональный (и HER2/neu) статус опухоли; характер предшествующей терапии, ее эффективность и переносимость; длительность безрецидивного/беспрогрессивного периода [10].

Нерешенной проблемой XT резистентного мРМЖ является вопрос о целесообразности использования комбинаций противоопухолевых агентов по сравнению с их последовательным назначением в монорежиме.

В настоящее время I.Park опубликовал результаты исследования, в котором проведено сравнение эффективности комбинации гемцитабина с винорельбином (n=42) и их последовательного назначения (n=40) во 2-3-й линии лечения мРМЖ [11]. Достоверных различий в терапевтической эффективности и токсичности не получено.

При развитии резистентности к антрациклинам, как правило, назначаются таксаны, если они не использовались ранее: доцетаксел, паклитаксел, абраксан. При назначении паклитаксела предпочтение отдается еженедельному режиму введения как более эффективному и менее токсичному по сравнению со стандартным введением 1 раз в 3 нед.

При дальнейшем прогрессировании процесса после таксанов возможно применение капецитабина, гемцитабина, пегилированного липосомального доксорубицина, винорельбина, хотя их эффективность в данном случае крайне низка (табл. 1).
Оптимизм в этой ситуации вселяют результаты исследования нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов, наиболее ярким представителем которого является иксабепилон.

Эпотилоны получены путем естественной ферментации миксобактерии Sorangiumcellulosum. Основными компонентами являются эпотилоны А и В. Механизм противоопухолевого действия эпотилонов аналогичен такса-новому: связывание с β -тубулином микротрубочек, блокада их деполимеризации и стимуляция полимеризации, что приводит к стабилизации микротубулярного аппарата, остановке митоза в фазе G2/M с последующим апоптозом опухолевых клеток.

Иксабепилон (BMS-247550, aza-epothilone В) является первым полусинтетическим аналогом эпотилона В. Несмотря на сходный механизм действия, иксабепилон обладает рядом преимуществ перед таксанами вследствие отличия в химической и пространственной структуре молекулы. Благодаря структурным особенностям иксабепилон сохраняет активность при мутациях β -тубулина в местах его связывания с паклитакселом, подавляет динамическую нестабильность β -III-тубулина, сохраняя активность при его экспрессии, не индуцирует гиперэкспрессию P-gp и MRP1, практически не вступает во взаимодействие с ними. Как показано на экспериментальных моделях РМЖ, иксабипелон сохраняет противоопухолевую активность в отношении клеточных линий и перевиваемых опухолей, резистентных к XT антрациклинами, таксанами, капецитабином [18, 19].

Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы по изучению эффективности XT мРМЖ после лечения антрациклинами и/илитаксанами

Примечание. N — число предшествующих режимов XT по поводу мРМЖ; n — число больных; МВДП — медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации ПБ, но не смерти больной). МВБП — медиана выживаемости без ПБ (ВВП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации прогрессирования болезни или смерти больной); MOB — медиана общей выживаемости; ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин; АХТ — адъювантная XT; НеоАХТ — неоадъювантная XT; р/д — раз в день; д — дней; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.

Резистентность к

Режим, дозы в мг/м2

HR[95% ДИ]

Доцетаксел 100/21 д
Паклитаксел 175/21 д

По результатам клинических исследований I фазы, для дальнейшего изучения были рекомендованы 2 режима введения иксабепилона: 3-часовая инфузия в дозе 40 мг/м2 каждые 3 нед и 1-часовая инфузия в дозе 6 мг/м2 1 раз в день на протяжении пяти последовательных дней каждые 3 нед.

Данные клинических исследований II фазы по оценке эффективности иксабепилона при резистентном мРМЖ представлены в табл. 2. Применение иксабепилона после антрациклинов позволило получить объективный эффект (ОЭ) у 42-58% больных при MOB и МВБП 22 и 4,8-5,5 мес соответственно. При резистентности к таксанам ОЭ составил 12-22%, МВБП — 2,2-2,6 мес, MOB — 7,9 мес. Большинство больных получали иксабепилон в режиме 40 мг/м2 каждые 3 нед.

Таблица 2. Эффективность иксабепилона во 2-й и 3-й линиях XT мРМЖ во II фазе исследования

Антрациклины, таксаны, капецитабин

6 мг/м21 ч в дни 1, 2, 3, 4. 5 каждые 3 нед

Нет-7 больных
Любая XT -16 больных
Антрациклины (А) -12 больных

6 мг/м21 ч в дни 1, 2, 3, 4, 5 каждые 3 нед

Примечание. СБ — стабилизация болезни; НД – нет данных; МДлРем — медиана длительности ремиссии.
Сводные данные по профилю токсичности обоих режимов введения иксабепилона суммированы в табл. 3 [2, 5]. Нейтропения 3-4-й степени являлась преобладающим видом гематологической токсичности, чаще наблюдалась у больных, получавших иксабепилон в дозе 40 мг/м2 1 раз в 3 нед (54-58%), однако достаточно редко была фебрильной или сопровождалась инфекционными осложнениями.

