Участие в эксперименте при раке молочной железы

В нашей клинике вы можете пройти анализ на выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 — данная процедура позволяет диагностировать высокую степень риска рака молочной железы .

Лечение РМЖ на различных стадиях

• У пациенток с операбельной опухолью (I-II стадий) лечение обычно начинается с операции.
• Пациенткам с первично иноперабельной опухолью (III стадии) необходимо проведение на первом этапе химиотерапии или сочетания химиотерапии с лучевой терапией или гормонотерапии. Операция становится возможной при успешном лечении.
• Пациенткам с диссеминированной опухолью (при наличии метастазов в других органах, IV стадии) предлагается проведение лекарственного лечения или сочетания лекарственного лечения с лучевой терапией, а в некоторых случаях – с операцией.

Сергей Михайлович Портной «Методы лечения рака молочной железы».

Рассмотрим основные положения местного и общего лечения не диссеминированного рака. Кратко анализируя эволюцию методов хирургического лечения рака молочной железы на протяжении ХХ века, можно выделить две противоположные тенденции:

1. тенденцию к расширению объема операции,
2. тенденцию к сокращению объема оперативного вмешательства.

Первая связана со стремлением к повышению радикализма за счет широкого удаления пораженных опухолью тканей и тканей, где такое поражение может быть. Для рака молочной железы характерно распространение по протокам и по лимфатическим сосудам, как в пределах молочной железы, так и за ее пределы в лимфатические узлы. Такое распространение при небольших, казалось бы, ограниченных опухолях, может быть выявлено только при микроскопии удаленной ткани, ни рентгенологически, ни при пальпации оно не выявляется. После лечения, ограниченного только удалением опухоли, закономерно возникали рецидивы рака в молочной железе или в ближайших лимфатических узлах. Именно с этим связано широкое применение операций, при которых полностью удаляется молочная железа и жировая клетчатка, в которой находятся ближайшие лимфатические узлы (радикальная мастэктомия).

Потеря молочной железы после радикального лечения по поводу рака представляет не только физический недостаток, но и является, прежде всего, серьезной психической травмой. Желание удалить опухоль и сохранить молочную железу выразилось в исторически более ранних операциях, так как радикальная мастэктомия была альтернативой таким операциям. Вместе с тем, органосохраняющее лечение, не худшее по результатам, чем радикальная мастэктомия, было разработано сравнительно недавно.

Современное представление о возможности сохранения молочной железы основано на представлении о том, что РМЖ даже 1 стадии к моменту его выявления уже имеет существенную вероятность наличия отдаленных гематогенных микрометастазов и проведение операции самого максимального объема не снижает риска реализации микрометастазов в клинически проявляемые метастазы (B.Fisher). К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, сравнивающих, с одной стороны органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапией и радикальную мастэктомию с другой стороны.

Многолетние наблюдения за тысячами больных показали равноценность выживаемости и, следовательно, — адекватность органосохраняющего лечения. В то же время, органосохраняющие операции не могут применяться при всех формах роста и на всех этапах развития рака молочной железы.

Показаниями к органосохраняющим операциям являются:

• небольшой размер опухоли (не более 3-4 см),
• один очаг опухоли,
• отсутствие распространения опухоли на кожу.

Предположительно существующее микроскопическое распространение опухоли по лимфатическим сосудам и протокам в пределах молочной железы подавляется обязательным последующим облучением.

Объединение современных возможностей онкологии и пластической хирургии позволило разработать целую серию новых одномоментных операций, при которых онкологический этап операции (радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция) дополняется реконструкцией молочной железы.

Облучение молочной железы после органосохраняющих операций позволяет добиться такой же низкой частоты развития местных рецидивов, как и после радикальной мастэктомии. Важно отметить, что проведение правильного органосохраняющего лечения не повышает риск развития отдаленных метастазов, вероятность и скорость их появления остается такой же, как и после радикальной мастэктомии. Пресечь или затормозить этот процесс может только системное профилактическое лечение.

Предполагается, что у значительной части больных на раннем этапе развития рака происходит рассеивание опухолевых клеток током крови по тканям организма. Здесь они могут погибнуть, но, если первичная опухоль не удалена, им на смену придут следующие партии клеток, которые могут сформировать микроскопические колонии.

Современные методы выявления метастазов рака молочной железы не идеальны, с их помощью можно выявить очаг поражения тогда, когда он достиг, по крайней мере, 0,5 см в диаметре. После удаления первичной опухоли дальнейшее поведение микрометастазов определяет судьбу больной:

1. Если микрометастазов вообще нет или они настолько малы, что их развитие блокируется естественными силами организма, наступает длительное излечение.
2. Если микрометастазы малы и растут медленно, рецидив болезни может развиться через десятки лет.
3. Наконец, если микрометастазы относительно крупные и быстро растут, они быстро проявят себя.

При раке молочной железы наибольшую опасность представляют микрометастазы опухоли, вероятно, рассеянные по всему организму уже к моменту первого обращения к врачу. Естественно, что чем больше местное распространение опухоли (ее размер, вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, кожи молочной железы, грудной стенки), тем больше вероятность существования микрометастазов. Именно поэтому при местно-распространенном РМЖ (III стадии) часто лечение начинается не с местных воздействий на первичную опухоль, а с общего воздействия, чаще всего — с химиотерапии. Значение лекарственного лечения, предпринимаемого после радикальных операций, также чрезвычайно велико для уничтожения микрометастазов и повышения вероятности длительного выздоровления больных. Причем, чем больше стадия болезни, тем хуже прогноз и тем больше оснований к проведению профилактического системного лечения.

