Трижды негативный рак молочной железы с метастазами в кости

Если диагностированы метастазы в костях при раке молочной железы сколько живут зависит от адекватного и своевременного лечения. Появление метастазов в костях считается очень опасным осложнением распространения рака. Чаще всего, при появлении метастазов, врачи говорят о 4 стадии рака. Они отмечают, что, если болезнь активно развивается и метастазы поразили костную ткань, то продолжительность жизни пациента составляет всего пару месяцев.

Появление метастазов в костной ткани негативно сказывается на общем здоровье пациента.

Медики отмечают, что метастазы образуются у больного при развитии рака:

Важно отметить, что метастазы могут появиться и при развитии рака иных органов: ребер, позвоночника, черепа, бедра, плеча и в костях тазового дна.

Их образование связано со способностью человеческого организма постоянно костеобразовываться. Этот процесс возникает под влиянием двух групп клеток:

Остеокласт. Они регулируют процесс разрушения и поглощения костных клеток.
Остеобласт. Они осуществляют выработку новой костной ткани.

В том случае, если здоровье пациента находится на нормальном уровне, то данный процесс осуществляется 1 раз в 10 лет. Если же данный процесс нарушен, то происходит аномальная выработка данных клеток.

Медики разделяют два вида рака в зависимости от поражения клеток:

Остеолитический рак заключается в поражение остеокласт. Благодаря этому осуществляется истончение костной ткани, человек часто ломает конечности.
Остеобластический рак заключается в нарушении структуры остеобластов. Благодаря этому происходит увеличение костной ткани, образование наростов и иных новообразований.

Медики отмечают, что на ранних стадиях рак не проявляется никакими симптомами. В результате этого его трудно выявить. При переходе болезни в более тяжелую стадию пациента могут беспокоить следующие симптомы:

сильная головная боль;
появление болевых ощущений в конечностях. Обычно это связано с оказанием чрезмерного давления на нервные окончания;
резкое увеличение внутрикостного давления и нарушение двигательной активности;
частые переломы конечностей. Это связано с чрезмерным истончением костной ткани;
появление опухоли или уплотнения в проблемной области.
увеличение количества кальция в крови. Это является очень опасным для человека, так как кальций оказывает негативное воздействие на работу сердечной системы и вызывает развитие почечной недостаточности;
появление поражений в нервной системе, оказание чрезмерного давления на спинной мозг и нервные корешки. В запущенных случаях они ведут к развитию паралича.
интоксикация организма. Обычно об этом свидетельствует появление апатии, депрессии, вялости, хронической усталости, слабости, тошноты, потери аппетита.

Важно отметить, что развитие в организме метастазов может выявить только специалист. Для этого им могут быть применены дополнительные методы исследования:

использование рентгенографии. Является очень информативным методом, но не позволяет выявить рак на ранней стадии.
применение компьютерной томографии. С ее помощью специалист может выявить степень развития рака, а также изучить внутренние ткани на наличие в них повреждений.
использование МРТ диагностики. Она позволяется выявить масштаб метастазированной области и дать наиболее полную картину болезни.
применение сцинтиграфии. С ее помощью можно выявить степень накопления раковыми клетками специальных лучей. Также данный метод позволяет наиболее точно определить зону появления метастазов.

Помимо этого, пациенту будет назначена сдача биохимического анализа крови и биопсия.

Важно отметить, что метод лечения зависит от степени развития болезни и особенностей самого пациента.

Медики отмечают, что в настоящее время разработано несколько методик избавления от метастазов. К ним следует отнести:

Использование химиотерапии . Внедрение специальных препаратов оказывает негативное воздействие на процесс распространения раковых клеток. Медики отмечают, что данный способ имеет огромное количество различных побочных эффектов.
Применение лучевой терапии. Она основана на оказании воздействия на раковые клетки с помощью специальных рентгеновских лучей. Многие пациенты отмечают, что данный способ является одним из самых действенных при избавлении от раковой опухоли. Недостатком данной терапии является длительный период реабилитации больного.
Проведение медикаментозной терапии. Обычно, если метастазы поразили кости, то применяются такие препараты как биосфосфаты. Они помогают быстрее восстановить костную ткань.

Для достижения большого эффекта медиками проводиться комплексная терапия. Помимо этого, больному назначается прием обезболивающих средств и иммунномодуляторов.