Таблица 3. Побочные эффекты 3-4-й степени тяжести (%) иксабепилона во 2-й и 3-й линиях XT мРМЖ во II фазе исследования

Иксабепилон 40 мг/м2/3 нед
240 больных

Иксабепилон 6 мг/м2 5 дней/3 нед
60 больных

Анемия
Нейтропения
Фебрильная нейтропения
Тромбоцитопения
Периферическая сенсорная нейропатия

Утомляемость/астения
Миалгии/артралгии
Стоматит/мукозит
Тошнота/рвота
Изменения ногтей
Диарея
Ладонно-подошвенный синдром
Реакции гиперчувствительности

Cреди негематологических побочных эффектов наиболее важной является периферическая нейропатия, которая, как и при таксанах, является зависимой от разовой дозы и режима введения (чаще встречается при введении иксабепилона 40 мг/м2 1 раз в 3 нед), кумулятивной и относится к дозолимитирующему виду токсичности. При введении иксабепилона в дозе 40 мг/м2 1 раз в 3 нед периферическая нейропатия развивалась в основном после проведения 4 курсов лечения, была обратимой и разрешалась в среднем через 5,4 нед. Начальные ее проявления описываются как типично сенсорные нарушения: парестезии, дизестезии в области конечностей. Однако у 3% из 240 пациенток описаны нейропатические боли 3-4-й степени, фиксированные в последующем в исследованиях III фазы. Данный вид нейропатии отличается от нейропатии, вызванной таксанами, и не связан с их предшествующим использованием.

Реакции гиперчувствительности, связанные с растворителем (Кремофором), зафиксированы менее чем у 1% больных благодаря обязательной премедикации блокато-рами H1- и Н2-рецепторов гистамина.

Данные об эффективности иксабепилона в монотерапии при мРМЖ, резистентном к антрациклинам и/или таксанам, а также экспериментальные данные о синергизме его противоопухолевой активности с капецитабином послужили основанием для проведения двух крупных клинических исследований III фазы: СА163-046 [26] и СА163-048 [27].

Оба исследования посвящены сравнению эффективности и токсичности комбинации иксабепилона с капецитабином и монотерапии капецитабином у больных мРМЖ, резистентном к антрациклинам и таксанам. После рандомизации пациенткам группы исследования назначали иксабепилон 40 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в первый день 21-дневного цикла в комбинации с приемом капецитабина в суточной дозе 2000 мг/м2, разделенной на 2 приема, с 1 по 14-й дни 21 -дневного цикла. Пациентки контрольной группы получали капецитабин в суточной дозе 2500 мг/м2, разделенной на 2 приема, с 1 по 14-й дни 21-дневного цикла. Лечение продолжали до регистрации ПБ или признаков непереносимой токсичности. Для профилактики реакций непереносимости перед введением иксабепилона назначали премедикацию антагонистами H1- и Н2-рецепторов гистамина. Оценка эффективности лечения осуществлялась каждые 6 нед. вплоть до ПБ. Назначение комбинации после регистрации ПБ на фоне монотерапии не разрешалось.
Резистентность к антрациклинам определялась как ПБ на фоне лечения или в первые 3 мес после введения последней дозы по поводу мРМЖ, или рецидив болезни в первые 6 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной XT.

Критерием резистентности к таксанам являлось ПБ на фоне XT или в первые 4 мес. после введения последней дозы по поводу мРМЖ, или рецидив заболевания в первые 12 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной XT.

Основным являлось исследование СА163-046, главной целью которого была сравнительная оценка выживаемости без ПБ, определяемая как время от момента рандомизациибольной до регистрации ПБ или смерти от любой причины. Дополнительными параметрами изучения являлись частота достижения объективного эффекта, выживаемость больных, переносимость лечения. В исследование включали только пациенток с измеряемыми проявлениями заболевания. Динамику болезни на фоне лечения оценивали как сами исследователи, так и независимые эксперты.

Исследование СА163-048 было организовано с целью подтверждения результатов СА163-046. Главной его целью была сравнительная оценка общей выживаемости больных, дополнительно оценивались также частота достижения объективного эффекта, выживаемость без прогрессирования болезни, переносимость лечения. В исследование включали пациенток, получивших ранее антрациклины и таксаны, имевших как измеряемые, так и неизмеряемые проявления болезни. Оценку эффективности XT проводили сами исследователи.

