Меню Рубрики

Уровень тромбоцитов при раке молочной железы

Тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок) в крови, в результате чего нарушается формирование кровяного тромба, возникает повышенная кровоточивость, затрудняется остановка кровотечений.

Тромбоциты (кровяные пластинки) — один из трех видов форменных элементов крови (два других вида — лейкоциты и эритроциты). Их часто называют клетками крови, но на самом деле они не являются таковыми, а представляют собой отшнуровавшиеся фрагменты мегакариоцитов — особой разновидности гигантских клеток, которые находятся в красном костном мозге.

  • Два основных свойства кровяных пластинок — способность к прилипанию и склеиванию. За счет этого тромбоциты формируют пробку, которая перекрывает просвет сосуда при его повреждении.
  • Кроме того, тромбоциты выделяют активные вещества, которые принимают участие в процессе свертывания крови и последующем разрушении тромба.
  • Нормальные размеры кровяных пластинок — 1–4 микрометра.
  • В среднем тромбоцит живет 8 суток.

Нормальное содержание тромбоцитов в крови — 150–300*109 на литр. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором этот показатель меньше.

Для определения количества тромбоцитов назначают общий анализ крови. В зависимости от степени снижения содержания кровяных пластинок, врач может установить степень тяжести тромбоцитопении:

  • умеренная тромбоцитопения — 100–180*109 на литр;
  • резкая тромбоцитопения — 60–80*109 на литр;
  • выраженная тромбоцитопения — 20–30*109 на литр.

Существует много причин тромбоцитопении. Их можно разделить на две большие группы: врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопении возникают в результате наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением кроветворения. При этом нередко изменяется не только количество, но и строение, функции кровяных пластинок.

Причины приобретенной тромбоцитопении: разведение крови (переливание растворов после большой кровопотери), скопление тромбоцитов в одном месте (например, в увеличенной селезенке), повышенное потребление кровяных пластинок при свертывании крови, разрушение в результате действия токсинов, иммунных реакций и воздействия других факторов.

Тромбоцитопения может быть самостоятельным заболеванием — это идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа, состояние, при котором организм вырабатывает антитела против собственных тромбоцитов. В остальных случаях тромбоцитопения является лишь одним из симптомов какого-либо другого заболевания.

  • Систематическое злоупотребление алкоголем, алкоголизм. Алкоголь подавляет работу красного костного мозга и вызывает дефицит фолиевой кислоты, которая нужна для кроветворения.
  • Беременность. Во время беременности в организме женщины возникает много причин для развития тромбоцитопении (гормональная перестройка, разжижение крови, повышенная потребность в витаминах, аллергические реакции и пр.).
  • Заболевания печени. В печени синтезируются некоторые вещества, принимающие участие в свертывании крови. Когда их выработка уменьшается, развивается повышенная кровоточивость, организм потребляет повышенное количество тромбоцитов. Кроме того, кровяные пластинки скапливаются в увеличенной селезенке.
  • Применение некоторых лекарств. К тромбоцитопении могут приводить мочегонные препараты, нитроглицерин, анальгин, гепарин, витамин K, резерпин, антибиотики, цитостатики (противоопухолевые препараты).
  • ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Это состояние, при котором в мелких сосудах происходит свертывание крови и образование большого количества микротромбов — идет интенсивное расходование тромбоцитов и снижение их уровня в крови. ДВС-синдром может развиваться при различных патологиях, например, при инфекциях и интенсивных кровотечениях.
  • Системная красная волчанка и системные васкулиты. Тромбоцитопения возникает в результате аутоиммунного процесса.
  • Сердечная недостаточность. Состояние, при котором сердце не может полноценно обеспечить кровоснабжение органов. Иногда при этом кровь застаивается в селезенке — она увеличивается, и в ней скапливаются тромбоциты. Также тромбоциты расходуются в результате роста тромбов в сосудах, где происходит застой крови (в частности, в венах нижних конечностей).
  • Лучевая терапия. Излучение, которое уничтожает опухолевые клетки, одновременно может повредить ткань красного костного мозга, в результате чего нарушается образование эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.
  • Системная красная волчанка.
  • Тяжелый ДВС-синдром.
  • Острые лейкозы. При лейкозах в красном костном мозге возникают злокачественные клетки, которые постепенно размножаются и вытесняют нормальную кроветворную ткань. В итоге нарушается образование эритроцитов и тромбоцитов.
  • Гемолитическая болезнь новорожденного. Развивается при несовместимости крови матери и плода (по группе крови AB0, резус-фактору). В организме матери вырабатываются антитела против крови ребенка.
  • Острая лучевая болезнь. В том числе может развиваться после чрезмерных доз лучевой терапии.
  • Передозировка цитостатиков. Эти препараты применяются для лечения злокачественных опухолей и некоторых других заболеваний.
  • Тяжелое течение острого лейкоза.

Симптомы тромбоцитопении зависят от основного заболевания. Общие признаки:

  • беспричинное появление синяков на коже;
  • медленная остановка кровотечения после порезов;
  • частые носовые кровотечения;
  • повышенная кровоточивость слизистой оболочки рта — в слюне появляются примеси крови;
  • люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск кровотечений во внутренних органах, кровоизлияний в головной мозг.

При появлении этих симптомов нужно посетить врача и сдать общий анализ крови. Если в нем будут обнаружены изменения, то терапевт направит вас к гематологу для дальнейшего обследования. Умеренную и резкую тромбоцитопению зачастую можно лечить амбулаторно. Выраженная тромбоцитопения — опасное состояние, при котором больного немедленно помещают в палату интенсивной терапии. Тактика лечения определяется основным заболеванием, которое привело к снижению количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения — распространенная проблема у онкологических больных. Чаще всего ее причиной становится химиотерапия. Вероятность развития тромбоцитопении зависит от типа химиопрепаратов, она наиболее высока при применении гемцитабина и препаратов платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и др.).

Механизмы развития тромбоцитопении различаются у разных химиопрепаратов:

  • Алкилирующие агенты (к которым также относят препараты платины) оказывают влияние на стволовые клетки, дающие начало не только тромбоцитам, но и эритроцитам, лейкоцитам.
  • Циклофосфамид влияет на более поздние клетки-предшественники мегакариоцитов — гигантски клеток с большим ядром, от которых отшнуровываются тромбоциты.
  • Бортезомиб нарушает отшнуровывание тромбоцитов от мегакариоцитов.
  • Некоторые лекарственные препараты способствуют апоптозу (гибели) тромбоцитов [1] .

Лучевая терапия также способна приводить к миелосупрессии — подавлению функции красного костного мозга и снижению уровня разных видов кровяных телец, в том числе тромбоцитов. Риск данного осложнения высок при облучении области таза.

При химиолучевой терапии — когда одновременно применяется лучевая терапия и химиотерапия — риск тромбоцитопении еще более высок [2] .
Некоторые виды онкологических заболеваний могут сами стать причиной тромбоцитопении. Например, при лимфоме и лейкемии опухолевые клетки поражают красный костный мозг и вытесняют его нормальную ткань. Редкие причины — поражение костей при раке простаты и молочной железы, злокачественные опухоли селезенки [3] .

Когда у онкологического пациента снижается количество тромбоцитов в крови и повышается кровоточивость, врач должен учесть все возможные причины, в том числе вышеперечисленные в этой статье патологии, не связанные с онкологическим заболеванием, лучевой терапией и химиотерапией.

  • При снижении уровня тромбоцитов ухудшается состояние пациента и возникают некоторые сложности с лечением:
  • При снижении менее 100*109 на литр приходится с осторожностью проводить химиотерапию и лучевую терапию, так как тромбоцитопения может стать более серьезной, усиливается риск кровотечений.
  • При снижении менее 50*109 на литр повышается риск серьезного кровотечения во время хирургического вмешательства.
  • При снижении менее 10*109 на литр сильно повышается риск спонтанных кровотечений.

