Шлянкевич М.А, д.м.н. (США)
Опубликовано 28.07.17
Читатели, наверное, уже неоднократно слышали о роли здорового питания в предупреждении злокачественных новообразований, а также о влиянии некоторых растительных компонентов на течение уже возникших опухолей. Различные пищевые добавки (биодобавки) принимают как здоровые люди, так и люди, страдающие различными заболеваниями, в том числе онкологическими. Многие предпочитают совмещать официальную медицину с альтернативной, прин имая пищевые добавки. Считается, что едва ли не половина больных раком молочной железы принимают те или иные пищевые добавки во время химио- и лучевой терапии, а также других видов лечения.
Отношение врачей-онкологов к пищевым добавкам неоднозначно. С одной стороны, потребность онкологических больных в микронутриентах (витаминах, минералах и растительных соединениях) повышена как следствие и характера болезни, так и тяжелого лечения. С другой стороны, некоторые пищевые добавки, в первую очередь антиоксиданты, принятые в больших дозах, нейтрализуют эффект от действие химио- и радиотерапии.
Прежде чем начать прием пищевых добавок, следует решить для себя следующие вопросы:
– С какой целью вы собираетесь принимать пищевые добавки? Если в качестве средства профилактики, то стоит обратиться либо к специалистам альтернативной медицины, либо к многочисленным печатным статьям или интернет-материалам. Если диагноз онкологического заболевания уже поставлен и назначено лечение, принимать дополнительные препараты можно только по согласованию с врачом. Но ни в коем случае нельзя бросать стандартное медицинское лечения, заменив его «самыми надежными средствами альтернативной медицины и чудодейственными» биодобавками.
– Поскольку государственный контроль за пищевыми добавками осуществляется не так строго, как за лекарствами, стоит поинтересоваться, не обладают ли выбранные биодобавки какими-либо вредными свойствами и побочными действиями.
– Некоторые добавки, особенно обладающие гормоно-подобными свойствами, показаны или, нао борот, противопоказаны в определенные периоды жизни, например, во время беременности или в постменопузный период у женщин.
На примере именно таких биодобавок, влияющих на гормональную систему людей, мы и построим нашу статью, в которой речь пойдет о фитоэстрогенах.
Что такое фитоэстрогены?
Фитоэстрогены – это вещества растительного происхождения, которые иногда называют »диетическими эстрогенами», так как они содержатся во многих пищевых растениях. Они представляют собой природные нестероидные растительные соединения, относящихся к трем группам – изофлавоноиды, куместаны и лигнаны. В самих растениях эти вещества регулируют рост и размножение, несут защитную функцию. Нас в первую очередь будут интересовать представители первой группы – изофлавоны генистеин (genistein) и даидзеин (daidzein).
Благодаря структурному сходству с эстрадиолом (основным женским половым гормоном), фитоэстрогены обладают способностью связываться с клеточными рецепторами, с которыми взаимодействуют натуральные гормоны. Дальше происходит самое интересное: если уровень эстрогенов в организме низкий (как у пожилых женщин), изофлавоны оказывают небольшой, но видимый гормоно-подобный эффект. Если же уровень эстрогенов высок, что грозит рядом неприятностей, то изофлавоны блокируют рецепторы и снижают вредное действие избытка эстрогенов. Исходя из оказываемого действия, их называют »слабыми эстрогенами», а еще растительными гормонами – фитоэстрогенами, способными вызывать эстрогенные и антиэстрогенные эффекты.
Сколько фитоэстрогенов мы едим?
Считается, что диетические фитоэстрогены, такие как изофлавоны даидзеин и генистеин, защищают от таких хронических заболеваний как рак, остеопороз, ишемическая болезнь сердца. С другой стороны, существуют опасения в отношении вредного воздействия гормоноподобных соединений, особенно на организм младенцев.
Имеется относительно мало информации о содержании фитоэстрогенов в продуктах питания, в том числе даидзеина и генистеина в растительных продуктах, обычно употребляемых в Европе. В специальном исследовании установили, что среди 80 видов фруктов и орехов более половины содержали фитоэстрогены в концентрации менее 1 мкг/кг сухого вещества и лишь в нескольких продуктах их содержание превышало 100 мкг/кг (это соответствует 0,1 миллиграмма). Смородина и изюм были самыми богатыми источниками фитоэстрогенов – содержали 2,2 и 1,8 мг обоих изофлавонов на килограмм сырого веса. Так что, фрукты и орехи не очень богаты изофлавоновыми фитоэстрогенами.
Из зерновых и овощей, по данным Корнелльского университета, фитоэстрогенами класса лигнанов богаты пшеница, овес, ячмень, а также напитки, приготовленные на их основе – пиво и виски бурбон. Но относительное содержание их невелико, поэтому считается, что обычная западная диета поставляет в день суммарно от 1 до 10 миллиграммов фитоэстрогенов.
В числе пищевых растений с высоким содержанием изофлавонов — бобовые. Главным источником этой формы фитоэстрогенов является соя. Она служит основным источникам белка для населения многих стран юго-восточной Азии, в первую очередь – Китая. Из сои готовят множество пищевых продуктов, таких как соевые молочные смеси, тофу (‘соевый творог»), соевое молоко, соевую муку, текстурированный соевый белок (заменитель мяса), изоляты соевого белка, темпе (ферментированный продукт) и мисо. Содержание двух изофлавонов (даидзеина и генистеина) в соевых продуктах составляет от 100 до 200 мг на 100 г. Жители этих стран потребляют как минимум в 10-20 раз больше изофлавонов, чем европейцы или американцы.
Соевые продукты и здоровье
Опыт сотен поколений, питающихся соевыми продуктами, показал, во-первых, их безопасность и, во-вторых, несомненную пользу для здоровья. Поскольку мы говорим об онкологии, приведем несколько примеров.
Казалось бы, слабое эстрогено-подобное действие изофлавонов может оказать стимулирующее влияние на возникновение и рост рака молочной железы. Подобная постановка вопроса отражает некоторую путаницу среди женщин в оценке употребления сои и риска возникновения рака молочной железы. Недавнее исследование показало, что соевые продукты снижают риск рака молочной железы у китайских женщин. В исследовании были проанализированы анкеты, отражающие особенности питания более 70 тыс. жительниц Шанхая в возрасте 40-70 лет. Результаты исследования подтвердили полученные ранее данные, свидетельствующие, что соевые продукты снижают риск развития рака молочной железы у женщин. Наибольший положительный эффект соевой диеты наблюдался у женщин в пременопаузе. Среди женщин, у которых в период исследования развился рак молочной железы, потребление соевых продуктов задерживало проявление клинических симптомов на 2-5 лет.
О влиянии соевой диеты на здоровье мужчин. Ученые сравнили частоту рака предстательной железы у японцев, проживающих на Гавайях и придерживающихся западной диеты, с коренными японцами, питающимися традиционной пищей, богатой соевыми продуктами. Оказалось, что, несмотря на этническое сходство, у коренных японцев рак простаты возникал значительно реже и развивался медленнее, чем у тех, кто перешел на западную диету, а смертность у них была заметно ниже. По мнению ученых, это профилактическое действие может быть связано именно с типом и количеством потребляемых соевых продуктов.
Результаты этого довольно старого анализа подтверждаются недавними наблюдениями, также свидетельствующими о профилактическом действии соевых продуктов в отношении рака предстательной железы. Недавно австралийские исследователи обнаружили, что добавление в ежедневный рацион 2 унций (около 60 г) сои в течение одного месяца приводит к снижению на 13% общего ПСА и на 27% увеличивает отношение свободного к общему ПСА у мужчин с раком предстательной железы. (Простатический специфический антиген (ПСА) — опухолевый маркёр, определение которого проводится в сыворотке крови. Применяется для диагностики и наблюдения за течением рака простаты и аденомы простаты — доброкачественной гиперплазии предстательной железы.)
