Згт после рака молочной железы

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»

источник

В сложном патогенетическом меха-низме возникновения климактерического и постменопаузального синдромов основная роль отводится дефициту эстрогенных влияний, для восполнения которого выработана стратегия заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В большинстве гормональных препаратов, предназначенных для проведения ЗГТ, помимо эстрогенов, с целью предупреждения пролиферативного воздействия на гормонально зависимые органы, в том числе и на молочные железы, используются, как правило, прогестины в циклическом или непрерывном режиме. В литературе постоянно обсуждается возможная связь между проведением ЗГТ и увеличением риска возникновения рака молочных желез, особенно при использовании только эстрогенов.

С другой стороны, ряд авторов указывали на снижение риска рака молочных желез при использовании комбинированных препаратов. Обсуждается также возможность и условия проведения ЗГТ после оперативного лечения рака молочной железы у пациентов с тяжелой формой климактерического и постменопаузального синдромов.

В соответствии с поставленной задачей были обследованы молочные железы у 163 женщин с климактерическим и постменопаузальным синдромом (19 из них с хирургической менопаузой). У 138 пациенток обследование проводилось на фоне применения различных по составу, дозе и методике введения гормональных препаратов, 25 женщин получали симптоматическую терапию гомеопатическими средствами (климоктоплан, климадинон) и составили условно контрольную группу.

С целью проведения ЗГТ применялись следующие препараты: эстрогеосодержащие (Прогинова, Эстрофем) — 14 пациенток; комбинированные циклические эстрогенгестагенные препараты (Климен, Циклопрогинова, Трисеквенс) — 88; комбинированные монофазные препараты -36 пациенток; эстрогенгестагенный препарат (Клиогест) — 12, эстрогенгестагенные соединения с андрогенной активностью в виде таблеток (Ливиал) -14 и в инъекциях (Гинодиан-депо) — 10 женщин.

Возраст обследованных 163 женщин колебался от 39 до 61 года. Из них 84 (51,5 %) пациенток находились в возрасте от 39 до 50 лет, а 79 (48,5%) — с 50 до 61. Средний возраст обследованных составил 49,04 года.

У 32 (20 %) из 163 обследованных женщин до применения ЗГТ, помимо жалоб, обусловленных климактерическим и постменопаузальным синдромом, отмечались периодическое напряжение и болезненность молочных желез, у 6 (3,7 %) — наличие серозно-зеленоватых выделений из сосков. В результате комплексного обследования у 111 (68,1 %) женщин патологии молочных желез не установлено, у 50 (30,7 %) выявлена диффузная форма фиброзно-кистозной болезни (ФКБ), у 2 (1,2 %) — кисты молочных желез.

Клиническое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе проведения ЗГТ показали, что влияние гормональных препаратов на неизмененные молочные железы (100 наблюдений) было разнообразно: так у большинства (93 %) женщин этой группы мы не наблюдали каких-либо изменений в структуре молочных желез, у 7 женщин в возрасте до 50 лет с сохраненными участками железистых структур на фоне приема чистых эстрогенов и циклических комбинированных препаратов наряду с появлением симптомов мастодинии отмечено незначительное усиление эхогенности железистой ткани в течение первых 2-3-х месяцев. У 6 из 7 пациенток данной группы состояние молочных желез нормализовалось, болевой синдром исчез через 2-3 месяца. Лишь у одной пациентки, 49-ти лет с посткастрацепным синдромом, с сохраненными участками железистой ткани, на фоне 3-месячного приема климена процесс локализовался в виде очаговой мастопатии. При рентгенологической маммографии плотных структур и микрокальцинатов обнаружено не было, признаков пролиферации и атипии клеток при цитологическом исследовании пунктата также не было выявлено. Тем не менее, ЗГТ этой пациентке была отменена и назначена симптоматическая терапия климактерического синдрома (климактоплант>. Состояние молочной железы в течение последующего года нормализовалось.

Прослежена динамика изменений в молочных железах у 38 пациенток с диффузной формой фиброзно-кистозной мастопатии в процессе ЗГТ. У каждой третьей из них (у 13 из 38) отмечено появление или усиление мастодинии в первые 2-3 месяца ЗГТ.

Обсуждение результатов и выводы

Полученные в ходе настоящего исследования результаты показали, что ЗГТ, проводимая с целью лечения климактерического и посткастрацепного синдромов у большинства пациенток не оказывает отрицательного влияния на состояние неизмененных молочных желез. У большинства (98,6 %) пациенток, получавших ЗГТ различными гормональными средствами от 0,5 года до 1,5 лет, не возникло каких-либо осложнений со стороны молочных желез. Лишь у одной из 100 пациенток отмечался пролиферативный эффект. Аналогичное, по данным литературы, по частоте и характеру воздействие на эн-дометрии отмечено рядом авторов при поведении ЗГТ.

В то же время, следует отметить, что сложность подбора ЗГТ во многом определяется имеющимися противопоказаниями, в том числе и со стороны молочных желез. Поэтому еще до оперативного лечения гинекологических заболеваний, желательно исчерпать все возможности консервативной терапии гиперпластических процессов молочных желез. Как известно, кистозная болезнь молочных желез успешно лечится антагонистами половых гормонов (даназол, неместран, золадекс, тамоксифен). Применение вышеуказанных препаратов с целью лечения патологии молочных желез на этапе предоперационной подготовки, даже при отсутствии такой необходимости со стороны половых органов, возможно, улучшило бы условия для хирургического вмешательства при проведении гинекологической операции и минимизировало бы возможные осложнения со стороны молочных желез в процессе ЗГТ в послеоперационном периоде.