Стандартные методы борьбы с тромбоцитопенией при онкологических заболеваниях:

  • Изменение программы терапии. Врач может изменить дозы препаратов, заменить их на другие, увеличить продолжительность перерывов между циклами химиотерапии, назначить вместо комбинации препаратов только один препарат.
  • Переливание тромбоцитарной массы показано при снижении уровня тромбоцитов менее чем до 20*109/л, а если есть угроза сильного кровотечения, или пациенту предстоит курс химиотерапии — до 30*109/л и ниже.

Переливание тромбоцитарной массы приравнивается к хирургическому вмешательству. До, во время и после процедуры больного должен осмотреть врач-гемотрансфузиолог. В ходе переливания состояние пациента контролирует медицинская сестра. Тромбоцитарную массу вводят через одноразовую стерильную систему, либо через центральный венозный катетер или инфузионную порт-систему. Обычно переливают 1–2 дозы тромбоцитарной массы по 50–60 мл в течение 0,5–1 часа.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Диагностику онкологических заболеваний невозможно представить без сдачи анализов, и анализы при раке молочных желез входят в перечень обязательных исследований, осуществляемых после проведения маммографии.

Но стратегию лечения определяет не анализ крови при раке молочных желез, а иммуногистохимический анализ материала биопсии опухоли.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Какую информацию о состоянии здоровья пациента дает врачу общий анализ крови при раке молочной железы? Это объективные данные по:

  • количеству в крови лейкоцитов и их составу (лейкоцитарная формула);
  • цветовому показателю крови (относительному содержание гемоглобина в одном эритроците);
  • количеству тромбоцитов и гранулоцитов;
  • объему эритроцитов (гематокриту), скорости их осаждения (СОЭ) и уровню молодых эритроцитов (ретикулоцитов);
  • уровню гемоглобина (HGB).

Как отмечают специалисты, общий анализ крови при раке молочной железы не имеет диагностического значения для оценки возможной онкологии на ранних стадиях, но дает представление о функциональном состоянии костного мозга.

Биохимический анализ крови при раке молочных желез покажет уровень электролитов (калия и кальция) и ферментов (щелочной фосфатазы), которые могут быть аномальными при метастазировании опухолей. Однако изменение их уровней часто наблюдается при многих патологиях, и поэтому диагностика рака молочной железы требует других анализов.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

На сегодняшний день диагностический стандарт в онкологии — исследование венозной крови на наличие и уровень продуцируемых раковыми клетками протеинов, воспринимаемых иммунной системой как антигены. Это и есть анализ на онкомаркеры рака молочной железы (CA или опухолевый маркер).

Маркер CA 15-3, согласно диагностическим правилам International Association of Oncologists, не относится к специфичным антигенам для рака груди, поскольку его уровень в крови также повышен у пациентов с недоброкачественными новообразованиями в легких, поджелудочной железе, печени, мочевом пузыре, яичниках и матке.

Как показывает практика, вряд ли можно считать специфичным для рака молочной железы и онкомаркер CA 27.29, так как повышение его содержания в плазме крови может отмечаться при фиброматозных изменениях в груди, при воспалении эндометрия и кисте яичника.

Анализ на онкомаркеры рака молочной железы может включать тест CEA — carcinoembryonic antigen (карциноэмбриональный антиген). Но он определяется не более чем в 30% случаев рака груди. Более того, его содержание в сыворотке крови может вырасти при хронической обструктивной болезни легких, гипотиреозе, язвенном колите, гранулематозном энтерите (болезни Крона), панкреатите и циррозе печени. Так что данный анализ крови при раке молочных желез не является надежным как для диагностики, так и в качестве скринингового теста для раннего выявления рака.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

IHC тест (ImmunoHistoChemistry) – иммуногистохимический анализ рака молочной железы – проводится при исследовании образца ткани опухоли, который получают путем биопсии или после удаления новообразования в груди.

Анализ her2 при раке молочной железы – это определение human epidermal growth factor receptor, то есть тирозинкиназного рецептора эпидермального фактора роста (второго типа), который находится на мембранах клеток ткани опухоли. Если имеется повышенная экспрессия рецепторов her2 (результат анализа 3+), то IHC тест показывает «her2 положительный»: злокачественное образование находится в процессе роста. Если показатель от 0 до 1+, то her2 отрицательный; показатель 2+ считается пограничным.

Также существует иммуногистохимический анализ рака молочной железы (IHC тест) по экспрессии клетками опухоли грудной железы рецепторов к эстрогену (ERS) и прогестерону (PRS). Когда число таких рецепторов большое (показатель 3),значит рост раковых клеток «подпитывается» гормонами. Показатель 0 – рецепторов гормонов нет (то есть опухоль гормон-рецепторного-негативная); 1 – небольшое количество ERS и PRS; 2 – среднее.

Наличие рецепторов эстрогенов (ERS) является слабым прогностическим маркером клинического исхода заболевания, но имеет большое значение для назначения гормональной терапии.

Установлено, что в клетках опухоли синтез рецепторов эпидермального фактора роста (her2) происходит при возросшей активности генов. В клетках биоптата выявить их активность позволяет анализ фиш при раке молочной железы, точнее – FISH-тест (Fluorescence In Situ Hybridization).

Флуоресцентная гибридизация в данном месте (in situ) является цитогенетическим методом, использующим принцип флуоресцентной метки зондов (коротких последовательностей ДНК) и исследования их с помощью люминесцентной микроскопии. Исследование позволяет обнаружить наличие специфических ДНК-последовательностей на хромосомах и установить их локализацию, а также конкретные РНК-мишени в клетках опухолевых тканей.

Данный тест визуализирует конкретные генетические структуры в клетках ткани раковой опухоли. Чем больше дополнительных копий гена her2 имеют клетки, тем больше эти клетки имеют рецепторов her2; рецепторы принимают сигналы, которые стимулируют рост атипичных клеток.

Однако онкологи отмечают значительные расхождения между результатами иммуногистохимического анализа рака молочной железы (IHC тест) и FISH-теста. Хотя анализ фиш при раке молочной железы может быть использован для видовой идентификации опухолей.

Тест Oncotype DХ исследует 21 ген, чтобы оценить риск рецидива эстроген-зависимого рака I или II стадии, а также дает основания для принятия решения об использовании химиотерапии в дополнение к гормональной.

Генетический анализ на предрасположенность к раку молочной железы представляет собой исследование генов BRCA1 (на 17-й хромосоме) и BRCA 2 (на 13-й хромосоме), направленные на выявление их наследственно обусловленных аномалий.

Анализ на риск развития рака молочной железы (на мутацию генов BRCA1 и BRCA 2) проводится на образцах крови или слюны Он может дать несколько возможных результатов: положительный, отрицательный или неопределенный. Но даже положительный результат этого анализа не может дать информации относительного того, заболеет ли человек раком и когда. Например, некоторые женщины с положительным результатом остаются здоровыми.

Кстати, отсутствуют доказательства эффективности двусторонней профилактической мастэктомии в снижении вероятности рака груди, который выявил анализ на риск развития рака молочной железы или семейной истории рака.

Чрезвычайно ответственный этап лабораторных исследований – расшифровка и интерпретация результатов анализов. Принцип, на котором основана расшифровка анализа крови при раке молочной железы, заключается в определении уровня онкомаркеров и сравнения его с нормативными показателями.

Например, нормальным уровнем онкомаркера CA 15-3 признается показатель ниже 30 ед./мл, и об онкологии может свидетельствовать уровень выше 31 ед./мл. Учитывая неспецифичность этого онкомаркера, данный тест используется для контроля заболевания в ходе лечения. Норма опухолевого маркера CA 125 составляет 0-35 ед/мл, CA 27.29 — ниже 38 ед/мл. Вообще, уровни онкомаркеров более 100 ед/мл означают явное наличие онкологии.

Читайте также:  Красножен вопрос ответ рак молочной железы

Следует иметь в виду, что у трети больных в течение 30-90 дней после лечения результаты анализа на сывороточные онкомаркеры CA 27.29 повышенные, так что для проведения повторного курса химиотерапии следует делать этот анализ только через 2-3 месяца после лечения.

А для карциноэмбрионального антигена CEA нормальным показателем у некурящих является уровень менее 2,5 нг/мл, а у курильщиков – до 5 нг/мл. Как правило, CEA>100 говорит о метастатическом раке (III-IV стадий) либо о рецидиве онкозаболевания после терапии.

источник

Прогрессирование рака молочной железы с ранней стадии до метастатического заболевания происходит из-за ряда событий, во время которых злокачественные клетки вторгаются и перемещаются в кровоток в отдаленные места, что приводит к клоногенному накоплению опухолевых клеток в ткани без груди. В то время как механически сложная, возникающая литература поддерживает гемостатические элементы как важный фактор пациента, который облегчает метастатический потенциал рака молочной железы. Гемостатические элементы включают тромбоциты, коагуляцию и фибринолиз. Основные этапы прогрессирования опухоли молочной железы, включая клеточную трансформацию, пролиферацию, выживаемость опухолевых клеток и ангиогенез, могут быть опосредованы компонентами гемостатической системы. Таким образом, гемостатическая система обеспечивает потенциальные цели для новых терапевтических подходов к терапии рака молочной железы препаратами при текущем использовании и в развитии. В настоящей статье представлен всесторонний обзор доказательств и механизмов поддержки ролей тромбоцитов, активации коагуляции и фибринолитической системы при прогрессировании рака молочной железы.

Подобно микроокружению опухоли хозяина и иммунному ответу, гемостатическая система хозяина представляет собой один из нескольких факторов, которые сейчас признаны важными как для контроля, так и для прогрессирования злокачественности. У женщин с раком молочной железы связь между опухолью и гемостатической системой все чаще признается важным регулятором прогрессирования рака молочной железы. Фактически, элементы гемостатической системы, включая тромбоциты, коагуляцию и фибринолиз, могут влиять на многие из процессов, известных для опосредования прогрессирования рака молочной железы. Например, четко обозначенные признаки рака, такие как устойчивая пролиферация, уклонение от иммуно-опосредованного разрушения, предотвращение апоптоза, ангиогенез, инвазия опухоли и метастазы [1], непосредственно влияют на элементы гемостатической системы.

Мы рассматриваем имеющиеся данные, свидетельствующие о взаимном взаимодействии между раком молочной железы и гемостатической системой, и определяем важную роль, которую играют компоненты тромбоцитов, коагуляции и фибринолиза на каждой стадии роста опухоли и метастазирования у пациентов с раком молочной железы (рис. 1). Кроме того, мы рассмотрим потенциальные стратегии нацеливания на гемостаз, которые могут иметь терапевтический эффект у пациентов с ранней или поздней стадией заболевания. Важно отметить, что многие лаборатории внесли значительный вклад в наше понимание потенциальной роли гемостатической системы в прогрессировании различных видов рака с использованием различных моделей опухолей. Хотя эти доказательства, несомненно, важны и надежны, в этом обзоре мы сосредоточили внимание только на лабораторных, мышиных и клинических моделях, которые включают рак молочной железы.

Обзор важных взаимодействий между гемостазом и раком молочной железы. (1) Гипоксия и онкогенная активация увеличивают экспрессию тканевого фактора, что увеличивает экспрессию активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и транскрипцию в опухолевых клетках, что облегчает интравазию. (2) Агрегирование тромбоцитов, индуцируемое опухолевыми клетками, приводит к активации тромбоцитов. Активированные тромбоциты впоследствии просачивают микрочастицы, высвобождают различные медиаторы роста и защищают опухолевые клетки от иммунного опосредованного разрушения в кровообращении. (3) Тромбоциты помогают в адгезии опухолевых клеток через р-селектин и интегрины, помогая экстравазировать из кровообращения. (4) Тромбин, продуцируемый через TF-FVIIa-Xa-путь, регулирует связанный с ростом онкоген-альфа (GRO-a) и приводит к секреции матричной металлопротеиназы (MMP) и ангиогенных молекул. (5) Тканевой фактор, тромбоциты, тромбин и система плазминогена усиливают рост опухоли, инвазию и ангиогенез, что приводит к клоногенному накоплению опухолевых клеток вне ткани молочной железы. FVIIa, активированный фактор VII; TF, тканевой фактор.

Повышенный риск тромбоза, а также повышенная активация тромбоцитов наблюдались в течение десятилетий у женщин с раком молочной железы, но до недавнего времени эти клинические наблюдения считались паранеопластическим явлением [2-6]. У женщин, у которых диагностирован рак молочной железы, увеличение количества циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитоз) связано с плохим прогнозом рака, что указывает на потенциальную прямую роль тромбоцитов в патогенезе заболевания [7,8]. Аналогично недавнему выяснению роли тромбоцитов в воспалении, заживлении ран и сепсисе экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что тромбоциты могут играть роль в прогрессировании рака молочной железы [9,10].

Связь между тромбоцитами и метастазами рака молочной железы была признана с 1968 года, когда Гасик и его коллеги [11] продемонстрировали на животной модели 50% -ное снижение метастазирования опухолей после экспериментальной тромбоцитопении, индуцированной нейраминидазой и антитромбоцитарной сывороткой. Этот антиметастатический эффект эффективно менялся с инфузией богатой тромбоцитами плазмы (плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, полученными центрифугированием и удалением красных кровяных телец). С того времени многочисленные исследования способствовали нашему пониманию роли тромбоцитов в нескольких стадиях прогрессирования рака молочной железы. Роль тромбоцитов в прогрессировании рака молочной железы, включая увеличение выживаемости рассеянных раковых клеток в кровообращении, адгезию опухолевых клеток к эндотелию, экстравазацию в паренхиму отдаленных тканей и, в конечном счете, рост опухолевых клеток на метастатических сайтах, рассмотрены ниже [ 5,9,12-17].

В ответ на раздражители тромбоциты подвергаются процессу активации, что приводит к изменению формы, высвобождению малой молекулы и белка и изменениям на мембране. По меньшей мере два маркера активации тромбоцитов — B-тромбоглобулин и P-селектин — увеличены в крови пациентов с раком молочной железы, что указывает на то, что у этих пациентов происходит активация тромбоцитов [5,16]. Одним из механизмов активации тромбоцитов является агрегация тромбоцитов, индуцированная опухолевыми клетками (TCIPA). Важно отметить, что способность опухолевых клеток молочной железы индуцировать агрегацию тромбоцитов коррелирует с их метастатическим потенциалом [6,18]. TCIPA может происходить посредством прямого контакта с опухолевыми клетками или с помощью различных медиаторов, таких как ADP, тромбоксан A2 или сериновые протеиназы, включая тромбы [19-21]. Например, в лаборатории было обнаружено, что АДФ, высвобожденный из клеток рака молочной железы MCF-7, индуцирует агрегаты тромбоцитов посредством активации рецептора P2Y12 тромбоцитов [6]. Было также показано, что TCIPA повышает экспрессию рецепторов гликопротеина (GP) Ib и IIb / IIIa не только на тромбоцитах, но также и на клетках рака молочной железы [6], а антитела против GPIb и GPIIb / IIIa могут ингибировать агрегацию тромбоцитов клетками рака молочной железы и аттенуировать метастазы [19,22]. Дополнительные механизмы активации тромбоцитов включают генерацию матричных металлопротеаз (ММР) клетками рака молочной железы и общую активацию системы коагуляции (см. Ниже и в [6]). После активации тромбоциты, а также факторы, высвобождаемые из них, способствуют метастазированию за счет увеличения выживаемости раковых клеток в кровообращении и облегчения адгезии к эндотелию, экстравазации и, в конечном счете, роста опухолевых клеток в метастатических местах [8,9,12-17, 23,24]. Кроме того, тромбоциты могут сбрасывать микропожины (тромбоциты) с их поверхности после активации, и это может дополнительно усилить адгезию клеток рака молочной железы, пролиферацию, хемотаксис и химиоинвазию с помощью нескольких механизмов [25].