Рекомендации врачей и ученых
Основываясь на многочисленных масштабных исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе с традиционной ориентацией на соевые продукты, американские объединения врачей-онкологов и ведущие противораковые центры рекомендуют включение в рацион умеренного количества цельных соевых продуктов. По мнению диетологов отдела профилактики рака Онкологического центра при Техасском Университете (MD Anderson Cancer Center) следует рекомендовать до трех порций соевых продуктов в день (одна порция, например, это – 1 стакан соевого молока или 1/2 чашки вареных соевых бобов, или 1/3 стакана тофу (йогурт) и т.д.).
По данным Университета штата Мэриленд потребление 25 г белка в составе различных соевых продуктов обеспечивает организм таким количество изофлавонов, которое необходимо для снижения риска развития у женщин гормоно-зависимых опухолей. По мнению Американского онкологического общества, этот эффект объясняется тем, что соевые изофлавоны обладают антиэстрогенными свойствами. К сказанному стоит добавить, что соевые продукты – это полноценный растительный белок, богатый клетчаткой, калием, кальцием, железом, магнием и многими витаминами (витамины С, В1, В2, В3 и другие), полезными омега-3 и омега-6 жирными кислотами.
Профилактическое действие соевых изофлавонов подтверждено относительно недавними (2008 г) эпидемиологическими исследованиями, проведенными учеными Университета Южной Калифорнии. Среди азиатских женщин они выявили корреляцию между потреблением 10 мг соевых изофлавонов в день и снижением риска развития гормоно-зависимого рака на16%. Среди западных женщин подобные исследования невозможны, поскольку большинство из них потребляет фитоэстрогенов менее 1 мг в день.
Пищевые биодобавки
Сказанное выше относилось к потреблению фитоэстрогенов и, в частности, изофлавонов в составе пищи. Однако в настоящее время все шире развивается индустрия пищевых добавок (их в России официально называют «биологически активные добавки» – БАД). Людям предлагают различные комбинации минералов, витаминов, биологически активных соединений и других веществ для восполнения их дефицита в организме, возникающего при обычной диете. Значительное количество таких биодобавок содержит соевые изофлавоны. Как правило, производители не настаивают на их профилактическом действии в отношение злокачественных опухолей, но рекомендуют применять с целью профилактики других заболеваний и хронических состояний.
Слабое эстроген-подобное действие послужило основой для рекомендации метода предупреждения и лечения остеопороза у женщин после наступления менопаузы, для облегчения симптомов »приливов» в период перехода к состоянию менопаузы, когда уровень эстрогенов то возрастает, то падает, а также для лечения вызванного диабетом снижения половых расстройств у мужчин и других заболеваний.
Содержание активных компонентов в пищевых добавках не регулируется государственными контрольными органами, поэтому следует ориентироваться на рекомендации врачей и ученых. Исследователями Медицинского центра Университета штата Мэриленд, были предложены следующие ежедневные дозы изофлавонов сои для решения различных проблем со здоровьем: при высоком уровне холестерина – 50 мг; для снижения артериального давления – от 40 до 80 мг; при остеопорозе – 50 мг; при »приливах» – 40-80 мг. Медицинский центр Питтсбургского университета рекомендует стандартную дозировку от 40 до 80 мг в день в зависимости от состояния организма.
Эти дозы значительно превосходят те, что человек получает с пищей и, как показывают специальные наблюдения, они достаточны для профилактики рака. Решаясь на прием биодобавок с изофлавонами, следует проконсультироваться с врачом о целесообразности их применения для решения проблем со здоровьем. Надо помнить о количественной стороне вопроса, так как чрезмерное добавление изофлавонов сои в рацион питания несет некоторый риск их побочного действия.
Опасения при приеме биодобавок
Известно, что гормон эстроген может стимулировать рост опухолей молочной железы и матки. Поскольку изофлавоны обладают эстрогено-подобным действием, хоть и слабым, существует определенная настороженность относительно целесообразности их приема в форме биодобавок женщинами, которые имеют или имели в прошлом гормоно-зависимые опухоли. Правда, крупномасштабные исследования, подтверждающие это, еще не проводились, но такое сомнение существует. Кроме того, изофлавоны могут снизить эффективность препарата тамоксифен, применяемого для лечения рака молочной железы.
Имеются и другие проблемы, связанные с гормоно-подобным действием изофлавонов. Потребление соевых продуктов в нормальных количествах во время беременности или грудного вскармливания, по-видимому, не представляет риска, однако их чрезмерное потребление в форме пищевых добавок может оказать негативное гормональное воздействие на будущего ребенка. Есть данные, что соя отрицательно воздействует на щитовидную железу у людей с зобом и гипотиреозом, что, впрочем, легко поддается лечению препаратами йода. Соевые изофлавоны могут вызвать пищевые аллергические реакции у некоторых людей, сопровождающиеся такими побочными эффектами как зуд, насморк, раздражение слизистой желудка и расстройство пищеварения. Запоры и изменение стула также могут быть побочными эффектами изофлавонов сои, принимаемых в больших дозах в форме биодобавок.
По дчеркнем еще раз: изофлавоны cои, прису тствующие в пищевых продуктах, считаются безопасными для здоровых взрослых людей, но пищевые биодобавки могут представлять упомянутые выше, а также другие, пока еще неизвестные, опасности. Соевые добавки (порошки и пилюли) часто содержат уровни изофлавонов, которые превышают безопасные концентрации. Для предот вращения побочных эффектов следует категорически ограничить потребление активных компонентов сои (изофлавонов) до 100 мг и менее в день.
Фитосоединения как лечебные препараты
Влияние диетических флавоноидов (в том числе соевых продуктов) на течение уже возникших опухолей, зависит от природы рака: опухоли молочной железы, имеющие эстрогеновый рецептор, зависимы от гормона и растут более агрессивно. Добавление генистеина и других фитоэстрогенов потенциально может повысить общий гормональный фон и активировать рост опухолей. Более того, они вступают в конкурентные отношение с используемыми лекарствами, например, с тамоксифеном. Это следует знать больным и не вмешиваться во врачебный режим самовольным употреблением пищевых добавок, содержащих фитоэстрогены. В отношение других опухолей, независимых от женских половых гормонов, фитоэстрогены оказывают некоторое лечебное действие, хоть и вспомогательное. Позитивное действие генистеина показано при раке желудка, толстой кишки, меланоме и некоторых других формах рака.
Другое лечебное свойство генистеина обнаружено пока только в опытах на животных: генистеин обладает способностью подавлять инвазивность и метастазирование рака. Воздействие генистеина и ресвератрола на грызунов в раннем возрасте защищало их от действия химических канцерогенов и спонтанных опухолей молочной железы. Предполагается, что это происходит благодаря способности генистеина и ресвератрола ускорять созревание молочной железы.
В марте 2017 года американские ученые в содружестве с китайскими коллегами опубликовали программную статью по изучению фармакологических свойств натуральных продуктов. Особое внимание они уделили четырем флавоноидам – ресвератрол (resveratrol), кверцитин (quercetin), генистеин (genistein) и фузетин (fisetin), на испытание которых при 15 разных формах и вариантах рака уже получено разрешение от FDA (Food and drug administration – Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами). Предварительные данные показали, что эти растительные вещества способны подавлять активность ключевых генов, определяющих раковые свойства клеток. В обязательном порядке будет проведено полное изучение их токсических и канцерогенных свойств.
Клинические исследования, посвященные изучению взаимосвязи потребления изофлавоноидов и профилактики рака, противоречивы для большинства видов опухолей, потому что большинство исследований ретроспективно, то есть основывается на уже прошедших случаях, когда бывает трудно установить реальное потребление растительных веществ. Однако, есть, по крайней мере, два достоверных наблюдения, в которых потребление диетических флавоноидов ассоциировалось с уменьшением риска развития рака желудка у женщин и снижением риска развития рака легких у курильщиков.