При проведении сравнительного анализа результатов наблюдения за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ у женщин с естественной менопаузой (119 наблюдений) и у пациенток после проведенной кастрации (19 наблюдений) мы получили определенную закономерность: все 4 пациентки, у которых в процессе ЗГТ возникли наиболее значительные проблемы со стороны молочных желез, страдали посткастрационным синдромом.

Таким образом, мы пришли к выводу, что ЗГТ, применяемая с целью лечения климактерического синдрома существенно не влияет на неизменные молочные железы и не вызывает отрицательной динамики при диффузных формах ФКБ у большинства пациенток с естественной менопаузой. Следует наиболее осторожно относиться к ЗГТ, особенно к монотерапии эстрогенами, у пациенток с хирургической менопаузой и гиперпластическими заболеваниями молочных желез. Подбор гормональных препаратов для проведения ЗГТ вышеуказанным пациенткам должен производиться тщательно, сопоставляя ожидаемую пользу и возможный риск осложнений со стороны молочных желез. С целью предупреждения пролиферативного влияния на молочные железы при ЗГТ предпочтение следует отдавать комбинированным эстрогенгестагенным препаратам и синтетическому стероидному препарату — ливиал. Динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ должно проводиться регулярно каждые 6 месяцев, с применением всех основных методов диагностики. Рентгенологическую маммографию следует проводить 1 раз в год при ФКБ 1 раз в 2 года при неизмененных молочных железах как, в процессе ЗГТ, так и после ее отмены.

М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, О.И. Жартовская, Н.М. Капанадзе, Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского государственного Медицинского университета (зав. Кафедрой академик РАМН Г.М. Савельева), Московский Центр планирования семьи и репродукции (гл. врач к.м.н. М.А. Курцер).

источник

ЗГТ и рак молочной железы: хронология научных доказательств и причины необоснованного устойчивого страха. Обзор

Д.м.н., проф. В.Е. Балан 1 , д.м.н., проф. Е.Н. Андреева 2 , к.м.н. Л.М. Ильина 3

1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. – акад. РАМН В.И. Краснопольский) , 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), 3 Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102

В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии

Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия

Рак молочной железы (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у 800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В США в 2009 г. РМЖ был диагностирован у 211 731 женщины, из них в 40 676 случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее, РМЖ остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск [1,3-5].

Установлены множественные факторы риска РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее, в общественном сознании прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.

Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов на риск РМЖ остается одним из самых сложных и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных. В 2001 г. был опубликован анализ результатов исследований, выполненных за 25-летний период (1975-2000 гг.): в 45 работах изучалась возможная взаимосвязь между риском РМЖ и применением эстрогенной заместительной терапии (ЭЗТ), а в 20-ти − комбинированного режима ЗГТ [8]. На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения риска РМЖ в 82 % и в 80 % работ, незначительное повышение – в 13 % и в 10 % исследований и снижение риска РМЖ – в 5 % и в 10 % анализируемых работ, соответственно [7]. По сути, роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации, во многом спорных, результатов исследования «Инициатива во имя охраны здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8,9]. В 2002 г. та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ, была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты «Исследования Миллиона Женщин» (Million Women Study (MWS) [10]. В 2003 г. были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных симптомов, а также для профилактики остеопороза в тех случаях, когда альтернативные методы лечения по каким то причинам невозможны.

Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом, под влиянием СМИ, которые сделали акцент на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу. После убедительной критики результатов MWS и переоценки данных WHI, стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако к этому времени огромное число женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ или последовали совету врачей [11,12]. В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о долгосрочных негативных последствиях массированной «атаки» СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.uk) показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2 000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13]. Появляется все больше данных о неблагоприятном влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин, имевших показания для назначения этой терапии [14,15].

В настоящее время негативное воздействие публикаций начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного освещения этих вопросов в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины, начавшие гормональную терапию спустя годы после этого нашумевшего исследования, менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики, продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.

Тем не менее, отголоски первой публикации результатов WHI десятилетней давности ощущаются до сих пор, во многом, потому что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций – страх перед возможностью злокачественного заболевания. Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ. Современный врач должен обладать всей суммой необходимых знаний, чтобы аргументированно обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии. Трудно переоценить меру ответственности СМИ вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются женщины в переходный период.

Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез

Результаты наблюдательных исследований

В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses‘ Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг. (n = 121 700), не было отмечено увеличения риска РМЖ среди когда либо получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже > 10 лет) по сравнению с никогда не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г. эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51 эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ в течение > 5 лет увеличивает относительный риск (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого на ранних стадиях), а лечение в течение > 15 лет − до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77) [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно, в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.

В экспертной среде в последние годы все реже упоминается выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как на фоне комбинированной ЗГТ (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38). Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе их анализа, несмотря на большое число участниц.

Результаты клинических исследований

Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых различий в рисках развития РМЖ между этими группами в течение почти 7 лет наблюдения [21]. Однако до настоящего времени WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо [22]. WHI было начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Участницы WHI были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.

Монотерапия эстрогенами.

