Продвижение одиночных опухолевых клеток при раке молочной железы осуществляется несколькими способами – по кровеносному руслу, т.е. гематогенным способом и по лимфатическим путям или лимфогенным способом.
Они обнаруживаются даже на ранних стадиях ракового процесса. Благодаря возможностям иммунной системы удается предотвращать их размножение за пределами железы и возникновение метастатических очагов.
В процессе развития заболевания наблюдается истощение иммунной системы или подавление ее агрессивными видами злокачественных клеток. Поэтому, при агрессивных формах рака происходит быстрый рост числа метастазов и их размеров.
Способность распространения метастазов при раке молочной железы зависит от экспрессии клетками опухоли белков ErbB-2. Выявить степень агрессивности опухоли и экспрессию данного белка можно еще на ранних стадиях благодаря иммуногистохимическому анализу.
Новые технологии приходят в Россию.
Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения онкологических заболеваний, а также в клинических испытаниях препаратов на основе Т-клеток (LAK-терапия). Терапия проводится в различных научно-исследовательских онкологических центрах, в зависимости от вида опухоли.
Отзыв о методе министра здравоохранения РФ Скворцовой В.И.
Комментарий о клеточных технологиях главного онколога России, академика Давыдова М.И.
Если произошло развитие вторичного очага в одном каком-то месте, то велика вероятность развития подобных очагов и в других местах, причем они могут быть настолько мелкими, что больная не сможет их ощущать. Поиск метастазов производят после первичного установления диагноза рака и/или при подозрениях на его рецидив.
Определение уровня специфичных для рака груди онкомаркеров CA15-3, CEA и CA 27-29 является одним из начальных методов диагностики.
При поиске метастатических очагов в костях выполняют сцинтиграфию костной системы, которая при наличии подозрительных одиночных узлов может дополняться их рентгеновским исследованием. Обнаруженные при сцинтиграфии или ПЭТ-КТ метастазы рака молочной железы являются признаком того, что клетки опухоли распространились по кровотоку на другие органы, которыми могут являться печень,головной мозг, легкие.
Чаще отдаленные метастазы рака молочной железы можно обнаружить в легких, печени и костной системе. По данным института онкологии метастазы в костях были обнаружены у 23.7% больных, в плевре и легких – у 13.7%, в печени – у 9.7%, в головном мозге – у 3,2%. Результаты аутопсий говорят о гораздо более частых случаях отдаленных метастаз.
Причем, процесс отдаленного метастазирования может наблюдаться и в сравнительно ранние периоды болезни, поэтому обязательно выполняется обследование печени, костной системы и органов грудной клетки.
Чаще при раке молочной железы метастазы являются множественными, хотя в некоторых случаях отмечаются и одиночные метастатические очаги. Поражения костной системы наиболее часто охватывают позвоночник, плечевую и бедренную кости, грудину, кости таза и черепа. Зачастую множественные метастазы маскируются под видом ревматических болей, радикулитов.
Рентгенологические изменения в этих органах могут быть выявлены только спустя длительный период после возникновения таких болей. Через некоторое время может произойти паталогический перелом трубчатой кости или сплющивание позвонка.
Метастазы рака молочной железы в легкие симптомы вначале отсутствуют, метастазы обнаруживают только при рентгенологическом исследовании, где они имеют вид округлых теней с четкими контурами, иногда – вид тяжистой инфильтрации, распространяющейся вдоль лимфатических путей, что носит название ракового лимфангита.
Со временем появляется кашель, вначале носящий характер сухого, а позднее – с мокротой, иногда содержащей кровь. Распространение метастаз на плевру происходит с появлением мелких образований по плевральным листкам первично с серозным, а далее с кровянистым выпотом.
Печень обычно подвергается развитию множественных, поначалу медленно растущих и никак себя не проявляющих, метастаз. По мере роста опухолевых образований печень увеличивается в своих размерах, тело печени становится бугристым, край органа выступает из-под ребер и может достигать пупка, он становится плотным и неровным. Если имеет место сдавливание желчных путей, то отмечается выраженная желтуха, если происходит диссеминация по брюшине, то наблюдается асцит.
Метастазы проявляют себя головными болями, снижением зрения, рвотой и различными функциональными нарушениями. Они характеризуются быстрым течением. При распространении процесса на заднюю долю гипофиза характерным является несахарное мочеизнурение, а также тошнота, рвота, падение зрения.
Метастазы в соседнюю железу наблюдаются обычно на поздних стадиях заболевания. Частота их развития составляет от 3,5 до 14%. Чаще всего это происходит при раке медиальной локализации при выраженном лимфостазе. Когда возникает опухоль в соседней молочной железе, бывает довольно трудно различить метастаз ли это или вновь появившиеся первичная опухоль. Если в других участках организма, чаще в лимфатических узлах, отсутствуют признаки метастазов, то следует рассматривать такое новообразование скорее, как первичную опухоль и применять к ней радикальное лечение.
Метастазы в близлежащих лимфатических узлах появляются уже на ранних стадиях болезни. Это вызвано тем, что в молочной железе хорошо выражена система лимфооттока. Поначалу метастатические образования появляются в наиболее близких лимфоузлах, наиболее часто – в подмышечных.
В зависимости от локализации первичной опухоли начальные метастазы могут возникать и в других лимфоузлах. В подмышечных узлах они развиваются тогда, когда опухоль расположена в наружных участках молочной железы. Если же новообразование находится ближе к средине грудной клетки, метастазы возникают в лимфатических узлах, расположенных рядом с грудиной.
Дальнейший процесс метастазирования направляется затем в более удаленные от опухоли лимфоузлы – шейные, надключичные, области средостения, а также подмышечные узлы, находящиеся с противоположной стороны. Метастазы одновременно с этим могут распространиться и на вторую молочную железу.
В состав системной терапии входят химио- и гормонотерапия, а также некоторые новые, включая дополнительные, методы. Эффект от ее применения проявляет себя не сразу, а при метастазах требуется быстрое воздействие, благодаря которому можно исключить их отрицательное влияние на головной и спинной мозг или костную ткань.
По этой причине важным является сочетание указанных методов с лучевой терапией. При локальной терапии применяют стероидные препараты, лучевую терапию и оперативное вмешательство, необходимое для устранения сдавливания тканей.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
источник
Злокачественная опухоль может давать метастазы, то есть распространяться через лимфу и кровь в другие органы, формируя новые очаги опухоли. Метастазирование в мозг происходит у 20-40% пациентов.
К метастазам в мозге может привести опухоль, локализованная в любом месте, однако наиболее часто к таким последствиям приводит опухоль легкого. Рак груди с метастазами в мозг наблюдается в 30% случаев.
Метастазы в мозг выявляются, когда у пациента уже обнаружены другие очаги опухоли. Зачастую имеются уже неизлечимые поражения.
Формирование отдаленных очагов заболевания – сложный, состоящий из нескольких стадий, процесс. Сначала новообразование распространяется на близлежащие ткани, затем от него отделяются клетки и, попадая в кровоток и лимфоток, разносятся по организму.
Таким образом, атипичные клетки могут осесть в любом органе и некоторое время никак себя не проявляют. На следующей стадии начинается их стремительный рост.
Рак груди с метастазами в мозг может проявлять себя по-разному. Клиническая картина зависит от того, какая именно область мозга повреждена.
Симптомы разделяют на 2 категории:
- локальные – они возникают, когда очаг опухоли затрагивает отдельную зону, отвечающую за функционирование конкретного органа;
- общемозговые – сказываются на функционировании самого мозга.
Рак груди с метастазами в мозг, при котором опухоль образовалась в области зоны иннервации зрительного нерва, проявляется выпадением полей зрения. При множественных мелких очагах начинается отек головного мозга, так как возникшие метастазы не дают свободно циркулировать жидкости и создают компрессию тканей.
Половина пациентов жалуется на головные боли. При этом сила болей может изменяться в зависимости от положения головы – уменьшаясь, когда пациент принимает позу, при которой восстанавливается нормальная циркуляция ликвора. Однако со временем метастазы разрастаются и все больше сдавливают ткани, поэтому боль становится постоянной. Рак груди с метастазами в мозг может проявляться головокружениями, двоением в глазах.
Примерно у пятой части пациентов, у которых диагностирован рак груди, метастазы в голове проявляются поражением двигательной функции, могут развиваться парезы. Характерными являются снижение интеллектуальных способностей, изменяются походка и движения.
Метастазы приводят к увеличению внутричерепного давления. На начальной стадии это проявляется распирающим ощущением, болью в голове. Дополнительно возникают тошнота, рвота.
Очень часто наблюдаются нарушения сознания разного уровня – от оглушенности до комы.
У пациентов после 45 лет фиксируются эпилептиформные судороги.
Главной проблемой является ранняя диагностика отдаленных очагов опухоли в мозге.
Наиболее эффективным методом для выявления метастазов в головной мозг является МРТ. Процедура позволяет увидеть крупные образования атипичных клеток, благодаря разнице получаемых сигналов.
При этом может потребоваться проведение дифференциальной диагностики для отделения метастазов от таких состояний как токсоплазмоз, абсцессы, последствия инсультов.
Также может применяться компьютерная томография, однако она считается менее информативным методом.
Лечение должно быть начато сразу же после выявления метастазов. Если не предпринимать меры, то продолжительность жизни после их обнаружения ничтожно мала и составляет примерно месяц. Добавление терапии гормонами в высокой дозе несколько увеличивает продолжительность жизни. Использование химиотерапии и облучение может продлить ее до полугода.
Как видно, перспективы крайне плохие и обнаружение метастазов в мозге долгое время сразу приравнивалось к смерти. За таких пациентов специалисты даже не брались. Однако на сегодняшний день ситуация немного улучшилась.
Схема лечения подбирается в зависимости от таких факторов как:
- число, величина и локализация отдаленных очагов;
- возможность удаления метастазов при помощи операции;
- восприимчивость первичной опухоли к воздействию химио- и радиотерапии;
- состояние организма пациента в целом;
- наличие метастазов в других органах и возможность их устранения.
Неблагоприятным прогнозом характеризуется ситуация, когда метастазы локализуются в задней черепной ямке. Эта область не доступна для проведения манипуляций. Также плохой прогноз сопровождает ситуации, когда нарушен ток ликвора и имеется риск проникновения разрастающегося метастаза в естественные черепные отверстия.
Об увеличении продолжительности жизни, когда обнаружены метастазы в мозг, речь может идти только тогда, когда проводится комплексное лечение. Это означает, что необходимы проведение хирургического вмешательства, лекарственная и радиотерапия. Однако учитывая особенности локализации опухоли, хирургическое вмешательство не всегда может быть применено. Проведение операции возможно при единичных узлах, которые расположены таким образом, что есть техническая возможность их удалить.
Операции по удалению метастазов в мозге – тяжелые, их продолжительность может доходить до 10 часов. В первую очередь убирают самый большой метастаз. В ходе операции может изменяться положение тела пациента, удаление в некоторых областях происходит в положении сидя.
Многие операции проводятся с применением эндоскопии. Благодаря этому есть возможность избежать рассечения коры полушарий головного мозга. При обнаружении кист, проводятся процедуры, направленные на дренаж – вставляется специальная трубочка, которая будет выводить жидкость под кожу.
Проведение операции позволяет сразу же получить значительный эффект – к больному возвращаются речевые и двигательные функции.
Также возможно проведение паллиативной операции. Она осуществляется при нарастающем внутричерепном давлении, приводящем к угрозе жизни пациента, и кровотечениях. Целесообразно проведение такого вмешательства, когда удаление даже одного очага опухоли может существенно улучшить качество жизни пациента. Операция дополняется консервативными методами лечения.
Когда обнаруживается рак груди, и метастазы в головной мозг являются технически неоперабельными, но реагируют на воздействие лекарственной терапии, сначала проводится химиотерапия, которую затем дополняют облучением, при этом воздействие оказывается на весь головной мозг. При выявлении радиочувствительных опухолей первой стадией лечения является общее облучение мозга.
В случаях, когда диагностированы опухоли, величина которых не превышает 3,5 см, и обнаружено не более 4 узлов, применяется стереотаксическая радиохирургия. Процедура проводится следующим образом: к метастазу с разных сторон подводят пучки радиоволн, чтобы они пересекались в месте расположения метастаза. В результате такого воздействия происходит уничтожение атипичных клеток, а ткани, незатронутые болезнью, подвергаются минимальному по дозе воздействию. Этот метод применяется в сочетании с химиотерапией и облучением.
Другое название стереотаксической хирургии – гамма-нож. Эффективность процедуры составляет около 90%. Однако даже этот вариант не дает возможности продлить жизнь больному на период больше года.
Необходимо учитывать и последствия используемых методов. При проведении лучевой терапии всегда отмечается повышенная отечность тканей, поэтому этот метод применяется совместно с дегидратацией – процедурой, направленной на устранение лишней жидкости из организма. В связи с этим, радиотерапия может проводиться не всегда – ситуации пациентов, устойчивых к воздействию мочегонных препаратов, а также тех, у которого наблюдается смещение мозга, рассматриваются индивидуально. Дополнительное смещение может привести к фатальному исходу. В целом, лечение метастазов в мозг – крайне сложный процесс, врачу нужно точно понимать, какие меры смогут продлить жизнь пациента, а какие могут привести к ее сокращению.
Лучевая терапия не может быть использована для лечения пациентов, у которых наблюдаются выраженные клинические симптомы, судороги, нарушения сознания, так как на фоне повышения отечности состояние такого пациента ухудшится уже после первых сеансов.
Схема лечения может включать различные вариации последовательностей и сочетаний используемых методов. Оптимальным вариантом при невозможности проведения активных действий и нарастании симптомов является применение химиотерапии в сочетании с методами, направленными на устранение симптомов (прием стероидов, обезболивающих препаратов, устраняющих судороги лекарств и т.д.). Также схема зависит от того, где локализуется первичный очаг опухоли – лечение подразумевает применение препаратов, которые актуальны, когда диагностирован рак молочной железы.
При проведении химиотерапии могут использоваться такие препараты как кселода, герцептин в различных комбинациях.
Рак груди с метастазами в мозг – частое явление. Однако при определенном внимании к своему организму можно не допустить его развития. Возникновение метастазов характерно для запущенной формы рака, поэтому самое главное, что может сделать женщина – это проводить самодиагностику груди каждый месяц и регулярно посещать специалиста для профессионального обследования.
Чем раньше будет выявлено заболевание, тем больше шансов на то, что его можно будет устранить без тяжелых последствий.
Когда диагностирован рак груди с метастазами в мозг, прогноз зависит от количества и величины метастазов, большое значение имеет и возраст пациента. В среднем, продолжительность жизни невелика – 2-3 месяца. Однако при отсутствии других метастазов и молодом возрасте пациента, она может составлять больше года.
источник
Метастатический рак мозга (другое название — вторичный рак мозга) — опухоль, которая возникает,когда раковые клетки проникают в головной мозг из злокачественной опухоли, расположенной в другой части тела. Некоторые факты и цифры:
- Вторичный раз могла встречается в 10 раз чаще, чем первичный, то есть тот, который изначально развивается в головном мозге;
- Метастазы в головной мозг возникают у 20-40% онкологических больных (в среднем у каждого четвертого);
- Ежегодно метастатический раз мозга диагностируют у 50 000 — 70 000 россиян;
Пару десятилетий назад при множественных метастазах в головной мозг на пациенте можно было ставить крест — нейрохирургические учреждения, делавшие успехи в терапии первичных опухолей головного мозга, таких больных не брали, потому как оперативное лечение в этом случае уже было почти невозможным. Даже в столице не более трёх специалистов готовы были попробовать лучевую терапию, между тем как по данной теме было защищено несколько диссертаций, демонстрирующих очень неплохой результат. Но практическая деятельность сталкивалась с клиническими трудностями, делающими спасение пациента весьма трудоёмким.
Метастазы злокачественных опухолей в головном мозге постигают каждого четвёртого больного, при посмертном исследовании их находят у шести из десяти. Метастазы выявляются на порядок чаще, чем первичные опухоли центральной нервной системы, которыми охотно занимаются нейрохирурги. Российская онкологическая статистика учитывает только первичные опухоли головного мозга и вообще первичные раки, но не знает, сколько больных имеют метастазы куда бы то ни было, а не только в головной мозг.
Любая опухоль метастазирует в мозг, но чаще всего рак лёгкого, особенно крайне агрессивный мелкоклеточный — до 80% больных, а также рак молочной железы, кишки, почки и меланома, но все они метастазируют много реже рака лёгкого. Сегодня метастазы в головном мозге находят чаще, чем в конце прошлого века, чему весьма способствуют методы нейровизуализации — КТ и МРТ и увеличение выживаемости онкологических больных в результате успехов онкологической науки. Заметно повысилась и активность онкологов, не только решающихся на лечение самых непростых больных, но и имеющих возможность выхаживать таких пациентов.
Как правило, большинство больных к моменту выявления внутричерепных метастазов имеют другие, подчас неизлечимые и распространённые, очаги опухоли, состояние их оставляет желать лучшего, а локальная терапия внутричерепных метастазов чревата ранним рецидивом. Внедрение высокотехнологичного лечения, как хирургического, так и лучевого, помогло избавиться от профессионального пессимизма и увеличило 5-летнюю выживаемость пациентов, придав их жизни вполне приемлемое качество.
Метастазирование — довольно сложный процесс. Он состоит из нескольких этапов. Опухоль должна прорасти в соседние ткани, затем ее клетки отрываются и проникают в кровеносные или лимфатические сосуды. Мигрируя с током крови, раковые клетки оседают в разных органах. Какое-то время они «дремлют», затем начинается бурный рост.
Чаще всего — в 48% случаев — метастазы в мозг связаны с раком легких. Наиболее агрессивен немелкоклеточный рак легкого — он метастазирует в мозг в 80% случаев. Реже встречаются метастазы при раке молочной железы (15%), мочеполовой системы (11%), остеогенной саркоме (10%), меланоме (9%), раке головы и шеи (6%).
Симптоматика зависима от размеров внутричерепных опухолевых очагов, их количества и расположения. Принципиально клинические симптомы можно разделить на две группы:
- локальные, обусловленные расположением опухоли в конкретном отделе мозга, отвечающем за определённые функции определённого органа;
- общемозговые симптомы, связанные с размером дополнительной опухолевой ткани, мешающей функционированию самого мозга.
К примеру, опухоль рядом со структурами, обеспечивающими иннервацию глаза, проявится выпадением полей зрения, когда глазом не воспринимаются отдельные участки сектора обзора. Множество мелких узлов даст картину отёка головного мозга, поскольку лишние граммы опухоли в замкнутой черепной коробке мешают нормальной циркуляции жидкостей и сдавливают нормальные ткани.
У половины больных вторичные новообразования головного мозга откликаются головной болью, очень часто интенсивность боли меняется вместе с положением головы, когда при наклоне под определённым углом частичное восстановление циркуляции ликвора временно приводит к уменьшению боли. К сожалению, со временем рост метастазов сделает боль постоянной, а замкнутость пространства приведёт к невыносимой интенсивности. Нередки головокружения и двоение, если смотреть обоими глазами.
У каждого пятого пациента развиваются двигательные нарушения вплоть до пареза половины тела. У каждого шестого страдают интеллектуальные способности, столько же мучается от изменений поведения, нарушений движений и походки, чуть реже отмечаются судороги, но и совершенно бессимптомное течение, когда метастатические образования выявляют лишь при обследовании, тоже не редкость. Тем не менее, при увеличении размеров опухоли даже в такой относительно благоприятной ситуации довольно быстро нарушаются функции организма.
Отёк ткани вокруг опухоли — перифокальный отёк вкупе с повышением внутричерепного давления (ВЧД) вызывают общемозговые симптомы с головной болью, головокружением, двоением, рвотой при малейшем движении или даже при открывании глаз, постоянной икотой, приводят к угнетению сознания вплоть до мозговой комы. Снижение частоты сердцебиений и дыханий при очень высоком «верхнем» систолическом давлении свидетельствуют о крайне высоком и чреватом гибелью внутричерепном давлении.
В практике выделяют варианты развития первичной симптоматики при метастазах рака в центральную нервную систему по превалирующему комплексу клинических признаков.
- Похожий на инсульт апоплексический вариант, развивается остро и проявляется очаговыми нарушениями — свидетельством поражения определённого участка мозга. Такой вариант, как правило, связан либо с закупоркой сосуда, либо его разрывом опухолью с последующим кровоизлиянием в головной мозг.
- Ремиттирующий вариант характеризуется волнообразным течением, когда симптомы то уменьшаются, то прогрессируют, напоминая атеросклеротическое поражение сосудов.
У некоторых больных метастазы головного мозга протекают бессимптомно. Обнаруживают их только во время обследования.
«Золотой стандарт» в диагностике метастатического рака головного мозга — магнитно-резонансная томография (МРТ). Во время этого исследования получают изображения внутренних структур тела, используя сильное магнитное поле. По снимкам врач может судить о количестве, размерах, расположении метастатических очагов.
Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани и исследуют его на предмет раковых клеток. Если у человека уже диагностирован рак в другом органе и обнаружены очаги в головном мозге, потребности в данном методе диагностики обычно нет. Биопсия нужна, если есть очаги в мозге, но не найдена первичная опухоль.
Без лечения продолжительность жизни больного от момента выявления метастатического поражения головного мозга едва ли превышает месяц, но это в среднем. Только добавление высоких доз гормонов способно двукратно увеличить продолжительность жизни и несколько улучшить её качество, но опять только на время, тогда как химиолучевое лечение может дать до полугода жизни.
Тактика лечения зависит от некоторых факторов:
- Количество, размер и расположение метастазов;
- Возможность удалить очаги хирургическим путем;
- Чувствительность первичной опухоли к химиопрепаратам и лучевой терапии;
- Общее состояние больного;
- Наличие других метастазов, возможность бороться с ними.
Прогностически неблагоприятна локализация опухоли в недоступной для манипуляций задней черепной ямке, нарушение циркуляции ликвора и вероятность вклинения опухоли в естественные черепные отверстия.
Несомненно, что только хирургическое пособие вкупе с дополнительным лекарственным и лучевым лечением даёт большие надежды. Но нейрохирургическое вмешательство возможно при одном или единичных опухолевых узлах, и, конечно, технически доступных. Паллиативную операцию выполняют при угрожающем нарастании давления и кровотечении, когда удаление даже одного из множества узлов способно радикально улучшить клиническую картину, чтобы присовокупить в дальнейшем консервативное лечение. Возможны разные варианты удаления опухолевых узлов.
При технически не удаляемых и чувствительных к противоопухолевым лекарствам видах рака, таких как молочная железа, мелкоклеточный рак лёгкого и герминогенные опухоли яичка, на первом этапе прибегают к химиотерапии, к которой в дальнейшем присоединяют облучение всего массива головного мозга. При радиочувствительных опухолях лечение можно начать с тотального облучения мозга. При опухолях не более 3,5 см и менее четырёх узлов как единственный метод эффективна стереотаксическая радиохирургия. К опухоли подводят с разных сторон несколько пучков радиоволн, они пересекаются в одном месте — там, где находится метастаз. В итоге раковые клетки уничтожаются, а окружающие здоровые ткани получают минимальную безопасную дозу. В комплексе с облучением мозга и химиотерапией результат лучше.
Лучевая терапия всегда сопровождается нарастанием отёчности ткани мозга, поэтому облучение всегда проводится на фоне дегидратации — симптоматической терапии, разгружающей от излишней жидкости. Поэтому радиолог может отказать в лечении пациенту, устойчивому к мочегонным препаратам, а также при уже смещённом головном мозге, поскольку дальнейшее смещение может стать для больного фатальным. Не возьмут на облучение тяжёлого пациента с выраженными клиническими проявлениями, тем более с судорогами или мутным сознанием. Уже после одного-двух сеансов облучения к имеющемуся высокому внутричерепному давлению присоединится лучевой отёк ткани, и без того очень неважное состояние пациента ухудшиться.
Возможны варианты последовательностей и сочетания методов, как при впервые выявленных метастазах в головной мозг, так и при рецидиве после лечения. Во всяком случае, при невозможности активной тактики и прогрессировании процесса клинические руководства рекомендуют прибегнуть к химиотерапии на фоне наилучшей поддерживающей симптоматической терапии (стероиды, обезболивающие, противосудорожные препараты и др.). Схема определяется первичной опухолью, то есть при раке лёгкого помогают одни препараты, при раке почки — другие. Химиотерапию проводят до выявления признаков прогрессии опухоли.
Терапия метастазов злокачественных опухолей в головной мозг не дело энтузиастов-одиночек, это работа команды онкологов, нейрохирургов, радиологов, химиотерапевтов и реаниматологов, вооружённых знаниями и отличным оборудованием для диагностики и лечения, как в Европейской клинике.
Прогноз зависит от типа первичной опухоли, количества метастазов, возраста и состояния пациента. В среднем пациенты живут 2-3 месяца. Но если метастазы единичные, пациенту меньше 65 лет, и в организме нет других метастазов, средняя продолжительность жизни может составить 13,5 месяцев.
источник
Рак молочной железы выходит на первые места среди раковых заболеваний у женщин. 95% рака молочных желез выпадает на аденокарциному, а около 5% — это аденосаркома.
Социальное значение рака молочной железы настолько велико, что ученые онкологи всего мира борются с данной проблемой в первую очередь. 25% от всех раковых заболеваний у женщин составляет рак молочных желез.
Многолетний опыт лечения рака молочных желез доказал, что лучшие результаты, когда лечение комбинированное. Под комбинированным лечением понимают совокупность хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения. Несмотря на комбинированное лечение заболевание склонно рецидивировать. Рецидив рака — это метастазирование.
Метастаз — вторичный очаг опухоли.
Метастазирование — это процесс формирования метастазов из первичной опухоли. В результате метастазирования возникает вторичная опухоль.
Основной критерий злокачественности опухоль оценивается именно по способности метастазирования. Так как рак молочной железы — это высокодифференцированная опухоль, то и степень её метастазирования высокая (если опухоль низкодифференцированная, то вероятность метастазирования низкая).
Американской коллегией онко-хирургов принят стандарт, что минимальный размер опухоли составляет 10 миллиметров, но даже у больных с данным размером опухоль в 30% дает метастазы в лимфатические узлы, а 10% данных пациентов гибнет от вторичных опухолей. Исходя из этих печальных фактов единственное и самое, что нужно советовать пациентам после лечения после рака молочных это регулярная диагностика на наличия отдаленных метастазов.
Компьютерная томограмма пациентки 56 лет. Известно, что 6 лет назад лечили по поводу рака молочной железы. Слева КТ без констрастного усиления, а справа КТ с контрастным усилением. Заключение: одиночный очаг правой доли головного мозга с перифокальным отеком и смещение головного мозга в левую сторону.
Гистологический диагноз: Метастатическая карцинома (вторичная опухоль).
Рак молочной железы сперва распространяется на лимфатические узлы, но, как доказали американские ученые, распространяется одинаково быстро, как по кровеносным сосудам, так и по лимфатическим. Самая частая локализация поражения лимфатической системы — это подмышечные, позадигрудинные, шейные, подключичные. Данные лимфатические узлы исследуют еще до хирургического лечения рака молочной железы. От того сколько поражено лимфатических узлов (N) онколог ставит стадию рака. Также стадия и прогноз зависит от размера опухоли (T), степени злокачественности (G) и количество отдаленных метастазов (М).
При наличии хотя бы одного отдаленного метастаза онколог ставит автоматически последнюю четвертую стадию рака молочной железы.
Наиболее часто поражение метастазами следующих органов: кости, головной мозг, легкие, печень. Наиболее частое метастазирование в кости — 70% случаев, а в головной мозг — 10% случаев. В печень и легкие реже.
При метастазах в кости пациент обращается к травматологу или ортопеду с жалобами на боль в костях. При описании боли пациент будет утверждать, что боль жуткая и бесконечная. Также возможен отек кости в месте боли. При метастазах в головной мозг обычно пациент жалуются неврологу на головные боли, нарушении зрения. Когда опухоль увеличивается в размерах и смещается в сторону мозг, то возникают припадки, рвота, тошнота.
При метастатическом поражении печени возможна желтуха, кожный зуд, боль в животе, тошнота, рвота. Боль в животе обусловлена тем, что опухоль растягивает капсулу органа. Тем же обусловлена желтуха, что сдавливает желчный пузырь, и желчь скапливается в нем и не выходит в проток. У печени восемь независимых сегментов и две доли (в каждой доле четыре сегмента). Лучше прогноз, когда поражен сегмент, чем доля. Хирургическая операция заключается в удалении доли (50% органа) или сегмента (12,5%) органа. Ученые сошлись на мнении, что уже нельзя называть рак молочной железы или рак желудка. Сейчас введен термин раковая болезнь так, как метастазирование это дело времени. Если у вас первичная локализация была молочная железа, то диагноз звучит раковая болезнь с первичной локализацией молочная железа. После данного диагноза перечисляют локализацию вторичной опухоли — это может быть печень или кости.
Метастатическое поражение печени большинство радиологов могут перепутать с доброкачественными образованиями:
1) гамартома печени — доброкачественное образование.
2) гемангиома печени — доброкачественное образование из сосудов.
3) аденома печени — доброкачественное образование из железистых клеток.
4) узловая гиперплазия печени.
Метастаз в печень. У больной был рак молочной железы в 2006 году.
Выполнена КТ обширное образование правой доли печени.
Гигантско-клеточная гемангиома. Гемангиома — это доброкачественное образование. Диагноз смущал радиологов так, как был рак молочных желез в прошлом и образование приняли за метастаз.
Печеночная аденома. Образование также было принято за метастаз. Доброкачественное образование.
Рак молочной железы с метастазами в кости.
Метастазирование в кости при раке молочной железы в 70% случаях. Для выявления метастазов на самом раннем этапе выполняют сцинтиграфию.
Сцинтиграфию назначают обычно до хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения. После лечения пациентам высчитывают риски и, исходя из этого, назначают метод исследования и частоту выполнения (раз в год или в полгода).
Самая частая локализация метастазирования рака молочных желёз — это кости. Наиболее часто метастазируются губчатые кости следующей локализации: позвонки, таз, кости черепа, плечевая кость, бедренная кость и крупные суставы, но вероятность поражения любой кости все равно есть.
Рентгенограмма грудной клетки. Метастатическое поражение ключицы. У больного в анамнезе рак молочных желёз.
Указано стрелкой.
МРТ. Тот же пациент. Диагноз подтверждён. Гипоинтенсивное образование в ключице. Указано стрелкой.
Рак молочной железы метастазы в позвоночнике. Позвоночник метастазируется в 10% случаев первичного рака, а при раке молочной железы в 70%.
Из костей чаще всего метастазируются позвонки. Клинически пациенты жалуются на боли в позвоночнике, нарушение функции тазовых органов (мочеиспускание, дефекация, эректильная функция), отек в области поврежденного позвонка. При разрушении (деструкции) позвонка метастазом возможен его перелом. Изменения в позвоночнике возможно выявить при стандартной рентгенографии позвоночника. При компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии возможно детально описать патологию и поставить диагноз.
Представлены рентгенограмма позвоночника (крайняя левая) в прямой проекции и МРТ снимки в фронтальной (средний снимок) и сагиттальном снимке (крайний правый снимок).
Метастазирование в головной мозг при раке молочной железы составляет 10%. Рак молочной железы занимает третье место по метастазированию среди первичных опухолей.
Проявление поражения головного мозга следующие:
1) Припадки.
2) Головная боль.
3) Тошнота, рвота.
4) Изменение сознания и поведения.
5) Нарушение зрения.
Наиболее чувствительны в диагностике метастазов головного мозга — это МРТ и КТ.
Компьютерная томография головного мозга. Пациент 4 года лечился по поводу рака молочной железы. КТ назначил невролог так, как пациент жаловался на головокружение, рвоту, сильные головные боли. На КТ выявлен синдром кольца (указан стрелкой). Данный синдром характерен для метастазов и опухолей.
Магнитно-резонансная томография при диагностике метастазировании в головной мозг играет ключевой момент при установке стадии, злокачественности, выборе тактики лечения.
МРТ головного мозга. Аксиальный срез. У пациента спустя два года после рака молочной железы выявлены по МРТ два образования в левом полушарии: в лобной доле и затылочной доле. Диагноз геморрагический метастаз (метастаз с кровоизлиянием).
Рак молочной железы метастазы в легких.
По метастазированию в легкие на первом месте стоит рак молочных желез. Клинически метастазы в легкие проявляются кашлем с кровью, одышкой, пневмотораксом, увеличением частоты дыхания.
Наилучшим способом для визуализации легких является компьютерная томография. При помощи её возможно оценить корни легких, легочные поля, сосуды, лимфатическую систему. При метастазировании легкого просто описывается патология её размеры, локализация.
Рентгенограмма (в левом верхнем углу) и КТ (верхний правый и нижний левый угол). Пациентка прошла профилактическую рентгенографию по поводу отдаленных метастазов после рака молочных желез.
На рентгенограмме выявлены затенения, что характерно для множества количества заболеваний. Было назначено КТ. Диагноз метастатазы в легком.
Пришлите данные Вашего исследования и получите квалифицированную помощь от наших специалистов
источник
Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».
Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].
Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.
Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].
Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.
Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].
На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].
Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].
Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.
Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].
Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].
Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].
Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.
Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).
При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.
Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .
Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].
Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.
Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.
Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).
Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.
Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].
Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.
Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.
Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].
Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.
Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.
Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).
Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).
Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.
Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].
В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.
В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].
Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].
Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].
При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].
Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.
Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].
В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.
Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .
Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.
Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.
Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.
Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].
Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].
Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].
Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].
В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].
До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].
Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:
- типа и локализации первичной опухоли;
- количества и расположения вторичных опухолей в кости;
- наличия метастазов в других органах;
- возраста и общего состояния больного;
- предыдущего лечения;
- побочных эффектов.
В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:
- системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
- местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].
Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.
Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.
Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].
Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.
Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].
Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].
Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.
На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].
Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.
Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].
Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.
Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.
Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.
Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].
Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].
Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.
Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.
Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].
Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].
Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.
Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.
Рисунок 9. Формула бисфосфоната
Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].
Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].
Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.
У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].
Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.
Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].
Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.
Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.
К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].
Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.
Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.
Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.
Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].
На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].
Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.
Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].
Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.
Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.
источник