Меню Рубрики

Ттг при раке молочной железы

Все основные компоненты метаболического синдрома тесно связаны с функциональным состоянием щитовидной железы и коры надпочечников. Тиреоидные гормоны и кортизол являются основными регуляторами всех без исключения видов обмена веществ — углеводного, белкового, липидного, минерального. Эта функция обусловлена влиянием гормонов на активность основных ферментов, осуществляющих метаболические превращения всех поступающих в организм соединений [8]. Гормоны щитовидной железы стимулируют состояние лимфоидных гормонов, определяют интенсивность энергетического обмена и обеспечение тканей кислородом, регулируют кроветворение, обладают антиоксидантными свойствами [9]. Следствием подобного многообразия процессов с участием гормонов щитовидной железы является изменение широкого спектра физиологических событий при нарушениях тиреоидного гомеостаза любого генеза, в том числе и происходящих под влиянием развивающейся опухоли.

Не менее значимыми в аспекте исследуемой нами патологии представляются обнаруженные у гормонов щитовидной железы свойства влиять на клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, что позволяет рассматривать их в качестве возможных участников процесса опухолегенеза. Так, у тироксина выявлена высокая антипролиферативная и апоптозная активность в отношении некоторых опухолевых клеток, в том числе и в отношении клеток рака молочной железы [1, 4]. Помимо этого данные гормоны участвуют в реакциях синтеза половых стероидов в ткани молочной железы, что может играть важную роль в процессах генеза и роста злокачественных новообразований молочной железы.

Кортизол является основным в количественном отношении глюкокортикоидным гормоном надпочечников и оказывает влияние почти на все ткани организма, выступая в качестве многоцелевого клеточного, тканевого и органного биорегулятора [8]. Как и тиреоидные гормоны, кортизол контролирует скорость клеточной пролиферации и апоптоза [10], в эксперименте у него выявлена антипролиферативная активность в отношении клеток рака молочной железы [2]. В связи с вышесказанным, мы исследовали уровень гормонов щитовидной железы и кортизола в крови больных раком молочной железы и при сочетании рака молочной железы с миомой матки.

Исследование содержания тироксина Т4, трийодтиронина Т3, тиреотропного гормона ТТГ, кортизола было проведено в периферической крови перименопаузальных женщин в возрасте от 48 до 52 лет. 43 больных раком молочной железы (T2N0M0, T2N1M0) составили контрольную группу и 36 больных с синхронно развивающимся раком молочной железы (T2N0M0, T2N1M0) и миомой матки составили основную группу. В качестве контроля исследовали периферическую кровь 20 здоровых женщин соответствующего возраста. По гистологической структуре все злокачественные новообразования молочной железы представляли собой аденокарциномы преимущественно умеренной степени дифференцировки.

Определение уровня тироксина Т4, трийодтиронина Т3, тиреотропного гормона ТТГ, кортизола проводили методом ИФА с помощью наборов группы компаний «Биохиммак».

Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. Было установлено, что у всех пациенток контрольной группы уровень свободной формы Т4 был достоверно снижен в среднем на 24,6 %. Содержание свободного Т3 оказалось ниже показателя у здоровых женщин на 34,2 %. Выявленное снижение у больных концентрации свободных форм гормонов может быть обусловлено, прежде всего, снижением белоксинтезирующей функции печени, в которой осуществляется образование аполипопротеина (таблица 1).

Содержание тиреоидных гормонов и кортизола в крови больных раком молочной железы

источник

  • Анализ крови на гормоны щитовидной железы
  • Гормоны щитовидки у женщин, мужчин и детей
  • Какие сдают гормоны щитовидной железы?
  • Как проверить щитовидку на гормоны?
  • Нормы гормонов щитовидной железы у женщин и мужчин (расшифровка, таблица)
  • Гормоны щитовидной железы: норма и патология

Для лечения щитовидки наши читатели успешно используют Монастырский чай. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…

Для обывателя под этим термином, как правило, подразумеваются все анализы, которые связаны с работой и заболеваниями щитовидной железы. Но среди всех показателей лишь два являются гормонами щитовидной железы. Остальные — это гормоны других желез, либо вообще гормонами не являются.

Много кто сдавал анализ на гормоны щитовидной железы, а особенно это касается женщин, потому что патология щитовидной железы в основном встречается у прекрасной половины. Но мало кто задумывался, что означают те или иные показатели.

Многие считают, что к гормонам щитовидной железы относятся следующие показатели: ТТГ (тиреотропный гормон), Т3 (трийодтиронин), Т4 (тироксин), антитела к ТПО, к ТГ, к рецепторам ТТГ. Что обозначает каждый их них? Рассмотрим по порядку и остановимся на истинных гормонах щитовидки, а о других показателях вы узнаете в отдельных статьях.

  1. Непосредственно к анализам на гормоны щитовидной железы относятся следующие показатели: общие Т3 и Т4 и свободные Т3 и Т4.
  2. ТТГ (тиреотропный гормон) — это гормон гипофиза, который оказывает регулирующее действие на синтез гормонов щитовидной железы.
  3. Антитела к ТПО (тиреопероксидазе) и антитела к ТГ (тиреоглобулину) — это не гормоны, а белки, которые синтезируются иммунной системой. Это антитела к белкам и ферментам, которые участвуют в синтезе тиреоидных гормонов.
  4. Антитела к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) — это белки, синтезируемые иммунной системой, которые обладают эффектами ТТГ и конкурентно связываются с рецепторами на клетках щитовидной железы.

Гормоны железы в виде бабочки ничем не отличаются у мужчин, у женщин и детей. Отличие есть только в нормах у взрослых и детей. Нормы показателей мы рассмотрим чуть ниже, а сейчас чуть подробнее о каждом веществе.

Тиреоидные гормоны Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин) — это гормоны щитовидной железы, которые в сыворотке крови у любого человека находятся в двух состояниях:

Так же и в лаборатории определяют свободные и общие фракции гормонов.

Связанные с белками фракции гормонов

В связанном с белками состоянии находится более 99 % всего количества гормонов. Когда гормоны связаны с белками, они не активны, т. е. не могут оказывать свое биологическое действие тиреоидных гормонов. Концентрация связанных гормонов может меняться в зависимости от множества факторов и состояний. Уровень связанных гормонов входит в состав лабораторного показателя «общая фракция Т3 и Т4».

Вот некоторые факторы, которые повышают либо понижают связывание гормонов с белками.

  • Салицилаты
  • Барбитураты
  • Фуросемид
  • Андрогены
  • Анаболики
  • Глюкокортикоиды
  • Генерализованные заболевания
  • Поражения почек
  • Беременность
  • Период новорожденности
  • Эстрогены и оральные контрацептивы
  • Инфекции и хронический гепатит
  • Цирроз печени
  • ВИЧ
  • Порфирия
  • Некоторые генетические заболевания

Т. к. этот показатель довольно часто меняется под действием множества факторов и состояний, даже при заболеваниях, не связанных со щитовидной железой, он в настоящее время диагностически незначим, но иногда его все же назначают. Вероятно из-за незнания.ъ

В основном назначается анализ на свободный Т4 и свободный Т3. Это гормоны, которые находятся в крови в свободном состоянии, и их уровень не зависит от внешних факторов. Он всегда постоянен. Поэтому отражает более реальную картину работы щитовидной железы.

Свободные фракции гормонов

Эффекты гормонов щитовидной железы осуществляются за счет свободного Т3, свободный Т4 — это транспортная форма, которая превращается в Т3 по мере надобности. Около 30 % Т4 превращается в Т3.

В сыворотке крови они находятся в малом количестве по сравнению с общими фракциями гормонов: 0,03 % — св. Т4, 0,3 % — св.Т3. Гормон Т3 в 3 раза активнее по биологическому действию, чем Т4.

Период полураспада Т4 — 7 дней, Т3 — в течение 6 часов.

Т3 очень изменчив на протяжении суток, а также его колебания могут зависеть от таких показателей, как:

  1. возраст
  2. хронические тяжелые заболевания
  3. синдром низкого Т3
  4. синдром эутиреоидной патологии

Поэтому в большинстве случаев рекомендуют сдавать только свободный Т4. В настоящее время используются различные методики определения гормонов щитовидной железы. Поэтому в разных лабораториях нормы этих показателей разные. Самый популярный метод анализа на гормоны щитовидной железы — ИФА-метод.

Какой-то специальной подготовки не требуется. Забор крови всегда натощак и не курить за 3-4 часа до процедуры. Если вы принимаете препараты тироксина, то следует в этот день перенести прием после сдачи анализов.

Как мы говорили выше, разные лаборатории используют различные тест-системы для определения концентрации гормонов в крови. Поэтому самой точной информацией будет та, что указана на вашем бланке в столбике «референсные значения». Но ориентировочно нормы гормонов можно изобразить в виде таблицы:

Как перевести в нанограммы на децилитр (нг/дл)?

нг/дл = пмоль/л разделить на коэффициент 12,87

Эти два показатели изменяются в одну сторону: либо повышаются, либо понижаются. Степень изменения каждого может быть разная, но направление всегда будет одинаковое.

Если гормоны щитовидки повышены

Эта ситуация всегда говорит о состоянии — тиреотоксикоз, т. е. повышенной работе щитовидной железы. Причин для этого очень много и мы не можем осветить все в этой статье. Можете воспользоваться поиском по сайту.

Если гормоны щитовидной железы понижены

В этом случае речь идет всегда о низкой функции железы, т. е. о гипотиреозе, который также может быть разным: первичным и вторичным. Ищите статьи на эту тему по сайту.

Норма гормонов после удаления щитовидной железы

После удаления уровень гормонов щитовидной железы поддерживается, как правило, назначением синтетического аналога тироксина. С его помощью можно держать уровень гормонов крови в норме.

Рекомендуем подписаться на новости с блога, чтобы получать новые статьи, касаемые щитовидной железы и общего здоровья.

Обследование ПЭТ-КТ позволяет заметить серьезные недуги на самых ранних стадиях.

На что способна диагностика, как устроен механизм компьютерной позитронно-эмиссионной томографии?

Пациентам будет полезно узнать о том, как подготовиться к процедуре, как она проходиться и кому противопоказана.

Позитронно-эмиссионной компьютерной томографией называют процедуру, при которой получают послойное изображение внутренних органов пациента.

В результате диагностики получается снимок, который показывает очаги малигнизации.

Для лечения щитовидки наши читатели успешно используют Монастырский чай. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…

Этот вид обследования назначают для того, чтобы:

  1. Отследить состояние пациентов с предраковыми болезнями или с высокой предрасположенностью к раку.
  2. Как можно раньше обнаружить зарождающийся рак щитовидки.
  3. Точно оценить, насколько распространилась раковая опухоль.
  4. Найти подходящее место для биопсии – забора злокачественных тканей для анализа под микроскопом.
  5. Спланировать лучевую терапию раковых пациентов.
  6. Оценить, насколько эффективно протекает лечение пациента с раком щитовидной железы.
  7. Выявить рецидивы злокачественных опухолей.

Методика ПЭТ-КТ помогает выявить раковые метастазы:

  • в лимфоузлах;
  • в паренхиме щитовидной железы;
  • в окружающих мягких тканях.

Этот способ диагностики применяют при распространенном раке для того, чтобы узнать не затронул ли патологический процесс мозг и сердце пациента.

  • проверить приток крови к сердцу;
  • оценить урон, нанесенный сердечным приступом, раком или инфарктом миокарда;
  • определить, каким участкам сердца понадобится лечение ангиопластикой или коронарным шунгированием;
  • обнаружить патологии мозга, в том числе метастазы.

В отличие от других методов визуализации, ПЭТ-КТ оказывается информативной уже на ранней стадии зарождения злокачественного узла щитовидной железы.

Томография находит опухоли размером в 5 мм.

В 7 случаях из 10 к лечению приступают сразу же, нет нужды в других анализах.

Первая из них, ПЭТ, применяется для того, чтобы найти в организме раковые клетки и определить численность колонии.

Пациентам внутривенно вкалывается жидкость-тестер, которая содержит радиоактивные изотопы.

Эти маркеры накапливаются в тканях, пораженных раком и помогают визуализировать клиническую картину.

Аппарат для ПЭТ-КТ напоминает гигантский кокон. Мобильная кушетка, на которую ложится пациент, скользит в туннель сканера.

Рентген ускоренно вращается вокруг тела пациента, фиксируя слои органов: сканер ПЭТ воспринимает радиацию.

Потом изображения накладываются друг на друга, и получается четкая и детализированная карта.

На основании этой карты врач может понять характер и локализацию злокачественного образования щитовидной железы.

Пациентам внутривенно вкалывается жидкость-тестер, которая содержит радиоактивные нуклиды.

Один из самых популярных — это С11-холин, который применяется при распространенном раке и помогает выявить:

  • опухоли печени;
  • опухоли мозга;
  • очаги малигнизации в предстательной железе.

Другой тестер, тоже применяемый при распространенном раке, называется фтордезоксиглюкоза.

Медики сокращаю название до ФДГ.

Это вещество помогает находить и отслеживать:

опухоли молочной железы; рак пищевода;
лимфому Ходжкина; рак легких;
меланому; колоректальный рак;
опухоли в районе головы и шеи.

Помимо этого, ФДГ помогает обнаружить рак щитовидки.

Период полураспада этого вещества составляет приблизительно 3 часа 30 минут – этого хватает, чтобы провести информативную ПЭТ-КТ.

Вводимой при ПЭТ-КТ дозы перечисленных веществ недостаточно, чтобы причинить вред организму.

Если не забывать об обильном питье, спустя 2 дня радиофарм препараты полностью вымываются из тела.

Побочных эффектов процедура не имеет.

Исследование ПЭТ-КТ может навредить пациентам только в следующих случаях:

  • Пациент болен сахарным диабетом, болезнь не скомпенсирована. Исключены тестеры с фтордезоксиглюкозой, перед процедурой требуется скорректировать уровень глюкозы в крови. Исследованию не подлежат диабетики с глюкозой, превышающей 20 ммоль/л. Если сахара ниже, но не достигают нормы в 6 ммоль/л, эндокринолог может позволить обследование.
  • У пациентки подозрение на беременность. Радиоактивные вещества нарушат развитие зародыша.
  • Диагностирована тяжелая почечная недостаточность или есть подозрение на эту патологию.

Результаты сканирования с высокой вероятностью будут искажены, если:

  • Организм подвержен воспалениям: абсцессам, инфекциям. Маркеры реагируют не только на раковые опухоли, но и на зараженные ткани.
  • Пациент находится в процессе курса химиотерапии.
  • Не прошло 4 недель после хирургического вмешательства.
  • Не прошло 4 недель с момента биопсии.
  • Лучевая терапия проводилась менее чем 3 месяца назад.

Чтобы после временных противопоказаний пройти диагностику и получить точные сведения, нужно выждать срок, оговоренный с радиотерапевтом.

Позитронно-эмиссионную компьютерную томографию назначают для того, чтобы подтвердить диагнозы, выявить стадии развития, а также повторное возникновение многих онкологических заболеваний.

Информативность и польза ПЭТ доказана в случае:

лимфомы и меланомы;
рака пищевода;
головных и шейных опухолях;
рака молочной железы;
солитарных узлов в легочной ткани;
колоректального рака;
немелкоклеточного рака легких.

Что касается рака щитовидки, то ряд эндокринологов ставит под сомнение необходимость ПЭТ.

В 90% случаев, процедура назначается пациентам, прошедшим радикальную тиреоидэктомию, для того, чтобы обнаружить появление метастаз в других органах.

  • классификация рака по TNM;
  • прием лекарств от хронических болезней;
  • аллергия на йод;
  • аллергия на обезболивающие, многие анестетики вступают в лекарственное взаимодействие и могут повлиять на контрастное вещество тестера;
  • болезни, которые затрудняют диагностику, не позволяют пациенту провести полчаса в положении лежа на спине, с поднятыми руками.

Назначая процедуру, лечащий врач должен правильно заполнить установленную форму направления на ПЭТ-КТ.

Одеваться, отправляясь на процедуру, следует тепло и комфортно, чтобы ничего не мешало.

Металлическую бижутерию перед посещением кабинета томографии снимают.

Рекомендации, которые дают врачи для тех, кому назначена ПЭТ-КТ:

  1. 3 суток до томографии алкоголь под запретом.
  2. Энергетики, кофе и чай исключают из рациона за сутки до ПЭТ-КТ.
  3. Накануне сканирования обязательно обильное питье – это ускорит вывод радиоактивных частиц из тела.
  4. В течение 6 часов перед процедурой можно есть только легкую пищу.
  5. Перед обследованием нужно выспаться.
  6. Исследование проходят натощак, потому перед ним нельзя даже пить. Однако с собой разрешается взять литр питьевой воды.

За двое суток перед ПЭТ-КТ с холином пациент должен воздерживаться от:

яичных продуктов и яиц, овсянки, шпината.

Важно не забыть взять с собой пакет документации. В центре диагностики не обойтись без:

  • медицинского полиса;
  • правильно заполненного терапевтом направления на обследование;
  • паспорта или свидетельства о рождении;
  • итогов МРТ, результатов УЗИ;
  • выписки из медицинской карты.

В ряде случаев требуются также свежие, не старее 2 недель, показатели анализа крови с проверкой на эндогенный креатинин.

За выведение радиации отвечают в том числе и почки, поэтому данные о креатинине помогут выявить противопоказания.

Направление на такое исследование выдает нефролог или терапевт.

Прибывают ПЭТ-КТ за 15 минут до установленного времени.Перед процедурой нужно добровольно подписать согласие на медицинское вмешательство.

Для начала пациенту вводят радиофармпрепарат, который около часа распределяется по телу и усваивается тканями.

В течение этого времени запрещено двигаться, а то действие маркера замедлится.

Потом необходимо помочиться, чтобы вывести лишнюю радиацию. Далее пациента помещают внутрь сканера.

Иногда во время проверки пациентам позволяют слушать музыку.

Общее время исследования – около 2 часов. Длительность зависит:

  • от площади сканирования;
  • от того, что показывает томография;
  • от оборудования.

В процессе сканирования нужно сохранять неподвижность, тело пациента должно быть расслаблено.

Если учесть время, уходящее на оформление документов и на обработку результатов ПЭТ-КТ, в центре диагностики можно провести до 6 часов.

Сразу или спустя 72 часа после диагностики ее результаты в печатном или в электронном виде отдают на руки пациенту.

Чтобы понять, что значит такое заключение, нужно обратиться к радиологу.Для того чтобы назначить лечение, с итогами ПЭТ-КТ посещают медицинскую консультацию.

источник

«Рак молочной железы и персики, какая связь?»
Персики вызывают прекращение роста кровеносных сосудов, останавливают метастазы опухоли и вызывают гибель раковых клеток.

«Левотироксин и рак легкого»

Прием синтетического препарата гормона щитовидной железы

Левотироксина повышает риск появления рака легкого.

Галина Лушанова имеет высшее образование (окончила НГУ по специальности цитолог-генетик), к.б.н. по специальности фармакология. Прошла обучение по диетологии, является действительным членом сообщества «Диетологи России». Ведет блог «Пища и Здоровье» с 2011г. Организатор Первой в России онлайн школы «Пища и Здоровье»

Подпишитесь на новости блога

Добрый день, Галина! Спасибо за статью, очень полезная информация. В 2015 году у меня удалили щитовидную железу (рак), сейчас стремительно нарастают проблемы с грудью. Не подскажете, как рассчитать необходимую дозу йода в случае отсутствия щитовидной железы?

Добрый день, Галина! Спасибо за статью, очень полезная информация. Но как рассчитать необходимую дозу йода в случает отсутствия щитовидной железы? В 2015 году у меня удалили щитовидную железу (рак), сейчас стремительно нарастают проблемы с грудью, хотелось бы попытаться предотвратить..

Елена! Если Вы хотите принимать добавку, то лучше обратиться к врачу в Вашей ситуации. Но Вы можете принимать продукты, содержащие йод. Вот ссылка на статью «продукты содержащие йод» https://pishhaizdorove.com/produkty-soderzhashhie-jod/.

Читайте также:  Данные 2008 года по раку молочной железы

Елена! Я Вам уже ответила на этот вопрос. Есть продукты содержащие йод https://pishhaizdorove.com/produkty-soderzhashhie-jod/

Улучшить кожу и устранить морщины на лице поможет …

Можно ли пить воду во время еды? Такой …

Вы слышали о чистке желчного пузыря? О том, …

9 мая — День Победы. Великий праздник для …

Здоровое питание — «горячая тема» для обсуждения. О …

Есть плесень в доме? Вы же знаете, что …

Для лечения диабета 2 типа лекарства не нужны? …

Гипертоники! Вы знаете, что льняное семя снижает давление? …

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В статье представлен современный взглядна проблему субклинического гипотиреоза

Для цитирования. Шестакова Т.П. Субклинический гипотиреоз – современный взгляд на проблему // РМЖ. 2016. No 1. С. 6–8.

Повышенный интерес к субклиническому гипотиреозу (СКГТ) обусловлен тем, что распространенность этого заболевания гораздо выше, чем распространенность манифестного гипотиреоза [1–3]. СКГТ – это состояние, при котором выявляются повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальный уровень тиреоидных гормонов (Т3 и Т4). Какие-либо специфические для гипотиреоза симптомы обычно отсутствуют [4].
Хорошо известно, что между тиреоидными гормонами и ТТГ существует обратная отрицательная связь. Тогда возникает вопрос, каким образом при нормальном уровне тиреоидных гормонов происходит растормаживание ТТГ и повышается его уровень в крови.
По данным S. Andersen et al., индивидуальный уровень Т4 изменяется в более узком диапазоне, чем нормальные значения для общей популяции. Поэтому отклонение от индивидуальной нормы, даже если оно происходит в пределах референсных значений, проявляется заметным повышением уровня ТТГ [5, 6].

Эпидемиология и этиология СКГТ
Распространенность СКГТ изучалась в нескольких крупных исследованиях и, по разным данным, составляет 4–15%. В Викгемском исследовании (Великобритания), в котором принимало участие 2779 человек, распространенность СКГТ, как и манифестного гипотиреоза, была выше у женщин – 8%, но и у мужчин она была довольно высокой и составляла 3,5% [3]. При обследовании 25686 человек в Колорадском исследовании (США) распространенность СКГТ без разделения по полу составила 9,5%, а в другом американском исследовании (NHANES III) при обследовании более 16 тыс. человек у 4,5% был выявлен СКГТ [1, 2].
Причиной СКГТ в подавляющем большинстве случаев является аутоиммунный тиреоидит. Однако могут быть и другие причины повышения уровня ТТГ, причем в некоторых случаях изменения носят обратимый характер, и происходит полное восстановление функции щитовидной железы. К таким причинам относятся подострый и бессимптомный тиреоидиты, период выздоровления после тяжелых заболеваний. Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут изменять функцию щитовидной железы, вызывая развитие субклинического или манифестного гипотиреоза. К ним относятся препараты лития, которые нарушают секрецию тиреоидных гормонов, и амиодарон, воздействие которого на щитовидную железу разнопланово, но СКГТ развивается вследствие лекарственного тиреоидита [7].
Кроме этого, в исследованиях было показано, что на уровень ТТГ влияют старческий возраст (старше 80 лет), ожирение и некоторые состояния, нарушающие циркадный ритм, такие как ночная работа, депрессия и тревожное расстройство [7]. В исследовании NHANES III медиана ТТГ (2,5 и 97,5 персентили) для возраста 20–29 лет составила 1,26 (0,4–3,56) мЕд/л, что соответствует в основном принятым нормальным значениям, тогда как для возраста ≥80лет – 1,9 (0,33–7,5) мЕд/л [1]. Таким образом, частота СКГТ может оказаться завышенной у лиц старческого возраста.
Данные о взаимосвязи уровня ТТГ и индекса массы тела (ИМТ) противоречивы [8, 9]. Не доказана четкая зависимость массы тела от уровня ТТГ. В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования по влиянию заместительной терапии левотироксином натрия на ИМТ. Но обратная зависимость уровня ТТГ от ИМТ показана во многих исследованиях. Janssen I. продемонстрировал снижение уровня ТТГ до нормальных показателей у 87% больных СКГТ и ожирением 3-й степени после бариатрической операции [10]. Похожий результат был получен Abu-Ghanem Y. et al., но только у больных с ожирением и нормальной тиреоидной функцией. При снижении ИМТ после продольной резекции желудка с 42,4 до 32,5 кг/м2 отмечалось снижение уровня ТТГ в пределах референсного интервала без изменения уровня св. Т4 [11].

Прогрессирование СКГТ в манифестный гипотиреоз
Так как СКГТ можно рассматривать как начальную фазу манифестного гипотиреоза, интересен вопрос о скорости снижения функции щитовидной железы и прогрессирования СКГТ в манифестный. В Викгемском исследовании было показано, что скорость прогрессирования в манифестный гипотиреоз зависит от наличия антитиреоидных антител. У больных с повышенным уровнем ТТГ, но нормальным титром антител к тиреопероксидазе (ТПО) манифестный гипотиреоз развился у 33% больных за 20 лет наблюдения. В случае сочетания повышенного уровня ТТГ и высокого титра антител к ТПО скорость прогрессирования составила 4,5% в год, и через 20 лет наблюдения манифестный гипотиреоз был диагностирован у 55% больных [3]. Кроме антител скорость прогрессирования СКГТ в манифестный зависит от исходного уровня ТТГ, который был выявлен при первичном обследовании. Так, Huber G. показал, что если уровень ТТГ исходно был >12 мЕд/л, то более 75% женщин в течение 10 лет перешли в группу манифестного гипотиреоза, тогда как при исходном повышении уровня ТТГ до 6мЕд/л уровень тиреоидных гормонов сохранялся в пределах нормальных величин [12]. Таким образом, повышенный титр антитиреоидных антител и исходный уровень ТТГ >10 мЕд/л являются факторами риска ускоренного прогрессирования СКГТ в манифестный гипотиреоз.

Клинические проявления СКГТ
С учетом названия – «субклинический гипотиреоз» не предполагается наличие клинических проявлений у больного. Однако учитывая неспецифичность и многочисленность проявлений гипотиреоза, следует отметить, что те или иные симптомы можно обнаружить и у больного с СКГТ, и у лиц, не страдающих какими-либо заболеваниями щитовидной железы. С другой стороны, если принять гипотезу, что уровень ТТГ повышается вследствие снижения уровня тиреоидных гормонов до показателя ниже «индивидуальной нормы», то у больных могут появляться симптомы гипотиреоза. Но в таком случае это уже не субклинический, а явный гипотиреоз, критерии которого пока не вписываются в принятые стандарты. В частности, в Колорадском исследовании было выявлено, что такие симптомы, как сухость кожных покровов, утомляемость, прибавка массы тела, отеки лица, плохая переносимость холода, ухудшение памяти встречались чаще у больных с СКГТ. То есть с вышеуказанной точки зрения не вполне обоснованно использование в названии заболевания термина «субклинический» [2]. В связи с этим W.M.Wiersinga предложил выделять 1-ю степень гипотиреоза вместо субклинического [13]. При СКГТ у лиц молодого возраста выявляемые характерные симптомы легче отнести к проявлениям гипотиреоза, чем у пожилых, у которых даже признаки возраста «симулируют» клинику гипотиреоза (слабость, вялость, сухость кожи и др.).

СКГТ и сердечно-сосудистая система
Особый интерес вызывает влияние СКГТ на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Данные отдельных исследований по влиянию СКГТ на липидный профиль противоречивы. Однако метаанализ подтвердил связь между уровнями ТТГ и холестерина, причем повышение уровня ТТГ сопровождается повышением атерогенных фракций липидов, что способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [14]. Было показано, что назначение заместительной терапии при СКГТ приводит к снижению уровня липидов на 5–7%, что, в свою очередь, сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых событий на 15% [15].
В течение последних 10 лет были опубликованы результаты нескольких исследований, которые продемонстрировали ассоциацию СКГТ и сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смертность. В метаанализе N. Rodondi, объединившем данные более 55тыс. больных, выявлено, что риск ССЗ и смертности коррелировал с уровнем ТТГ. Риск повышался у больных с ТТГ>7 мЕд/л, а при ТТГ 10,0–19,9 мЕд/л риск развития ССЗ был повышен в 1,89 раза (95% CL 1,28–2,8), а риск сердечно-сосудистой смертности – в 1,58 раза (95% CL 1,1–2,27) [16]. С. McQuade выявил зависимость риска сердечно-сосудистых событий не только от степени повышения ТТГ, но и от возраста больного. По данным его исследования, в группе больных с СКГТ и манифестным гипотиреозом сердечно-сосудистые события встречались статистически чаще, причем различия с группой контроля были выявлены только у больных моложе 65 лет [17]. Таким образом, к настоящему моменту накоплено довольно много данных о негативном влиянии СКГТ на сердечно-сосудистую систему и увеличение смертности от сердечно-сосудистых событий у больных с повышенным уровнем ТТГ. С другой стороны, данных о положительном влиянии заместительной терапии на смертность явно недостаточно. S. Razvi в проспективном исследовании показал снижение риска сердечно-сосудистых событий в группе относительно молодых больных с СКГТ после назначения заместительной терапии (HR0,61, 95% CI, 0,39–0,95) [18].
С помощью инструментальных методов обследования больных СКГТ выявлена ассоциация повышенного уровня ТТГ и диастолической дисфункции, уменьшенного напряжения левого желудочка в систолу, увеличения периферического сопротивления сосудов, эндотелиальной дисфункции [19]. В интервенционных исследованиях было показано, что эти показатели улучшались после проведенного лечения СКГТ [20]. Но в настоящее время недостаточно данных, подтверждающих обратное развитие выявленных изменений на фоне заместительной терапии.
Так как при гипофункции щитовидной железы наблюдаются задержка жидкости, нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка, то закономерно изучение взаимосвязи СКГТ и сердечной недостаточности, хотя точные механизмы развития и прогрессирования сердечной недостаточности на фоне СКГТ до конца не изучены. В крупном когортном исследовании было показано, что персистенция повышенного уровня ТТГ ассоциирована с высоким риском развития сердечной недостаточности в течение 3 лет в группе больных с факторами риска ССЗ. Особенно высокий риск прогрессирования сердечной недостаточности и смертности от нее был выявлен у больных СКГТ в старческом возрасте (старше 80 лет) с наличием госпитализации по поводу сердечной недостаточности в анамнезе [21]. С. Rhee показал увеличение сердечно-сосудистой смертности у больных с СКГТ и сердечной недостаточностью (OR 1,44 (95% CI 1,01–2,06), p=0,03), тогда как при ее отсутствии отличий от группы с нормальной функцией щитовидной железы не было [22].

СКГТ и когнитивная функция
Данные о влиянии СКГТ на когнитивную функцию во многом противоречивы. В отношении депрессии, снижения памяти отрицательное воздействие выявлено только при манифестном гипотиреозе. Но в опубликованном в 2015 г. G. Pasqualetti систематическом обзоре и метаанализе показано увеличение риска деменции у больных с СКГТ моложе 75 лет (OR 1,81 (95% CI1,43–2,28), p 10 мЕд/л, то состояние расценивается как манифестный гипотиреоз даже при нормальном уровне св.Т4, и назначается полная заместительная доза левотироксина натрия (Эутирокс®, фирма «Мерк») исходя из 2,3 мкг на 1 кг массы тела [27, 28].
В отсутствие беременности вопрос о лечении СКГТ решается индивидуально. Прежде всего необходимо учитывать возраст больного. У больных пожилого и старческого возраста тактика выжидательная, т. к. нет данных, доказывающих положительное влияние заместительной терапии на продолжительность жизни у этой категории больных. Только у больных с уровнем ТТГ >10 мЕд/л в сочетании с сердечной недостаточностью может быть рассмотрен вопрос о назначении терапии с целью снижения риска повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и снижения смертности от нее.
У больных среднего и молодого возраста врач должен оценить наличие типичных для гипотиреоза жалоб, повышенного титра антитиреоидных антител, факторов риска ССЗ и исходный уровень ТТГ. В случае наличия жалоб, учитывая их неспецифичность, можно провести пробное лечение левотироксина натрием (Эутирокс®) в течение 3 мес. для оценки связи их с повышенным уровнем ТТГ. Если после нормализации уровня ТТГ симптомы сохраняются, то необходимо искать другие причины их возникновения. Но у части больных (около 30%) симптомы исчезают на фоне заместительной терапии. В случае выявления факторов риска ССЗ, высокого титра антитиреоидных антител и повышения уровня ТТГ>10–12 мЕд/л лечение носит постоянный характер с возможным изменением дозы по мере прогрессивного снижения собственной функции щитовидной железы. Доза заместительной терапии левотироксином натрия (Эутирокс®) рассчитывается исходя из 1,6 мкг на 1 кг массы тела [28]. Оценка эффективности лечения основана на определении уровня ТТГ, который должен быть в пределах нормальных величин. В большинстве случаев лечение начинается с назначения полной рассчитанной дозы левотироксина натрия, за исключением больных с ишемической болезнью сердца, для которых безопасным будет постепенное увеличение дозы с 25 мкг/сут.
Таким образом, в настоящее время СКГТ, безусловно, можно считать болезнью, а не лабораторным феноменом. Накопленные научные данные расширяют показания к назначению заместительной терапии больным с СКГТ. Однако абсолютным показанием к лечению по-прежнему является беременность (и ее планирование), а в остальных случаях решение принимается индивидуально.

источник

Причины повышения тиреотропного гормона обусловлены нарушением функции щитовидной железы.

Одним из важных катализаторов патологического процесса щитовидки является недостаточное поступление йода в организм человека, и развития на его фоне диффузного нетоксического зоба.

Заболевания щитовидной железы также могут быть вызваны другими факторами:

  • Генетические – хромосомные аномалии, при которых повышается порог чувствительности к недостатку йода.
  • Бактериальные и вирусные инфекции.
  • Влияние внешних негативных факторов: лучевого облучения, канцерогенов, которые приводят к развитию опухолей щитовидной железы.

ТТГ может повышаться в сыворотке крови на некоторое время после усиленной йодотерапии.

При патологических состояниях щитовидной железы, сопровождающихся повышенным ТТГ, как правило, наблюдаются общие симптомы, характерные при снижении тиреоидных гормонов – это апатия, нарушение памяти, повышенная чувствительность к холоду, сонливость, увеличение массы тела при сниженном аппетите, отеки ног и лица, поредение волос и ломкость ногтей, запоры, бледная и холодная на ощупь кожа. Причем, данные состояния носят постоянный характер.

Симптомы, характерные для определенных состояний – деформация шеи, видимое увеличение зоба, медленная речь, покраснения и синюшность в области шеи. Вышеперечисленные признаки свидетельствуют о серьезных заболеваниях – опухолях и воспалениях щитовидной железы.

Поэтому при длительных проявлениях апатии, зябкости и необоснованных прибавках в весе необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу.

Особое значение диагностике концентрации ТТГ уделяется женщинам, главным образом, во время беременности. Это обусловлено тем, что соотношение заболеваемости гипотиреозом между мужчинами и женщинами соотносится в пропорции 1:10.

У беременных риск развития гипотиреоза возрастает с 2 до 5%, у женщин старше 50 лет – до 12%. Кроме того, значение тиреотропного гормона повышается при опухолях молочной железы.

У беременных женщин во второй половине беременности на фоне недостаточного поступления йода может развиться гестационная гипотироксинемия. Незначительное повышение ТТГ при беременностидо 4,0 мМе/л – является нормой. Также значения анализа могут увеличиваться при тяжелых эмоциональных и физических нагрузках.

Нормы концентрации тиреотропного гормона у детей меняются с возрастом. В первые 2 месяца жизни младенца данный показатель может повышаться до 10 мМе/л. До 14 летнего возраста ТТГ у детей в норме может варьироваться в пределах от 0,4 до 7 мМе/л, далее – не выше 4 мМе/л.

Концентрация тиреотропного гормона у детей постоянно меняется, поэтому анализ следует проводить в динамике. Диагностика ТТГ у детей назначается при наличии патологических симптомов. Показаниям к анализу на ТТГ в детском возрасте для выявления гипотиреоза являются следующие признаки: задержка физического и умственного развития, сонливость, холодные конечности на ощупь при нормальной температуре тела.

Если родители страдают гипотиреозом, то диагностика данной патологии у ребенка проводится неонатально во внутриутробном периоде. Анализ считается положительным, если концентрация гормона у плода превышает значения 100 мЕд/л.

Повышенный ТТГ у детей может быть при других причинах: тяжелых эмоциональных и физических расстройствах, заболеваниях надпочечников.

Лечение при повышенном тиреотропном гормоне обусловлено причиной, вызвавшей данное отклонение. Если значение ТТГ повышено на фоне опухолей и воспалительных процессов щитовидной железы, рака легкого и молочной железы, то в данных случаях требуется серьезное и длительное специфическое лечение.

Доброкачественные опухоли щитовидной железы подлежат комплексной терапии, если новообразование незначительное по размерам, то лечение производится без хирургического вмешательства. Диагностированный рак щитовидной железы подлежит лечению и характеризуется высокой выживаемостью пациентов даже при тяжелых, запущенных стадиях болезни.

При незначительном повышении гормона, вызванного образованием зоба, развившегося на фоне йододефицита, назначается терапия препаратами йода: «Йодомарин», «Йод-Актив», «Йодид», «Йодбаланс», в течение 6 месяцев. По истечению этого срока проводится повторная лабораторная диагностика и УЗИ щитовидной железы. Норма потребления йода у здоровых людей составляет для детей – 100 мкг, взрослых – 200 мкг. При йодной недостаточности доза увеличивается в два раза, соответственно: дети – 200 мкг, взрослые – 400 мкг.

При диагностированном гипотиреозе необходима заместительная терапия левотироксином, которая рассчитывается в соответствие с массой тела больного – 1,6 мкг/кг. Препарат принимают ежедневно по утрам, за полчаса до завтрака. Также назначаются препараты тиреоидных гормонов: «Эутирокс», Трийодтиронин», «Йодтирокс», «Баготирокс» и глюкокортикоиды «Преднидозол».

источник

Согласно современным концепциям, морфологическое и функциональное состояние молочных желез находится в прямой зависимости от стероидных гормонов яичников и пролактина, в меньшей степени — от гормонов щитовидной железы, коры надпочечников и поджелудочной железы.

Об этом свидетельствуют данные о наличии в клетках рецепторов этих гормонов.

Регулирующее влияние вышеперечисленных гормонов зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарной и гонадной систем.

Эти взаимоотношения настолько сложны, что не всегда удается объяснить причину «поведения» железы в норме и патологии.

Среди органов женской половой системы ведущее положение по эндокринной активности занимают яичники, различные клетки которых являются источником более чем 30 гормонов и биорегуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций.

Внутрисекреторная деятельность яичников состоит в продукции эстрогенов и прогестинов и осуществляется под контролем гипоталамуса и гипофиза. В норме в половозрелом женском организме гонадолиберин стимулирует в гипофизе продукцию гонадотропинов: преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при низком уровне эстрогенов, а при высоком — в основном лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ФСГ для яичника является стимулятором роста и пролиферации клеток гранупезы и активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция). ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза и способствует формированию желтого тела. Оба гонадотропина через специфические рецепторы семейства G-белков оказывают свое действие на продукцию яичниками ряда других гормонов.

Читайте также:  Хочется спать при раке груди

Андростендион — главный овариальный андроген (С-19-стероид). Его собственная андрогенная активность чрезвычайно мала, а сам он преобразуется в эстрогены, в основном яичником, а также жировой тканью и другими органами. В связи с этим необходимо отметить, что в организме здоровых женщин единственным эндогенным источником андрогенов служит кора надпочечников. Физиологическая роль андрогенов в половой системе женщин заключается в активации скорости синтеза белков в матке и яйцеводах.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) в нормальном женском организме синтезируются из андрогенов. Эстрогены представлены образуемым из андростендиона эстроном (Е1) и из тестостерона — эстрадиолом (Е2). Из Е1 и Е2 в печени и жировой ткани может формироваться эстриол (ЕЗ). Биологическая активность Е1/Е2УЕЗ соотносится, примерно, как 1/10/3.

У женщин детородного возраста преобладает Е2, синтезируемый фолликулом и желтым телом. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, доминирует Е1. который образуют адипоциты и другие экстраовариапьные ткани. Печень — главный орган катаболизма эстрогенов. При ее функциональных нарушениях может развиваться относительная гиперэстрогенемия.

Эстрогены — гормоны-индукторы генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков, стимуляцию роста матки. Эстрогены также стимулируют пролиферативные процессы в эпителии системы протоков молочных желез путем активации синтеза ДНК.

В связи с этим, гиперастрогенемия является фактором риска для развития миом матки и рака молочной железы. Кроме того, эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарных хрящей и останавливают рост тела в длину у девушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

Прогестины (С-21-стероиды) в организме женщины представлены прогестероном и 17-гидроксипрогестероном В основном их вырабатывает желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции), где биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах.

В норме прогестины осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации: активируют секрецию желез эндометрия, ингибируют сокращения миометрия и др. В молочных железах прогестины стимулируют рост эпителиальных клеток в дольках железы.

Интегральной характеристикой ритмических эндокринных взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки служит овариально-менструальный цикл. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов, связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодотворения яйцеклетки, с другой — для сохранения и развития зиготы.

Циклизм заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулезе) и лютеальной фазы, когда остатки разорванного при овуляции зрелого фолликула (желтое тело) насыщают организм прогестероном. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать специфические фазовые изменения.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-овариального аппарата и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности (климактерического периода). За всю предстоящую жизнь половозрелой женщины только немногим более 400 яйцеклеток будет использовано в цикле.

Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетий процессе самообновления сперматогенного эпителия яичек, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, у женщин, даже идеального здоровья, это число шансов ограничено всего лишь сотнями Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивает то обстоятельство, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка.

Поэтому, частота женского и мужского бесплодия, практически, одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов, продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофизарных гонадотропинов — наоборот, значительно возрастает.

Изложение происходящих под влиянием гормонов изменений в контролируемых ими органах-мишенях (молочная железа, матка, яичники) позволит лучше понять основные принципы проведения гормональной терапии при раке этих органов Периодически повторяющиеся колебания активности гипоталамуса, гипофиза и яичников и соответствующие им функционально-морфологические изменения в органах-мишенях в норме сводятся к следующему (рис. 9.28).


Рис. 9.28. Ритмические гормональные и физиологические изменения в яичниках, матке и молочных железах при овариально-менструальном цикле [Уайт А. и соавт. 1981; Пищулин А.А., 1991].

В начале очередного цикла, под влиянием гонадолиберина, усиливаются секреция фолликулостимулирующего гормона и, с некоторым отставанием по фазе, — лютеинизирующего гормона. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов (от 3 до 30 за один раз) начинает созревать и расти.

Обычно, из этой группы лишь один проходит стадии первичного, вторичного и третичного (граафов пузырек) фолликула и дает начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликулярной и лютеальной фаз.

В это же время, ЛГ (при участии фолликулостимулирующего гормона) стимулирует в фолликулах синтез андрогенов и их превращение с участием фермента ароматазы в эстрогены. В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы.

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет (пролиферативная фаза развития эндометрия). В молочных железах эстрогены прогрессивно (до окончания цикла) стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток протоков.

В самом яичнике эстрогены стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, вследствие чего появляется опережающий в росте все прочие доминантный фолликул, в котором лютеинизирующий гормон стимулирует, помимо андрогенов, продукцию эстрогенов и, особенно, — прогестерона.

В середине цикла (на 11-13 день) граафов пузырек разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию Создается возможность ее оплодотворения.

Остаток фолликула превращается в желтое тело. Клетки его, под действием ЛГ и пролактина, синтезируют и выделяют эстрогены и большое количество прогестерона, который инактивирует положительный механизм обратной связи и уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона снижается.

В фазе функционирующего желтого тела под влиянием прогестерона и эстрогенов в эндометрии происходит превращение прямых желез в извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия).

Продолжаются стимулированные гормонами пролиферативные процессы в молочных железах и достигают они максимума в течение второй половины лютеиновой фазы цикла. Чрезмерная выраженность морфо-функциональных изменений в железах может быть одним из проявлений синдрома предменструального напряжения.

При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ, желтое тело, зависящее от его тройного действия, сохраняется лишь недолгое время и инволюцирует, что ведет к стремительному падению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается.

Следует менструация, которая начинается на фоне быстро снижающегося уровня прогестинов и эстрогенов и знаменует окончание трехфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

Активированные пролиферативные процессы в молочных железах также начинают уменьшаться и в период с 6 по 10 сутки от начала менструации железы находятся под наименьшим влиянием эстрогенов и прогестерона. Именно поэтому эти сроки являются оптимальным для физикального и инструментального обследования молочных желез при подозрении на различную патологию и профилактическом самообследовании.

Установлено, что более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструального напряжения, отмечаемый почти у 10% женщин, характеризуется разнообразными проявлениями.

Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомппекса, выражающаяся в тревожности, раздражительности, эмоциональной лабильности. У очень женственных пациенток с перевесом эстрогенов может быть выраженное нагрубание молочных желез. У женщин с перевесом прогестинов/андрогенов (мальчишеский хабитус) симптомы включают депрессию и боли в животе и пояснице.

По современным представлениям, в основе синдрома лежат особенности гормонального фона в конце лютеальной фазы цикла — пониженная продукция эндогенных опиатов и повышенная — пролактина, вазопрессина, ведущих к метаболические изменениям (тенденция к гипогликемии, задержка натрия и воды и др.).

Прошло уже 100 лет с тех пор. как G. Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) с помощью овариэктомии. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.

По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости РМЖ.

Патогенетическая роль эндогенных эстрогенов в развитии и прогрессировании РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений и заключается в обеспечении этапа промоции канцерогенеза (рис. 9.29). Более того, эстрогены по современным представлениям являются обязательным элементом развития рака железы.


Рис. 9.29. Роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что механизм действия эндогенных эстрогенов на раковую клетку достаточно сложный и не ограничивается прямым влиянием на рецепторы эстрогенов (ER). Помимо этого существуют аутокринные и паракринные механизмы влияния на опухолевый рост.


Рис. 9.30. Механизмы регуляции роста клеток рака молочной железы [Martin P. et al., 1993].

Как видно из рисунка 9.30, под влиянием эстрогенов происходит выделение раковой клеткой ряда факторов роста, способных стимулировать через соответствующие рецепторы собственный рост и функционирование (аутокринные факторы) или рост и функционирование соседних клеток (паракринные факторы).

Среди них наиболее изучены эпидермальный (EGF), трансформирующие — альфа (TGF-) и бета (TGF-) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и II). При этом установлено, что гормоночувствительные клетки продуцируют эти факторы в меньшем количестве, чем гормонорезистентные.

Помимо эстрогенов определенную роль в реализации эндокринологических опухолевых эффектов могут играть и другие гормоны Например, андрогены способны ингибировать рост опухоли путем непрямого эффекта на окружающие ее ткани.

Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при раке молочной железы позволяет отнести эту опухоль к гормонозависимым. При этом у 30-35% больных только с помощью этого метода можно добиться лечебного эффекта.

При огромном разнообразии методов гормонотерапии РМЖ основу их составляют два основных направления:

• прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной,
• использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.

В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического РМЖ. В таблице 9.13 представлена хронология развития этого метода.

Таблица 9.13. Этапы развития гормонотерапии рака молочной железы [Stein R. et al., 1995].

Механизмы реализации противоопухолевых эффектов гормонов при РМЖ. Принимая во внимание тот факт, что каждый отдельный вид гормонотерапии сопровождается приблизительно одинаковой частотой и продолжительностью объективных лечебных эффектов, было предположено, что в основе этого вида лечения лежит единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток рака молочной железы.

Данная гипотеза, на первый взгляд убедительно объясняющая близкую эффективность различных видов гормонотерапии одинаковым механизмом ее реализации, входит в противоречие с некоторыми хорошо известными фактами.

Так, если различные виды гормонотерапии имеют одинаковый механизм действия, то трудно объяснить лечебный эффект препаратов II линии после прогрессирования на I линии, или почему у 20% больных, негативно отреагировавших на гормонотерапию I линии, при смене препарата наблюдается положительный лечебный эффект.

Как в настоящее время считается, реализация противоопухолевого эффекта гормонотерапии при РМЖ осуществляется посредством устранения стимулирующего влияния эстрогенов на опухоль, что приводит гормоночувствительные раковые клетки к переходу в фазу покоя G0 или гибели путем аутофагоцитоза. Возможны и другие механизмы.

Так известно, что эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют «колоколообразную» кривую доза-эффект. А это означает, что они оказывают стимулирующее действие на пролиферацию клеток в физиологических концентрациях и ингибируют ее — в высоких.

Механизм подавления роста опухолевых клеток высокими дозами эстрогенов полностью не ясен, но предполагается, что в его основе лежит «разрегуляция» синтеза рецепторов эстрогенов. Считается, что аналогичным образом могут действовать андрогены и прогестины, которые также могут оказывать негативное воздействие на синтез ER, что приводит к потере их чувствительности к стимулирующему влиянию эндогенных эстрогенов.

Наряду с антиэстрогенным, некоторые методы гормонотерапии имеют дополнительные механизмы, например, через факторы роста подавляют пролиферацию раковых клеток и этим усиливают антиэстрогенное действие препарата.

Отсутствие эффекта гормонального лечения связано с гормонорезистентностью, причины которой изучены недостаточно. Предполагается, что она может быть вследствие исходного отсутствия рецепторов гормонов (ER-, PgR-), или к утрате рецепторов приводят мутации и селекция опухолевых клонов в процессе опухолевого роста и лечения.

Объясняют гормонорезистентность также гетерогенной природой РМЖ. При этом клоны опухолевых клеток, имеющие одинаковый рецепторный статус и гистологические характеристики, в силу гетерогенности по другим параметрам могут по-разному реагировать на лечение.

Современные возможности эндокринной терапии рака молочной железы достаточно эффективны и могут реализоваться различными способами, которые схематично представлены на рисунке 9.31.


Рис. 9.31. Принципиальная схема различных эндокринных воздействий при раке молочной железы.

Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, но и до настоящего времени активно используется во всем мире. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального периода (32% объективных лечебных эффектов).

Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

После прекращения менструальной функции в течение нескольких лет наблюдается падение уровня эстрогенов, но далее отмечается их медленный рост до тех пор, пока не достигнет уровня, минимального для женщин репродуктивного периода. При этом в постменопаузе изменяется соотношение фракций эстрогенов с преобладанием эстрона над эстрадиолом. Основным местом образования эстрона являются не яичники, которые постепенно атрофируются, а надпочечники и жировая ткань.

Понятно поэтому, что после овариэктомии снижение уровня эндогенных эстрогенов у больных в постменопаузе не наблюдается и попытки выполнения овариэктомии у них неэффективны. Однако также не высока (от 15 до 25%) эффективность овариэктомии и у молодых (менее 35 лет) больных.

Выключение функции яичников может быть произведено также и с помощью лучевой терапии. Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.

Поэтому, когда необходимо быстро достичь лечебного эффекта у больных с удовлетворительным общим статусом, но с выраженной клиникой заболевания, целесообразно отдавать предпочтение хирургической кастрации. У больных с незначительными клиническими симптомами или в случае противопоказаний для хирургического лечения, облучение яичников, по-видимому, можно считать методом выбора, так как не требует госпитализации и нет послеоперационных осложнений, в том числе и летальных (2,5-4,5% при овариэктомии).

В тоже время, имеющиеся данные показывают, что при метастатическом РМЖ хирургическая кастрация не эффективнее лучевой, особенно среди больных 35-45 лет, «Выключение» яичников может быть осуществлено и лекарственным способом — агонистами рилизинг-гормона.

Ранее хирургическое удаление надпочечников и гипофиза рассматривалось в качестве гормонотерапии у постмено-паузальных больных РМЖ и было популярно на Западе. Гипофизэктомия выполнялась через транссфеноидальный или через трансфронтальный доступ или путем лучевой аблации (имплантация иттрия-90 или облучение пучком протонов) Адреналэктомия производилась в двух вариантах (удаление обеих надпочечников или удаление правого с пересадкой левого в брюшную полость).

Общий их лечебный эффект мало отличался от результатов других видов гормонотерапии, а побочные эффекты (тошнота, рвота, маскулинизация, задержка жидкости) наблюдались значительно реже, чем при применении стандартной для тех пет аддитивной гормонотерапии эстрогенами и андрогенами.

Однако послеоперационные осложнения, в том числе летальность, были достаточно высокими (5,5% — после адреналэктомий и 4,0% — после транссфеноидальных гипофизэктомий). Кроме того, в ряде случаев наблюдались тяжелые хронические осложнения. Наиболее значимыми были повторяющиеся кризы Аддисоновой болезни после адреналэктомий (у 17% больных).

Гипофизэктомия сопровождалась несахарным диабетом, нарушением обоняния и менингитом. Все перечисленное явилось главной причиной ограниченного применения, а появление новых малотоксичных методов лекарственной гормонотерапии привело к полному отказу от этих видов лечения.

В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомия представляют исторический интерес, так как аналогичного эффекта удается добиться современными лекарственными препаратами (ингибиторы ароматазы, аналоги LHRH).

До появления современных препаратов эстрогенотерапия у больных в глубокой менопаузе была методом выбора. У больных репродуктивного периода эстрогены неэффективны даже в очень высоких дозах, и их применение нецелесообразно.

Механизм действия фармакологических доз эстрогенов точно неизвестен, но предполагается, что может быть связан с нарушением механизмов регуляции синтеза стероидных рецепторов. При проведении терапии эстрогенами следует учитывать, что у 20-25% больных с положительным лечебным эффектом, в последующем, при отмене препарата из-за прогрессирования процесса, может быть регрессия опухоли (феномен «регрессии на отмену»).

Именно поэтому после отмены эстрогенов по причине прогрессирования рекомендуется перед назначением другого вида лечения сделать перерыв в 1-2 месяца. Эстрогены до настоящего времени не потеряли своего значения при лечении метастатического РМЖ и могут использоваться в качестве терапии IV-V линии.

Антиэстрогены первоначально разрабатывались как противозачаточные средства. Потом обнаружилось, что они способны приводить к регрессу опухоли молочной железы посредством блокады ER. Один из них — тамоксифен — стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака молочной железы и основным — при адъювантном лечении операбельного РМЖ. Тамоксифен является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.