В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия КЭЭ в дозе 0,625 мг не только не повышала, но даже снижала риск РМЖ в течение почти 7 лет лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23]. У этих женщин было обнаружено на 6 случаев на 10 000 женщин/лет меньше, однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее, при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт. обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.

Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25]. Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03). Смертность от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц в группе плацебо (P = 0,04) [25].

Вышеприведенный анализ данных применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах. Уже почти забыт тот факт, что с конца 1970-ых гг. синтетические эстрогены в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26]. Craig- Jordan и соавт. показали, что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии, подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже низкие концентрации эстрогена [27]. В последнее время гипотеза, согласно которой эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были лишены эстрогенного влияния (gap time), находит все больше сторонников [28]. Почему продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых» клеток [29]. Кроме того, постепенно может накапливаться достаточное число мутаций в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя и весьма вероятные, требуют дальнейшего исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.

Комбинированный режим ЗГТ.

Комбинация эстрогенов с прогестагенами предположительно является более значимым фактором риска РМЖ по сравнению с ЭЗТ, прежде всего это подтверждается результатами WHI: ОР первоначально составил 1,26 (ДИ 1.00–1.59) [8], а затем несколько снизился до 1,24 (ДИ, 1.01–1.54) [9]. Во многом, именно этот результат способствовал тому, что значительное число женщин прекратили прием терапии, и преодолеть эти страхи не удается до сегодняшнего дня. Реже упоминается тот факт, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, не было отмечено повышения риска (ОР = 1,09, 95% ДИ 0,86-1,39), т.е. оно зависело от общей продолжительности лечения. Интересно, что в группе участниц, получавших плацебо, на определенном отрезке активной фазы исследования, отмечено увеличение частоты РМЖ. Множество причин могло явиться пусковым моментом для этого, например, изменение характера скрининга. Даже в такой относительно крупной популяции, включающей 8 506 пользователей ЗГТ или 8 102 женщин, получавших плацебо, небольшое число случаев редкого заболевания может значительно изменить частоту изучаемого события. В абсолютных значениях повышение риска РМЖ при использовании комбинированной терапии > 5 лет отражает 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие». По мнению некоторых авторов, можно подвергнуть критике само вычисление показателя частоты таких редких событий. Кроме того, нельзя забывать, что большинство участниц WHI получали неправомочную для своего возраста (средний возраст женщин составил 63 года) стандартную дозу КЭЭ (0,625 мг), кроме того, МПА нельзя назвать «идеальным» прогестагеном по своему влиянию на молочную железу.

По мнению известных экспертов Shapiro и соавт., написавших серию аналитических статей по вопросу взаимосвязи РМЖ и ЗГТ, потенциальные систематические ошибки оценки данных WHI могли оказать влияние на полученные результаты, что уменьшает их надежность [31]. В любом случае, возможное повышение риска РМЖ при применении комбинированной ЗГТ невелико и составляет 100 000 женщин-лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми WHI, несмотря на разный дизайн [56]. На фоне комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты РМЖ железы (скорректированный ОР = 0,7; 95% ДИ 0,5-1,2). Биологическим объяснением этих результатов может служить не только возможная роль МР, но также благоприятное влияние ДРСП на метаболические процессы в организме женщины. Нельзя забывать, что среди модифицируемых факторов риска ожирение у женщин в постменопаузе, особенно висцеральное, и инсулинорезистентность являются наиболее важными. При этом если в пременопаузе избыточный вес (гиноидное ожирение) относится к числу нейтральных факторов, то в постменопаузе выявлена четкая корреляция РМЖ с абдоминальным / висцеральным ожирением [4,57]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения уникальных благоприятных эффектов ДРСП на молочную железу

Дискуссионные вопросы

В последние годы ряд исследований аутопсийного материала позволил получить важные данные, проливающие свет на обсуждаемые вопросы. Было показано, что у 7% женщин в возрасте от 50 до 80 лет уже имеются не диагностированные опухоли («резервуар опухолей», из них 6% in situ и 1% — инвазивные формы). Примерно две трети опухолей в молочной железе остаются относительно бездействующими. В среднем, требуется примерно 10 лет от появления опухоли до того времени, когда она достигает необходимого для ее обнаружения размера [58]. В ходе исследования WHI рак молочных желез был диагностирован у 199 женщин среди получавших комбинированную терапию (n=8 102) и у 150 женщин в группе плацебо (n=8 506), т.е. дополнительный рост числа заболеваний составил только 0.49 %. Убедительные расчеты приведены в Позиции Эндокринологического общества по вопросам ЗГТ у женщин в постменопаузе: если принять за точку отсчета эти результаты WHI и существование предположительно у 7 % женщин «резервуара опухолей», находящихся в «спящем» состоянии, то только одна десятая часть от уже существующих латентных опухолей (0.49 % из 7 %) могла бы вырасти до размера, необходимого для их диагностирования [47]. На основе этого анализа представляется более вероятным, что влияние комбинированной эстроген-прогестагенной терапии может стимулировать рост уже существующей опухоли, а не инициировать злокачественный процесс.

Отношение к проблеме международных обществ по менопаузе

Таким образом, за прошедшие 10 лет нам пришлось столкнуться с определенной путаницей по вопросам использования ЗГТ. Новые доказательства противоречили ранее принятым клиническим рекомендациям, особенно касающимся вопросов безопасности терапии и профилактики хронических заболеваний. Ввиду этого, Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS) в ноябре 2012 г. собрало за круглым столом представителей шести главных национальных обществ по менопаузе с целью достижения согласия относительно базовых рекомендаций по вопросам ЗГТ [59]. В этом документе говорится: «Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с менопаузальной гормональной терапией, является сложным вопросом. В первую очередь, повышение риска обусловлено добавлением прогестагена к эстрогенной терапии и длительностью приема. Однако риск рака молочной железы, обусловленный ЗГТ, невелик и исчезает после прекращения терапии». По сути, эти же принципы изложены в только что опубликованных рекомендациях IMS по вопросам пользы и рисков ЗГТ [32]. Возможный больший риск РМЖ, наблюдаемый на фоне комбинированной ЗГТ, может быть частично уменьшен при отборе женщин с низким исходным риском и информировании их о необходимости принятия профилактических мер по изменению образа жизни (снижение веса, потребления алкоголя и увеличение физической активности) и прохождения регулярного скрининга [32].

Предваряя публикацию Глобального Консенсусного заявления по менопаузальной гормональной терапии главные редакторы журнала CLIMACTERIC N. Panay и A. Fenton [60] коснулись проблемы РМЖ. Они считают, что этот документ должен способствовать возобновлению диалога между научным сообществом, практическими врачами, пациентками и СМИ. Обязательно следует донести до журналистов и общественности, что мнение экспертов относительно результатов WHI меняется в свете новых доказательных данных.

Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом – особенно в постменопаузе, когда уровень эндогенных эстрогенов снижается и в большинстве случаев наблюдается среди женщин, никогда не получавших экзогенные гормоны. В настоящий момент мы не знаем точно, существует ли незначительное повышение риска рака молочной железы при длительном применении ЗГТ в постменопаузе или это обусловлено влиянием гормонов на уже имеющуюся опухоль. Однако имеется достаточное число доказательных данных для серьезного и убедительного обсуждения этого вопроса с пациенткой: гормональная терапия может оказать влияние на уже существующую опухоль, назначение эстрогенов-прогестагенов усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует более раннему ее выявлению. Рост гормон-рецептор-позитивных опухолей молочных желез может стимулироваться под влиянием ЗГТ, но при этом они диагностируются быстрее, являются более дифференцированными, что улучшает прогноз в целом.

Американская противораковая Ассоциация (American Cancer Society) опубликовала обнадеживающие данные, согласно которым примерно 89% женщин с диагностированным в 2009–2010 гг. инвазивным раком молочной железы выживут в течение последующих 5 лет, а 82% женщин − свыше 10 лет. В связи с ростом популяции этих женщин растет число исследований, направленных на изучение профилактики рецидивов и смертности, связанной с этим заболеванием. «Демонизация» рака молочной железы в глазах врачей и пациенток постепенно ослабляется.

К сожалению, тот факт, что данные WHI не указывали на более высокий риск рака молочной железы для комбинированной терапии, у женщин ранее ее не применявших, а на фоне «чистых» эстрогенов продемонстрировано снижение риска не получило достаточно внимания в СМИ. Даже позднее, когда появились новые благоприятные данные, включающие более длительное наблюдение за оригинальной когортой участниц WHI, не удалось поколебать устойчивого отрицательного отношения к использованию гормонов. Рак молочной железы – ключевой вопрос, потому что женщины продолжают бояться его больше других онкологических заболеваний. В связи с этим в СМИ должны быть представлены данные о возможной взаимосвязи между ЗГТ и раком молочной железы в истинном свете, особенно о крайне низких рисках в абсолютных числах, чтобы снять излишнюю и необоснованную тревогу пациенток.

Симптомы менопаузы часто изнурительны, негативно влияют на личный, социальный и профессиональный аспекты качества жизни женщин. Большинство из них используют ЗГТ по действительным веским причинам, тщательно взвешивая все «за» и «против». Даже если существует небольшое повышение риска рака молочной железы, многие современные женщины принимают его, так как при этом достигается хорошее качество жизни. За последние годы разработаны новые препараты с более низкой дозой, различными путями введения и с включением гормонов, идентичных по своим характеристикам эндогенным, профиль рисков которых значительно отличается от препаратов, использовавшихся в ходе WHI. Поэтому врачам пора менять отношение к этому вопросу и вооружившись новейшими данными научиться спокойно и взвешенно обсуждать эту тему со своими пациентками.

источник

Т.Ф. ТАТАРЧУК д.мед.н., профессор,член-кор. НАМН Украины,заместитель директора по научной работе, заведующая отделением эндокринной гинекологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины О.А. ЕФИМЕНКО к.мед.н., старший научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины

Проблема «качества жизни» женщин в период пери- и постменопаузы становится все более острой и с годами не утрачивает своей актуальности. Это связано, прежде всего, с увеличением продолжительности жизни и так называемым старением населения планеты и продлением возраста трудоспособности, что приобретает не только медицинское, но и социально экономическое значение, как в нашей стране, так и в других развитых странах.

Развитие тяжелого климактерического синдрома в менопаузе, сопровождающегося значительными нарушениями в различных органах и системах, все также остается междисциплинарной проблемой с множеством дискутабельных и часто непоследовательных и необоснованных подходов к лечению этой категории пациенток.

Несмотря на активную пропаганду здорового образа жизни от юности до старости, и существование целого ряда профилактических и геропротекторных программ, направленных на сохранения здоровья женщин, именно заместительная гормональная терапия (ЗГТ) остается «золотым стандартом» и главным патогенетически обоснованным медикаментозным методом лечения климактерических нарушений.

Поэтому вопросы о пользе и рисках применения ЗГТ в современном мире все больше привлекают внимание ученых и ведущих специалистов, занимающихся проблемой здоровья женщин. Так с 8-го по 11 июня 2011 года в Риме состоялся 13 Всемирный конгресс по менопаузе на котором была представлена обновленная версия Рекомендаций Международного общества менопаузы (MOM) по применению заместительной гормональной терапии в постменопаузальный период и стратегий сохранения здоровья в среднем возрасте. В данной статье хотелось бы остановиться на основополагающих главах этого документа, что позволит не только расширить кругозор специалистов, занимающихся вопросами здоровья женщин в менопаузе в нашей стране, но и как говорится быть на гребне волны, используя обобщенный самый современный опыт ведущих европейских ученых.

Обновленная версия рекомендаций MOM от 2011 года публикуется во время, когда атмосфера вокруг вопроса о применении ЗГТ в постменопаузальный период стала более взвешенной и можно сказать благоприятной. Маятник качнулся обратно из наиболее отрицательной точки после получения подробных данных исследования WHI, показавших важность возраста для начала терапии и хороший профиль безопасности ЗГТ в случае применения у женщин моложе 60 лет. И именно на возраст и раннее начало применения ЗГТ обращается внимание в последних рекомендациях ведущих специалистов.

Для повышения качества медицинского сопровождения пациенток бальзаковского возраста, хотелось бы остановиться на ключевых моментах этого документа. В Рекомендациях под термином ЗГТ подразумеваются виды терапий с использованием эстрогенов, про-гестагенов, комбинаций препаратов, андроге-нов и тиболона.

В разделе «Основные принципы» рекомендаций IMS (2011) отмечено следующее:

Решение о назначении ЗГТ должно быть частью стратегии, включающей рекомендации в отношении таких аспектов образа жизни, как питание, физические упражнения, отказ от курения, безопасный уровень потребления алкоголя и др.
ЗГТ следует назначать индивидуально и подбирать с учетом симптомов и необходимости профилактики, а также индивидуального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины. Риски и польза ЗГТ отличаются у женщин в период перехода к менопаузе и у лиц более старшего возраста.
Женщины, у которых спонтанная или ятро-генная менопауза наступает в возрасте до 45 и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осте-опороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. ЗГТ может смягчать симптомы и сохранить плотность костной ткани, и ее применение рекомендуется продолжать по меньшей мере до достижения среднего возраста возникновения менопаузы.
Не следует проводить ЗГТ без четких показаний к применению, т.е. при отсутствии значительных симптомов или физических проявлений недостаточности эстрогенов.
Женщинам, принимающим ЗГТ, следует как минимум один раз в год проходить обследование у гинеколога, включая обсуждение образа жизни и разработки стратегии по предотвращению или смягчению течения хронических заболеваний и консультаций у смежных специалистов при необходимости. Показаний к более частому маммографическому обследованию или скрининговому анализу мазка из шейки матки в настоящее время нет.
Причин для обязательных ограничений продолжительности ЗГТ не имеется. Решение о продолжении или прекращении терапии должны принимать хорошо информированная пациентка и ее врач, в зависимости от целей лечения и объективной оценки пользы и рисков на текущий момент.
Дозу препарата следует титровать до наименьшей эффективной дозы. Более низкие дозы ЗГТ, чем те, которые использовались в практике ранее, могут в достаточной мере уменьшать симптомы и поддерживать качество жизни у многих женщин.
Прогестерон следует добавлять к системному эстрогену при лечении всех пациенток с сохраненной маткой для предупреждения развития гиперплазии и рака эндометрия.

В целом, говоря о положительном действии ЗГТ, следует подчеркнуть ее доказанное положительное влияние при эстроген дефицитных постменопаузальных нарушениях, а именно:

ЗГТ остается наиболее эффективным средством при вазомоторных симптомах и атрофии органов мочеполовой системы. На фоне ЗГТ также возможно улучшение других обусловленных менопаузой нарушений, таких как боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна, половая дисфункция (в том числе снижение либидо). Также отмечено положительное влияние на качество жизни.

БЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗГТ

Постменопаузальный остеопороз

ЗГТ эффективно предотвращает потерю костной ткани, связанную с наступлением менопаузы, и снижает частоту всех переломов, связанных с развитием остеопороза, в том числе позвонков и бедра, даже у женщин с невысоким их риском. Исходя из данных об эффективности, стоимости и безопасности, ЗГТ может рассматриваться, как один из видов терапии первого ряда для предотвращения и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе младше 60 лет с высоким риском переломов.

На сегодняшний день доказано, что защитное действие ЗГТ на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) после прекращения терапии снижается с непредсказуемой скоростью, хотя некоторая степень защиты может сохраняться и после прекращения ЗГТ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности женщин в период менопаузы. Основными первичными профилактическими мерами (помимо отказа от курения и контроля за питанием) являются снижение массы тела, нормализация артериального давления, регулярные физические упражнения, контроль уровня сахара и липидов. ЗГТ обладает потенциалом снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний благодаря положительному действию на функцию сосудов, уровень холестерина, метаболизм глюкозы и артериальное давление.