Характеристика больных, включенных в исследования, и предшествующей XT представлена в табл. 4.

Таблица 4. Характеристика больных, включенных в два исследования III фазы по сравнительному изучению комбинации иксабепилона с капецитабином и капецитабина в монорежиме

Основное исследование (СА163-046)

Подтверждающее исследование (СА163-048)

иксабепилон + капецитабин (n=375)

капецитабин (n=377)

иксабепилон + капецитабин (n=609)

rапецитабин (n=612)

Медиана возраста, лет (диапазон)

Индекс Карновского, %
70-80
90-100

Число предшествующих режимов XT, %
0
1
2
>3

источник

Под понятием «химиотерапия» в медицине подразумевается применение любых лекарственных препаратов. Но по разным причинам этот термин чаще всего используется в онкологии, часто сокращают его до простого слова «химия», подразумевая, что химиотерапия влияет на весь организм, распространяясь через кровоток. Химиотерапия при раке молочной железы, как при других злокачественных заболеваниях, способна остановить или замедлить онкопроцесс.

Проникнув в геном этой клетки, он вызывает нарушения несовместимые с её жизнью. В результате этого запускаются механизмы самоликвидации (суицида клетки). Но борясь со злокачественными клетками, химиотерапия не способна отличить их от делящихся нормальных клеток организма. Большинство нормальных клеток взрослого человека не делятся и химиотерапия на них не действует. Тем не менее, клетки костного мозга, волосяных фолликул, слизистой желудочно-кишечного тракта постоянно размножатся и разрушаются при проведении химиотерапии. Гибель как нормальных клеток, так и злокачественных во время химиотерапии приводит к её побочным эффектам.

В этой статье вы узнаете: какие виды химиотерапии при раке молочной железы применяются, о противоопухолевых препаратах, используемые при этом заболевании, об их побочных эффектах.

Онкологи химиотерапию рака молочной железы подразделяют в зависимости от целей, которые она преследует на:

химиотерапию при неметастатическом (2–3 стадии) раке;
и при метастатическом раке молочной железы (4 стадия).

Применение химиотерапии при 2–3 стадиях рака молочной железы рассматривается, как вспомогательный (адъювантный) вид лечения, дополняющий основной хирургический. При этих стадиях используют химиотерапевтические препараты с целью уничтожить раковые клетки, оставшиеся в послеоперационной ране или те, которые циркулируют с током крови по всему организму. Чаще используется комбинация этих препаратов. Они вводятся в организм через вену или через рот в виде таблеток. Клинические испытания показали, что адъювантная химиотерапия увеличивает сроки выживания и уменьшает риск рецидива среди больных, получивших её, а не только местное лечение (хирургическое или радиационное).

Онкологами используется значительный арсенал противоопухолевых препаратов и их комбинаций (схем). Например, такая как CMF, включающая в себя циклофосфамид, метотрексат и фторурацил, считается первой стандартной схемой, применяемой у женщин с раком молочной железы 2–3 стадии и широко используется по сегодняшний день. CMF обычно состоит из 6 циклов и длится приблизительно 4–6 месяцев.

Исследования доказали, что включение препарата доксорубицина (адриамицин) в схемы адъювантной химиотерапии увеличивает выживаемость среди женщин с 2–3 стадии в сравнении с теми, которые не получали доксорубицин. Наиболее часто применяются при лечении этих стадий схемы CAF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) и AC (доксорубицин и циклофосфамид). Тем не менее, эти схемы, как правило, связаны с более частыми побочными проявлениями, чем CMF.

Таксаны — вид противоопухолевых препаратов, которые, как показали последние исследования, улучшают выживаемость женщин с раком груди 2–3 стадии. В этой группе таксотер (доцетаксел) считается более эффективным, чем паклитаксел при лечении женщин с распространённым раком молочной железы (3 стадия). Таксаны, как правило, применяются в комбинации с AC схемой. Схема, содержащая таксотер ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), показала, что общая выживаемость у женщин, получавших эту комбинацию, составляет 87%. В свою очередь, у тех пациенток с 3 стадией рака груди, которые лечились FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) она была 81%.

У больных, получающие таксотер и циклофосфамид, наблюдается более высокая безрецидивная выживаемость, чем у тех, которые получают стандартные схемы химиотерапии (CMF, FAC, AC, CAF). Кроме того, комбинация таксотера и циклофосфамида менее токсична для сердца.

Эффективность лечения зависит не только от назначенного препарата, но и от того, как проводится химиотерапия при раке молочной железы, какие интервалы между её введениями. Схемы ТАС, CMF и другие, как правило, проводятся каждые 3 недели. «Dose-dense» химиотерапия проводят каждые 2 недели. Этим достигается увеличение суммарной дозы противоопухолевых препаратов. Исследования доказали, что пациентки с поражением лимфатических узлов, получившие этот вид химиотерапии, живут дольше без рецидива, чем женщины, у которых использовались обычные схемы.

Неоадъювантная терапия в отличие от адъвантной проводится перед операцией. Её цель — быстрое уменьшение размера опухоли в молочной железе для увеличения вероятности выполнения хирургического вмешательства. Результаты проведенных клинических испытаний ясно показывают, что неоадъювантная химиотерапия увеличивает вероятность выполнения органосохраняющих операций.

В настоящее время существует несколько стандартных схем химиотерапии 4 стадии рака груди, которые примерно у 25% пациенток могу полностью затормозить на длительный срок развитие опухоли. К сожалению, у каждой четвертой пациентки они окажутся совершенно неэффективными.

Тип химиотерапии при 4 стадии зависит от цели лечения. Если цель — уменьшить симптомы и улучшить качество жизни, более целесообразно выбрать химиотерапию с минимальными побочными эффектами.

Важно изначально женщине определиться с целью лечения. Причина здесь в том, что начальное лечение рака молочной железы 4 стадии, как правило, более эффективно, чем лечение рецидива, который неизбежно случится. Неудача лечения рецидива в том, что раковые клетки становятся невосприимчивыми к терапии. Пациентки, заинтересованные в агрессивном лечении, могут принять участие в клинических исследованиях, где в качестве первой терапии используются агрессивные схемы.

Тяжесть побочного действия химиотерапии при раке молочной железы зависит от конкретного препарата, способа его введения и особенностей организма. Врачи располагают достаточным арсеналом эффективных средств борьбы с побочными проявлениями химиотерапии. Их можно разделить на две группы.

Побочные эффекты химиотерапии, встречаемые часто, но серьёзную опасность для организма пациента они не представляют:

тошнота и рвота;
усталость;
выпадение волос;
диарея или запор;
потеря веса;
язвочки и инфекционное воспаление ротовой полости;
реакция со стороны кожи или ногтей;
депрессия.

Побочные эффекты химиотерапии редко встречаемые, но довольно опасные:

инфекция, связанная с низким уровнем лейкоцитов;
кровотечение;
проблемы с почками или мочевым пузырём;
проблемы с сердцем;
проблемы с нервами.

Так как метастазы при раке груди чаще всего поражают кости, легкие, печень, применяют следующие диагностические тесты . Химиотерапия. При лечении метастатического рака, как правило, врачи применяют один химиотерапевтический.

Как выбрать питание снижающее риск смертности при раке груди. Сочетание основного лечения с продуктами здорового питания при раке молочной железы.

В набор тестов входит ген, ответственный за продукцию белка Ki-67. Роль Ki-67 при раке груди. . Другой нерешенный спор по поводу значения этого теста ― его польза при определении необходимости адъювантной химиотерапии.

источник

Мы рассмотрели доказательства о влиянии таксан-содержащих режимов химиотерапии у женщин с метастатическим раком молочной железы. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2003 году.

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан- содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Доказательства актуальны по февраль 2013 года. Мы включили 28 исследований, которые в целом рандомизировали 6871 женщин. Женщины были распределены в группы так, чтобы получить либо таксан-содержащий режим химиотерапии (либо только таксан, либо в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), либо режим химиотерапии без таксана. Режимы как таксан-содержащей химиотерапии, так и терапии без таксанов варьировали в исследованиях. Примерно в половине из этих исследований использовали паклитаксел, а в другой половине использовали доцетаксел, и в большинстве случаев, таксаны вводили каждые три недели. Из 28 исследований, 20 исследований включали женщин, которые получили таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, а в 21 исследование были включены женщины, которых ранее не лечили антрациклинами по поводу метастатического процесса. В этих исследованиях, сообщивших о медиане длительности наблюдения, медиана колебалось от 9 до 69 месяцев.