Заключение: Что день грядущий нам готовит?
Влияние диеты на формирование рака и предотвращение его развития привлекало значительное внимание на протяжении многих лет, остается приоритетным и в наше время. Некоторые компоненты ежедневного рациона, такие как ресвератрол, куркумин, генистеин, гинерол, могут значительно снизить риск развития рака или повлиять на скорость развития опухоли.
Химиопрофилактика рака предполагает использование натуральных или синтетических биологически активных веществ для предотвращения возникновения, ингибирования (подавления) или блокирования прогрессии рака. Существует множество биологически активных соединений в таких натуральных продуктах, как чеснок, имбирь, соя, куркума, помидоры, крестоцветные растения или зеленый чай. Их профилактическая активность основана на ингибировании процессов, лежащих в основе канцерогенеза, но также влияет на его конечные этапы, подавляя рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез), необходимых для развития опухоли и метастазирование.
Следует подчеркнуть, что различные диетические вещества растительного происхождения, помимо фитоэстрогенов, могут служить профилактике опухолей. Среди них капсаицин, куркумин, диаллилсульфид, полифенолы зеленого и черного чая, индолы, ликопен, ресвератрол, ретиноиды и токоферолы. В опытах на животных эти и другие фитохимические вещества, потребляемые с пищей, уменьшали частоту и множественность индуцированных опухолей, задерживали время их образования. В большинстве этих исследований дозы химиопрофилактических агентов, вводимых животным, были намного выше, чем обычные воздействия на организм человека Важно ,что даже при таких количествах примененные дозы не были токсичными.
Широкое применение химиопрофилактических средств может способствовать снижению частоты возникновения рака и повысить эффективность его лечения. В настоящее время ведутся широкие исследования молекулярных механизмов химиопрофилактической активности натуральных веществ, особенно их участие в регуляции клеточного цикла, апоптозе, метастазировании и ангиогенезе.
источник
Наша читательница задала вопрос: «Что считать высоким или вредным содержанием фитогормонов в рационе женщины в день? И должна ли женщина, после операции по поводу рака молочной железы, воздерживаться от пищи с фитоэстрогенами или не принимать гормоны-эстрогены?»
Употребление фитоэстрогенов и риск рака молочной железы – вопрос важный для многих женщин.
Фитоэстрогены –содержатся в растительной пище, и они действуют как гормон эстроген. Существует два основных типа фитоэстрогенов: лигнаны и изофлавоны
Соя содержит много изофлавонов, и дебаты вокруг рака и фитоэстрогенов связаны с соей и соевыми продуктами.
Я обратилась с этим вопросом к эксперту по раковой пищевой продукции Рейчелу Беллеру, который регулярно отвечает на вопросы на сайте Института питания.
Беллер объяснил, что, фитоэстрогены и сходны с человеческими гормонами, но их влияние на уровни эстрогена в организме невелико. Растительные эстрогены в 1000 раз слабее, чем естественный эстроген, произведенный в нашем организме.
Многие исследования показывают, что эстрогеноподобные эффекты соевых изофлавонов, слишком слабы. Они не оказывают какое-либо значительное влияние на ткань молочной железы у здоровых женщин, включая выживших после рака молочной железы.
Что касается ассоциации сои с раком молочной железы, Беллер сослался на исследование 2011 года. Оно опубликовано в Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. Исследование показало, что соя является безопасной и благоприятной даже для выживших после рака молочной железы. Только употреблять ее надо в натуральном виде — например, тофу, темпех, мисо-суп.
Эксперты считают, что ферментации изменяет химический состав сои и снижает уровень изофлавонов на целых 300%.
Поэтому ферментированные соевые продукты имеют в три раза меньше химического вещества, о котором идет речь.
Это исследование не дает окончательного определения безопасности соевых фитоэстрогенов. Однако точно установлено, соя содержит растительные протеины, необходимые для здоровья сердечно-сосудистой системы. А в последних диетических рекомендациях говорится, что соя содержит десятки питательных веществ, которые проявляют антираковые свойства.
Эти питательные вещества могут защитить клетки от повреждения. Они вызывают естественный апоптоз неисправных клеток, регулируют рост клеток и даже улучшают клеточную связь. Все это помогает укрепить ваше тело от рака и сердечных заболеваний.
Исследование также показало, потребление сои в молодости может защитить от рака молочной железы в климактерическом периоде.
Примечательно и то, что азиаты употребляли соевые продукты в больших количествах на протяжении веков. Их национальные кухни, богатые соей, и рак молочной железы и рак простаты у них встречается реже, чем на западе.
По мнению Беллера, вокруг сои много нездоровой шумихи. Стоило ученым похвалить или поругать сою, как информация была раздута до неузнаваемости.
Если есть опасения – избегайте соевые БАДы. Особенно, если у вас есть история рака молочной железы.
- Если у вас нет истории рака молочной железы, то для Вас не существует некоего высокого или вредного количества фитоэстрогенов, и натуральные соевые бобы являются важной частью здорового питания.
- Если у вас есть история рака молочной железы, как и с питанием в целом, вы не должны сосредотачиваться на одном продукте. Ключ — умеренность.
- Фитоэстрогены, попадающие в организм путем умеренного употребления натуральной сои и соевых продуктов (два раза в неделю), можно считать частью здоровой, полноценной диеты.
Исследования использования гормонов для лечения симптомов менопаузы у выживших после рака молочной железы дали противоречивые результаты. Поэтому только ваш лечащий врач может определить лучшую стратегию.
источник
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов.
Фитоэстрогены демонстрируют множество фармакологических свойств, и в последние годы исследование их потенциала в качестве противоопухолевых агентов резко возросло. В этой статье мы рассмотрим опубликованную литературу, связанную с фитоэстрогенами и раком молочной железы, а также предложим возможные механизмы, которые могут лежать в основе взаимосвязи между фитоэстрогенами и раком молочной железы.
Электронные поиски фитоэстрогенов и рака молочной железы проводились на MEDLINE и EMBASE в июне 2007 года. В электронном поиске не было ограничений по срокам.
Мы сосредоточились на экспериментальных данных из опубликованных исследований, в которых изучались характеристики фитоэстрогенов с использованием моделей in vivo или in vitro. Мы также включаем исследования вмешательства человека в этот обзор.
Мы оценили данные о возможных механизмах действия фитоэстрогенов. Обсуждения этих механизмов были организованы в те виды деятельности, связанные с рецептором эстрогена, ростом и пролиферацией клеток, развитием опухолей, сигнальными путями и ферментами, метаболизирующими эстроген.
Мы предполагаем, что, несмотря на многочисленные исследования, механизмы фитоэстрогенного действия при раке молочной железы еще не выяснены. Неясно, являются ли эти растительные соединения химиопротекторными или могут ли они вызывать неблагоприятные исходы, связанные с канцерогенезом молочной железы.