Имеются доказательства того, что терапия эстрогенами может оказывать кардиопротекторное действие, если ее начать в пре- или перименопаузе и продолжать в течение длительного периода времени (концепция «окна терапевтических возможностей»). ЗГТ снижает риск развития сахарного диабета и ССЗ, влияя на липидный профиль и метаболический синдром.

У женщин в возрасте младше 60 лет, у которых симптомы менопаузы появились недавно и не выявлено признаков ССЗ, инициация ЗГТ не вызывает ранних неблагоприятных последствий и может снизить заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС). Решение о продолжении ЗГТ у таких женщин после 60 лет должно быть принято на основании общей оценки соотношения польза/риск.

Инициация ЗГТ у женщин старше 60 лет, а также у пациенток с длительностью менопаузы более 10 лет может способствовать повышению риска развития кардиоваску-лярных заболеваний преимущественно в первые 2 года применения. Поэтому проводить ЗГТ у женщин старше 60 лет исключительно с целью первичной профилактики ИБС не рекомендуется.

Другие благоприятные эффекты

Системная ЗГТ и эстрогены для местного применения обладают способностью предотвращать атрофические изменения мочеполового тракта, обусловленные недостаточностью эстрогенов, и поддерживать слизистую влагалища в соответствующем возрасту здоровом состоянии. ЗГТ также благоприятно влияет на состояние соединительной ткани, кожи, суставов и межпозвоночных дисков. Применение в качестве таковой комбинации конъюгиро-ванных конских эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата в течение более 4 лет может снизить риск развития рака толстой кишки. ЗГТ, инициированная в период перименопаузы или применяемая у женщин более молодого возраста в постменопаузе, связана со снижением ри-ска развития болезни Альцгеймера.

ВОЗМОЖНЫЕ СЕРЬЕЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗГТ

Исследования рисков, связанных с применением гормонов в постменопаузальном периоде, фокусировались преимущественно на раке молочной железы (РМЖ) и эндометрия, венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбозе глубоких вен), инсульте и коронарных заболеваниях.

Рак молочной железы

Частота РМЖ в разных странах варьирует. Степень связи между применением ЗГТ в постменопаузальном периоде и развитием РМЖ остается спорной.

Женщине необходимо объяснить, что возможное повышение риска развития РМЖ, связанное с ЗГТ, невелико (менее 0,1% в год или 30 кг/м2) страдает более 20% женской популяции во многих странах мира. Значимость проблемы ожирения все больше возрастает в определенных социальных слоях общества, а также среди детей.

Снижение веса всего на 5-10% является важным для улучшения состояний, связанных с синдромом инсулино-резистентности.

Основные принципы здорового питания: несколько порций фруктов и овощей в день, потребление пищевой клетчатки, рыба два раза в неделю, сокращение потребления жиров. Ограничение потребления соли, суточная порция алкоголя не должна превышать 30 г для мужчин и 20 г для женщин.

Отказ от курения.

Изменение образа жизни, включающее социализацию, физическую и умственную активность.

Урогинекология

Такие симптомыкак сухость и болезненность влагалища, диспареуния, частое мочеиспускание, никтурия, позывы к мочеиспусканию, крайне распространены у женщин в постмено-паузальный период. Распространенность недержания мочи с возрастом увеличивается. В целом, 25% женщин сообщают о недержании мочи, из которых 7% считают его значительным; 50% женщин жалуются на недержание мочи при стрессах, 11% — на императивное недержание; и 36% на смешанное недержание.
Урогенитальные симптомы хорошо купируются эстрогенами. Часто требуется длительная терапия, поскольку симптомы могут возобновляться после прекращения лечения. Системные риски при применении местных эстрогенов с низким потенциалом и в низкой дозе не определены.
У лиц в постменопаузальном периоде с гиперактивностью мочевого пузыря после изменения образа жизни и ретренинга мочевого пузыря терапией первой линии являются антимуска-риновые препараты в сочетании с местными эстрогенами.
Для всех женщин, жалующихся на стрессовое недержание мочи, в первую очередь будет полезной тренировка мышц тазового дна. Антидепрессант дулоксетин может действовать синергично с консервативной терапией. Однако многим женщинам требуется оперативное лечение, и наиболее часто с этой целью применяются ретролобковая и трансобтураторная петли.
В настоящее время системная терапия эстрогенами не рекомендуется женщинам со стрессовым недержанием мочи.

Общие рекомендации

Цель лечения при остеопорозе является предотвращение переломов. При выборе терапии следует исходить из соотношения эффективности, рисков и стоимости.
Порог вмешательства для назначения терапии может основываться на 10-летней вероятности переломов и будет специфическим в каждой отдельной стране.
Соотношение стоимость-эффективность терапии с целью профилактики переломов при остеопорозе более выгодно применять у женщин с повышенным риском переломов. Порог относительного риска переломов является специфичным в зависимости от системы здравоохранения.

Гормональная терапия

ЗГТ эффективна в профилактике потери костной ткани, связанной с наступлением менопаузы или вторичной аменореей.
ЗГТ снижает частоту всех переломов, связанных с остеопорозом, в т.ч. переломов позвонков и бедра, даже в популяции женщин без высокого риска переломов.
ЗГТ является одной из стратегий первого выбора для лечения женщин в постменопаузе в возрастной группе 50-60 лет со значительным риском переломов.
Защитное действие ЗГТ на минеральную плотность-костной ткани утрачивается с непредсказуемой скоро-стьюпосле прекращения терапии. Хотя некоторая степень защиты от переломов может сохраняться после прекращения ЗГТ, пациенткам группы высокого риска развития переломов может понадобиться дополнительное лечение-препаратами с доказанными свойствами сохранения костной ткани.
При продолжении ЗГТ у женщин после 60 лет единственно с целью профилактики переломов следует учитывать возможные побочные эффекты, которые могут развиться при применении определенной дозы и определенной схемы ЗГТ по сравнению с другими проверенными методами лечения.
Начинать ЗГТ после 60 лет только с целью предотвращения переломов не рекомендуется.

Негормональная терапия

Рекомендуемое ежедневное потребление кальция с пищей для женщин в постменопаузе составляет 1000-1200 мг.
Добавки, содержащие кальций, в количестве, превышающем рекомендуемое потребление с пищей (общее потребление), могут неблагоприятно влиять на сердечнососудистую систему.
Рекомендуемое потребление витамина D с пищей в постменопаузальном периоде составляет 800-1000 МЕд.

Бисфосфонаты являются мощными ингибиторами резорбции костей и снижают скорость ремоделирования кости, с доказанной эффективностью в профилактике переломов позвонков и бедра.
Бисфосфонаты оказывают благоприятное действие при некоторых онкозаболеваниях и препятствуют метастазированию РМЖ в костную ткань.

Кожа, хрящевая ткань и другие соединительные ткани

Кожа, сонная артерия и межпозвонковые диски

Эстрогены благоприятно влияют на метаболизм соединительной ткани во всем организме.
После менопаузы отмечается потеря соединительной ткани в дерме кожи, темпы которой при применении эстрогенов в некоторых случаях значительно замедляются.
Подобные изменения соединительной ткани отмечаются и в стенках артерий.
После наступления менопаузы межпозвонковые диски истончаются, и терапия эстрогенами может предупредить этот процесс.

Суставные хрящи и менопауза

Выраженное преобладание полиартику-лярного остеоартрита и в частности выраженное повышение частоты развития остеоартрита у женщин после менопаузы свидетельствует о важности женских половых гормонов для го-меостаза хрящей.
Своевременное начало терапии эстрогенами/селективными модуляторами эстроген-ных рецепторов может предотвратить потерю костной и хрящевой ткани, сопутствующую менопаузе, посредством прямых и косвенных механизмов.

Сердечно-сосудистая система

Менопауза может считаться фактором риска развития ИБС у женщин в связи с потенциальным влиянием угасания функции яичников на функцию сердечно-сосудистой системы, АД и различные метаболические параметры (толерантность к глюкозе, профиль липидов).
Стратегия профилактики должна быть направлена на снижение АД, контроль веса и метаболизма глюкозы. Стенокардия у женщин чаще протекает без обструкции коронарных артерий, но в случае развития инфаркта прогноз у женщин значительно хуже, чем у мужчин.

Гормональная терапия в постменопаузе и ИБС

Большая часть результатов доклинических и обсервационных исследований подтверждает потенциальную пользу ЗГТ в снижении риска развития ИБС. Эстрогены благоприятно влияют на различные метаболические факторы риска ИБС. Установлено, что снижение риска развития впервые выявленного сахарного диабета связано с применением ЗГТ.
Результаты масштабных рандомизированных и обсервационных исследований свидетельствуют о важности возраста для начала применения гормональных препаратов. Благоприятное действие на коронарные сосуды отмечалось только у тех лиц, менопауза у которых наступила менее 10 лет назад.
ЗГТ не рекомендуется начинать у пожилых женщин с ИБС.

Влияние ЗГТ на инсульт

Повышенный абсолютный риск при ЗГТ будет ниже у женщин в возрасте менее 60 лет, поскольку частота инсульта ниже в более молодой возрастной группе. После наступления менопаузы не отмечается значительных изменений относительного риска инсульта в зависимости от возраста или времени с момента наступления менопаузы.
По данным единичного, должным образом спланированного клинического исследования с участием женщин в постменопаузе с наличием в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, терапия эстрогенами не должна назначаться для вторичной профилактики инсульта.

Влияние на свертывающую систему крови

Профилактика венозной тромбоэмболии

ВТЭ — одно из основных нежелательных явлений, отмечаемых на фоне применения пероральной ЗГТ и СМЭР. Риск возрастает с увеличением дозы эстрогена, возрастом и индексом массы тела, и выше в первые годы терапии.
Применение 17β-эстрадиола (но не этинилэстрадиола) в различных лекарственных формах, не предназначенных для перорального приема, может быть предпочтительней при повышенном риске венозной тромбоэмболии благодаря отсутствию эффекта первичного прохождения препарата через печень.

Болезнь Альцгеймера

По данным наблюдений, применение ЗГТ у женщин более молодого возраста в период менопаузы связано с более низким риском развития болезни Альцгеймера.

Онкологические риски

ЗГТ и рак молочной железы

Данные группы приема эстрогенов с прогестагеном в исследовании WHI свидетельствуют о повышении частоты рака молочной железы в среднем после 5,6 лет дальнейшего наблюдения, хотя после поправки на другие факторы эта величина оказалась статистически незначимой. Женщинам, не применявшим ЗГТ до исследования, более высокий риск рака не угрожал в течение до 7 лет после начала терапии.
Применение микронизированного прогестерона или дидрогестерона в сочетании с пероральным или трансдер-мальным эстрадиолом имеет лучший профиль в отношении риска развития РМЖ по сравнению с синтетическими прогестагенами как минимум в течение 5 лет. Однако глубоких клинических исследований в этом направлении пока не проводилось.
Риск диагностирования РМЖ резко снижается после прекращения ЗГТ; через 5 лет он может быть не выше, чем у женщин, которые не применяли такое лечение.
Факторы образа жизни, повышающие риск рака молочной железы, включают постменопаузальное ожирение, повышенное потребление алкоголя, сниженную физическую активность.
К факторам, на которые невозможно повлиять, относятся семейный анамнез, повышенная маммографическая плотность груди, атипичная гиперплазия протоков.
Повышенный риск рака, отмечаемый при применении ЗГТ, можно отчасти снизить путем отбора женщин с меньшим индивидуальным исходным риском и предоставления информации о профилактических мерах, направленных на поддержание здорового образа жизни.

ЗГТ и эндометрий

Монотерапия эстрогенами сопровождается повышением риска развития гиперплазии и рака эндометрия, который зависит от дозы и длительности терапии. Этот повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения лечения.
Прогестагены препятствуют пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами.
Для защиты эндометрия необходимо примять проге-стаген в соответствующей дозе в течение не менее чем 12 из 30 дней.
Непрерывный режим комбинированной терапии связан с более низким риском развития рака эндометрия по сравнению с популяцией без лечения.
Новые режимы терапии с применением низких доз вызывают меньшую стимуляцию эндометрия и меньше кровотечений.
Применение ЗГТ обычно не рекомендуется после лечения рака эндометрия, хотя данных пока недостаточно.
Ожирение повышает риск развития патологии эндометрия.

ЗГТ и рак яичников

Исследование WHI — единственное рандомизированное клиническое исследование, в котором изучали риск развития рака яичников при ЗГТ. У женщин, принимавших комбинированную ЗГТ, не наблюдалось значительного повышения такого риска.
В целом длительная монотерапия эстрогенами может быть связана с небольшим относительным риском развития рака яичников, составляющим 0,7 случая на 1000 женщин за 5 лет применения, в то время как при использовании комбинации эстроген + прогестаген риск значительно ниже либо вообще отсутствует.

ЗГТ и колоректальный рак

Большинство обсервационных исследований показали снижение риска развития колоректального рака у женщин на фоне применения пероральной ЗГТ.
Результаты трех метаанализов свидетельствуют оснижении риска колоректального рака при ЗГТ и сохранении благоприятного эффекта в течение 4 лет после прекращения терапии.

ЗГТ и рак шейки матки

Длительные когортные исследования показали отсутствие повышенного риска развития рака шейки матки при применении ЗГТ.
В исследовании WHI на фоне ЗГТ повышения риска рака шейки матки не наблюдалось.

Дополнительные методы лечения вазомоторных симптомов

На данный момент в высококачественных исследованиях не было получено согласованных доказательств эффективности вспомогательных или безрецептурных препаратов в снижении тяжести и частоты приливов или ночной потливости.

«Биоидентичные» или «натуральные» гормоны

Такие названия, как «биоидентичные» или «натуральные» гормоны и их реклама не имеют научного обоснования, позволяющего отделить их от множества зарегистрированных препаратов для ЗГТ.
Так называемые «натуральные», но синтезированные человеком гормоны могут содержаться в «биоидентичных» препаратах в комбинациях и дозах, которые никогда не изучались в публичных качественных клинических исследованиях. Данные об эффективности и безопасности длительной терапии любым из этих препаратов отсутствуют.
С длительным применением эстрогенсо-держащих биоидентичных гормонов может быть связано развитие патологии эндометрия.

Постменопаузальная вагинальная атрофия

Вагинальная атрофия становится клинически выраженной через 4-5 лет после наступления менопаузы, и объективные изменения, так же, как и субъективные жалобы, отмечаются у 25-50% всех женщин в постменопаузе.
Следует как можно раньше выявлять постменопаузальную атрофию и назначать соответствующее лечение на ранней стадии, прежде чем произойдут необратимые атрофи-ческие изменения.
Лечение необходимо продолжать для сохранения положительного эффекта.

Все местные препараты эстрогенов эффективны, и выбор метода лечения обычно зависит от предпочтений пациентки.

Данные о применении вагинальных эстрогенов у женщин с гинекологическими видами гормональнозависимого рака ограничены и, следовательно, при их применении необходимо соблюдать осторожность.

Таким образом, принимая во внимание обновленные рекомендации MOM по применению ЗГТ, можно отметить несколько важных пунктов, а именно:

Применение ЗГТ очень актуально и является частью общей стратегии сохранения здоровья и качества жизни в зрелом возрасте.
Требуются дальнейшие многоцентровые масштабные исследования по исследованию влияния ЗГТ на организм в целом с целью минимизации возможных рисков ее применения.
Необходим индивидуальный подход в выборе препаратов, режимов, доз и пути введения в каждом конкретном случае с вычислением конкретных рисков и ожидаемой пользы у каждой отдельной женщины, принимая во внимание возраст и преморбидный фон.

И так, на сегодняшний день в арсенале современного врача имеется широкий ассортимент препаратов ЗГТ, что позволит ему, используя огромный арсенал данных доказательной медицины», не только выполнять свою главную миссию лечения но и осуществлять давно забытое предназначение медицины -пропагандировать современные медицинские знания среди коллег и населения.

источник