Важно отметить, что при поражении метастазами костей специалисты дают не очень положительный прогноз на выживаемость. Обычно такие метастазы свидетельствуют о переходе болезни в тяжелую стадию.

Таким образом, при раке молочной железы с метастазами в кости обычно пациенты живут от 3 месяцев до 1 года. В некоторых случаях отмечается, что пациенты могут жить около 2 лет.

В данном случае выживаемость зависит от следующих факторов:

от того, какие лечебные мероприятия проводились в первое время при лечении начальной стадии рака;
от конечной степени развития болезни;
от особенностей течения заболевания и способности организма противостоять болезни.

Таким образом, метастазы, особенно в костях, являются очень опасным осложнением грудной онкологии, но чем ранее пациенту был поставлен диагноз и проведено грамотное лечение, тем выше шанс на продолжение жизни у пациента и быстрое избавление от болезни.

источник

Метастазы в кость ─ это наиболее часто встречаемая локализация поражения при распространенном раке молочной железы (РМЖ). Нарушение скелетной анатомии и функциональности происходит за счет ростовых факторов опухолевых клеток. Ростовые факторы стимулируют активность остеокластов (многоядерные клетки огромных размеров, которые разрушают костную ткань). Частота костных метастазов при раке грудной железы достигает 65 – 75%.

Этапы метастазирования опухоли при прогрессировании заболевания:

Прогрессирование первичной опухоли ─ раковые клетки взаимодействуют с микроокружением, образуются удаленные преметастатические ниши.
Диссеминация (рассеивание и распространение) опухолевых клеток ─ раковые клетки мигрируют, агрессивно поражают ткани и выходят в кровяное русло.
Оседание в костной ткани ─ случайное и беспорядочное их попадание и оседание в костной ткани, уклонение от иммунитета.
Выживание раковой клетки ─ миграция атипичных клеток в специфичные ниши.
Распространение опухоли и ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) ─ раковые клетки подчиняют клетки микроокружения и формируют собственную сосудистую систему.
Прогрессия метастаза и прогрессирование заболевания в целом ─ опухоль становятся независимой от микроокружения.

Моделирование костной ткани осуществляется остеобластами и остеокластами (костные клетки). Опухоль стимулирует разрушение костной ткани остеокластами. Ростовые факторы усиливают развитие раковых клеток. Происходит дисбаланс физиологического процесса моделирования костей. Другие виды клеток, которые находятся в окружении, также могут влиять на развитие опухоли.

Ростовые факторы выделяются атипичными клетками. Они принимают участие и обуславливают все процессы образования опухоли:

Факторы, образованные в костной ткани, стимулируют рост и миграцию опухоли.
Факторы, образованные в самой опухоли, организовывают разрушение кости.
Факторы, препятствующие образованию здоровой костной ткани.
Факторы экспрессии молекул раковых клеток, которые способствуют обширному метастазированию.

Чаще поражаются «несущие» части скелета ─ бедренные и тазовые кости, позвоночник. Переломы приводят пациента к длительной инвалидности. Восстановление очень медленное. Продолжительный и устойчивый болевой синдром.

Важно! Угроза патологического перелома сохраняется даже в случае эффективной противоопухолевой терапии.

К клиническим проявлениям метастатической болезни относятся:

деформация костей;
гиперкальциемия ─ много кальция в крови;
боль;
нарушение опорной функции;
патологические переломы;
неврологические нарушения.

Рак молочной железы с метастазами в кости ─ это тяжелое состояние больных, сопровождаемое переломами. Дисфункциями систем и органов, вызванными гиперкальциемией фиксируется в 65% случаев.

Высокий кальций встречается в 7 – 15% случаев. Сопровождается такими симптомами, как сухость во рту, постоянная жажда, запоры, рвота, полиурия (увеличение суточной нормы выделяемой мочи). В тяжелых случаях наблюдается развитие острой почечной недостаточности, потеря сознания.

Сверхсильные боли ─ частое осложнение при распространенных опухолях (42 – 95% случаев). Причины болевого синдрома:

Раковые клетки выделяют химические вещества, которые стимулируют болевые рецепторы.
За счет увеличения опухолевой массы повышается внутрикостное давление.
Растяжение надкостницы и микропереломы.
Реактивное мышечное сокращение.
Проникновение раковых клеток в нервные окончания.
Сдавление нервов.