Рак молочной железы является важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. В Соединенных Штатах рак молочной железы представляет собой наиболее распространенное новообразование и вторую по частоте причину смерти от рака у женщин (American Cancer Society, 2006). Стероидные эстрогены были вовлечены в этиологию рака молочной железы и были добавлены в список известных канцерогенов человека [Международное агентство по исследованию рака (МАИР) 1999, 1987; Национальная программа по токсикологии (NTP) 2002]. Предполагается, что эстрогены вызывают рак молочной железы, стимулируя рост и пролиферацию клеток через рецептор-опосредованные процессы и через их генотоксичные метаболиты (Cavalieri et al., 2006; Yager and Davidson, 2006). Фитоэстрогены являются классом растительных соединений, которые структурно подобны эстрогенам млекопитающих (Sirtori et al., 2005). Экологические наблюдения показывают, что заболеваемость раком молочной железы значительно ниже у азиатских женщин, которые потребляют значительно большее количество фитоэстрогенов, чем у западных женщин (Adlercreutz, 2002). У потомков второго и третьего поколений женщин, которые мигрировали в западные страны из Азии, риск рака молочной железы аналогичен рискам женщин в принимающей стране, предполагая, что образ жизни, а не генетические факторы объясняют низкий риск рака молочной железы, наблюдаемый у азиатских женщин (Probst- Hensch et al., 2000; Usui, 2006). Однако, несмотря на недавнее внимание, связанное с предполагаемыми химиопротекторными свойствами фитоэстрогенов, эпидемиологические исследования дали противоречивые результаты, а связь между фитоэстрогенами и раком молочной железы остается загадочной (Gikas and Mokbel 2005, Messina et al., 2006; Peeters et al., 2003; Trock et al., 2006). Более того, возможные механизмы действия фитоэстрогенов при раке молочной железы еще не решены.
Фитоэстрогены представляют собой биологически активные фенольные соединения растительного происхождения, которые структурно имитируют 17-эстрадиол основного эстрогена млекопитающих (E2, рис. 1) (Sirtori et al., 2005). Общие структуры включают пару гидроксильных групп и фенольное кольцо, которое требуется для связывания с рецепторами эстрогена (ER) -α и ER-β, и положение этих гидроксильных групп, по-видимому, является важным фактором в определении их способности связываться ER и активировать транскрипцию (Le Bail et al., 2000). В настоящее время четыре основных класса соединений признаны фитоэстрогенами — изофлавонами, стилбенами, куместанами и лигнанами (Moon et al., 2006; Sirtori et al., 2005). Эти типы фитохимикатов являются одними из наиболее распространенных соединений, встречающихся во фруктах, овощах, бобовых и чаем, и обычно концентрируются в коже фруктов, коре и цветках растений (Moon et al., 2006). Ресвератрол, дайдзеин, кверцетин и генистеин представляют собой четыре наиболее часто встречающихся и наиболее интенсивно изученных фитоэстрогена (рис. 1).
В Восточной и Юго-Восточной Азии среднее суточное потребление фитоэстрогенов оценивается в пределах от 20 до 50 мг (Adlercreutz 1998; Sirtori et al., 2005). Напротив, типичная диета взрослого человека в Соединенных Штатах содержит только 0,15-3 мг фитоэстрогенов в день, а в Европе среднее ежедневное потребление фитоэстрогена оценивается еще ниже, падая между 0,49 и 1 мг (Adlercreutz 1998; Sirtori et 2005). Согласно различным эпидемиологическим исследованиям, концентрации изофлавона в плазме варьируются от 2 мкМ (японцы) до 5 нМ (финские учебные предметы); однако локальные концентрации фитоэстрогенов в тканях в 2-3 раза выше, чем уровни в плазме (Adlercreutz et al., 1993; Arai et al., 2000; Morton et al., 2002; Uehar et al., 2000).
Важность эстрогенов в этиологии рака молочной железы широко признана (Bhat et al., 2003; Cavalieri et al., 2006; Yager and Davidson, 2006). Эстрогены были вовлечены в стадии инициации и продвижения рака молочной железы, а пожизненное воздействие эстрогенов является основным фактором риска развития рака молочной железы (Yager and Davidson, 2006). Эстрогены оказывают канцерогенное действие через ER-зависимые механизмы, а также их генотоксические метаболиты (Bhat et al., 2003; Cavalieri et al., 2006; Yager and Davidson, 2006).
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что диета и питание могут влиять на развитие рака, а женщины, живущие в Азии, где диеты традиционно включали продукты сои, сообщают о меньшем количестве симптомов в постменопаузе и испытывают меньше случаев рака молочной железы, чем женщины в западных странах (Adlercreutz 2002; Nichenametla et al., 2006; Usui 2006). Более конкретно, у азиатских женщин риск рака молочной железы в 3 раза ниже, чем у женщин в Соединенных Штатах, независимо от массы тела (Ursin et al., 1994). Более того, концентрация Е2 в сыворотке на азиатских женщинах на 40% ниже по сравнению с их кавказскими аналогами (Peeters et al., 2003). Таким образом, экологические и диетические факторы могут объяснить по крайней мере некоторые из расхождений в риске рака молочной железы между популяциями (Adlercreutz 2002, Nichenametla et al., 2006). Утверждение о том, что факторы питания и образа жизни могут частично отвечать за низкие риски рака молочной железы, выявленные у азиатских женщин, подтверждается наблюдениями у азиатских женщин, которые иммигрируют в западные страны. У потомков второго и третьего поколений женщин, которые мигрировали из Азии в западные страны, риск рака молочной железы аналогичен рискам женщин в принимающей стране, предполагая, что образ жизни, а не генетические факторы объясняют низкий риск рака молочной железы женщин в Азии (Probst -Hensch et al., 2000; Usui, 2006).
Фитоэстрогены обладают широким спектром фармакологических свойств, и в последнее время интерес к потенциальным преимуществам диет с высоким содержанием фитоэстрогенов усиливается, особенно в отношении химиопрофилактики. Связь между фитоэстрогенами и профилактикой рака молочной железы была предметом многочисленных исследований, а эпидемиология рака молочной железы в связи с потреблением фитоэстрогенов в последнее время широко изучена (Adlercreutz 2002; Messina et al., 2006; Ziegler, 2004). Как правило, эпидемиологические исследования были неубедительными, а взаимосвязь между фитоэстрогенами и профилактикой рака молочной железы остается неопределенной (Messina et al., 2006; Trock et al., 2006; Ziegler, 2004). В некоторых исследованиях были обнаружены умеренные защитные эффекты фитоэстрогенов; другие не обнаружили никакой связи между потреблением фитоэстрогенов и риском рака молочной железы; и некоторые из них сообщили о заметных защитных эффектах (Hirohata et al., 1985; Hirose et al., 1995; Key et al., 1999; Nomura et al., 1978, 1985; Trock et al., 2006; Wu et al., 1996; Yuan et al. 1995). Недавний обзор 21 случай-контроля и 15 проспективных исследований пришел к выводу, что нет четких доказательств того, что потребление фитоэстрогена влияет на риск развития рака молочной железы (Gikas and Mokbel 2005). Тем не менее, некоторые данные свидетельствуют о том, что потребление сои должно быть высоким во время определенных окон развития, в частности, для получения защитного действия фитоэстрогенов (Hirayama 1990a, 1990b; Key et al., 1999; Lamartiniere 2000; Shu et al., 2001; Wakai et al., 1999; Wu et al., 1996). Несмотря на интенсивное исследование, остается неясным, являются ли фитоэстрогены на самом деле химиопротекторными агентами или же их присутствие является просто биомаркером, свидетельствующим о здоровой диете.
Различные исследования диетического вмешательства у людей изучали влияние фитоэстрогенов на биосинтез эстрогена и биосинтетические ферменты эстрогена. Ни 2-летнее исследование, в котором 220 женщин в пременопаузе потребляли 100 мг изофлавонов в день, ни краткосрочное исследование, в котором женщины в пременопаузе, потреблявшие 38 мг изофлавонов в день, выявили значительные изменения в уровнях стероидных гормонов или длительности менструального цикла (Hargreaves et al., 1999) , Maskarinec et al., 2002). Напротив, другие исследователи сообщили о снижении концентрации в плазме фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), Е2 и прогестерона, а также снижении концентрации Е2 и эстрона в сыворотке после увеличения потребления фитоэстрогенов (Duncan et al., 1999; Kumar et al., 2002; Lu et al., 2000a; Nagata et al., 1998). Другое исследование, в котором оценивали женщин в до менопаузе после потребления диетических препаратов, дополненных изофлавоном, для трех менструальных циклов, показало, что потребление изофлавона уменьшало экскрецию мочи E2, эстрона, эстриола и общего эстрогена (Xu et al., 1998). Кроме того, изофлавоновая диета увеличивала отношение 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону и уменьшалась в отношении генотоксических эстрогенов к общим эстрогенам (Xu et al., 1998). В отдельном исследовании было выявлено увеличение на 27% отношения 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону у женщин с использованием богатой изофлавонами диеты по сравнению с женщинами на диете без изофлавона (Lu et al., 2000b). Кроме того, у женщин, потребляющих изофлавоны 40 мг каждый день в течение 3 месяцев, средняя продолжительность менструального цикла была увеличена на 3,52 дня, а фолликулярная фаза цикла была увеличена в среднем на 1,46 дня (Kumar et al., 2002). Последствием увеличения длины менструального цикла является уменьшение общего количества циклов жизни, что сводит к минимуму воздействие на клетки эстрогенов молочных эпителиальных клеток.
Снижение концентрации циркулирующих эстрогенов после потребления фитоэстрогена может быть результатом интерференции с биосинтезирующими ферментами эстрогена, а именно с цитохромом P450 19 ароматазой (Cyp19) и 17β-гидроксистероиддегидрогеназой (HSD) (Rice and Whitehead 2006). Cyp19 катализирует превращение андростендиона и тестостерона в эстрон (E1) и E2 соответственно (Thompson and Siiteri 1974). HSD катализирует интерконверсию относительно неактивных 17β-кетостероидов, таких как эстрон и андростендион, к активным 17β-гидроксильным стероидам, таким как E2 и тестостерон (Gunnarsson et al., 2003). В ткани молочной железы женщин в постменопаузе HSD и Cyp19 отвечают за местное производство эстрогенов, а чрезмерная экспрессия или повышенная активность этих ферментов связана с раком молочной железы (Li et al., 1998; Pasqualini et al., 1996; Yue et al. 2001).
Среди фитоэстрогенов флавоны и флавононы являются наиболее мощными ингибиторами Cyp19 ароматазы, тогда как изофлавоны являются относительно более слабыми ингибиторами ароматазы. Было обнаружено, что несколько фитоэстрогенов, в том числе 7-гидроксифлавон, апигенин, хризин и гесперитин, являются эффективными ингибиторами ароматазы в плацентарных микросомах человека с IC50 (концентрация фитоэстрогенов, снижающая активность ферментов на 50%) в пределах от 0,3 до 3,0 мкМ (Jeong et al., 1999; Le Bail et al., 2000). В клетках адренсорной карциномы человека H295R оба флавона и флавононы оказывали ингибирующее действие на ароматазу (Sanderson et al., 2004). Аналогично, кверцетин, генистеин и дайдзеин подавляли транскрипцию мРНК Cyp19 в лютеиновых клетках грануломы человека (Rice et al., 2006). Хотя изофлавоны, как правило, являются слабыми ингибиторами ароматазы, смеси изофлавонов проявляют повышенную способность ингибировать активность ароматазы и транскрипцию по сравнению с любым из только изофлавонов (Rice et al., 2006). Смесь генистеина, дайдзеина и биочанина А почти полностью исключала транскрипцию мРНК Cyp19 и значительно уменьшала активность фермента Cyp19 (Rice et al., 2006). Ресвератрол проявлял как конкурентное, так и неконкурентное ингибирующее действие на активность ароматазы в клетках MCF7, стабильно трансфицированных Cyp19, с величиной IC50 приблизительно 25 мкМ (Wang et al., 2006). Аналогичным образом ресвератрол подавлял транскрипцию мРНК Cyp19 в клетках рака молочной железы SK-BR-3. Напротив, генистеин увеличивал активность ароматазы в клетках H295R и в изолированных крысиных фолликулах (Myllymaki et al., 2005; Sanderson et al., 2004). Было показано, что в дополнение к их взаимодействию с Cyp19 фитоэстрогены ингибируют HSD (Le Bail et al., 1998). Например, генистеин уменьшал активность HSD в человеческих плацентарных микросомах, фибробластах половых органов, лютеиновых клетках гранулезы, клетках рака молочной железы MCF7 и клетках рака молочной железы T47D (Brooks and Thompson 2005, Evans et al., 1995; Le Bail et al., 2000; Whitehead et al., 2002). В клетках MCF7 генистеин ингибировал HSD-катализируемое продуцирование E2 на 59% (Brooks and Thompson, 2005).
Учитывая канцерогенные свойства эндогенных эстрогенов, снижение их уровней в организме путем ингибирования стероидогенных ферментов, таких как Cyp19 и HSD, будет защищать от развития рака молочной железы (Рисунок 2, Приложение 1). Таким образом, хотя исследования не выявили последовательных изменений в уровнях гормонов после приема фитоэстрогена и общих эффектов воздействия фитоэстрогена на здоровье, остаются неясными, эти растительные соединения могут снизить продолжительность жизни эстрогенов через два механизма: снижение биосинтеза эстрогенов и увеличение менструального цикла длина.
Эстрогеновые рецепторы ER-α и ER-β функционируют как активируемые лигандом транскрипционные факторы, которые инициируют транскрипцию путем транслокации в ядро и связывания с элементами эстрогенного ответа (ERE) в промоторных областях целевых генов (McDonnell 2004). Действия ER-α и ER-β на транскрипции гена могут быть противоположными, в зависимости от клеточного контекста (Koehler et al., 2005). Считается, что ER-β-эффект воздействия эстрогена непосредственно путем модуляции транскрипции гена или путем модуляции активности ER-α в тканях, которые экспрессируют оба подтипа ER (Hall and McDonnell 1999). ER-β может функционировать в качестве ингибитора транскрипции или активатора в зависимости от концентрации агониста, так что различные образцы экспрессии гена производятся при различных концентрациях агонистов (Hall and McDonnell 1999). Исследования в клетках MCF7 предполагают, что ER-β не является необходимым для пролиферации, и что ER-β противодействует пролиферативным эффектам, оказываемым ER-α (Koehler et al., 2005; Omoto et al., 2003; Strom et al., 2004). Взаимодействия между двумя основными ОР и их специфическими кофакторами обеспечивают механическую основу для селективных по тканям действий эстрогенов (McDonnell 2004). Отношение ER-α к ER-β является прогностическим маркером в опухолях молочной железы, так что экспрессия ER-β свидетельствует о более доброкачественных опухолях, тогда как ER-α указывает на злокачественные, агрессивные опухоли (Balfe et al., 2004; Shaaban et al. 2003).