Химиотерапия и эндокринная терапия

Под химиопрепаратами понимаются вещества природного или синтетического происхождения, обладающие способностями убивать опухолевые клетки. Обычно они вводятся в определенных сочетаниях, позволяющих рассчитывать на успех в 50 — 70% случаев. Химиотерапия обычно проводится за несколько (от 4 до 16) курсов, с интервалами отдыха.

Из средств эндокринного лечения наибольшее применение нашли хирургическое удаление яичников, лекарственное выключение функции яичников, а также препараты, являющиеся гормонами, антигормонами, или ингибиторами образования гормонов. Эти лекарства обычно принимаются длительно и непрерывно, цель их применения — препятствовать стимуляции опухолевого роста собственными гормонами организма. Рецепторы эстрогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) – белковые молекулы в клетках опухоли, воспринимающие воздействие соответствующих женских половых гормонов. Наличие этих молекул говорит о гормональной зависимости опухоли и о возможности снижения вероятности рецидива болезни при проведении гормонотерапии.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) – белковая молекула в опухолевой клетке, воспринимающая стимулирующее действие соответствующего фактора роста. Присутствие этого рецептора, с одной стороны, говорит об очень высокой агрессивности опухоли. С другой стороны, это позволяет применять высокоэффективные средства, по своему механизму действия являющиеся антителами к HER2.

Каким образом планировать компоненты профилактического лечения у каждой конкретной больной?

Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене (2015-2017 гг.). По современным рекомендациям, практически все больные инвазивным раком молочной железы после операции нуждаются в проведении профилактического лекарственного лечения.

Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание:

• возраст,
• размер опухоли,
• степень злокачественности опухоли,
• наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах,
• экспрессия РЭ, РП, HER2 и Ki67,
• наличие метастазов в лимфатических узлах.

Решение вопроса о предоперационной и послеоперационной лекарственной терапии решается консультантами-химиотерапевтами так же, как и вопрос о лучевой терапии решается консультантами лучевыми терапевтами.

Особенности лечения наследственного РМЖ

Органосохраняющие операции у больных наследственным раком молочной железы имеют значение для лечения существующей на данный момент болезни, но они не защищают от развития последующих опухолей.

В одном из наблюдений сообщается, что частота вторых раков молочной железы у таких больных составила:

• в оперированной молочной железе – 49%,
• в противоположной молочной железе – 42%.

Эти результаты резко отличаются от результатов таких операций в общей популяции, где частота местных рецидивов может составлять 5-10%.

Выполнение двусторонней мастэктомии у женщин носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 при раке одной молочной железы более оправдано, такая операция уносит ткань-мишень, в которой могут формироваться новые опухоли; то есть операция имеет и лечебный, и профилактический смысл.

Тактика лечения наследственного РМЖ основывается на анализе общепринятых для РМЖ характеристик:

• возраста,
• соматического состояния,
• репродуктивного статуса,
• распространённости опухоли, её молекулярно-биологического портрета,
• пожеланий пациентки.

Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе.

Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90-100%!

Лечение больных наследственным РМЖ направлено на решение следующих задач:

• непосредственное лечение имеющегося заболевания (РМЖ),
• профилактика второго РМЖ,
• профилактика рака яичников (при мутациях генов BRCA1 и BRCA2).

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по соматическому состоянию или по психологической неготовности пациентки. Решение второй и третьей задач может осуществляться одновременно с проведением лечения первичного заболевания или быть отсрочено.

источник

Иксабепилон — новый синтетический аналог эпотилона B, который продемонстрировал многообещающий клинический результат при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ), в том числе, при интенсивно «предлеченном» варианте и трижды негативном подтипе. Последние исследования показали эффективность иксабепилона в неоадъювантной терапии, была подчеркнута роль этого препарата в лечении с впервые выявленным РМЖ.

Иксабепилон относится к новому классу антимикротрубочковых агентов — классу эпотилона – и имеет механизм действия аналогичный паклитакселу, но с потенциальным преимуществом активности в условиях наличия резистентности к таксанам, что было показано на доклинических моделях. Противоопухолевая активность эпотилонов связана со стабилизацией микротрубочек, которая достигалась остановкой митоза и переходом в G2/M состояние, что способствует гибели опухолевых клеток в митозе или после митотического выхода.

Профиль токсичности иксабепилона представлен гематологической, нейро- и кардиотоксичностью. Помимо вышеперечисленных побочных реакций у пациентов, получавших иксабепилон, встречались такие осложнения как утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея и скелетно-мышечная боль. В случае назначения комбинации иксабепилона с капецитабином у больных встречались также ладонно-подошвенный синдром, анорексия, боли в животе, запоры.

После клинических испытаний на мышиных моделях ксенотрансплантантов и у пациентов с солидными опухолями Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2010 году одобрило иксабепилон для лечения метастатического или местно-распространенного РМЖ у пациентов с исчерпанными возможностями терапии антрациклиновыми антибиотиками и таксанами (в комбинации с капецитабином) и в качестве монотерапии после подтверждения неэффективности антрациклиновых антибиотиков, таксанов и капецитабина.