Поскольку раковые клетки проникают в кровоток, они подвержены враждебной среде, вызванной иммунологическим нападением естественных киллеров (NK) клеток и поперечных сил, которые угрожают их выживанию. Исследования с использованием различных моделей опухоли in vivo и in vitro показали, что тромбоциты могут повысить метастатический успех с помощью множества механизмов, включая прямую защиту опухолевых клеток, защиту опухолевых клеток от цитотоксичности, связанной с фактором некроза опухоли -фазы (TNF-α), и облегчение подавления NKG2D (иммунорецепторной группы естественных киллеров 2, член D) с помощью трансформирующего фактора роста тромбоцитов-бета (TGF-β) [9,26]. Исследования моделей рака молочной железы показали, что прямое взаимодействие между клетками рака молочной железы и тромбоцитами приводит к активации сигнального пути TGF-β, который способствует метастазированию и инвазии путем индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода и иммуносупрессии [14,27]. По словам Раке и коллег [12] с использованием модели рака молочной железы ex vivo, тромбоциты могут переносить антигены MHC (основной гистосовместимости класса 1) в опухолевые клетки и обеспечивать псевдонормальный фенотип эмболическим опухолевым клеткам, чтобы уклониться от опосредованного NK-клеточным разрушением. Недавнее исследование с использованием мышиной модели также показало, что тромбоциты способствуют метастазам рака молочной железы в зависимости от времени; однако, разрушение NK-клеток циркулирующих опухолевых клеток не влияло на тромбоциты [28].

В циркуляции взаимодействие между опухолевыми клетками молочной железы и тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелиальными клетками происходит через многочисленные клеточные белки и рецепторы (см. [9]). Как правило, это взаимодействие облегчает метастазы, способствуя задержанию опухолевых клеток в кровообращении и экстравазации на отдаленных участках [19,29]. В этом процессе особенно важны два рецептора тромбоцитов: p-селектин и GPIIb / IIIa (также известный как αIIbβ3); эти рецепторы обсуждаются ниже. Было показано, что в дополнение к этим двум важным рецепторам тромбоцитов выявленный коллаген IV на кровеносных сосудах опухолей способствует рекрутированию тромбоцитов в микроокружении опухоли и считается маркером для ангиогенеза при раке молочной железы [17,30].

Селексины представляют собой семейство адгезионных молекул, которые опосредуют свободное сцепление между клетками опухоли, тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелиальными клетками [31]. P-селектин представляет собой молекулу клеточной адгезии, хранящуюся в телах Weibel-Palade эндотелиальных клеток и альфа-гранулах тромбоцитов. Экспрессия P-селектина происходит на поверхности тромбоцитов после их активации. Хондроитинсульфат-гликозаминогликан (CS-GAG) и CD24 являются основными лигандами, реагирующими на P-селектин, на поверхности клеток рака молочной железы, и их усиленная экспрессия коррелирует с прогрессированием рака и плохим прогнозом [17,29,32]. Недавно было показано, что дефицит селектина и удаление CS-GAG уменьшают спонтанные метастазы в экспериментальных и мышиных моделях рака молочной железы и обеспечивают привлекательную лечебную цель [28,29,32]. Stubke и его коллеги [29] также обнаружили, что дефицит селектина уменьшает, но не полностью отменяет метастазы в ксенографической модели клеток рака молочной железы человека, что указывает на роль дополнительных молекул адгезии. Коупленд и его коллеги [28] показали, что в мышиной модели метастатической карциномы молочной железы и меланомы тромбоцитарный р-селектин способствует метастазированию лёгких и истощению тромбоцитов уменьшает метастазы легких как в присутствии, так и в отсутствии NK-клеток. Эти наблюдения показывают, что лиганды P-селектина и p-селектина могут быть важными мишенями при терапии рака молочной железы.

При опосредованном селектином ослабленном трофее следует твердая адгезия опухолевых клеток к эндотелию путем регуляции интегрина [31]. Интегрины представляют собой семейство трансмембранных адгезионных рецепторов, состоящих из нековалентно связанных α- и β-субъединиц. TCIPA увеличивает поверхностную экспрессию интегратора тромбоцитов GPIIb / IIIa (αIIbβ3) [6]. Другой интегрин αvβ3 высоко экспрессируется у пациентов с метастатическим раком молочной железы и коррелирует с прогрессированием рака и метастатическим фенотипом при раке молочной железы [33]. Взаимодействие между интегрином тромбоцитов αIIbβ3 и интегрина опухолевой клетки αvβ3 в присутствии соединительных белков плазмы, таких как фибриноген, приводит к остановке опухолевых клеток в кровообращении [22]. Анти-αIIbβ3 и анти-αvβ3 могут отменить арест клеток рака молочной железы и помочь контролировать метастазы [22].

Матричная деградация протеазами имеет решающее значение для процессов инвазии опухолевых клеток в окружающую строму и экстравазацию в кровеносные сосуды. Ранняя работа Беллока и его коллег [34] в 1995 году показала увеличение инвазивности опухолевых клеток молочной железы человека после контакта с тромбоцитами. Было обнаружено, что активированные тромбоциты способствуют экстравазации и инвазивному фенотипу при раке молочной железы путем выделения ММР из их альфа-гранул, генерации ММР из опухолевых клеток и секреции множества важных факторов роста и ферментов, таких как TGF- β, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и лизофосфатидная кислота (LPA), которые влияют на целостность сосудов [6,14-16,18,34].

Было обнаружено, что прямая передача сигналов между тромбоцитами и клетками рака молочной железы побуждает опухолевые клетки проходить эпителиально-мезенхимальноподобный переход, переходный и обратимый процесс, который способствует метастазам, усиливая подвижность опухолевых клеток, инвазию и распространение раковых клеток из микроокружение опухоли, в модели опухолевой клетки молочной железы [14]. В этой модели тромбоцитарные TGFβ и прямые контакты тромбоцитарно-опухолевых клеток синергически активировали пути TGF-β и NF-κB (ядерный фактор каппа-свет-цепь-активированный активированных В-клеток) в раковых клетках, приводящих к опухолевому эпителиально-мезенхимному переход (EMT). EMT приводит к понижающей регуляции E-кадгерина и увеличению продуцирования ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), фибронектина, MMP-9 и нескольких других факторов, которые способствуют миграции и инвазии клеток рака молочной железы [14].

Рост опухоли зависит от развития новых кровеносных сосудов (ангиогенез). У пациентов с раком молочной железы опухолевые клетки могут оставаться бездействующими на вторичных участках в течение длительного времени в отсутствие ангиогенеза [17]. Во время развития рака нарушается изысканный баланс между про-и ангиогенными факторами и приводит к проангиогенному микроокружению, способствующему прогрессированию и инвазивности [16,17,23].

В тромбоцитах хранится более 30 факторов, регулирующих ангиогенез. Эти факторы могут быть проангиогенными, такими как VEGF, фактор роста фибробластов (FGF), PDGF, эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), CD40-лиганд, матричные металлопротеазы (MMP-1, MMP-2 и MMP-9), желатиназы A и гепараназы или могут быть антиангиогенными, такими как ангиостатин, тромбоспондин-1, тромбоцитарный фактор-4, эндостатин, TGF-β и тканевый ингибитор матрицы металлопротеиназ (ТИМП) [16,23,24,35,36]. VEGF является наиболее широко изученным проангиогенным белком, а пул тромбоцитов содержит более 80% общего циркулирующего VEGF у здоровых людей, а также пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе с раком молочной железы [36,37]. В моделях активации тромбоцитов ex vivo ангиогенные белки избирательно выделяются на основе активации различных агонистов рецепторами тромбоцитов, что свидетельствует о том, что тромбоциты могут активно стимулировать или ингибировать ангиогенез [23, 35, 38]. Было также показано, что клетки рака молочной железы являются основными тромбоцитами для высвобождения проангиогенных белков, которые стимулируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [23].

Читайте также:  Чем отличается фиброз от рака молочной железы

Было также показано, что тромбоциты сохраняют целостность сосудов в мышиных моделях рака молочной железы и предотвращают кровоизлияние в полость рта и последующую гибель клеток [39]. Недавно Демерс и его коллеги [40] показали, что в модели мышиного рака карциномы тромбоцитопения (с низким количеством тромбоцитов) приводит к повышенной токсичности опухоли и облегчает доставку химиотерапевтических агентов в опухоли, тем самым повышая эффективность лекарственного средства. Эти данные свидетельствуют о том, что функция и число тромбоцитов, вероятно, играют определенную роль в модуляции сосудистой сети опухоли.