Было показано, что многие фитоэстрогены, включая ресвератрол, генистеин, дайдзеин и кверцетин, связывают как ER-α, так и ER-β и индуцируют транскрипцию генов-чувствительных к эстрогенам дозозависимым образом (Bowers et al., 2000; Kuiper et al., 1997, 1998; Maggiolini et al., 2001). Однако фитоэстрогены связывают ER с гораздо более низким сродством по сравнению с E 2 (McCarty 2006; van der Woude et al., 2005). Показано, что аффинность кверцетина для ER-α и ER-β в 105-106 раз ниже, чем сродство E2 к ER-α и ER-β (van der Woude et al., 2005). Аналогично, сродство даидзеина для ER-α и ER-β было примерно в 20000 и 500 раз ниже, чем у E2 (Lehmann et al., 2005)
В отличие от E2, который связывает ER-α и ER-β с аналогичной аффинностью, многие фитоэстрогены проявляют существенно более высокое сродство к ER-β. Показано, что связывание аффинности генистеина и дайдзеина для ER-β значительно выше, чем для ER-α (Kuiper et al., 1997, 1998; Lehmann et al., 2005). Более того, фитоэстрогены индуцируют транскрипцию генов-чувствительных к эстрогенам генов до гораздо более высоких уровней при связывании с ER-β, чем при привязке к ER-α. Было показано, что в клетках MCF7, ко-трансфицированных с помощью ER-α или ER-β, генистеин индуцирует 100-кратное увеличение индукции экспрессии гена при связывании с ER-β, чем при привязке к ER-α (Harris et al., 2005) , Этот результат согласуется с другими доказательствами того, что генистеин предпочтительно связывает ER-β и индуцирует большую ДНК-связывающую и транскрипционную активность при связывании с ER-β (An et al., 2001; Barkhem et al., 1998; Kostelac et al., 2003; Liu et al., 2003; Morito et al., 2001; Mueller et al., 2004; Routledge et al., 2000). Подобно генистеину, ресвератрол индуцировал более высокую транскрипционную активность в генах, чувствительных к эстрогенам, при связывании с ER-β по сравнению с ER-α (Bowers et al., 2000).
Несмотря на то, что значительно меньшее сродство фитоэстрогенов к ER по сравнению с E2, некоторые фитоэстрогены, как сообщается, индуцируют ER-опосредованную транскрипцию гена с ER-α и ER-β до более высоких уровней, чем E2 (Harris et al., 2005; van der Woude et al. 2005). Сообщаемые максимальные индукции транскрипции гена из ER-α генистеином и кверцетином были в 1,4- и 1,7 раза больше, чем у E2 и 2,4- и в 4,5 раза больше, чем у E2 для ER-β (van der Woude et 2005). Точно так же максимальная индукция ER-опосредованных генов кверцетином для ER-α и ER-β была в 1,7 и 4,5 раза выше, чем у E2 (van der Woude et al., 2005). Кроме того, было показано, что присутствие эндогенных эстрогенов влияет на действие фитоэстрогенов на транскрипцию гена. Например, было установлено, что как генистеин, так и ресвератрол действуют синергетически с E2 для активации транскрипции транскрипции ER-α- и ER-β в клетках рака молочной железы MCF7 (Gehm et al., 1997; Harris et al., 2005).
Поскольку фитоэстрогены имеют существенно различное сродство к ER-α и ER-β, чистый эффект воздействия конкретного фитоэстрогена может зависеть от отличительных закономерностей экспрессии ER-α и ER-β в разных типах клеток (McDonnell 2004). Дифференциальные сродства фитоэстрогенов к ER-α и ER-β показывают, что физиологических концентраций фитоэстрогенов может быть достаточно для активации ER-β, но не ER-α, подразумевая, что вместо того, чтобы действовать через классический путь ER-α, фитоэстрогены могут активировать ER -β и индуцировать его антипролиферативные эффекты (рис. 2, приложение 1) (McCarty 2006). Более того, присутствие сайтов типа II в грудной клетке и матке добавляет еще одно измерение сложности к фитоэстрогенному действию. Предполагается, что сайты типа II, сайты с низким сродством к ядерному связыванию для E2 в молочной железе и матке, участвуют в регуляции роста и пролиферации как нормальных, так и злокачественных клеток (Markaverich et al., 2001; Shoulars et al., 2002, 2005) , Сайты типа II не были полностью охарактеризованы, хотя гистоны H4 связывают лиганды типа II и считаются сайтом типа II (Markaverich et al., 2001; Shoulars et al., 2002, 2005). Фитоэстрогены, в частности флавоноиды, такие как кверцетин, связывающие сайты типа II с высоким сродством и антагонизм роста в ряде типов клеток, что предполагает другой механизм, посредством которого фитоэстрогены могут модулировать клеточную пролиферацию (Griffiths and Smith 1972; Markaverich et al., 2001; Shoulars et al. 2002, 2005). Хотя было проведено много исследований, более подробное понимание того, как фитоэстрогены взаимодействуют с рецептором эстрогена, имеет решающее значение для полной оценки их токсикологических и фармакологических свойств.
Доказательства того, что фитоэстрогены могут активировать рецептор эстрогена и могут имитировать эндогенные эстрогены, вызвали опасения относительно их влияния на рост и пролиферацию клеток. Если фитоэстрогены, такие как эстрогены, способствуют росту клеток, они могут стимулировать расширение ранее существовавших опухолей (Рисунок 2, Приложение 1). Однако отличительная активность ER-изоформ, а также дифференциальная сродство низких концентраций фитоэстрогенов для ER-β по сравнению с ER-α свидетельствуют о том, что чистый эффект воздействия фитоэстрогенов на рост клеток может сильно отличаться от эстрогена на классическом ER (McCarty 2006).
Многие фитоэстрогены, по-видимому, оказывают двухфазное действие на пролиферацию клеток, стимулируя рост при низких концентрациях и подавляя рост при высоких концентрациях. При низких концентрациях ресвератрол и доза кверцетина соответственно способствовали росту ER-положительных клеток MCF7, но ингибировали пролиферацию и индуцированную гибель клеток при высоких концентрациях (Ashby et al., 1999; Bowers et al., 2000; Gehm et al., 1997; Lu and Serrero, 1999; , Maggiolini et al., 2001; Schmitt et al., 2002; van der Woude et al., 2005). Было показано, что генистеин увеличивает рост чувствительных к эстрогену клеток при низких концентрациях, но снижает клеточный рост, подавляет синтез ДНК и индуцирует гибель клеток при высоких концентрациях (Maggiolini et al., 2001; Seo et al., 2006). Недавнее исследование показало, что пролиферация, наблюдаемая в клетках, индуцированных клетками MCF7, блокируется чистым антиэстрогеном ICI 182,780, что указывает на то, что стимулирующий эффект, оказываемый дайдзеином, был ER-опосредованным (Ju et al., 2006b). В то время как фитоэстрогены способствуют росту клеток в ER-позитивных клетках, данные свидетельствуют о том, что ER-негативные клетки могут иметь разные реакции на воздействие фитоэстрогена. В ER-отрицательной клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-468 ресвератрол ингибировал пролиферацию клеток во всех концентрациях ниже 10 нМ (Ashby et al., 1999; Bowers et al., 2000; Gehm et al., 1997; Lu and Serrero 1999; Schmitt et al., 2002). Аналогичным образом, низкие концентрации кверцетина и генистеина снижают пролиферацию или не оказывают стимулирующего воздействия на ER-негативные клетки MDA-MB-231, HCC-38 и HeLa (Balabhadrapathruni et al., 2000; van der Woude et al., 2005).
Влияние фитоэстрогенов на рост и пролиферацию опухолевых клеток также оценивали in vivo с использованием животных моделей рака молочной железы и ксенотрансплантатов клеток рака молочной железы. Генистеин и соевый белок стимулировали рост ксенотрансплантатов клеток рака молочной железы MCF7, имплантированных мышам (Allred et al., 2001; Hsieh et al., 1998). Аналогичным образом, генистеин в присутствии низких уровней E2 действовал аддитивным образом, чтобы стимулировать рост опухолей MCF7 у мышей (Ju et al., 2006a). Однако другие исследования породили противоречивые результаты. Генистеин ингибировал рост как ER-позитивных, так и ER-негативных ксенотрансплантатов рака молочной железы и индуцированного апоптоза в опухолевых клетках (Shao et al., 1998). Аналогичным образом, ресвератрол уменьшал рост опухоли и увеличивал апоптоз в ER-α-отрицательных / ER-β-позитивных ксено-трансплантатах опухоли MDA-MB-231 (Garvin et al., 2006).
Влияние фитоэстрогенов на рост и пролиферацию клеток можно объяснить их способностью изменять экспрессию ряда белков, которые контролируют клеточный цикл и индуцируют остановку клеточного цикла и апоптоз. В клетках MCF7 и MDA-MB-231 ресвератрол вызывал накопление клеток в S-фазе и безрецидированном Bcl-2, что приводило к апоптозу (Pozo-Guisado et al., 2002, 2005). Предполагается, что эффект ресвератрола на клеточный цикл опосредуется его противодействующими эффектами на регуляторы клеточного цикла. Ресвератрол увеличивал экспрессию и активность положительных регуляторов клеточного цикла G1 / S и G2 / M, одновременно увеличивая уровни белка p21, p53 и p27 (Pozo-Guisado et al., 2002). Аналогичным образом, как генистеин, так и кверцетин вызывали остановку G2 / M и апоптоз в клетках MDA-MB-231 (Balabhadrapathruni et al., 2000). Повышенные уровни белка cyclin B1 наблюдались в клетках MDA-MB-231 после воздействия низких доз генистеина, но клетки MDA-MB-231, подвергшиеся воздействию высоких концентраций генистеина, проявляли снижение уровня циклина B1 и фосфорилированного Cdc2 (Balabhadrapathruni et al., 2000 ). Кроме того, показано, что дайдзеин изменяет распределение клеточного цикла и индуцирует апоптоз в клетках HeLa (Guo et al., 2004).
Чтобы решить дилемму в отношении потенциального полезного или вредного воздействия фитоэстрогенов при развитии рака молочной железы, многочисленные исследования попытались охарактеризовать эстрогенные и стимулирующие рост действия фитоэстрогенов. Большинство из этих исследований были проведены в трансформированных клеточных линиях рака молочной железы. Для дальнейшего понимания пролиферативных эффектов фитоэстрогенов исследования должны проводиться как в нетуморогенных, так и в опухолевых клетках молочной железы с различным статусом ER и в средах с различными концентрациями эстрогенов.
Различные фитоэстрогены оценивались по их способности предотвращать химически индуцированный канцерогенез молочной железы. Ресвератрол блокировал образование предростопластических поражений, подавлял канцерогенез молочной железы, уменьшал частоту опухоли и увеличивал латентность опухоли у крыс Sprague-Dawley, обработанных диметилбенз [а] антраценом (DMBA) (Whitsett et al., 2006). Показано, что как ресвератрол, так и кверцетин ингибируют N-метил-N-нитрозомочевину (NMU) и индуцированный DMBA канцерогенез молочной железы у крыс (Banerjee et al., 2002; Bhat et al., 2001; Verma et al., 1988). Ресвератрол уменьшал частоту опухоли NMU и DMBA и множественность на 50% у крыс Sprague-Dawley (Banerjee et al., 2002; Bhat et al., 2001). Дайдзеин ингибировал индуцированные DMBA опухоли молочной железы у крыс и значительно увеличивал задержку опухоли у мышей-мышей молочной железы-мышей-мышей (Constantinou et al., 2001; Jin and MacDonald, 2002). Аналогичным образом, в нескольких исследованиях было показано, что у крыс, подвергшихся воздействию генистеина в раннем возрасте, наблюдается снижение частоты опухолей молочной железы, вызванных DMBA, во взрослом возрасте (Fritz et al., 1998; Hilakivi-Clarke et al., 1999; Lamartiniere et al., 1998; Murrill et al. 1996). Однако другие сообщают, что генистеин увеличивал площадь поперечного сечения опухоли, увеличивал множественность опухолей, увеличивал процент пролиферирующих клеток в опухолях и увеличивал вес астрофарминомы, зависящих от эстрогена, у крысиных моделей рака молочной железы (Allred et al., 2004; Kijkuokool et al., 2006).
Кроме того, было показано, что воздействие фитоэстрогена влияет на развитие молочной железы (Рисунок 2, Приложение 1). Ресвератрол-облученные самки-крысы демонстрировали более дифференцированные лобулярные структуры и уменьшали пролиферацию в проточных структурах молочных желез, что делало их менее уязвимыми для повреждения канцерогенами (Whitsett et al., 2006). Воздействие генистеина во время развития молочной железы изменило морфологию груди и привело к уменьшению терминального образования протоков (Hilakivi-Clarke et al., 1999). Однако взаимосвязь между фитоэстрогенами и развитием опухолей не всегда оказывается защитной и может опираться на возраст при воздействии и гормональную среду. Кверцетин потенцировал тяжесть индуцированного E2 опухолеобразования почек у самцов сирийских хомячков, а у препубистых крыс, обработанных ресвератролом, был обнаружен ускоренный NMU-индуцированный канцерогенез молочной железы и повышенная частота и множественность опухолей (Sato et al., 2003; Zhu and Liehr 1994).
В совокупности эти исследования показывают, что некоторые фитоэстрогены могут снизить риск химически вызванных раков молочной железы на животных моделях, особенно если воздействие на раннем этапе жизни. Однако в очень немногих исследованиях основное внимание было уделено влиянию фитоэстрогенов на рак молочной железы, индуцированный эстрогенами, что было бы наиболее подходящей моделью для получения информации о взаимосвязи между фитоэстрогенами и канцерогенезом молочной железы человека.
Влияние ER на транскрипцию чувствительных к эстрогену генов не ограничивается связыванием ERE. Все больше доказательств свидетельствует о том, что как ER-α, так и ER-β участвуют в некоторых сигнальных каскадах, ответственных за контроль экспрессии генов, клеточного цикла, пролиферации клеток и апоптоза (Levin 1999, Marquez and Pietras 2001, Pietras и др., 2005a, 2005b). Было показано, что несколько фитоэстрогенов модулируют активность связанных с ER сигнальных каскадов и факторов транскрипции. В клетках молочной железы человека ресвератрол ингибировал связанную с ER-α активность PI3K, тем самым оказывая ингибирующее действие на пролиферацию и выживание клеток (Pozo-Guisado et al., 2005). Genistein и daidzein активировали Akt в ER-α-положительной линии клеток рака молочной железы T47D, тогда как ресвератрол ингибировал фосфорилирование Akt (Brownson et al., 2002). В ER-α-отрицательной клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231 ресвератрол и дайдзеин активировали Akt, но генистеин не был (Brownson et al., 2002). Показано, что ресвератрол модулирует активацию ядерного фактора kappa B (NFκB) и AP-1 в различных линиях раковых клеток, что приводит к предположению, что NFκB и AP-1 являются потенциальными мишенями ресвератрола (Banerjee et al., 2002; Kundu and Surh 2004 ). В клетках MCF7 и химически индуцированных опухолях молочной железы крысы ресвератрол ингибировал ДНК-связывающую активность NFκB (Banerjee et al., 2002). Ресвератрол ингибировал активацию внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) и митоген-активированной активации протеинкиназы (MAPK) в клетках кожи мыши, что свидетельствует о том, что ресвератрол может ингибировать активацию NFκB и AP-1 на уровне их киназ вверх, ERK и p38 MAPK (Yu et al., 2001). Аналогичным образом, генистеин блокировал сигнальный путь NFκB через Akt-зависимый механизм как в клетках рака молочной железы MDA-MB-231, так и в клетках рака простаты PC3 (Gong et al., 2003; Li and Sarkar, 2002). Генистеин и дайдзеин подавляли активацию NFκB в TNF-стимулированных фибробластах мыши и в ER-отрицательных клетках рака молочной железы механизмом, который включал отмену активности MEK1 и ERK (Vanden Berghe et al., 2006). Обработка фибробластов мыши антиэстрогеном ICI 182780 не смогла обратить вспять влияние даидзеина и генистеина на экспрессию гена, зависимого от NFκB, что указывает на то, что подавление NFκB не зависит от эстрогенной активности фитоэстрогенов (Vanden Berghe et al., 2006).