Этот обзор показал, что режимы химиотерапии, включающие таксаны, улучшали выживаемость и снижали прогрессирование метастатического рака молочной железы. Если ограничить эти анализы теми исследованиями, в которых женщины получали таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, польза в отношении выживаемости сохранялась. Также оказалось, что таксаны способствовали сокращению размеров опухоли больше, чем режимы химиотерапии без таксанов. Однако, были различия в побочных эффектах. Риск развития нейротоксичности (покалывание в кистях рук и стопах) увеличился при использовании таксанов по сравнению с режимами химиотерапии без таксанов. Выпадение волос, также, как оказалось, было более вероятным при использовании режимов, содержащих таксаны, чем без них. Однако, при использовании таксанов было меньше тошноты / рвоты. Не было разницы в темпах развития лейкопении (низкий уровень белых кровяных клеток) или частоте смертей, связанных с лечением, между режимами химиотерапии с таксанами и без них. Из исследований, которые сообщили о качестве жизни, не наблюдалось каких-либо различий (в целом или по шкалам) в качестве жизни между двумя группами.

Мы расценили, что 19 из 28 исследований имели в целом низкий риск смещения. Однако, в некоторых исследованиях не сообщили подробности о сокрытии вида лекарственного лечения и о методах оценки исходов для тех из них, которые с наибольшей вероятностью были подвержены риску смещения (например, скорость/частота ответа опухоли). Степень различий, наблюдаемая во включенных исследованиях, вероятно, отражает различную эффективность без-таксановых режимов химиотерапии, использованных в этих исследованиях, и указывает на то, что таксан-содержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем некоторые, но не все, без-таксановые режимы.

источник

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан — содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Химиотерапия при раке молочной железы разделяется на несколько видов.

Принципом действия такого метода является применение цитостатиков, препаратов, которые обладают противоопухолевым действием. Обычно их вводят внутривенно, орально или с помощью капельницы. Химиотерапия считается «системной» формой лечения, потому как цитостатики попадая в кровоток, угнетают рост раковых клеток во всех органах, а не только в месте поражения.

Основные показания к проведению химиотерапии рака молочной железы это наличие злокачественных опухолей в области груди. Но это далеко не все, потому как подобный метод лечения используется и в других случаях.

Так, показания к проведению данного вида лечения зависят от многих факторов. Дело в том, что ключевыми особенностями раковых опухолей являются их размеры, стадия и гормональный статус человека. Кроме того, влияет и скорость роста раковых клеток, а также степень вовлеченности в процесс региональных лимфоузлов. Также, одним из факторов являются индивидуальные особенности пациентки. К ним относят возраст, общее состояние женщины и локализация опухоли.

На назначение противопухолевых лекарств влияет и стадия опухоли. Большую роль играет и состояние яичников, а также риск осложнений и положительные эффекты от этой процедуры. Поэтому сказать однозначно, будет ли женщине назначена химиотерапия при раке молочной железы, сложно. Многое зависит и от того, что скажет лечащий врач.

Стоит отметить, что курс химиотерапии рака молочной железы является важным составляющим всего процесса лечения. Потому как избавиться от опухоли не так просто. Нужен полный комплекс процедур, способствующих полному выздоровлению.

Как правило, речь идет не только о назначении противопухолевых лекарств. Назначаются лучевая терапия, а также хирургическое вмешательство. Но все это согласовывается с лечащим врачом.

Что касается самой цитостатической терапии, то она проводится циклами. Что под этим подразумевается? Как правило, цикл противоопухолевой терапии это время, в течение которого женщина получает химиопрепарат. Количество циклов зависит от состояния женщины. Необходимое их количество и составляет полный курс лечения. В этом случае многое зависит и от препарата, который вводится. Обычно один курс может состоять как из четырех, так и семи циклов. Этот вопрос решается с лечащим врачом. В целом же, химиотерапия при раке молочной железы это эффективный способ избавиться от злокачественной опухоли.

Дело в том, что химиотерапия после удаления груди также несет некое положительное действие. Благодаря этому методу можно предупредить повторное развитие опухоли. Кроме того, этот способ прекрасно блокирует возникновение новых метастазов. Также это позволяет избавиться от уже существующих раковых клеток. Ну и что самое главное, таким образом можно избежать рецидивов в дальнейшем.

Переоценить эффективность противопухолевых лекарств невозможно. Потому как в основе этого метода лежит разрушение злокачественных клеток и дальнейшее торможение их развития. Противоопухолевую терапию вполне можно использовать как самостоятельный метод, так и комбинировать с другими.

В данном случае все зависит от состояния женщины и стадии заболевания. В целом же, цитостатическая терапия позволяет уменьшить злокачественные новообразования. Это приводит к тому, что опухоль иссекается с минимальной травматизацией тканей. Так что она эффективна как до операции, так и после нее. Потому как химиотерапия при раке молочной железы борется с раковыми клетками.

Использование антрациклинов это и есть красная химиотерапия рака молочной железы. Что же подразумевается под этим методом? На самом деле это использование препаратов красного цвета. Дело в том, что это лечение является самым жестким из всех существующих. Кроме того, это и токсичный метод.