Боль бывает острая и хроническая. Острая или «прорывная» боль характеризуется внезапным приступом. Хроническая ─ постоянная, пульсирующая, изнуряющая, усиливается при прогрессировании.

Еще одно осложнение ─ это декомпрессия спинного мозга, встречается в 3% случаев.

Можно ли полностью излечить заболевание с метастазами?

Цель лечения ─ это подавление опухоли, предотвращение осложнений (компрессия тканей, переломы), восстановление утраченных функций, улучшение качества жизни.

Терапия РМЖ с метастазами в кость направлена на системное лечение основного заболевания. А также на замедление разрушения костной ткани и ускорение ее восстановления. По показаниям назначается:

лучевая терапия;
хирургическое вмешательство;
ортопедическое лечение;
наркотические препараты для снятия боли.

Бисфосфонаты являются стандартом лечения при РМЖ. Они останавливают развитие метастазов в кость, оказывают профилактическое и терапевтическое действие на остеопороз, который является следствием онкологического заболевания.

Применение бисфосфонатов значительно:

увеличивает время до первого костного осложнения;
снижает риск развития гиперкальциемии;
уменьшает количество используемых наркотических анальгетиков;
сокращение показаний к проведению лучевой терапии костей;
улучшает результаты комплексного лечения и выживаемость.

Женская онкология имеет тенденцию к омоложению. Заболевание встречается у женщин в возрасте от 30 лет. Если есть метастазы в костях при раке молочной железы, вопрос, сколько живут, становится актуальным.

Насколько качественно будут жить пациенты, их активность и жизнедеятельность зависят от течения заболевания и адекватной терапии. Значительно затрудняют специфическое лечение и негативно влияют на выживаемость осложнения. Пятилетняя выживаемость отмечается у 20%. Медиана (усредненный показатель) составляет 24 месяца.

источник

Врачи сталкиваются с разными формами рака молочной железы, одни из которых менее опасны, а вторые с трудом поддаются лечению. При трижды негативном раке молочной железы у пациентов после удаления опухоли средняя выживаемость всего полгода. Такие прогностические данные из-за очень быстрого прогрессирования патологии и метастазирования. Чтобы диагностировать болезнь на ранней стадии, на сегодня огромное число ученых изобрели разные инструментальные и лабораторные методы.

Из всего количества женщин с онкологией молочной железы, только у десяти или пятнадцати процентов диагностируется трижды негативный рак. Эта болезнь является злокачественным новообразованием груди, при котором опухоль не имеет рецепторов к гормонам. Из-за этого возникают некоторые трудности в подборе эффективных методов терапии негативной карциномы. При ТНРМЖ новообразование продуцирует ложные гормоны. Роль обманщиков женского организма выполняют псевдогормоны, которые иммунитет принимает за настоящие. Это приводит к тому, что онкоклетки стремительно делятся, но гормональная терапия против них бессильна.

Ученым еще не удалось выяснить точные причины, по которым возникают злокачественные образования внутри груди.

Онкологи пришли к выводу, что развитие онкологии грудных желез начинается под воздействием:

сильной гормональной перестройки, например, в период менопаузы;
раннего начала менструаций;
чрезмерной выработки яичниками женских гормонов;
попадания множества гормонов в организм при гормонотерапии или приеме гормональных контрацептивов;
искусственного прерывания беременности, особенно первой;
отказа от грудного вскармливания;
первых родов после тридцати пяти лет.

К негативной карциноме также могут привести наследственная предрасположенность, пагубные привычки, ожирение, травмы груди. Есть случаи, когда трипл-отрицательная карцинома начинала свое развитие в груди после облучения образований другой локализации.

ТНРМЖ или трипл-отрицательный рак это одна из разновидностей карциномы. Особенности трижды негативного рака в том, что он обладает быстрым прогрессированием, ранним метастазированием, частыми рецидивами, плохим прогнозом. Метастазирование ТНРМЖ происходит еще на начале развития патологии.

Новообразование при тройной негативной карциноме растет очень быстро из-за взаимодействия РП и ЭР рецепторов с половыми гормонами женщины, вырабатываемыми в яичниках. При воссоединении псевдогормонов опухоли с женскими гормонами, возникает химическая реакция, превращающая настоящие гормоны в катализаторы роста.

Для лечения заболевания не назначается медикаментозная гормонотерапия, а хирургическое вмешательство часто противопоказано из-за поздней стадии на момент диагностирования. Чтобы улучшить будущий прогноз, нужно диагностировать болезнь на этапе формирования. Сделать это можно, только если знать симптоматику негативной карциномы.