В таблице 1 приведены текущие данные о роли тромбоцитов в прогрессировании рака молочной железы в контексте признаков, которые обычно определяют патогенез рака. Преобладание данных на сегодняшний день свидетельствует о том, что антитромбоцитарную терапию лучше всего использовать для предотвращения или ослабления метастатического распространения. Тем не менее, существует небольшое количество клинических исследований, посвященных клинической пользе стратегий борьбы с тромбоцитами в борьбе с раком молочной железы, и большинство выводов о ингибирующих тромбоциты препаратах (например, аспирине) в профилактике рака были экстраполированы на основе метаанализа данных из сердечно-сосудистые исследования. В таблице 2 приведено краткое изложение клинических данных исследований рака. Потенциально важным исследованием является исследование здоровья медсестер, в котором сообщается об ассоциации между использованием аспирина и уменьшением отдаленного рецидива и улучшением выживаемости у женщин с раком молочной железы, которые выжили как минимум один год после диагностики рака [41]. Эти данные дополняют многочисленные исследования в литературе, которые предполагают потенциальную выгоду от использования аспирина при первичной профилактике рака молочной железы [42]. Однако клиническое преимущество аспирина у пациентов с раком было связано с ингибированием циклооксигеназы в опухолевых клетках, а ингибирование активации тромбоцитов широко не упоминалось как потенциальный механизм действия в этих исследованиях.

Признаки прогрессирования рака и роли гемостатической системы

Клинические испытания с использованием антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии

В настоящее время доступные пероральные антитромбоцитарные агенты помимо аспирина включают антагонисты рецептора ADP (такие как клопидогрель и прасугрель) и дипиридамол, производное пиримидопиримидина, которое блокирует поглощение тромбоцитов аденозином и ингибирует циклическую фосфодиэстеразу AMP [43]. Эти препараты ингибируют активацию тромбоцитов, относительно хорошо переносятся и имеют известный профиль безопасности. Использование этих препаратов может быть особенно привлекательным для улучшения выживаемости женщин с метастатическим заболеванием [44]. Сочетание этих препаратов с гормональной терапией и целенаправленной терапией, которая не вызывает тромбоцитопении, также будет неотложной в клинических испытаниях. Одно исследование на мышах показало, что использование аспирина может принести пользу в подгруппе пациентов с раком молочной железы [17]; однако необходимы клинические исследования и являются важным направлением будущих исследований. Исследование специфического ингибирования тромбоцитарного рецептора и влияние на прогрессирование опухоли в условиях метастатического и адъювантного лечения также являются захватывающими потенциальными возможностями для будущих исследований с учетом новых лекарственных препаратов, находящихся в стадии развития в сердечно-сосудистой системе (например, ингибиторы тромбоцитов PAR-1).

Повышенная активация системы коагуляции была продемонстрирована у женщин с раком молочной железы и уже давно связана с увеличением системных показателей венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и снижением выживаемости у этих пациентов [2,3]. Лечение рака молочной железы, включая хирургию, гормональную терапию и химиотерапию, способствуют и усиливают это гиперкоагуляционное состояние (см. [3]). Значительный объем доказательств показал, что активация коагуляции является не просто эпифеноменом в прогрессировании рака молочной железы, но также является важным регулятором злокачественной трансформации, ангиогенеза опухолей и метастазов. Основные компоненты системы коагуляции, которые играют роль в прогрессировании рака молочной железы, включают тканевой фактор (ТФ) и тромбин.

TF представляет собой трансмембранный гликопротеин 47 кДа, который служит в качестве первичного клеточного инициатора внешнего пути коагуляции, действуя как лиганд для фактора VII / VIIa и в конечном счете активируя фактор × (рассмотрен в [45]). Исследования показали, что комплекс TF / fVIIa / fXa, помимо своей традиционной роли поддержания сосудистого гемостаза, также играет важную роль в прогрессировании рака молочной железы [46,47]. TF-опосредованная коагуляция не только приводит к генерации тромбина и способствует возникновению фенотипа прокоагулянта, наблюдаемого у пациентов с раком молочной железы, но также активирует внутриклеточные сигнальные события путем связывания с протеазо-активированными рецепторами 1 и 2 (PAR-1 и PAR-2), которые способствуют несколько связанных с опухолью процессов, включая рост клеток, подвижность, инвазию, ангиогенез и антиапоптотические эффекты [46]. Было показано, что в отличие от полноразмерного тканевого фактора (flTF), инвазивные линии клеток молочной железы продуцируют более короткую и более растворимую изоформу, называемую ТФ (альтернативно сплайсированной ТФ) [48]. asTF увеличивает миграцию и инвазию в клеточных линиях рака молочной железы, а также в других опухолевых моделях индуцирует ангиогенез опухоли, а также связывание с интегринами, не зависящими от fVIIa [48].

Клинически ТФ часто сверхэкспрессируется опухолевыми клетками пациентов с раком молочной железы и коррелирует с плохим прогнозом и уменьшением выживаемости [47,49]. Было показано, что при раке молочной железы человека усиление PAR-2 ​​и TF связано с выраженным фосфорилированием TF-цитоплазматического домена (pTF). Ryden и его коллеги [49] обнаружили, что у пациентов с первичным раком молочной железы совместная экспрессия PAR-2 ​​и VEGF-A была связана с более агрессивным фенотипом опухоли, о чем свидетельствует корреляция с высшим гистологическим классом (PAR-2 ​​и VEGF -A) и отрицательность рецептора эстрогена (VEGF-A). Кроме того, pTF и PAR-2 ​​коррелировали с более короткой безрецидивной выживаемостью у пациентов с раком молочной железы, поддерживая важную роль TF в прогрессировании рака молочной железы [49]. Во время опухолегенеза не только экспрессия TF экспрессируется на опухолевые клетки, но также наблюдается повышенная экспрессия на эндотелиальных клетках и моноцитах опухолевых сосудов [47,50,51]. Кроме того, опухолевые клетки также пролили TF-несущие микрочастицы, которые способствуют прогрессированию опухоли и гиперкоагуляции [46,47,52,53]. Подавление активности TF анти-TF-антителами или всей транс-ретиноевой кислотой может индуцировать апоптоз и ингибировать метастатическое распространение клеток рака молочной железы человека [54-57]. Кроме того, комплекс TF / VIIa может быть использован для селективной доставки целевого лекарственного средства в TF-сверхэкспрессирующие раковые клетки для повышения терапевтической эффективности и снижения токсических побочных эффектов [58]. Эти данные свидетельствуют о том, что ТФ может сыграть решающую роль в биологии рака молочной железы и прогрессировании.

Экспрессия TF в микроокружении рака молочной железы является сложным процессом и, по-видимому, частично регулируется онкогенами, гипоксией и TGF-β. Онкогенная активация рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста человека (HER-2) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) усиливает экспрессию TF на клетках рака молочной железы и трастузумаб и цетуксимаб (моноклональные антитела к HER-2 и EGFR, соответственно), а также ингибитор EGFR, erlotinib, может ингибировать такой процесс, приводя к менее инвазивным фенотипам и уменьшенной миграции клеток рака молочной железы in vitro [48,59]. С другой стороны, microRNA-19 (miR-19) может подавлять экспрессию TF в клеточных линиях рака молочной железы и высоко экспрессируется в клетках MCF-7 (слабоинвазивная линия клеток рака молочной железы) по сравнению с клетками MDA-MB-231 (a высокоинвазивной клеточной линии рака молочной железы) [60]. Гипоксия не только увеличивает экспрессию TF, но также усиливает эктопический синтез его лиганда FVIIa в клетках рака молочной железы через гипоксически-индуцируемый фактор-2α (HIF-2α) [61]. Кроме того, клетки рака молочной железы индуцируют экспрессию TF на сосудистых эндотелиальных клетках и стромальных клетках, связанных с раковыми клетками, посредством продуцирования VEGF и TGF-β (существенного цитокина для ЕМТ), соответственно [50, 62]. Было показано, что дополнительные мутантные онкогены (такие как MET и PML-RAR-альфа) или потеря генов-супрессоров опухолей (например, PTEN и p53) изменяют экспрессию TF и ​​других медиаторов коагулопатии рака (PAI-1 и циклооксигеназы) в онкотипе специфическим образом [63].

Усиленная миграция клеток и устойчивость к апоптозу являются двумя важными стадиями метастазирования и роста опухоли. Было обнаружено, что комплексы TF и ​​TF способствуют обоим этим процессам (рис. 2). Исследования in vitro продемонстрировали, что комплекс TF-VIIa-Xa способствует миграции клеток рака молочной железы через сигнализацию PAR-2 ​​и последующую активацию путей mPOR (млекопитающих мишеней рипамицина) и MAPK (митоген-активированных протеинкиназ) в раковой клетке [51 , 64,65]. TF / VIIa также усиливает миграцию посредством индуцированной транскрипции интерлейкина 8 (IL-8) и колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1) [51, 65].

Фактор тканевого фактора-FVIIa-PAR2, связанный с комплексом внутриклеточных сигналов. Связывание активированного фактора VII (FVIIa) приводит к протеолитическому расщеплению протеаз-активированного рецептора-2 (PAR-2), что приводит к потере отрицательного регулятивного контроля опосредованной PAR-2 ​​передачи сигналов посредством фосфорилирования TF-цитоплазматического домена. Это приводит к активации митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и активации PI3K / Akt / mTOR. Эти пути приводят к последующей транскрипции гена и приводят к получению различных медиаторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-8 (IL-8), колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1), активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), ингибитор активатора плазминогена (PAI) и сурвивин. Затем эти медиаторы играют важную роль в ангиогенезе, росте опухоли, инвазии и повышенной выживаемости. mTOR, мишень млекопитающих рипамицина; P, фосфат; PI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа.

Сериновая протеаза, тромбин, образуется посредством протеолитического расщепления от неактивного протромбина фактором Ха (fXa) в комплексе протромбиназы и приводит к образованию сгустка крови для обеспечения гемостаза во время повреждения сосудов. Тромбин превращает фибриноген в фибрин для стабилизации сгустков крови и активирует тромбоциты, которые усиливают дополнительное образование тромбина. Сигнал тромбина активирует связанные с G-белки PAR на клеточных поверхностях, чтобы опосредовать некоторые из его эффектов [66]. Генерация тромбина играет центральную роль в формировании сгустка крови как у здоровых пациентов, так и у людей с раком.

Некоторые метастатические модели рака молочной железы предположили, что, помимо TF, тромбин играет ключевую роль в злокачественном потенциале и метастазировании клеток рака молочной железы. В этих исследованиях тромбин увеличивал инвазивность рака молочной железы, а избыточная экспрессия тромбинового рецептора (PAR-1) сообщалась в инвазивных фенотипах в образцах биопсии молочной железы у пациентов, а также в ксенографических моделях [67,68]. Было показано, что гирудин, мощный и специфический ингибитор тромбина, уменьшает опухолевую имплантацию, посев и спонтанные метастазы, поддерживая представление о том, что эндогенный тромбин, вызванный опухолевыми клетками, играет значительную роль в прогрессировании рака молочной железы [68]. Кроме того, по меньшей мере в одной лабораторной модели показано, что прямой ингибитор тромбина (дабигатран) ингибирует как инвазию, так и метастаз злокачественных клеток рака молочной железы [69].

В другой комбинированной in vitro и ксенографической модели тромбин заметно повышал регулируемый рост хемокинов онкоген-альфа (GRO-α) в клетках рака молочной железы, а также эндотелиальных клетках. Тромбин и ОЛ-α приводят к увеличению продуцирования различных сосудистых регуляторных и ростковых белков, важных для развития ангиогенеза и опухоли, таких как MMP-1, MMP-2, VEGF, ангиопоэтин-2 (Ang-2), CD31 и VEGF рецепторы KDR и рецептор GRO-α, CXCR2 (рисунок 3). Анти-GRO-α антитела эффективно уменьшают ангиогенез, индуцированный тромбином, в эндотелиальных клетках, а инъекция мышиных молочных клеток GRO-α KD (GRO α knockdown) -4T1 у мышей приводит к уменьшению роста опухоли, ангиогенеза и метастазов, что подтверждает важную роль тромбина при прогрессировании рака молочной железы [70].

Комплекс TF-FVIIa-Xa приводит к образованию тромбина. Тромбин является мощным фибриногеном тромбоцита в фибрин, способствуя метастазированию опухолей. При раке молочной железы тромбин действует через рецептор-рецептор-1 рецептора-1 (PAR-1) и заметно увеличивает рост онкоген-альфа (GRO-α). Тромбин, PAR-активационный пептид и GRO-α все приводят к увеличению производства матричной металлопротеиназы (MMP), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ангиопоэтина-2 (ANG-2), CD31 и рецепторов KDR / CXCR-2 в эндотелиальных клеток, способствующих росту опухоли, ангиогенезу и метастазированию. Закон. Plts., Активированные тромбоциты; CXCR2, хемокиновый рецептор для онкогена-альфа-фактора роста; KDR, рецептор домена киназной вставки (рецептор фактора роста эндотелия сосудов); Plts., Тромбоциты.

Было показано, что в некоторых моделях передача сигналов TF имеет решающее значение для роста рака молочной железы [71]. Эти данные, по-видимому, объясняются тем фактом, что TF может усилить ангиогенез опосредованно посредством генерации тромбина, осаждения фибрина и активации тромбоцитов [68,72]. Кроме того, хорошо известно, что тромбин стимулирует тромбоциты высвобождать проангиогенные белки, такие как VEGF, из альфа-гранул тромбоцитов [46]. При нормальных обстоятельствах фибрин, полученный из коагуляционного каскада, обеспечивает проангиогенную матрицу, которая способствует новому росту кровеносных сосудов [73]. Исследования in vitro показывают, что в дополнение к зависимому от свертывания пути прямой активации TF-FVIIa-PAR-2 ​​индуцирует продуцирование ангиогенных регуляторов, таких как IL-8, CXCL1, VEGF, uPA и PAI-1, а также как иммуномодуляторы, такие как колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный макрофагально-колониестимулирующий фактор и макрофагально-колониестимулирующий фактор) из клеток рака молочной железы [51]. Некоторые из этих секретируемых белков играют важную роль в ангиогенезе, апоптозе / выживаемости, пролиферации клеток, миграции клеток и клеточной адгезии.

В силу своей роли в нормальных физиологических процессах фибринолитическая система также привлекла внимание как возможный медиатор прогрессирования рака молочной железы. Фибринолитическая система является центральной для контроля растворения тромба (например, при заживлении ран). Следовательно, в последние годы исследователи начали распутывать патофизиологическую роль фибринолитической системы в прогрессировании рака молочной железы. Компоненты системы, которые продемонстрировали важную роль в раке молочной железы, включают активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), его рецептор uPAR и PAI-1 [74]. Фибринолитическая система способствует росту опухоли несколькими различными механизмами, включая ангиогенез, подавление апоптоза, пролиферацию опухолевых клеток и деградацию внеклеточного матрикса [74]. Клинически повышенные уровни как uPA, так и PAI-1 коррелируют с плохой выживаемостью без рецидива и низкой общей выживаемостью у пациентов с раком молочной железы [75]. В частности, у пациентов с необработанным, отрицательным лимфатическим узлом рака молочной железы, комбинированные уровни uPA и PAI-1 продемонстрировали сильную прогностическую способность, а повышенные уровни uPA и PAI-1 у этих пациентов могли быть использованы в качестве маркера для заболевания высокого риска и для определения потребности в химиотерапии [75].

Один механизм, с помощью которого экспрессия мРНК uPA, PAI-1 и uPAR может быть увеличена при раке молочной железы человека, происходит через активацию через комплекс TF-FVIIa-PAR-2 ​​[51]. uPA превращает плазминоген в плазмин, который разрушает внеклеточный матрикс, чтобы помочь в инвазии и метастазах [76]. Малиновский и его коллеги [76,77] также продемонстрировали положительную корреляцию между uPA / PAI-1 с молекулами сигнального пути PI3K / Akt и MAPK в биопсии тканей, полученной у пациентов с раком молочной железы. Считается, что эти пути способствуют росту опухоли путем подавления апоптоза и индуцирования пролиферации [76,77]. uPA также активирует опухоль PDGF-C в линиях клеток рака молочной железы, что увеличивает пролиферацию клеток, рост клеток и подвижность опухолевых клеток [78]. Кроме увеличенной активности плазминогена, наблюдаемой в опухолевых клетках, было показано, что по меньшей мере две линии клеток рака молочной железы человека — MCF-7 и MDA MB 231 — способствуют ангиогенезу путем усиления экспрессии uPA и PAI эндотелиальными клетками в моделях in vitro [79 ].

Читайте также:  Рак молочной железы покраснение груди

У женщин с раком молочной железы в клинических испытаниях изучали ингибиторы коагуляции, такие как низкомолекулярный гепарин и варфарин [80-84] (таблица 2). Клинические исследования, представленные в таблице 2, в основном регистрировали пациентов с другими злокачественными новообразованиями, а пациенты с раком молочной железы были представлены в большинстве случаев в большинстве случаев. Единственное испытание, использующее терапию варфарином, в которой участвовали только пациенты с раком молочной железы, не находило преимущества для выживания с препаратом в дозах, предназначенных для достижения международного нормированного отношения 1,3 к 1,9 (в среднем 1,52) у пациентов с метастатическим заболеванием. Из существующих данных неясно, какие пациенты выиграют от антикоагулянтов, и на какой стадии заболевания эти препараты будут наиболее оптимально использоваться. Данные в этих исследованиях и данные, доступные для других опухолей, свидетельствуют о том, что пациенты с более низким бременем болезни могут больше всего выиграть от антикоагуляционной терапии. Доза, необходимая для любого потенциального клинически значимого противоракового эффекта, неизвестна для этих лекарств и может быть меньше или больше, чем требуется для предотвращения тромбоза. Установление дозы для этих препаратов, которые могут ингибировать прогрессирование рака, особенно важно для минимизации риска кровотечения, связанного с их использованием. В этой связи срочно необходимы трансляционные клинические исследования. Кроме того, следует изучить использование этих препаратов у пациентов с конкретными подтипами рака [59]. Новые антикоагулянты, недавно одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США при сердечно-сосудистых заболеваниях, такие как ривораксабан (ингибитор фактора Xa устного фактора) и дабигатран (пероральный прямой ингибитор тромбина), не подверглись клиническому исследованию у пациентов с раком молочной железы. Точно так же мы не знаем никаких исследований, направленных на ингибиторы фибринолиза.

Наше нынешнее понимание роли гемостаза в прогрессировании рака молочной железы по-прежнему остается скромным. Тем не менее, все чаще выявляются механизмы и пути, выделяющие стимулирующие опухоль эффекты тромбоцитов, коагуляции и фибринолиза. Во многих лабораторных и животных исследованиях были определены конкретные целевые показатели для терапии с использованием гемостатических препаратов, которые могут быть полезны в качестве дополнения к существующим методам лечения рака. Важно отметить, что имеющиеся данные, подтверждающие роль гемостатической системы в прогрессировании рака, простираются далеко за рамки моделей рака молочной железы. Хотя мы решили выделить только данные, которые непосредственно тестировали экспериментальные или животные модели рака молочной железы, в других моделях опухолей существуют дополнительные и надежные данные, которые еще больше подтверждают роль гемостатической системы в прогрессировании рака.

В настоящее время клинические данные ограничены для рака молочной железы и всех типов опухолей в отношении эффективности нацеливания на гемостатическую систему. Учитывая четко очерченный профиль побочных эффектов антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии, необходимо разработать хорошо разработанные клинические испытания и трансляционные исследования. Страх осложнений кровотечения со всеми доступными в настоящее время агентами, которые ингибируют гемостатическую систему, реален. Однако по сравнению с токсичностью агентов, которые в настоящее время используются в неоадъюванте — и, особенно, при метастазировании, эти препараты могут хорошо переноситься (по крайней мере, исходя из текущих уровней дозировки, установленных для препаратов в других клинических условиях). Стоимость этих агентов также значительно меньше, а доступность во многих случаях является непосредственной.

asTF: альтернативно сплайсированный тканевой фактор; CS-GAG: хондроитинсульфат гликозаминогликан; CXCL 1: хемокиновый лиганд 1; CXCR2: хемокиновый рецептор 2; EGFR: рецептор эпидермального фактора роста; ЕМТ: эпителиально-мезенхимальный переход; FVIIa: активированный фактор VII; GP: гликопротеин; GRO-α: связанный с ростом онкоген-альфа; IL-8: интерлейкин-8; MAPK: митоген-активированная протеинкиназа; MMP: матриксная металлопротеиназа; NK: естественный убийца; PAI: ингибитор активатора плазминогена; PAR: протеаза-активированный рецептор; PDGF: фактор роста тромбоцитов; PI3K: фосфатидилинозитол-3-киназа; TCIPA: агрегация тромбоцитов, индуцированная опухолевыми клетками; TF: тканевой фактор; TGF-β: трансформирующий фактор роста-бета; uPA: активатор плазминогена типа урокиназы; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Эта работа была поддержана грантом Американского онкологического общества (116284-MRSG-08-111-01-CCE) и Центра рака Вермонта в Университете Вермонта.

источник

Тромбоцитопения, вызванная химиотерапией, как правило, носит временный характер. Нехимиотерапевтические лекарства также могут снизить количество тромбоцитов. Кроме того, организм человека может вырабатывать антитела к тромбоцитам, что снижает количество тромбоцитов.

Лучевая терапия сама по себе обычно не вызывает тромбоцитопению. Однако она может возникнуть, если пациент получит значительное количество облучения в области таза, если пациент параллельно также получает химиотерапию, или метастазы распространились в костный мозг.

Тромбоцитопения может также возникнуть при ситуации, когда раковые клетки таких видов рака как лейкоз или лимфома, подавляют нормальные клетки костного мозга. Хотя и редко, тромбоцитопения также может произойти, когда другие виды рака, такие как рак простаты или рак молочной железы, метастазировали (распространились) в костный мозг.

В то время как, например, рак селезенки очень редко может привести к тромбоцитопении. Избыточные тромбоциты хранятся в селезенке, и рак селезенки может привести к тому, что селезенка увеличивает сбор тромбоцитов.

Многие сейчас имеют доступ до разных медицинских источников, что дает возможность узнать о состоянии своего здоровья еще до консультации с доктором. Но часто это приносит не только пользу, но и вред эмоциональному равновесию пациента.

Ведь не достаточно просто сравнить полученные цифры с «общепринятыми нормами» в интернете, поставив себе тем самым неутешительный диагноз. Надо еще знать множество нюансов, которые также могут оказаться нормой (банальная усталость, беременность, некачественное питание, вредные привычки и начало обыкновенной простуды).

Стоит ли говорить о том, ставить диагноз «рак», посмотрев лишь результаты общего анализа крови достаточно легкомысленно. Особенно, в начальной стадии онкологии. Да, могут упасть или повысится лейкоциты, уровень СОЭ окажется достаточно высоким, понизится гемоглобин.

К сожалению, онкология часто встречается у малышей. Но так как им положены регулярные профилактические медосмотры (в том числе и сдача общих анализов), то шансы диагностировать рак в начальной его стадии достаточно высоки.

И если внешние признаки заболевания еще не проявились, то ОАК поможет «посеять» первые подозрения на злокачественное новообразование:

  • Значительные «колебания» лейкоцитов в ту или иную сторону может означать лейкоз или другие виды рака.
  • Об онкологии свидетельствует и низкий уровень эритроцитов.
  • Резкое снижение показателей гемоглобина также может говорить о раковом заболевании. Но при этом важно учитывать отсутствие других причин данной патологии: хирургического вмешательства, кровотечения, ухудшения уровня питания).
  • Значительное повышение скорости оседания эритроцитов, что является самым частым признаком онкологии.

Подозрения все же появились? Тогда самое время сдать кровь на онкомаркеры и пройти другого вида исследования. И пусть лучше диагноз не подтвердится…

Люди с тромбоцитопенией могут испытывать некоторые из этих симптомов:

  • Неожиданные синяки
  • Маленькие фиолетовые или красные пятна под кожей, называемые петехии
  • Кровотечение из носа и десен
  • Более тяжелое прохождение обычных менструальных периодов
  • Черные или кровавые испражнения или красноватый или розоватый цвет мочи
  • Кровь в рвоте
  • Тяжелые головные боли
  • Головокружение
  • Боли в суставах или мышцах
  • Повышенная слабость

Часто симптомы не возникают, пока уровень тромбоцитов не является очень низким и многие пациенты не знают, что они имеют тромбоцитопению до тех пор, пока она не диагностируется в ходе рутинной сдачи анализов крови.

Обнаружив симптомы тромбоцитопении, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Особенно это касается людей, которые уже находятся на лечении по случаю онкологии, поскольку последствия могут быть непредсказуемы.

Онкологические маркеры представляют собой узконаправленный анализ крови, предназначением которого является выявление в составе крови новых веществ. К ним специалисты причисляют особенный тип белков, а также антигенов, которые появляются в организме во время развития в организме онкологических заболеваний.

Причем при заболевании разных органов организма эти белки и антигены различны. Поэтому по результатам вышеуказанного анализа и удается с точностью определить наличие той или иной онкологии у пациента.

Распространенные онкологические маркеры:

  1. СА 15-3 – является показателем развития раковой опухоли в груди.
  2. СА 125 – также может свидетельствовать о наличии рака молочной железы, но помимо этого указывает на онкологию шейки матки, яичников и фаллопиевых труб.
  3. С 19-9 – признак поражения онкологией органов пищеварительной системы: кишечника, желудка, поджелудочной железы или прямой кишки.
  4. АФП – показатель наличия недоброкачественной опухоли в печени. Но иногда может свидетельствовать о раке органов пищеварительной системы. Если значения показателя минимальны – это означает присутствие доброкачественной опухоли в области печени.
  5. РЕА – указывает на цирроз печени или рак легких. Но также может быть признаком онкологического заболевания поджелудочной или предстательной железы, мочевого пузыря, кишечника. В минимальном количестве присутствует у тех, кто курит.
  6. Бета-ХГЧ – показатель образования в организме нейробластомы и нефробластомы.
Онкомаркеры Нормальные показатели
Раковоэмбриональный антиген (РЭА) До 3 нг/мл
Альфафетопротеин (АФП) До 15 нг/мл
СА 19-9 До 37 ед/мл
СА 72-4 До 4 ед/мл
Муциноподобный раковый антиген (СА 15-3) До 28 ед/мл
СА 125 До 35 ед/мл
SCC До 2,5 нг/мл
Нейронспецифическая енолаза (НСЕ) До 12,5 нг/мл
CYFRA 21-1 До 3,3 нг/мл
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) 0-5 МЕ/мл
Простатспецифический антиген До 2,5 нг/мл (мужчины до 40 лет)

До 4 нг/мл (мужчины старше 40 лет)

Своевременная сдача анализа на онкологические маркеры позволит не только выявить наличие в организме злокачественной опухоли, но и точно выяснить место ее расположения. Помимо этого указанный биохимический анализ позволит выявить стадию развития заболевания, тип и размер раковой опухоли.

Кровь на присутствие в ней новых белков и других элементов проверяется не единожды. Повторять анализы необходимо несколько раз, при этом соблюдая небольшой временной разрыв. Соблюдение небольшого промежутка между каждой проверкой наличия в составе крови новых веществ позволит специалистам пронаблюдать за их скоростью возникновения в крови.

Эритроциты Красные кровяные клетки, которые отличаются небольшими размерами. Основной функцией является снабжение органов и тканей достаточным количеством кислорода. Соответственно, значительное снижение уровня эритроцитов говорит об анемии. Причина данной патологии весьма не однозначна: наследственность, недуги кровеносной системы, скудный/однообразный рацион питания, гемолиз. Количественное повышение кровяных телец также не является нормой и, скорее всего, говорит об обезвоживании организма или заболеваниях кровеносной/сердечно-сосудистой/легочной системы.
Гемоглобин Содержится в эритроцитах и переносит тот самый кислород. Поэтому, при его существенном дефиците все органы и ткани испытывают кислородное голодание, что чревато негативными последствиями. Причина низкого уровня гемоглобина часто кроется в обильном кровотечении, врожденных патологиях кровеносной системы, недостатке железа/других полезных макро- и микроэлементов. Что касается повышенного уровня гемоглобина, то присмотреться следует, в первую очередь, состоянию организма (истощенность, обезвоживание, болезням почек, сердца, легких.
Лейкоциты Являются составляющей частью иммунной системы организма и первыми реагируют на «вторжение» патогенных микроорганизмов, инфекций, инородных тел, а также другую потенциальную угрозу жизни пациента. Как подсказывает практика, не каждое их повышение считается патологией, скорее наоборот: незначительное возростание лейкоцитов является нормой при повышенной физической активности, второго и третьего триместров беременности, во время «критических дней» и непосредственно после прививки. Но это также может быть реакция на вирусную инфекцию, воспалительный процесс, наличие онкологических клеток в организме, а также послеоперационный период. Что касается количественного снижения «стражей» иммунитета, то причина может быть как в онкологии, лечении опухолей, вирусных заболеваниях, так и в банальном гиповитаминозе.
Тромбоциты Кровяные клетки, которые не имеют ядра, но отвечают за свертывание крови. Такая функция невероятно полезна при кровотечениях разного происхождения. Но не следует забывать, что повышенное количество тромбоцитов грозит тромбоцитозом и является следствием раковых заболеваний разной локализаций, анемии, эритремии, воспаления или хирургического вмешательства. Понижение уровня тромбоцитов, в свою очередь, говорит о врожденных патологиях кровеносной системы, переливании крови, инфекционном заболевании, недоношенности новорожденного пациента или наличия у него гемолитической болезни.
СОЭ (скорость оседания эритроцитов) Данный показатель имеет множество нюансов при своей расшифровке. Именно поэтому не стоит ориентироваться лишь на полученный результат при постановке окончательного диагноза. Это же касается и онкологии, поэтому без дальнейшего обследования не обойтись.

Люди, чьи тромбоциты упали (их количество уменьшилось) во время приема химиотерапии могут получить более низкие дозы или ждать дольше между циклами химиотерапии. В связи с риском кровотечения, операция обычно откладывается до восстановления нормального уровня тромбоцитов.

Следует заметить, что процедура переливания клеток тромбоцитов длится около трех дней, а некоторые пациенты могут нуждаться в нескольких переливаниях. Кроме того, некоторым пациентам, получающим химиотерапию, может быть назначено лекарство под названием опрелвекин (Neumega), чтобы помочь предотвратить серьезное развитие тромбоцитопении.

Помимо лечения, назначенного врачом, следующие советы помогут вам избежать проблем, если у вас низкий уровень тромбоцитов:

  • Не пейте алкоголь и не принимайте любые лекарства без консультации с врачом, поскольку многие лекарства могут ухудшить проблемы с кровотечением.
  • Используйте дополнительную мягкую зубную щетку, если кровоточат десны.
  • Отсмаркивайтесь аккуратно, используя мягкую ткань.
  • Будьте осторожны при использовании ножниц, ножей, игл, или инструментов, и будьте осторожны, чтобы не обжечься при приготовлении пищи.
  • Брейтесь электрической бритвой.
  • Избегайте контакта в спортивных и других мероприятиях, которые могут привести к травме.

Профилактическое переливание донорских тромбоцитов больным, не имеющим признаков геморрагического синдрома, показано при:

источник