Причиной негативного воздействия на организм кроется в интересной комбинации препаратов. Дело в том, что красная терапия назначается исходя из многих критериев. Так, на этот процесс влияет размер опухоли, скорость роста, а также распространение злокачественных клеток. Кроме того, большую роль играет возраст пациентки, а также иммуногистологическое исследования и др.

Методика действительно серьезная, но, тем не менее, она широко используется. Во время курса лечения, красная терапия назначается для всестороннего воздействия на опухоль. На сегодняшний день существует много схем, в результате которых улучшение наблюдается практически у 50-70% пациентов. Да и снизилось количество летальных исходов, с 25% до 3%. Поэтому красная химиотерапия при раке молочной железы широко используется.

Что собой представляет адъювантная химиотерапия рака молочной железы? Этот метод используется в качестве дополнительной или профилактической терапии. Необходимо она вовремя операбельного рака груди. В некоторых случаях ее назначают до операции или же после нее.

В целом несомненным плюсом этого метода является определение чувствительности опухоли к химиопрепаратам. Правда есть здесь и свои недостатки. Такой метод может значительно затянуть оперативное вмешательство. Потому как в некоторых случаях возникают трудности при определении гистологического типа опухоли. Не обойтись и без проблем с определением рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Преимуществ у адъювантной противоопухолевой терапии довольно много. Этот способ является самым распространенным и действительно несет положительное действие. В целом, химиотерапия при раке молочной железы эта вынужденная мера для исключения дальнейших рецидивов и избавления от раковых клеток.

Что же включают в себя схемы химиотерапии рака молочной железы? Итак, стоит отметить, что схема должна обладать особенными свойствами. Так, нужно уничтожить все разновидности раковых клеток. Причем производится это на определенном участке груди.

Кроме того, нужно использовать препараты, эффект которых способен взаимоусиливаться без побочных действий. Раковые клетки не должны приспосабливаться к химиопрепаратам. Ну и наконец, схема лечения должна обладать таким уровнем побочных действий, которые человек сможет перенести.

Стандартная схема цитостатической терапии простая. Сначала женщина встречается с врачом консультантом, он объясняет всевозможные побочные действия, а также преимущества методики. После чего назначается день, когда будет проводиться процедура. В день противоопухолевой терапии медсестра должна измерять артериальное давление, частоту дыхания, пульс и температуру тела. Кроме того, большую роль играет рост и вес пациентки. Исходя из этих данных, подбирается доза лекарства.

После этого можно ставить капельницу с лекарством. По окончанию введения препарата, внутривенный катетер извлекается из вены и человек может отправляться домой. Такая химиотерапия при раке молочной железы является стандартной схемой.

Существуют препараты для химиотерапии рака молочной железы, которые оказывают положительное действие на процесс выздоровления. Так, к списку этих средств относят алкилирующие вещества. По своему механизму действия они похожи на радиацию. Они способствуют разрушению белков, которые контролируют развитие генов опухолевых клеток. Самым ярким представителем этой категории препаратов является циклофосфамид.

Другие лекарственные препараты получили название антиметаболиты. Данные средства «обманывают» раковую клетку, запросто встраиваясь в ее генетический аппарат. После чего при делении клетки происходит ее гибель. Одним из самых востребованных препаратов является 5-фторурацил. Кроме того, используется и новейший препарат – гемзер.

Антибиотики. Стоит сразу отметить, что они совсем не похожи на традиционные средства. Это специальные противораковые антибиотики. Механизм их действия заключается в полном замедлении деления генов. Самым распространенным препаратом является адриамицин. Зачастую его сочетают вместе с цитоксаном.

Таксаны. Эти агенты активно действуют на микротрубочки. В класс этих препаратов входят паклитаксел и доцетаксел. Препараты способствуют сборке микротрубочек из димеов тубулина и стабилизируют их. При этом вовсе исключается процесс их деполимеризации.

Все эти препараты являются эффективными. Но химиотерапия при раке молочной железы все, же требует индивидуального подбора медикаментов. Ведь многое зависит от состояния женщины, опухоли и прочих факторов.

Существуют и противопоказания к химиотерапии рака молочной железы. Обусловлено это тем, что такая процедура способна помочь далеко не во всех случаях. Всегда есть риск того, что возникнет рецидив. Поэтому в большинстве случаев противопухолевые лекарства являются неэффективными.

Дело в том, что у женщин, которые страдают гормонально-зависимыми формами рака, такой метод не применяется. Потому как он является неэффективным. Но все, же многое зависит от возраста пациентки. Так, молодым девушкам часто назначают курс противоопухолевой терапии. Женщинам в возрасте это может не понадобиться.

У девушек, страдающих гормонально-зависимыми формами рака снижен уровень эстрогена и прогестерона. В этом случае приходится использовать другие методы. Так, происходит подавление функции яичников с помощью медикаментов. Назначается хирургическое удаление яичников, а также прием препаратов, которые блокируют эффект половых гормонов. Поэтому химиотерапия при раке молочной железы у таких пациентов не применяется.

Многие женщин пугают побочные эффекты химиотерапии рака молочной железы. Ничего страшного в этом нет. Потому как в большей мере, действия просто напросто неприятные. Так, некоторые женщины бояться появления тошноты, рвоты, а также развития лейкопении.

На самом деле многое зависит от самой женщины и от того, как она себя будет настраивать. Но, несмотря на это, появление некоторых побочных действий все же избежать нельзя. Так, может развиться и тромбоцитопения. Это уменьшение числа тромбоцитов крови. Встречается еще и снижение уровня гемоглобина и алопеция (выпадение волос).

Но в любом случае стоит понимать, что речь идет о процессе лечения. Поэтому порой на побочные действия необходимо просто закрывать глаза. Все эти неприятные моменты можно пережить. Не стоит бояться процедуры из-за этого. Потому как химиотерапия при раке молочной железы это шанс женщины начать новую и здоровую жизнь.

В некоторых случаях возможны и осложнения химиотерапии рака молочной железы, учитывать этот факт необходимо. Так почему же возникают различные неприятные ощущения?

Дело в том, что цитостатическая терапия повреждает и губит опухолевые клетки. Но ведь в организме состоит из нормальных клеток, которые также могут расти и размножаться. Поэтому и возникают различные проблемы.

В результате этого может появиться тошнота, рвота, снижение аппетита, анемия, а также выпадение волос. Но это скорее побочные действия. Если же перейти к осложнениям, так организм полностью ослабевает, иммунитет уже не выполняет своих привычных функций по защите от внешних факоров агрессии. Поэтому легко можно «подхватить» любое инфекционное заболевание. Кроме того, могут возникнуть и серьезные повреждения внутренних органов. В этом случае проблемы могут сохраняться на протяжении нескольких лет. Да и в целом, химиотерапия при раке молочной железы может спровоцировать в дальнейшем рецидив заболевания.

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А. А. Богомольца, специальность — «Лечебное дело»

источник

Химиотерапия рака молочной железы самая разветвлённая, нет ни одной злокачественной опухоли, где использовалось бы такое множество противоопухолевых препаратов. Выбор впечатляет: можно лечить гормонами, можно цитостатиками, а ещё и таргетными препаратами, или всем вместе. Много лекарств и стройная система противоопухолевой терапии, зависимая от индивидуальных характеристик рака, распространённости и даже локализации метастазов. Для каждого варианта и каждой стадии в рекомендациях писано «что, когда и сколько», но выбор конкретной схемы лечения — задача непростая.

Клинические рекомендации, призванные максимально стандартизировать подход к терапии рака молочной железы, не важно, предоперационной — неоадъювантной, послеоперационной — адъювантной или паллиативной при метастазах, обескураживают сакраментальной фразой: «Стандарта химиотерапии нет». Нет стандарта профилактики, нет образца лечения распространённого рака, вообще не названо лучшего лекарственного средства и оптимальной комбинации препаратов. Получается, что на эффекте терапии не скажется выбор препарата, если бы эффект был вовсе не ожидаем, то такого разнообразия следовало бы пугаться.

Национальные рекомендации учитывают социальные обязательства государства, позволяя провести лечение при различных финансовых возможностях учреждения. Только это очень неполезно, когда есть административный соблазн использовать самое дешёвое.

При наличии всего спектра разрешённых препаратов осознанный выбор схемы химиотерапии ложится на пациентку. Но вот пример, таксаны — одни из самых эффективных препаратов представлены сегодня тремя МНН:

Паклитаксел,
Доцетаксел,
И паклитаксел с альбумином — Абраксан.

В 1958 году американский Национальный институт рака начал программу активного поиска противораковых лекарств. Неимоверное количество граждан всех сельскохозяйственных и лесных специальностей из всех регионов земного шара посылали растения в специальную лабораторию, где проверяли их действие на клетки экспериментальных опухолей. На восьмом году программы в институт пришла посылка с корой тихоокеанского тиса, этот невзрачный кустарник произрастает в североамериканских лесах. Поскольку в год поступало до 30 тысяч образцов растений, до изучения коры тиса очередь дошла через несколько лет, и только в 1971 году из коры было выделено активное противоопухолевое вещество паклитаксел.