Недавно были использованы технологии микрочипов, чтобы уточнить эстрогенные эффекты воздействия фитоэстрогенов на пути экспрессии генов и сигнальные пути (Chen et al., 2003; Ise et al., 2005; Naciff et al., 2002). В одном из таких исследований были сопоставлены эффекты воздействия генистеина и Е2 на репродуктивные ткани развивающегося крысиного плода, особенно яичников и матки (Naciff et al., 2002). Модели экспрессии генов, продукты которых были вовлечены в рост клеток, дифференцировку, реакцию стресса и апоптоз, модулировались как генистеином, так и Е2. Однако воздействие генистеина меняло структуру экспрессии ряда генов в отличие от E2 (Naciff et al., 2002). Генистеин увеличивал экспрессию MAPK и топизомеразы II, тогда как экспрессия фосфолипазы A2 была снижена. Напротив, на экспрессию этих генов не влияло воздействие E2 (Naciff et al., 2002). Другое исследование, в котором клетки рака молочной железы MCF7 лечилось генистеином, показало снижение регуляции генов, продукты которых связаны с ростом клеток, репликацией ДНК и ответом фактора роста (Chen et al., 2003). В отдельном исследовании профили экспрессии генов в клетках рака молочной железы MCF7 оценивали после воздействия либо фитоэстрогенами, либо E2 (Iseet al., 2005). Авторы сообщали о сходных, но четких моделях экспрессии для каждого испытуемого фитоэстрогена и анализов, показали, что профили экспрессии, индуцированные фитоэстрогеном, с различной степенью сходства с E2 (Ise et al., 2005).
После приема внутрь фитоэстрогены взаимодействуют со многими из тех же ферментов, что и эндогенные эстрогены, и, как было показано, они мешают процессу метаболизма эстрогенов (Moon et al., 2006). Известно, что несколько фитоэстрогенов модифицируют ферментную систему CYP450 либо путем индуцирования, либо подавления транскрипции ферментов CYP450, либо путем ингибирования или усиления активности фермента (рис. 2, приложение 1) (Moon et al., 2006). Экспрессия двух основных ферментов, метаболизирующих эстроген, Cyp1A1 и Cyp1B1, находится под контролем арильного углеводородного рецептора (АRR), активированного лигандом фактора транскрипции, который связывает специфическую последовательность ДНК, обозначенную элементом ксенобиотического ответа (XRE) в промоторе областей его целевых генов (Nebert et al., 2000).
Показано, что ресвератрол, генистеин и кверцетин уменьшают как транскрипцию, вызванную ксенобиозом, так и активность Cyp1A1 и Cyp1B1 у многих типов клеток (Berge et al., 2004; Chan et al., 2003; Chang et al., 2001; Chun et al., 1999; Ciolino and Yeh 1999, Han et al., 2006; Lee and Safe 2001, Ramadass et al., 2003; Roberts et al., 2004; Shertzer et al., 1999). Ресвератрол является антагонистом АХР и предлагается оказывать его ингибирующее действие на экспрессию Cyp1A1 и Cyp1B1 либо путем подавления ДНК-связывающей активности AhR, либо путем предотвращения взаимодействия между AhR и транскрипционным комплексом, тем самым блокируя индукцию АМР-опосредованных генов (Casper et al. 1999, Chen et al., 2004). Аналогично, генистеин и кверцетин, как предполагается, уменьшают экспрессию мРНК Cyp1A1 и Cyp1B1, индуцированную ксенобиозом, путем вмешательства в активацию XRE с помощью AhR (Chan et al., 2003; Ramadass et al., 2003). Было показано, что кверцетин увеличивает и уменьшает активность фермента Cyp1A1 (Ciolino et al., 1999; Ramadass et al., 2003).
Не только фитоэстрогены взаимодействуют с ферментной системой Cyp450, кверцетин ингибирует O-метилирование эндогенных эстрогенов катехол-O-метилтрансферазой (COMT) комбинацией трех механизмов — прямой конкуренции для COMT, неконкурентного ингибирования посредством увеличения S-аденозила -L-гомоцистеина (SAH) и путем снижения доступности метил-донора S-аденозилметионина (SAM) (Zhu 2002). В различных исследованиях установлено, что кверцетин является превосходным субстратом для СОМТ, имеющим скорость метаболизма до 30 раз выше, чем эстрогены катехола (Zhu 2002). В сирийских хомяках, обработанных E2, кверцетин увеличивал концентрации 2-гидроксиэстрадиола (2-OHE2) и 4-гидроксиэстрадиола (4-OHE2) в почках и уменьшал выделение мочи 2-метоксиэстрадиолом (2-MeOHE2) и 4-метоксиэстрадиолом (4 -MeOHE2) (Zhu and Liehr 1996).
Доказательства того, что фитоэстрогены изменяют ферменты, метаболизирующие эстроген, не ограничиваются данными in vitro. Данные исследований, не связанных с человеческим приматом, показывают, что воздействие фитоэстрогенов изменяет пути метаболизма эстрогенов с помощью Cyp1A1 и Cyp1B1 in vivo, так что он смещается в сторону производства меньшего количества генотоксических метаболитов (Lu et al., 2000b, Wood et al., 2006). Однако ингибирование СОМТ фитоэстрогенами не только приводило бы к повышению уровня тканевого метаболизма проарезиногенного эстрогена 4-OHE2, но также и к снижению уровня антиканцерогенного метаболита эстрогенов 2-MeOHE2 (Badawi et al., 2001, Zhu 2002). Таким образом,
Эпидемиологические данные были неубедительными в отношении влияния потребления фитоэстрогена на риск рака молочной железы. Тем не менее были проведены обширные исследования с целью детального описания возможных механизмов действия фитоэстрогенов. В целом исследования фитоэстрогенов, в частности исследования, относящиеся к генистеину, дайдзеину, ресвератролу и кверцетину, показывают, что эти соединения не действуют одним механизмом для достижения их эффектов. Вместо этого эти растительные вещества оказывают свое действие с помощью различных механизмов, включая воздействие на ферменты, метаболизирующие эстроген, клеточный цикл, клеточную дифференцировку, пролиферацию, апоптоз, воспалительную реакцию и различные клеточные сигнальные пути.
Хотя есть некоторые доказательства, подтверждающие химиопротекторную роль фитоэстрогенов при раке молочной железы, есть также данные, свидетельствующие о возможных неблагоприятных последствиях потребления фитоэстрогенов. Необходимы дополнительные исследования для полной оценки активности фитоэстрогенов и биологической значимости экспериментальных данных. Будущие исследования могут фокусировать внимание на механизмах, лежащих в основе действия фитоэстрогена, и на характеристику действий фитоэстрогенов в разных гормональных средах.
Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения грантами CA 109551 и P30 ES 09089CA (H.K.B ..).
Ингибирование HSD и Cyp19 для снижения уровня эндогенных эстрогенов
Модуляция Cyp450 для снижения отношения генотоксических эстрогенов к общим эстрогенам
Активация ER-β для проявления антипролиферативных и продифференциальных эффектов
Снижение чувствительности молочных желез к канцерогенам путем изменения развития / морфологии молочной железы
Стимуляция роста и пролиферации грудных эпителиальных клеток посредством активации ER-α
Стимуляция роста и распространения существующих опухолей посредством активации ER-α, важная для будущих исследований, для дальнейшего изучения способности фитоэстрогенов изменять метаболизм эндогенных эстрогенов, поскольку эти процессы имеют решающее значение для понимания взаимосвязи между фитоэстрогенами и развитием рака молочной железы.
Химические структуры E2 и фитоэстрогенов ресвератрол, генистеин, кверцетин и дайдзеин.
Резюме потенциальных действий фитоэстрогенов. Стрелки указывают возможные функции фитоэстрогенов.
источник