В онкологии классификация тройного негативного рака молочной железы проводится по гистологическому строению новообразования. Негативная карцинома может быть:

Базальноподобной. Данная форма болезни диагностируется в семидесяти пяти процентах случаев. Такой рак легче поддается лечению и имеет более благоприятный прогноз.
Небазальноподобной. Встречается в оставшихся двадцати процентах случаев и может быть апокриновой или плоскоклеточной карциномой. Течение болезни более агрессивное, а прогноз неблагоприятный.

По степени дифференцировки тканей трижды негативный рак груди не классифицируется, так как всегда новообразование трудно поддается дифференцировке.

При трипл-отрицательном раке груди стадия определяется с учетом размера опухоли, поражения лимфоузлов и наличия отдаленных метастазов.

Негативная карцинома имеет четыре стадии развития:

Во время течения начальной стадии новообразования не вырастает больше трех сантиметров и не покидает пределы первичной локализации.
При трижды негативном раке молочной железы 2 стадии образование в диаметре не больше пяти сантиметров и инфильтпует в подкожную клетчатку, но не метастазирует. При второй стадии размер новообразования может быть меньше, но тогда будет поражено до трех регионарных лимфоузлов.
Третья стадия отличается диаметром образования больше, чем пять сантиметров. Онкоклетки на этом этапе проникают в мышцы, но не распространяются на лимфатическую систему.
Диаметр узла на четвертой стадии может быть любым, но раковый процесс распространяется по телу кровотоком или лимфотоком. Метастазы обнаруживаются в дальних органах, костях, мозге.

Чем раньше будет поставлен диагноз, тем больше шансов у пациентки на положительный прогноз. Своевременно выявить наличие патологии молочной железы можно, если знать симптоматику болезни. Это дает шанс обратиться к врачу при первых признаках тройного негативного рака.

Общие признаки заболевания идентичны другим видам рака груди, но патология развивается намного быстрее. Первая стадия негативной карциномы практически не сопровождается симптоматикой.

Первое, что может обнаружить женщина – наличие в тканях железы опухоли плотной консистенции. Но для этого необходимо периодически проводить пальпацию груди. Вскоре новообразование начинает быстро расти и становиться болезненным.

Помимо этого, развивается такая клиническая картина:

молочная железа начинает отекать;
соски втягиваются внутрь;
кожа над опухолью становится сухой и сморщенной;
из сосков выделяется кровянистая или желтая жидкость;
подмышечные лимфоузлы увеличиваются в размере.

По мере того как негативная карцинома прогрессирует, начинается распад опухоли, что приводит к интоксикации организма. Это сопровождается стойким повышением температуры тела, отвращением к еде, потерей массы тела и истощением (кахексией).

Начинается диагностика негативного рака со сбора анамнеза и выслушивания жалоб пациентки. После этого врач проводит осмотр и пальпацию молочных желез, а также ближайших лимфатических узлов. Во время осмотра оценивается симметричность грудей, состояние кожного покрова, наличие уплотнений и выделений из сосков. Далее больная направляется на лабораторные и инструментальные исследования.

При постановке диагноза важно провести дифференциальную диагностику, так как симптоматика болезни может быть схожа с признаками других патологий груди.

Для постановки диагноза необходимо проведение лабораторных исследований. Анализы помогают определить наличие в крови определенных раковых маркеров – специфических белков, вырабатываемых опухолью.

При раке груди обнаруживаются онкомаркеры:

При наличии таких маркеров необходимо взять на цитологическое исследование жидкость, которая выделяется из сосков. Цитология направлена на выявление онкоклекок и папиллярных структур, если есть внутрипротоковые папилломы.

Забор биоматериала для цитологии проводится посредством проведения биопсии. Она может проводиться несколькими способами:

тонкоигольным аспирационным – с помощью тонкой иглы;
прицельным – специальными щипцами;
хирургическим — скальпелем.

Чтобы провести комплексную оценку клеток новообразования, необходимо проведение тройного теста, включающего исследование на онкомаркеры, цитологический анализ и инструментальные методы.

Без инструментальных методов поставить точный диагноз невозможно.