У постменопаузальных больных с метастатическим РМЖ тамоксифен является препаратом выбора для I линии, поскольку он достаточно эффективен как с точки зрения частоты объективных ответов (31%), так и их продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.

Кроме того, положительный лечебный ответ на терапию тамоксифеном позволяет прогнозировать после прогрессирования последующий благоприятный эффект овариэктомии. У пременопауэальных больных сопоставление тамоксифена и овариэктомии не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни их продолжительности, ни выживаемости.

А появление агонистов LHRH-рилизинг гормонов (золадекс) отодвинуло тамоксифен у больных репродуктивного периода на второй план. В настоящее время в пременопаузе этот препарат или комбинируется с агонистами LHRH-рилизинг гормонов, или назначается в качестве гормонотерапии второй линии. Как и при эстрогенотерапии, после прекращения приема тамоксифена возможны отдельные случаи регресса опухоли.

Читайте также:  Рак молочной железы у пуделя

О возможности эффекта «отмены» следует помнить у больных РМЖ, особенно а случае выраженного и продолжительного лечебного эффекта тамоксифена. Поэтому после прогрессирования не следует спешить с нялначонием нового вида терапии, особенно токсичного, у бессимптомных или малосимптомных больных. Одним из наиболее перспективных пропаратов группы ашизстрогпнов, изучаемых в настоящей время, является торамифен (фарестон).

Первоначальные исследования по применению прогестинов свидетельствовали об их неоффективности при метастатическом раке молочной железы. Однако после того, как в 70-е годы XX в. были получены новые синтетические препараты этой группы (мегейс, провара) — это мнение изменилось. При их использовании в качестве гормонотерапии I линии частота положительных лечебных эффектов достигают 30%.

Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ неизвестен. При применении прогестинов наблюдается широкий спектр эндокринологических изменений: снижаются и уровни эндогенных эстрогенов, и тканевая конверсия андрогенов в эстрогены, и секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон, ЛГ, АКТГ).

Основным является снижение уровня эстрогенов. Наряду с этим наблюдается также андрогено- и гпюкокортикоидоподобное действие. Сравнительное изучение эффективности провера, мегейса и тамоксифена не выявило преимуществ ни одного из них при одинаковой частоте побочных эффектов.

В связи с лучшей переносимостью тамоксифен остается препаратом выбора для I линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Прогестины должны использоваться в качестве II или III линии гормонотерапии. На этом этапе им отдается предпочтение перед ингибиторами ароматазы, которые обладают аналогичной эффективностью, но значительно хуже переносятся больными.

Андрогены также являются достаточно эффективными препаратами при РМЖ и с 60-х годов XX в. использовались в практической онкологии. В основе механизма действия андрогенов лежит антиэстрогенный эффект. Несмотря на многочисленные усилия, эффективный андрогенный препарат, лишенный маскулинизирующего влияния, так и не удалось синтезировать.

Препараты этой группы следует применять в качестве средств IV-V линии у больных репродуктивного периода после овариэктомии, когда исчерпаны терапевтические возможности современной химио- и гормонотерапии. Терапия андрогенами. как и другие виды гормонотерапии, проводится до начала прогрессирования опухолевого роста, а лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 6-8 недель.

В случае лечения андрогенами, как и при эстрогенотерапии, наблюдается характерный феномен на отмену препарата, переставшего оказывать терапевтический эффект.

Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. У постменопаузальных женщин биосинтез эстрогенов осуществляется не в яичниках, а преимущественно в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники), где андрогены, связываясь с ферментом ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов в постменопаузе,

Следовательно, прямое ингибирование ароматазы является основным в механизме действия ингибиторов ароматазы, представленных препаратами нескольких групп.

До последнего времени основным представителем этой группы в клинической практике оставался аминоглютетимид (ориметен, мамомит), который является конкурентным нестероидным неселективным ингибитором ароматазы.

Появление аминоглютетимида, вызывающего лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического удаления надпочечников. Однако большее значение с точки зрения эффективности этого препарата при раке молочной железы имеет ингибирование ароматазы, которое происходит при значительно более низкой концентрации препарата, чем подавление функции надпочечников.

По этой причине отождествление эндокринологического эффекта аминоглютетимида и адреналэктомии не совсем верно. После хирургической адреналэктомии наблюдается снижение уровня, как эстрона. так и андростендиона. Усредненный лечебный эффект аминоглютетимида при метастатическом РМЖ составил 31% при продолжительности 11-14 мес, что сопоставимо с другими видами гормонотерапии.

Эффективность аминоглютетимида и хирургической адреналэктомии или гипофизэктомии практически одинаковы, но оба хирургических метода более «токсичны». Поэтому появление аминоглютетимида практически вытеснило их из клинической практики. У больных в пременопаузе аминоглютетимид неэффективен, предположительно потому, что не может полностью блокировать синтез эстрогенов в яичниках.

Аминоглютетимид рекомендуется в качестве гормонотерапии II-III линии. В последние годы все большее распространение в лечении диссеминированных форм РМЖ получают селективные нестероидные фемара и аримидекс и стероидные («суицидные») инактиваторы ароматазы — форместан и аромазин.

Применение препаратов этой группы при РМЖ основано на подавлении функции гипофиза Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Стимулированное снижение уровня гонадолиберинов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.

В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Наиболее активно в клинической практике используется зопадекс (гозерелин).

Изучение активности препаратов этой группы у пременопаузальных больных показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы.

Суммарная частота лечебных эффектов составляет в среднем 40% (32-50%), что соответствует эффективности овариэктомии. Лечебный эффект эоладекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Широкое практическое применение эоладекса в нашей стране пока ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить в течение многих месяцев ежемесячно.

Однако препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии. С этой целью больным выполняются 3-4 инъекции эоладекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации процесса хирургическое удаление яичников может оказаться эффективным. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от операции следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта.

Пролактин играет важную роль в патогенезе РМЖ. Известно, что увеличение уровня пролактина сопровождается ускорением роста опухоли. Как физиологические, так и фармакологические дозы пролактина оказывают стимулирующее влияние на рост клеток РМЖ через рецепторы, которые выявляются в 20-50%.

К препаратам, подавляющим уровень пролактина, относятся леводопа, бромкриптин, даназол. Их использование в монорежиме крайне редко позволяет достигать лечебного эффекта при РМЖ. Вместе с тем, хорошо известно лечебное действие ингибиторов пролактина при болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей.

В настоящее время клиническое значение препаратов этой группы весьма ограниченно, однако они могут использоваться у больных с метастазами в кости или в качестве терапии для больных, резистентных к современным методам лечения.

Противоопухолевая активность кортикостероидов при раке молочной железы известна давно. При монотерапии этими препаратами частота объективных эффектов колебалась от 0% до 62%, но реальная противоопухолевая активность кортикостероидов при РМЖ, вероятно, невысока, поэтому практически препараты этой группы используются в основном с паллиативной и симптоматической целью.

Например, при метастазах в головной мозг или легкие для уменьшения неврологической симптоматики и одышки, а также при метастазах в кости с целью уменьшения болевого синдрома.

В последние десятилетия проведены многочисленные исследования с целью поиска факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии.

В общем, можно констатировать, что абсолютных тестов гормоночувствительности выявить так и не удалось.

Однако известны косвенные признаки, несомненно, полезные в выборе гормонотерапии:

1. Длительность безрецидивного периода. Интервал между окончанием первичного лечения рака молочной железы и появлением рецидива называется «безрецидивным интервалом (периодом)».

Границей между длительным и коротким безрецидивным интервалом принято считать 2 года. Это искусственно выбранный срок, однако, чем он длительнее, тем выше вероятность ответа на гормонотерапию. Предполагается, что длительность безрецидивного интервала отражает биологические особенности опухоли, и в частности темп роста и степень злокачественности и в какой-то степени эстрогенную зависимость.

Короткий безрецидивный интервал означает высокую агрессивность опухоли и низкую эстрогенную зависимость. Длительный интервал между операцией и клинической манифестацией метастазов свидетельствует об относительно доброкачественном течении рака с сохранением эстрогенной зависимости.

Именно эти больные имеют высокий шанс положительного лечебного эффекта гормонотерапии. Следует учитывать, что больные с безрецидивным интервалом, равным нулю, те. те, у которых одновременно с выявлением первичной опухоли были обнаружены отдаленные метастазы, имеют более высокую вероятность ответа на гормонотерапию, чем пациентки с безрецидивным интервалом менее одного года.

2. Возраст больных до 35 лет традиционно считается важным прогностическим параметром. Объективный лечебный ответ на овариэктомию у женщин моложе 35 лет ниже, чем в старшей возрастной группе с сохраненной менструальной функцией (40-45 лет).

3. Продолжительность менопаузы. Больные пременопаузального периода (45-55 лет) имеют наименьший шанс лечебного ответа на все виды гормонотерапии, включая и аблативную. Частота положительных лечебных эффектов на гормонотерапию нарастает по мере увеличения возраста и «углубления» постменопаузы.

В целом, чем старше больные и продолжительнее менопауза, тем больше вероятность эффективного ответа на терапию тамоксифеном, прогестинами, эстрогенами, андрогенами, аминоглютетимидом. Наиболее гормоночувствительными принято считать женщин 60-70 лет в постменопаузе более 10-15 пет.

При этом, конечно, не имеется в виду гормонотерапия в «репродуктивном» возрасте, когда овариэктомия (хирургическая, лучевая или с помощью золадекса) сопровождается таким же объективным ответом, как и применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в глубокой (5-10 лет) постменопаузе.

4. Локализация метастазов. При висцеральных поражениях (печень, легкие) вероятность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию ниже, чем при метастазах в лимфоузлы и мягкие ткани. Однако наличие метастазов во внутренних органах не может быть противопоказанием для гормонотерапии, т.к. имеются описанные случаи полного и частичного регресса метастазов в печень на фоне ее применения.

5. Эффективность предшествующей гормонотерапии является значимым прогностическим фактором гормоночувствительности. Средняя продолжительность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию I линии составляет 1-2 года.

Этот показатель мало зависит от вида гормонального лечения. Один из основополагающих принципов лечения гормонами заключается в том, что больные, однажды ответившие на один вид гормонотерапии, имеют значительно больший, чем все остальные, шанс ответа в случае рецидива на другой ее вид.

Правда, продолжительность второго ответа в большинстве случаев бывает короче, но после второго прогрессирования сохраняется вероятность ответа на третью и даже на четвертую линию гормонотерапии, Так, если на первую линию больные с ER+ опухолями отвечали эффективно, то при последующем прогрессировании до 50% больных отвечают и на вторую линию.

Больные, у которых не было ответа на первую пинию, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от любого другого вида гормонального лечения. Однако отсутствие ответа на первую линию не исключает полностью вероятность положительного эффекта второй и третьей пинии, хотя и снижает ее в 2-3 раза.

Например, при неэффективности тамоксифена аминоглютетимид может дать лечебный эффект не более чем у 22% больных, а в случае позитивного первоначального эффекта тамоксифена — может достигать 63%.

6. Степень гистологической дифференцировки опухоли. Чувствительные к гормонотерапии опухоли характеризуются, как правило, высокой степенью дифференцировки, которая оценивается как высокозначимый признак гормоночувствительности. Больные с объективными ответами на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы рака, характеризующиеся доброкачественным течением.

7. Рецепторы стероидных гормонов в первичной опухоли. Рецепторы эстрогенов, прогестерона на поверхностной мембране клеток РМЖ являются важнейшим прогностическим параметром гормоночувствительности независимо от вида гормонотерапии. Однако полностью, как это предполагалось, с их помощью решить проблему не удалось.

Уровень ER и PgR является наиболее важным прогностическим фактором не столько с точки зрения предсказания эффективности гормонотерапии, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. В среднем вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет около 30%. При этом для больных с ER-негативными опухолями вероятность ответа не превышает 10%, а при ER+-опухолях удваивается и обычно колеблется от 50% до 60%.

Оптимальная последовательность различных методов гормонотерапии. В
большинстве случаев имеется небольшая разница в вероятности ответа на различные виды гормонотерапии. Поэтому подбор препаратов должен основываться в первую очередь на их токсичности, методами выбора обычно являются тамоксифен, овариэктомия и прогестины.

Для больных репродуктивного возраста относительная опасность (в смысле осложнений) хирургической или лучевой кастрации и тамоксифена не высока. Для постменопаузапьных женщин в настоящее время препаратом выбора является тамоксифен. Конкуренцию тамоксифену могут составлять прогестины, которые имеют аналогичную эффективность и низкую токсичность.

Для постменопаузальных больных, у которых наблюдался лечебный эффект от применения тамоксифена или прогестинов в качестве препарата III линии могут быть рекомендованы ингибиторы ароматазы. Назначение последних целесообразно также при лечении больных репродуктивного возраста, ранее подвергшихся овариэктомии.

Оптимальная последовательность различных вариантов гормонотерапии представлена в таблице 9.14.

Таблица 9.14. Последовательность применения различных вариантов гормонотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

В целом можно констатировать, что и у больных местно-распространенными, и метастатическими формами РЫЖ с отягощенным прогнозом адекватно выбранный вид эндокринотерапии является чуть пи не единственным нетоксичным методом лечения, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на месяцы, а иногда и годы.

1. Эндокринная терапия проводится в основном при местно-распространенном и метастатическом раке. В качестве адьювантного лечения при операбельных формах используется антиэстроген тамоксифен.

2. Лечебный эффект гормонотерапии будет приблизительно у 30% больных, а при высоком содержании ER+ — более, чем у 60%. Больные, у которых будет эффект от одной линии гормонотерапии, с высокой вероятностью ответят и на другие ее виды.

3. Эффективность гормонотерапии следует оценивать не ранее, чем через 6-8 недель, а в случае метастазов в кости и печень — через 10-12 недель. Прерывать лечение в более ранние сроки можно только при абсолютной убежденности в прогрессировании процесса.

4. Начало гормонального лечения может сопровождаться обострением симптомов опухолевого процесса уже в первые часы и продолжаться до 1 месяца. Этот синдром называется «Пате» («вспышка»), наблюдается у 3-9% больных во время лечения эстрогенами, тамоксифеном, андрогенами и прогестинами, но никогда не бывает при назначении ингибиторов ароматазы и считается признаком гормоночувствительности. Прекращение аддитивной гормонотерапии (эстрогены, тамоксифен, андрогены) может сопровождаться феноменом «регрессии опухоли на отмену» препарата.

5. В качестве первой пинии в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Выбор или смена вида гормонотерапии основывается, прежде всего, на ее токсичности.

Исключением являются следующие клинические ситуации:

• овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года менопаузы:
• ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в постменопаузе;
• аналоги LHRH-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
• ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.

6. Современные тенденции развития эндокринотерапии РМЖ отражают внедрение более простых, менее агрессивных и токсичных методов: ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию; агонисты рилизинг-гормонов — овариэктомию; антиэстрогены — эстрогены в постменопаузе; прогестины отчасти заменили андрогены.

7. Принципы эндокринотерапии распространенных форм РМЖ не вступают в конфликт с показаниями к полихимиотерапии (ПХТ). Правилом надо считать последовательное использование обеих методов и переходить от одного к другому только при установленном прогрессировании рака. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты рака.

Они характеризуются коротким (менее года) безрецидивным периодом после радикальной операции, манифестацией на фоне выраженной интоксикации (анемия, похудение) симптомов множественных метастазов и значительным местным распространением.

8. Вопрос о целесообразности альтернирующей гормонотерапии РМЖ путем чередования препаратов в целях предупреждения резистентности к лечению до конца не решен. Не вызывает возражений положение, что последовательное применение эстрогенов и антиэстрогенов должно производиться только после оценки эффекта «отмены», нередко весьма продолжительного.

В целом, считается, что средства I линии (антиэстрогены), II (ингибиторы ароматазы) и III (прогестины) необходимо назначать последовательно, после исчерпанного эффекта предыдущего этапа.

9. Отсутствие у тамоксифена клинически значимой острой и хронической токсичности стало определяющим для использования его в качестве единственного пока средства для длительной (5 лет) адьювантной гормонотерапии в обычных дозах (20 мг в сутки) после сберегательных операций и радикальной мастэктомии.

Адъювантная терапия тамоксифеном назначается больным в менопаузе с метастазами в лимфоузлах и ER+опухолями, что приводит к уменьшению летальных исходов в течение 5 лет почти на 20%. Интересно, что при ER+ и N1,2 опухолях дополнительное применение «стандартной» ПХТ не улучшает результатов, получаемых от одного тамоксифена.

В последние годы адъювантная терапия тамоксифеном проводится также больным в пре- и постменопаузе при ER+ опухолях, но без метастазов в лимфоузлы. Тамоксифен у пациенток этой группы достоверно увеличивает продолжительность периода без рецидивов и метастазов, а также снижает частоту рецидивов после сберегательных операций с последующим облучением.

10. Тамоксифен широко изучается в качестве средства профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска. Этому способствовали клинические данные о способности адьювантной терапии препаратом предотвращать развитие рака в контрлатеральной железе.

А профилактическое назначение тамоксифена показало, что у женщин с высоким риском частота возникновения инвазивного рака в «тамоксифеновой» группе снизилась на 49%. По совокупности этих материалов в США в 1998 г. разрешено применение тамоксифена для профилактики РМЖ у женщин с высокой вероятностью его возникновения.

Рак молочной железы у мужчин также является гормонозависимой опухолью. Частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли составляет около 87%, андрогенов — 36%, прогестинов — 72%.

Эти цифры несколько выше, чем у женщин, что может свидетельствовать о более высокой гормоночувствительности опухолей у мужчин и очень важной роли гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака.

Считается, что эндокринная терапия рака железы у мужчин должна проводиться по тем же принципам, что и у женщин. Эстрогенная и андрогенная зависимость большинства опухолей предполагает у мужчин орхиэктомию в качестве первого этапа гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы. Она эффективнее овариэктомии и вызывает регрессию опухоли у 45-68% больных.

Наибольшая частота ремиссий после радикальной мастэктомии регистрируется у больных с длительным безрецидивным и безметастатическим периодом и наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений. Следующим этапом после орхиэктомии может быть адреналэктомия (лекарственная или хирургическая).

Однако надо отметить, что любые виды гормонального лечения у мужчин малоэффективны при быстро прогрессирующем раке с метастазами в печень, головной мозг и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимиотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К

источник