В исследовании 2 фазы был применен экспресс-анализ генов, связанных с чувствительностью/резистентностью в качестве предиктивного маркера к иксабепилону. Среди таких генов был ген MAP-tau (TAU), хорошо известный стабилизатор микротрубочек, который отвечает за связывание, распределение и сборку микротрубочек. MAP-tau может конкурировать за домены связывания с таксанами и/или может участвовать в связывании паклитаксела с микротрубочками. При использовании в неоадъювантном режиме иксабепилон показал клинически значимую эффективность и имел приемлемый профиль безопасности. Использование методов экспресс-анализа генов, базирующееся на оценке экспрессии ER и TAU, позволило идентифицировать пациентов, у которых неоадъювантная терапия иксабепилоном будет наиболее эффективной.

Три ключевых клинических испытания, исследование 2 фазы (081) и 2 исследования 3 фазы (046 и 048), оценивали эффективность иксабепилона в качестве монотерапии и в сочетании с капецитабином у пациентов с мРМЖ. Результаты исследований продемонстрировали, что монотерапия иксабепилоном обладает клинически значимой противоопухолевой активностью с контролируемой токсичностью у пациентов с мРМЖ, резистентным к терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. В испытании 046 медиана без прогрессирования (МБП), ассоциированная с терапией иксабепилоном в комбинации с капецитабином превосходила таковую при терапии капецитабином в монорежиме (отношение рисков [ОР] = 0,75, 95% ДИ, 0,64-0,88; P = 0,0003). МБП была продлена до 5,8 месяцев (95% ДИ, 5,45-6,97 месяцев) для иксабепилона в сочетании с капецитабином по сравнению с 4,2 месяцами (95% ДИ, 3,81-4,50) группы капецитабина.

Влияние терапии исксабепилоном в комбинации с капецитабином и монотерапии капецитабином на качество жизни пациентов оценивалось с помощью метода Q-TWiST в ходе исследования CA163-046. Наблюдалось статистически значимое различие между группами в отношении разницы показателей функциональной оценки противоопухолевой терапии и индекса симптомов РМЖ (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) — Breast Symptom Index (FBSI)), благоприятствовавших группе монотерапии капецитабином (P = 0,0002), но никаких различий не наблюдалось после корректировки на смертность. Все комбинации в отношении рецидива и токсичности приводили к наблюдаемому различию в выживаемости с поправкой на КЖ, благоприятствующей комбинированной терапии. Было также установлено, что выживаемость с поправкой на КЖ была выше для группы комбинированной терапии (42,2 недели против 38,4 недель). Метод Q-TWiST подтвердил положительное соотношение выгод и рисков для комбинации иксабепилона и капецитабина у пациентов с распространённым или метастатическим РМЖ, не смотря на потенциальную возможность дополнительной токсичности при комбинированной терапии.

В крупных проспективных клинических исследованиях иксабепилон доказал свою клиническую эффективность и управляемый профиль токсичности у больных с прогрессированием заболевания после антрациклиновых антибиотиков и таксанов. Более того, эффективность, проявленная на опухолевых моделях резистентных к таксанам (гиперэкспрессия β-тубулина) и демонстрация прогностической ценности tau-экспрессии в первичной ткани опухоли молочной железы может способствовать в дальнейшем более точному отбору пациентов, имеющих возможность получить максимально эффективную терапию иксабепилоном как в самостоятельном варианте, так и в качестве комбинированной терапии первичной опухоли и метастатического РМЖ. В дальнейших исследованиях следует изучить роль иксабепилона в неоадъювантном режиме в сочетании с биологически активными препаратами для дальнейшей оценки лечения пациентов с более ранними стадиями заболевания.

1. Desantis C, Siegel R, Bandi P, and Jamal А. Breast cancer statistics 2011. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61 (6): 408–418.
2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю. Руководство по лечению рака молочной железы. 2016, 155с./ Semiglazov VF, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Paltuev RM, Dashyan GA, Semiglazova TY. Guide to treatment of breast cancer. 2016, 155.
3. Семиглазов В.В., Жабина А.С., Осипов М.А., Котова З.С., Клименко В.В. и соавт. Качество жизни – принципиальный критерий эффективности таргетной терапии метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Современная онкология, 2015, 17 (1): 19-24./ Semiglazov VV, Zhabina AS, Osipov MA, Kotova Z.S., Klimenko V.V. Et al. Quality of life is a criterion of the effectiveness of targeted therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Modern Oncology, 2015, 17 (1): 19-24.
4. Semiglazova T, Gershanovich M. The efficacy of Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21 (2061): 164.
5. Семиглазова Т.Ю., Клюге В.А., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Ткаченко Е.В., Донских Р.В., Семиглазов В.Ф. Новые возможности улучшения продолжительности и качества жизни: эрибулин в лечении больных диссеминированным раком молочнои? железы. Современная онкология, 2016, 18 (2): 29-35./ Semiglazova TY, Klyuge VA, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Dashyan GA, Paltuev RM, Tkachenko EV, Donskikh RV, Semiglazov VF. New possibilities for improving the duration and quality of life: Erybulin in the treatment of patients with disseminated breast cancer. Modern oncology, 2016, 18 (2): 29-35.
6. Chuang E, Wiener N, Christos P et al. Phase I trial of ixabepilone plus pegylated liposomal doxorubicin in patients with adenocarcinoma of breast or ovary. Annals of Oncology, 2010, 21 (10): 2075–2080.
7. Perez EA, Patel T, and Moreno-Aspitia A. Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative (triple-negative) breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 121 (2): 261–271.
8. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (20): 3256–3263.
9. Jassem J, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III studies. Breast, 2012, 21 (1): 89– 94.
10. Smith JW, Vukelja SJ, Rabe AC et al. Final results of a phase II randomized trial of weekly or every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer (MBC). in Proceedings of the Breast Cancer Symposium, 2010, Abstract 268.
11. Moulder S, Li H, Wang M, et al. A phase II trial of trastuzumab plus weekly ixabepilone and carboplatin in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 119 (3): 663–671.
12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.

Материал подготовлен НОИМТОиР: клинический ординатор отделения химиотерапии и инновационных технологий Екатерина А. Коробейникова.

источник

Хирургическое лечение рака молочной железы основывается на стадии опухоли.

Пятьдесят лет назад основой лечения являлась радикальная мастэктомия.

В настоящее время многочисленные исследования показывают, что органосохраняющие операции на молочной железе вместе с лучевой терапией позволяют достичь той же, что и при мастэктомии, продолжительности жизни.

Таким образом, в большинстве случаев рака молочной железы мастэктомию теперь заменяют органосохраняющие операции.

Радикальная мастэктомия подразумевает удаление одним блоком молочной железы, покрывающей ее кожи, соска, грудных мышц и содержимого подмышечной ямки. Хотя это требуется редко, данный вариант хирургического лечения может предоставить возможность для паллиативного лечения опухоли, распространяющейся на грудную клетку.

Модифицированная радикальная мастэктомия (МРМ) по большей части заменяет радикальную мастэктомию и включает удаление молочной железы и содержимого подмышечной ямки с сохранением грудных мышц. Между этими операциями отсутствуют различия по общей продолжительности жизни.

Часто у пациенток с отрицательным результатом биопсии подмышечных лимфатических узлов вместо МРМ выполняют тотальную мастэктомию с биопсией сторожевого лимфатического узла. Обе операции — и модифицированная радикальная мастэктомия, и тотальная мастэктомия — у отдельных пациенток с раком молочной железы могут проводиться с применением методики сохранения кожи.

Такая методика мастэктомии сохраняет кожный покров молочной железы, позволяя улучшить косметический результат при реконструкции молочной железы. Она противопоказана при воспалительной форме рака в тех случаях, когда покрывающая молочную железу кожа на большом протяжении поражена опухолевым процессом.

Реконструкция молочной железы рекомендуется у всех женщин, подвергшихся мастэктомии, и может выполняться либо сразу после операции, либо отсроченно. Существует несколько методов реконструкции. Операция растяжения тканей и имплантации протеза молочной железы является методом, при котором в течение нескольких недель выполняется растяжение грудных мышц, что позволяет установить постоянный протез молочной железы, наполненный физиологическим раствором или силиконом.

Альтернативой является реконструкция с помощью тканевого лоскута, при которой наиболее часто используется мышечно-кожный лоскут поперечной мышцы живота (TRAM). Метод подразумевает пересадку кожи, подкожно-жировой клетчатки, мышцы с сохранением кровоснабжения с живота для формирования новой молочной железы.

Хирургическое органосохраняющее лечение подразумевает местное иссечение (удаление опухоли молочной железы, квадрантэктомия, сегментарная резекция, частичная мастэктомия) с достижением микроскопически отрицательных краев резекции. Организацией National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP, Национальный проект дополнительных хирургических методов лечения заболеваний молочной железы и кишечника) проведен ряд рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых сравнивали методы лечения.

В протоколе NSABP B-06 удаление опухоли молочной железы с лимфаденэктомией подмышечных лимфатических узлов и лучевой терапией на область молочной железы или без таковой сравнивали с тотальной мастэктомией и обнаружили, что существенная разница в общей выживаемости между группами отсутствует.

В более раннем исследовании, проведенном в Милане, также было установлено, что квадрантэктомия с лимфаденэктомией подмышечных лимфатических узлов и лучевой терапией при опухолях размером менее 2 см без подозрений — на основании клинической картины — на метастазы в подмышечные лимфатические узлы не демонстрирует различий по продолжительности жизни в сравнении с радикальной мастэктомией.

Для большинства пациенток с инфильтрирующей или неинфильтрирующей опухолью продемонстрировано, что удаление опухоли молочной железы с лучевой терапией сопровождается меньшей частотой местного рецидива опухоли по сравнению с удалением опухоли молочной железы без лучевой терапии.

Через 20 лет наблюдения частота местного рецидива после удаления опухоли молочной железы с лучевой терапией составила 14,3%, в то время как после удаления опухоли без лучевой терапии — 39,2% (p

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

источник

Изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений. Отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Как известно, злокачественные новообразования прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России.

Наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин является рак молочной железы, который составляет 32% всех первично выявленных случаев рака и развивается в течение жизни у 12,6% женщин (Чиссов В.И., 2006 г.). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении рака молочной железы, заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают расти. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка мероприятий по предупреждению данного заболевания.

Во второй половине ХХ века сформировалось новое профилактическое направление — химиопрофилактика злокачественных новообразований (Sporn M.B. и соавт., 1976). Оно подразумевает использование биологически активных веществ различной природы с целью направленного ингибирования процесса канцерогенеза на различных этапах его развития и предотвращения возникновения злокачественных новообразований. В научной литературе оно известно также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака. В настоящее время это направление интенсивно развивается (Беспалов В.Г., 2007). В 2005 году на 58-ой Ассамблее ВОЗ химиопрофилактика была признана одной из ключевых составляющих в комплексе мер профилактики рака молочной железы (Nieburg H.E., 2005).

Несмотря на значительное число исследований, посвященных идентификации соединений с антиканцерогенной активностью, арсенал подобных средств пока достаточно ограничен. Поиск новых химиопрофилактических средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность при длительном применении, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Важным представляется также выявление основных механизмов антиканцерогенного действия потенциальных профилактических средств с целью решения вопроса об их применении в качестве «универсальных» химиопрофилактических средств или средств «нацеленной» профилактики злокачественных новообразований (Александров В.А., Беспалов В.Г., 1991).

Серьезными достижениями в области химиопрофилактики следует признать внедрение в клиническую практику в 1998 г. тамоксифена по показанию — профилактика рака молочной железы, и в 2003 г. целекоксиба по показанию — профилактика рака толстой кишки. Важное значение имеют клинические исследования возможности применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы в группах повышенного риска, начатые в нашей стране и за рубежом (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основанием для разработки подходов к химиопрофилактике рака молочной железы являются имеющиеся к настоящему времени данные о патогенезе данного заболевания. Основные представления в течение многих лет базируются на «эстрогенной теории», что определяет в качестве одного из основных принципов предупреждения рака молочной железы антиэстрогенное воздействие (Jorvan V.C., 1998, Veronesi U., 2007). Среди других возможных факторов, лежащих в основе развития гормоноассоциированных опухолей, важная роль принадлежит метаболическим нарушениям и, особенно, нарушениям обмена жиров и углеводов (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2003). В связи с этим определенное значение в ингибировании канцерогенеза молочной железы могут иметь соединения, оказывающие нормализующее влияние на метаболические сдвиги в организме, в частности, некоторые противоатеросклеротические (фибраты, статины) (Rashid M., 2009; Shibata M.A., 2004) и противодиабетические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы) (Анисимов В.Н., 1982; Sato H., 2000).

Предполагается, что риск возникновения рака молочной железы можно снизить путем применения средств, ингибирующих процессы перекисного окисления липидов и снижающих количество свободных радикалов; влияющих на процессы репарации генетических структур клеток; участвующих в регуляции иммунных процессов, реакциях адаптации, то есть повышающих противоопухолевую резистентность организма. C этой целью, согласно данным ряда исследований, можно использовать микронутриенты с антиоксидантной активностью — витамины А, С, Е, селен, цинк, а также некоторые компоненты диеты — соединения фенольной структуры, содержащиеся в овощах и фруктах, пищевые волокна, сине-зеленые водоросли, щ-3 полиненасыщенные жирные кислоты и др. Одним из ключевых направлений профилактики онкологических заболеваний в последнее годы является поиск путей противодействия опухолевому неоангиогенезу. Перспективными соединениями регуляции тканевого гомеостаза являются ингибиторы металлопротеаз (антибиотик митомицин, некоторые противоопухолевые препараты), нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд соединений растительной природы (фитиновая кислота, соевые белки).

Таким образом, представляется актуальным углубленное изучение эффективности различных подходов к химиопрофилактике рака молочной железы при помощи средств с антиэстрогенной, антиоксидантной, антиангиогенной, гиполипидемической, иммуномодулирующей активностью. Идентификация подобных средств и определение преобладающих механизмов антиканцерогенного действия позволят определить четкие дифференцированные подходы к профилактике этого грозного заболевания, как в группах повышенного риска, так и в общей популяции женщин.

Комплексное сравнительное изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений, отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.

1. Изучить характер нарушений гормонального, метаболического и иммунного статуса в динамике канцерогенеза на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной (MНM).

2. Оценить антиканцерогенное действие лекарственных средств с антиэстрогенной активностью на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.

3. Изучить влияние лекарственных средств, корригирующих нарушения жирового и углеводного обмена, на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс MНM.

4. Изучить химиопрофилактическую активность мелоксикама и каптоприла, оказывающих регулирующее влияние на клеточную пролиферацию и проницаемость сосудов, на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.

5. Изучить влияние ряда соединений растительного происхождения и микронутриентов на экспериментальный канцерогенез молочной железы.

6. Изучить основные механизмы химиопрофилактического действия исследуемых соединений по влиянию на нарушенные показатели гормонального статуса, липидного обмена; интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности системы антиоксидантной защиты; состояния иммунной системы при экспериментальном канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

7. На основании результатов проведенных исследований отобрать наиболее эффективные и безопасные соединения, перспективные для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств химиопрофилактики рака молочной железы.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного N-метил-N-нитрозомочевиной изучены изменения гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности у лабораторных животных в динамике химического канцерогенеза молочной железы. Показано, что в динамике канцерогенеза развивается комплекс выраженных взаимосвязанных нарушений функционирования основных систем организма, обеспечивающих противоопухолевую защиту организма.

В работе на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного МНМ, изучена химиопрофилактическая активность ингибитора ароматазы III поколения летрозола и проведено сравнительное исследование его эффективности с первым официально зарегистрированным химиопрофилактическим средством тамоксифеном.

Впервые на модели канцерогенеза молочной железы изучена химиопрофилактическая активность: ловастатина и омеганола, как средств, регулирующих липидный обмен; агониста PPAR-г-рецепторов розиглитазона; селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла.

Впервые проведено сравнительное изучение химиопрофилактической активности нетоксичных соединений растительного происхождения из групп полифенолов, монотерпенов и крестоцветных.

Впервые показана возможность коррекции выявленных нарушений гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности при помощи изученных соединений. Выявлены новые аспекты механизма действия и фармакологической активности исследуемых соединений, имеющие определенное значение в реализации их химиопрофилактической активности. Обоснован дифференцированный подход к применению химиопрофилактических средств в группах риска и в общей популяции женщин на основании преимущественных механизмов антиканцерогенного действия.

В результате проведенных исследований впервые определены средства, наиболее эффективно ингибирующие канцерогенез молочной железы, и научно обоснована необходимость их дальнейшего исследования с целью внедрения в клиническую практику в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

Работа включает экспериментальный материал по изучению химиопрофилактического действия ряда соединений синтетического и природного происхождения, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, регулирующих поддержание гормонального и метаболического гомеостаза и опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Научная значимость полученных данных состоит в углубленном изучении механизмов канцерогенеза. Показана роль и взаимосвязь нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, жирового обмена, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в канцерогенезе молочной железы. Полученные данные расширяют представления о возможных механизмах действия рассматриваемых препаратов, при помощи которых реализуется их антиканцерогенная активность.

Результаты, полученные при изучении химиопрофилактической активности средств с антиэстрогенным действием, дают основание рекомендовать их клиническое исследование в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики в группах риска развития рака молочной железы.

Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют рекомендовать применение ловастатина, каптоприла, розиглитазона, мелоксикама в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы у женщин с соответствующей патологией (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ревматические заболевания и др.).

Микронутриенты и вещества растительного происхождения с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием могут быть рекомендованы в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической анатомии, патологической физиологии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, медицинском факультете КБГУ, в НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. По результатам исследований оформлены две заявки на изобретение.

Результаты исследования доложены и обсуждены на Международном научном форуме “Онкология на рубеже XXI века” (Москва, 1999), III Международном конгрессе “Парентеральное и энтеральное питание” (Москва, 1999), Международном экологическом симпозиуме “Белые ночи-2000” (г. Санкт-Петербург, 2000), I-ом Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов (Москва, 2006), XIV и XV Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 2007, 2008), VI Международной конференции “Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий” (г. Владикавказ, 2007), 65-й научно-практической конференции “Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины” (г. Волгоград, 2007), II Всероссийской конференции “Проблемы женского здоровья и пути их решения” (Москва, 2008), X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Владикавказ, 2009), на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией, нормальной физиологии, патологической анатомии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 10 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 441 источник (84 отечественных и 357 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, содержит 39 таблиц.

рак молочный железа химиопрофилактика

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нарушения гормонально-метаболического статуса — гиперэстрогенемия, гиперпролактинемия, гиперхолестринемия, гипертриглицеридемия являются важными прогностическими факторами риска развития рака молочной железы.

2. Несостоятельность антиоксидантной и иммунной защиты способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации и опухолевой прогрессии.

3. Применение средств с установленной химиопрофилактической активностью оказывает защитный эффект вследствие восстановления нарушенных параметров гормонально-метаболического, антиоксидантного и иммунного статуса.

4. Наиболее эффективными ингибиторами канцерогенеза молочной железы в условиях проведенного эксперимента являются летрозол, ловастатин, мелоксикам, куркумин.

5. Высокая антиканцерогенная активность летрозола, ловастатина, мелоксикама, розиглитазона позволяет рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики рака молочной железы.

6. Антиканцерогенная активность куркумина, ресвератрола, щ-3 ПНЖК, микронутриентов с антиоксидантной активностью в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении позволяют рекомендовать их дальнейшее клиническое изучение в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

Материалы и методы исследования

Методы изучения антиканцерогенной активности в эксперименте.

Животные. Исследования проведены на 744 крысах-самках нелинейных и линии Вистар массой 100-120 г, полученных из вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии. Животные содержались по 5-6 крыс в клетке в стандартных условиях при температуре 20-22єС и естественном световом режиме, на стандартном рационе вивария и получали питьевую воду без ограничений. Работа выполнена с соблюдением принципов Хельсинкской декларации ВМА (2000 г.).

Препараты. В качестве канцерогена использовали N-метил-N-нитрозомочевину (МНМ) (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова М3 РФ, СПб).

В качестве модификаторов канцерогенеза:

Тамоксифен (табл. по 10 мг) “Teva Pharmaceutical Industries Ltd.”, Израиль

5мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Джиоев Ф.К., 1989)

Летрозол (табл. по 2,5 мг) “Novartis Pharma S.A.S.”, Франция

5мг/кг массы тела 3 раза в неделю(Sinha S.,1998)

Ловастатин (табл. по 20 мг) ЗАО “Макиз-Фарма”, Россия

80 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Shibata M.A., 2004)

Розиглитазон (табл. по 4 мг) “GlaxoSmith Kline”, Франция

6 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Nunez M., 2006)

Мелоксикам (табл. по 7,5мг) ЗАО “Макиз-Фарма”, Россия

1,8 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Kazunori Hattori, 2006)

Каптоприл (табл. по 50 мг) “М. ДЖ. Биофарм”, Индия

50 мг/кг массы тела 2 раза в неделю(Ward W.F.,1990)

«Омеганол» (220 мг концентрата щ-3 тканевого рыбьего жира, 200 мг оливкового масла, 20 мг красного пальмового масла в 1 капс.) ООО “ВИС”, г. Санкт-Петербург

3 капсулы/кг массы тела 4 раза в неделю (Pinto J.A., 2004)

«Broccoli» (1 капс. cод. 316 мг брокколи) “Gall Pharma”, Франция

5 капсул/кг массы тела 4 раза в неделю

«Куркумин» (1 капс. содержит 284 мг Kurcuma longa) Arkopharma,Франция

0,2% c кормом 4 раза в неделю (Campbell F., 2005)

«Винирестрол» (1 капс. содержит 74 мг ресвератола) Arkopharma,Франция

0,1% с кормом 4 раза в неделю (Singletary K.W., 2001)

“Vet Superior Consultant Co., Ltd”, Таиланд

200 г/кг корма 5 раза в неделю (Hawrylewicz E.J., 1995)

Лимонен (флаконы по 15 мл) “NatureSun Aroms Lab. St. Benoit”, Франция

5% с кормом 4 раза в неделю(Crowell P.L., 1997)

«Каскатол» (1 драже cод. 2,5 мг в-каротина, 25 мг аскорбиновой кислоты и 12,5 мг б-токоферола) ОАО “Холдинг “ЭДАС”, Россия

4 драже/кг массы тела 2 раза в неделю (Шеренешева Н.И., и соавт., 1992)

Витамин Е (1 капс. содержит 100 мг б-токоферола) “Slovakofarma”, Словения

100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Беспалов В.Г., 2004)

Селен-актив (табл. по 0,25) ОАО “Диод”, г. Москва

400 мкг/кг массы тела 4 раза в неделю (Болиева Л.З., 2004)

Метионин (табл. по 0,25) ОАО “Озон”,

100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю

30 г/кг массы тела 5 раз в неделю

Индукция опухолей молочной железы.

Опухоли молочной железы индуцировали по описанной методике путем пятикратного с интервалом в одну неделю подкожного введения MHM в область одной и той же молочной железы у основания левой передней лапки в дозе 2,5 мг на крысу в 0,2 мл воды для инъекций (Джиоев Ф.К., 1989).

Во всех сериях экспериментов животные контрольной группы получали только канцероген, животные опытных получали наряду с канцерогеном исследуемое вещество, начиная с 3-го дня эксперимента до его окончания.

Животных, доживших до окончания эксперимента, умерщвляли парами фторотана. Всех павших в ходе эксперимента и забитых животных подвергали полной аутопсии. После вскрытия проводили макроскопическое исследование внутренних органов на наличие метастазов. В протоколе вскрытия отмечались локализация, размеры, консистенция, границы, цвет и внешний вид опухоли на разрезе. Опухолевый материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, гистологическое исследование проводили после окраски срезов гематоксилином и эозином. При морфологическом анализе опухолей молочной железы основывались на классификации опухолей лабораторных животных, предложенной Международным агентством по изучению рака (IARC, 1973, 1990). Большинство новообразований в группах имело строение аденокарцином: альвеолярно-солидно-криброзного строения с умеренно клеточным полиморфизмом со слабо выраженной стромой высокой митотической активностью и незначительной лимфоцитарной реакцией или карцином железисто-солидного строения с высокой митотической активностью в виде очагов с лимфоцитарной реакцией по периферии очага и пролиферацией протокового эпителия.

Эффективность модифицирующего воздействия оценивали путем сравнения частоты, латентного периода возникновения, темпов роста опухолей, продолжительности жизни и выживаемости животных в контрольной и опытной группах. Для тестируемых соединений рассчитывали % ингибирования канцерогенеза по формуле (Беспалов В.Г., 2004):

где МО — среднее число опухолей по отношению ко всем животным в опытной группе, МК- среднее число опухолей по отношению ко всем животным в контрольной группе.

Влияние препаратов на динамику канцерогенеза оценивали с помощью хронометрии латентного периода развития опухолей от момента введения канцерогена до выявления опухолевого узелка и расчетам индекса Айбела.

Индекс Айбела, характеризующий торможение развития индуцированных опухолей, рассчитывали по формуле:

иА=количество опухолей (%)/ средний латентный период.

Выявление опухолевых узлов определялось пальпацией, и по мере их роста каждые 2 недели производилось измерение и вычисление объема по формуле:

Для характеристики опухолевого процесса использовали следующие показатели ингибирования роста опухоли — процент торможения, индекс эффективности и коэффициент активности (Стуков А.Н., и соавт. 2001).

Процент торможения рассчитывали по формуле:

где Vk-средний объем опухолей в контрольной группе; V- средний объем опухолей в опытной группе.

Индекс эффективности определяли как Vk/V.

Коэффициент активности рассчитывали по формуле:

где t— время до воздействия модифицирующего фактора; t₁-время определения эффекта; F₁— показатель роста опухолей в опытной группе; F- показатель роста опухолей в контрольной группе.

Определение содержания гормонов в крови. Cодержание гормонов (эстрадиола, пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза) в сыворотке крови животных определяли радиоиммунологическим методом с использованием соответствующих диагностических наборов.

Исследование процессов липидного обмена в сыворотке крови.

В сыворотке крови, взятой при умерщвлении животных, определяли содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) c помощью ферментативного метода на спектрофотометре 2800 UV/VIS (Россия), используя наборы реагентов “Вектор-Бест” (Россия). Уровни липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности определяли с помощью общепринятых расчетов:

ЛПОНП = ТГ/2,18; ЛПНП = ОХС-(ЛПВП+ЛПОНП) (Лившец В.М., 2001).

Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

Cостояние процессов ПОЛ определяли по содержанию в крови основного конечного продукта — малонового диальдегида (МДА); антиоксидантная активность системы определялась по содержанию основных ферментов антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в период формирование опухоли (на 2 и 6 неделях от начала канцерогенного воздействия) и в конце эксперимента — на 30-36-й неделях канцерогенеза.

Материалом для определения уровня МДА служил гемолизат осадка эритроцитов. Регистрация результатов проводилась спектрофотометрически на длине волны 540 нм в цветной реакции с тиобарбитуровой кислотой. (Камышников В.С., 2003). Активность фермента супероксиддисмутазы в эритроцитах определяли спектрофотометрически при длине волны 347 нм методом, основанным на способности аутоокисления адреналина по ранее появляющимся продуктам окисления (Cирота Т.В.,1994). Активность каталазы в плазме крови определяли спектрофотометрически по методу, основанному на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс на длине волны 410 нм (Королюк М.А., 1988).

Изучение иммуномодулирующей активности.

Для изучения состояния клеточного иммунитета исследовали функциональную активность Т- и В-лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с митогенами ФГА, КонА и ЛПС. Учет проводили морфологически через 72 ч инкубации в полной среде в атмосфере 5% СО₂ при 37єС. Все показатели определяли в относительных и абсолютных значениях. Для РБТЛ рассчитывали индекс стимуляции (ИС). Количество NK-клеток определяли путем подсчета больших гранулярных лимфоцитов (Андреева И.И., и соавт., 2007; Потемкина Е.Е. и соавт., 2003).

Оценка фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (ФАН) проводилась в тесте бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus по И.В. Нестеровой (1996). При этом определяли фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ). Об эффективности кислородзависимой микробицидной системы НГ судили по уровню среднего цитохимического индекса (СЦИ) в спонтанном (НСТ-сп.) и в стимулированном (НСТ-ст.) НСТ-тесте с выведением коэффициента мобилизации (КМ). Для изучения апоптоза лимфоциты инкубировали в течение 24 ч в стандартных условиях: для оценки спонтанного апоптоза без добавления митогена, для исследования активационного апоптоза в культуральную среду вводили ФГА (10 мкг/мл). После окончания культивирования клетки окрашивали акридиновым оранжевым и изучали под флуоресцентным микроскопом. Определяли процент апоптотических клеток (абсолютный апоптотический индекс, ААИ) (Н.Ф. Сорока и соавт., 2007).

Статистический анализ. Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием принятых в медико-биологических исследованиях методов статистического анализа (Гланц С., 1999) при помощи статистического программного пакета Biostat. Достоверность полученных различий в сравниваемых группах оценивали по критериям t Стьюдента, Манна-Уитни, Уилкоксона и ч 2 . При анализе зависимостей вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение гормонально-метаболических изменений, нарушений в системе перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита и ряда параметров иммунного статуса при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

Проблема патогенеза предрака и рака молочной железы в течение многих лет ассоциируется с развитием «эстрогенной теории». Ведущим среди факторов, индуцирующих или модифицирующих процесс гормонального канцерогенеза, по современным представлениям, остаются эстрогены, хотя не исключено воздействие и других факторов эндокринной природы (Берштейн Л.М., 2004; Bendrik C., 2009).

Изучение содержания эстрадиола и пролактина в сыворотке крови во всех сериях опытов к концу эксперимента у животных контрольных групп выявило достоверное повышение содержания эстрадиола в 2,0-2,5 раза (р 0,05).

Анализ данных, полученных при изучении апоптоза периферических лимфоцитов, показал, что в динамике канцерогенеза молочной железы отме-чается повышение интенсивности данного процесса. ААИ_спонт составил на 6-й неделе исследования 9,2±0,43%, на 12-й неделе 11,4±1,2% и на 28-й неделе 16,2±1,4% против 6,3±0,21% у интактных животных (р 0,05).

Индекс Айбела, в группе животных, получавших тамоксифен, составил 35,7%, в группе, получавших летрозол, 30,9% от соответствующего коэффициента в контрольной группе (р 0,05). Таким образом, результаты нашего исследования не подтвердили данных о гиперлипидемическом действии летрозола, выявленном в клинических условиях (Elisaf M.S., 2001).

Достоверного влияния исследуемых препаратов на состояние системы ПОЛ-АОЗ и параметры иммунного статуса в условиях нашего эксперимента не выявлено.

Влияние средств, корригирующих жировой и углеводный обмен, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной.

Ловастатин снижал частоту возникновения новообразований молочной железы до 44%, процент ингибирования канцерогенеза составил 49,4% (p 3 , тогда в контрольной группе — 12,0±3,06 см 3 . Процент торможения роста опухолей составил 62,2 (p

источник

Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?

Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.

Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).

Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.

И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.

Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.

Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.

К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.

В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:

связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;

связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;

связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.

Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.

Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.

Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.

Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.

Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.

В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.

Успех зависит от прогноза

Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.

Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения

Количество пораженных метастазами лимфатических узлов

Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами

Показатели активности синтеза ДНК

Плоидность опухолевых клеток

Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)

Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона

Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).

Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.

В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.

Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.

Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.

В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы

Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.

Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.

Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.

В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.

Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.

Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.

Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.

В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.

Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.

MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).

Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.

Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.

В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.

Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.

Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.

Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.

Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.

Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.

Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.

Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.

источник