При подозрении на негативную карциному, необходимо проведение:

маммографии – рентген молочных желез позволяет выявить опухоль, которая не ощущается во время прощупывания тканей груди;
ультразвукового исследования, компьютерной, а также магнитно-резонансной томографии – методы позволяют узнать точные размеры и локализацию образования, состояние лимфоузлов, ближайших органов;
изотопного сканирования – для выявления отдаленных метастазов.

При метастазировании в разные органы могут потребоваться другие инструментальные исследования – ангиография, рентген легких, сцинтиграфия и др.

При негативном раке клиническая картина совпадает с другими онкопатологиями грудной железы. Поэтому необходимо проведение ряда исследований, которые помогут отличить ТНРМЖ от других опухолей, а также болезней.

Дифференциальная диагностика может проводиться с:

Внутрипротоковой папилломой. При такой болезни из соска выделяется большое количество жидкости. При постановке диагноза необходимо проведение цитологического исследования, а затем дуктографии.
Кистой. При кистозном образовании пациентка ощущает боль во время пальпации. Для диагностики проводится ультразвуковое исследование.
Субареолярным абсцессом. Патология локализуется под ареолой и сопровождается гиперемией кожных покровов.
Фиброаденомой. Это доброкачественная подвижная опухоль с четкими контурами. Чтобы отличить негативный рак от фиброаденомы, нужно провести УЗИ с тонкоигольной аспирационной биопсией.
Нарушениями гормонального баланса. Молочные железы в таком случае становятся плотными, дольчатыми или зернистыми. Симптоматика усиливается перед наступлением менструации.

Только после дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза негативного рака, врач может прописать необходимое лечение.

Для лечения трижды негативного рака молочной железы не подходит гормонотерапия, как в случае с другими типами онкопатологий груди. В этом случае отсутствуют рецепторы к гормонам, поэтому онкопатология лечится тяжелее. Наиболее часто патология выявляется на запущенном этапе, что также осложняет лечение. Нужна комплексная терапия, состоящая из операции, химиотерапии, гомеопатии. Для купирования осложнений химиотерапии может применяться лечение народными методами.

Трижды негативная карцинома является очень неблагоприятной в плане прогноза. Болезнь очень агрессивна, она рано метастазирует, поэтому лечение нужно начинать сразу же после постановки диагноза. Схемы терапии всегда выстраиваются индивидуально, с учетом возраста больной, стадии патологии, имеющихся осложнений. Монохимиотерапия при отрицательной онкологии груди не эффективна, поэтому назначается целый комплекс химических препаратов.

При трипл-отрицательной карциноме отмечается не очень хорошая реакция раковых образований к химическим препаратам, поэтому лечение подобрать очень тяжело. Химиотерапия при трижды негативном раке молочной железы назначается на основании проведенных исследований. Таргетные препараты, направленные на борьбу только с онкоклетками, при ТНРМЖ не эффективны, что ухудшает прогноз.

Химиопрепараты назначаются пациенткам циклами, используя лекарства группы таксанов. Только у небольшого количества женщин может наступить выздоровление лишь при помощи химиотерапии, но с условием диагностирования болезни на раннем этапе.

Хирургическое вмешательство позволяет сократить риск рецидива и продлить жизнь больной. Для борьбы с опухолью может понадобиться проведение:

Лампэктомии. Это органосохраняющая операция, при которой проводится удаление опухоли, а также окружающих ее тканей либо части железы.
Квадрантэктомии. Удаление четверти груди, в которой локализовано новообразование.
Модифицированной радикальной мастэктомии. Операция проводится при распространении онкопроцесса за пределы железы. Операция чревата удалением груди вместе с регионарными лимфоузлами.
Сегментэктомии. Во время оперативного вмешательства ампутируется сегмент молочной железы.
Радикальной мастэктомии. Врач вырезает новообразование совместно с лимфоузлами, молочной железой и грудными мышцами.

После любого хирургического вмешательства проводится лучевая терапия, что сокращает риск рецидива.

Гомеопатические препараты назначаются пациентам только в качестве дополнительного лечения. В состав средств входят травы, оказывающие негативное влияние на онкоклетки. Гомеопатия помогает справиться с болью, позволяет уменьшить размер опухоли. Такая терапия не может заменить основное лечение, назначенное врачом, так как не убивает рак полностью.

Лечение методами народной медицины является дополнительным, так как оно не способно удалить опухоль.

Для этого может использоваться:

Также могут применяться ядовитые травы, однако они негативно действуют не только на новообразование, но и на здоровые клетки.