Ограниченность древесного ресурса, а на производство килограмма паклитаксела требовалось почти 7,5 тонн коры, не вызывала особого рвения учёных, и исследования продолжались медленно. Ещё через 8 лет разобрались с механизмом действия, но начатые в 1981 году клинические исследования нового препарата выявили необычно высокую и пугающую токсичность паклитаксела, как ни странно, программу не закрыли, но и не форсировали изучение. Ещё через 8 лет фиксировали клинический крах: из 15 проводящих клинические испытания центров только 2 обнаружили выраженный эффект.

Не обещающий прорыва препарат паклитаксел Институт рака выставил на продажу, чтобы уже бизнес довёл его до ума. Из двадцати компаний, решившихся на тендер, после изучения отчётной документации остались только 4. Выигравшая конкурс компания руки не опустила, для начала подобрала растворитель для паклитаксела – смесь касторового масла (кремафор) со спиртом. Растворитель вызывал очень сильную аллергическую реакцию, но ни в чём другом паклитаксел существовать не соглашался. Разработали целую программу подготовки пациента к введению лекарства, подавляя возможную аллергию значительными дозами гормонов, чтобы препарат не растворял обычные шприцы и капельницы, что он легко делал, придумали специальные системы для его введения.

В клинических испытаниях паклитаксел показал, что ставка на него не была напрасной, и в 1992 году его утвердили для использования при раке яичников, а через два года и при раке молочной железы. Компания-производитель нашла новый источник сырья, дабы не губить редкий кустарник. А в это время одна французская компания уже изучала свой оригинальный препарат, тоже полученный из иголок европейского тиса. Активное вещество – доцетаксел имело такой же механизм действия, но вызывало более стойкие повреждения клеток рака и накапливалось в клетке в большей концентрации.

Похожие, но не аналогичные препараты паклитаксел и доцетаксел вступили в противоборство. Доцетаксел тоже был крупной молекулой, взыскательной к растворителю, в качестве которого использовался спирт и полисорбат, который под аббревиатурой ПАВ – поверхностно-активные вещества – добавляют в косметическую и парфюмерную продукцию. Доцетаксел тоже требовал от пациента горстями принимать гормоны, чтобы не было фатальной аллергии после введения. Но введение обставлялось попроще – всего час вместо 4-х часов паклитаксела.

Главная битва развернулась в клиниках, где доцетаксел, хоть и вызывал большую токсичность, но демонстрировал и чуть больший эффект при раке молочной железы. Пациенты вынуждены были глушить возможную аллергию упаковками гормонов, но врачам импонировала скорость введения доцетаксела, поэтому при раке молочной железы он всё-таки обошёл паклитаксел, заняв первое место во всех видах химиотерапии рака молочной железы.

Проигрыш паклитаксела не давал покоя исследователям.

Во-первых, надо было избавиться от касторового растворителя, не только усугубляющего побочные реакции, но и мешающего внедрению активного вещества в клетки – паклитаксел в крови циркулировал в объятиях кремафора, который обволакивал его со всех сторон.
Во-вторых, надо было уменьшить молекулу, потому что маленькой внутрь клетки проникнуть проще.
В-третьих, для молекулы паклитаксела нужен был особый транспорт, помогающий проникновению, а таким мог стать только человеческий белок.

И через два десятилетия был-таки найден паклитаксел, имеющий реальную наномолекулу, прицепленный к человеческому альбумину. Новый нанопаклитаксел в несколько раз быстрее проникал в опухолевую клетку, в большей концентрации и надёжнее там закреплялся, не требовал гормональной подготовки пациента перед введением, а ещё и вводился всего за полчаса и без специального оборудования. Что касается эффективности нового паклитаксела в смеси с человеческим альбумином — Абраксана™, то уменьшение размеров опухоли отмечается у трети пациентов, на 23 неделt прекращается рост опухоли при общей выживаемости 65 недель.

Нанодисперсный паклитаксел Абраксан™ свободен от «бича» доцетаксела – опасной для жизни нейтропении 4 степени. Нейтропения – отсутствие достаточного для защиты от инфекций количества специальных лейкоцитов – нейтрофилов. Без нейтрофилов очень легко развивается сепсис, поэтому доцетаксел при проведении химиотерапии рака молочной железы рекомендуют вводить со стимулятором выработки нейтрофилов. Это дополнительно ухудшает переносимость химиотерапии и значимо увеличивает затраты на лечение. А с прямым родственником паклитакселом в кремафоре и вообще не надо сравнивать, слишком разные это братья.

источник

Побочный эффект