Любая терапия народными средствами должна быть согласовано с лечащим врачом.

Эта разновидность рака это одна из самых опасных патологий груди. Основное осложнение на ранних этапах – метастазирование в разные органы. Последняя стадия осложняется кахексией (очень сильное истощение организма).

В зависимости от локализации метастатических опухолей, может возникать асцит, плеврит, легочное кровотечение. Возможны грубые расстройства центральной нервной системы, почечная недостаточность, слепота. К осложнениям приводит терапия онкологии химическими препаратами, а также облучением.

Чаще при трижды негативном раке молочной железы прогноз неблагоприятный. Прогностические данные зависят от того, насколько эффективны препараты, которые были назначены врачом во время формирования курса лечения. Также на прогноз влияет стадия онкопатологии на момент диагностирования, возраст больной, наличие осложнений.

В качестве профилактики необходимо периодически обследоваться у маммолога, а также самостоятельно проводить пальпацию грудей.

источник

Рак молочной железы широко распространен по всему миру. Ежегодно огромное число женщин (до полутора миллионов) пополняет ряды заболевших. Причины болезни до сих пор остаются предметом споров ученых. Высокая смертность является следствием того, что начальные стадии почти всегда протекают бессимптомно. Имея некоторые присущие болезни признаки, женщины обычно не придают им значения, относя их к обычному недомоганию от усталости. Некоторые из них регулярно проводят самообследование груди. И только медицинские осмотры или случайности помогают выявить патологию. Хотя по статистике за последние 10 лет число пациенток с диагнозом рак молочной железы I-II стадии, динамично возрастает.

В определенное время некоторые клетки молочной железы по необъяснимым причинам начинают мутировать. Если женщина здорова и у нее сильный иммунитет, он быстро уничтожает изменившиеся клетки. Но ослабленная иммунная система с ними бороться не в силах. Они молниеносно растут и делятся. Это процесс образования первичного злокачественного образования. Если сразу не проводилось лечение, то от этой опухоли отрываются клетки и начинают «путешествие» по организму. Этот процесс называется метастазированием. Когда метастазы рака молочной железы достигают отдаленных органов, это уже рак IV стадии, который характеризуется выходом опухоли за пределы груди и области подмышек и появлением в других структурах.

Различают два пути распространения метастазов. Если раковые клетки попали в лимфоток, они обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, расположенные вблизи первичной опухоли. Это подмышечные, передние грудные, подключичные и надключичные, окологрудинные лимфоузлы. Этот путь распространения называется лимфогенным.

Когда атипичные клетки оторвавшись от основной опухоли попадают в кровеносное русло, они «оседают» во внутренних органах, костной системе и головном мозге. Такой путь называют гематогенным.

Метастазы при раке молочной железы вызывают характерные клинические симптомы:

в костях – вызывают значительные боли в позвоночнике и конечностях даже в покое, повышенная хрупкость вызывает частые переломы;
в головном и спинном мозге – общее недомогание, головокружения и головные боли, тошнота, резкая смена настроения и изменения в поведении;
в легких – частые респираторные заболевания, постоянный сухой или продуктивный кашель, затрудненный вдох, одышка;
в печени – женщина ослаблена, тошнота и рвота, снижается аппетит, она худеет, появляются желтуха, боли в правой стороне живота, вздутие. При исследовании функций печени – резкое повышение количества билирубина, показателей печеночных трансаминаз. Вздутие живота обусловлено асцитом (скоплением жидкости в брюшной полости). При этом состоянии врачом выполняется лапароцентез (прокол передней брюшной стенки) с целью удаления жидкости из брюшной полости.

Под кожей прощупываются плотные безболезненные уплотнения – это признак поражения лимфоузлов. Если это произошло в паху или в подмышечной впадине, то на стороне поражения конечность может отекать.

Куда метастазирует рак молочной железы, связано со свойствами первичного очага и частотой поражения органа. Например, гормонозависимые опухоли чаще всего выявляются в легких и костях. HER2-положительные раки (с избытком HER2-рецепторов на поверхности клеток, которые вынуждают их бесконтрольно делиться) – в печени и головном мозге.

Метастазы могут быть солитарными (одиночными) или множественными, что встречается гораздо чаще. Опухоль может метастазировать сразу в несколько органов, или в одном из них образует колонии злокачественных клеток.

Рак молочной железы 4 стадии с метастазами в легкие чаще всего диагностируется при прохождении пациенткой рентгенографии грудной клетки. Для более полной картины выявления метастазов применяется сцинтиграфия скелета с введением радиоактивных изотопов, и получают двухмерное изображение путем определения излучения, которое исходит от них. Но этот метод в России пока применяется только в крупных медицинских учреждениях. Чаще применяют полное сканирование всего тела и МРТ.

Определить поражение печени помогают анализы крови, ультразвук и КТ; головного мозга – КТ и МРТ. Для выявления мелких очагов применяется гибридный метод визуализации – ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная и компьютерная томография).

При поражении легких и печени проводится биопсия.

Как только прозвучит диагноз «метастатический рак молочной железы», каждая женщина начинает паниковать, боясь близкого исхода болезни. Её волнует, сколько осталось жить. Говорить конкретно и однозначно об этом невозможно, ведь все зависит от совокупности многих факторов. И у каждой своя неповторимая история. Но одно можно утверждать с точностью, что ранее выявление злокачественной опухоли гарантирует пациентке длительную жизнь. Именно по этой причине важно с вниманием относиться к своему здоровью, ведь за вас этого никто не сделает.

В медицине принято рассматривать 5-летнюю выживаемость при такой патологии. Это означает количество пациентов в процентах, у которых обнаружено заболевание и переживших пятилетний рубеж.

Пациенты с 0 и I стадиями, прошедшие адекватное лечение, выживают 100%. При размере опухоли 2 см и появлении ее в подмышечных лимфоузлах, а также с размером опухоли до 5 см без метастазов – это II стадия, и живут более 5 лет 93% женщин. На III стадии, когда метастазы затрагивают подмышечные и загрудинные лимфоузлы, цифра уменьшается до 72%. Рак молочной железы IV стадии показывает выживаемость не более 22%. Но даже в таком периоде есть благоприятные факторы для продления жизни:

выявлено, что опухоль гормонозависима;
нет метастазов в важных органах;
новообразование хорошо отвечает на воздействие гормональной и химиотерапии.

Лечение рака груди с метастазами и раннего периода заболевания существенно отличаются между собой. Если в начале болезни врачи часто применяют довольно агрессивный курс лечения, имея целью полное избавление от рака, то при метастазах они стараются максимально контролировать опухоль. При этом подбирается метод с наименьшей токсичностью.

Лучевую терапию эффективно используют для «укрощения» метастазов в мозге. Но если есть возможность удалить очаг без ущерба для женщины, то производится операция. Это может быть сделано в случае одиночного метастаза или для улучшения качества жизни.

Гормональное лечение. Если опухоль признана гормонозависимой, то такие препараты, как Тамоксифен и Аримидекс способны эффективно контролировать опухоль, а иногда даже лучше, чем многие цитостатики. К тому же они менее токсичны, чем химиопрепараты.

Лечение моноклональными антителами. У 25% женщин диагностируют HER2 позитивный рак молочной железы, имеющий избыток HER2-рецепторов в клетках. Существует два вида тестов на этот белок: иммуногистохимия и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Материал для тестов забирается во время хирургического вмешательства или биопсии. Этот вид опухоли признан самым агрессивным. Для его лечения применяют специальные препараты: Герцептин, Лапатиниб, Кадсила и новейший препарат Бейодайм, позволяющие улучшить состояние пациентки и продлить жизнь.

При HER2-отрицательном раке, который выявляется у 75% пациентов, Герцептин не применяется, поскольку в таком случае он показывает низкую эффективность.

Химиотерапия. При раке молочной железы с метастазами часто применяется метод химиотерапии.

В настоящее время лучшим считается цитостатик Кселода, действующий избирательно только на клетки опухоли. Здоровые клетки при этом получают минимальное воздействие.

Поддерживающая терапия позволяет уменьшить интенсивность мучительных симптомов и продлить сроки ремиссии заболевания. Новое поколение препаратов, называемое бисфосфонаты, очень эффективно уменьшают боли в костях и их разрушение (Аредиа, Зомета).

Правильно подобранное лечение – залог длительности жизни пациентов с последней стадией рака. Оно помогает улучшить качество жизни и добиться длительной ремиссии.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

типа и локализации первичной опухоли;
количества и расположения вторичных опухолей в кости;
наличия метастазов в других органах;
возраста и общего состояния больного;
предыдущего лечения;
побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник