Журнал практическая онкология рак молочной железы

В обзоре обсуждается прогресс в изучении фундаментальных аспектов пато-
генеза рака молочной железы (РМЖ). Комментируются биологические предпо-
сылки, ограничивающие клиническую эффективность мероприятий по ранней
диагностике РМЖ. Анализируются работы, посвященные изучению механизмов
метастазирования данного заболевания. Перечисляются успехи в области со-
вершенствования эндокринной терапии карцином молочной железы. Уделяется
внимание разработке новых подходов к лечению РМЖ. Отражаются результаты
недавних исследований в области генетики рака.

В настоящее время соблюдение онкологической безопасности при хирургическом лечении больных раком
молочной железы неотъемлемо сопряжено с достижением оптимального косметического результата. За последнее
столетие методы оперативных вмешательств эволюционировали от обширной, калечащей мастэктомии по Холстеду
до туморэктомии и биопсии сигнального лимфатического узла. На сегодняшний день органосохраняющая операция
с адъювантной лучевой терапией остается «золотым» стандартом в лечении больных ранним раком молочной железы.
Широкое использование методик пластической хирургии позволило ввести понятие «онкопластической операции».
Радикальная мастэктомия остается востребованной операцией, но это скорее обусловлено традиционным, истори-
чески сложившимся взглядом пациентов (а в ряде случаев и онкологов), на данный вид оперативного вмешательства
как на более радикальный метод лечения. Тем не менее, согласно современным тенденциям, планирование и про-
ведение мастэктомии должно сопровождаться одномоментной или отсроченной реконструкцией молочной железы.
Существенно улучшить качественный показатель выполненного лечения, а именно его эстетический компонент,
позволяет подкожная, кожесохраняющая мастэктомия с немедленной реконструктивно-пластической операцией.
Использование эндоскопических методов открывает альтернативные варианты миниинвазивных оперативных
вмешательств. Современные тенденции в минимизации хирургии распространяются не только на ткань молочной
железы, но и на подмышечные лимфатические узлы. Вошедшая в стандарт биопсия сигнальных лимфатических
узлов при раннем раке молочной железы сегодня расширяет диапазон показаний, распространяясь на больных с
положительным сигнальным лимфатическим узлом.

По данным нашей клиники, на 2017 г. выполнено более чем 1200 реконструк-
ций молочных желез. С каждым годом повышаются требования к качеству жизни
пациентов, в частности, к эстетическим результатам лечения. Активное внедрение
методов реконструктивной и пластической хирургии в онкологическую практику
позволяет решить поставленную задачу. Одним из самых распространенных
методов в нашей практике является использование торакодорсального лоскута
в комбинации с имплантом. Во всех случаях, когда необходимо проведение
лучевой терапии, мы отдавали предпочтение двухэтапным методикам. Выби-
рая метод отсроченной реконструкции, следует учитывать лучевую терапию в
анамнезе у пациентки. В большинстве случаев это вызывает выраженный фиброз
тканей в области удаленной молочной железы, что приводит к проблемам при ее экспансии. Выбор метода реконструкции производится строго индивидуально в зависимости от стадии основного
заболевания, конституции пациентки, состояния и количества тканей с контрлатеральной стороны, избытка тканей в потенциальных донорских зонах и пожеланий самой пациентки. Наиболее стабильный результат с оптимальной текстурой тканей удается получить при использовании кожно-жировых лоскутов, в чем заключается их неоспоримое преимущество перед синтетическими материалами.

Нео- и адъювантная терапия является важной составной частью и залогом успешного лечения рака молочной железы. Рекомендации по лечению раннего рака молочной железы регулярно, не реже одного раза в 1–2 года, пересматриваются с учетом результатов исследований в области фундаментальной и клинической онкологии. В настоящем обзоре рассмотрены результаты ключевых исследований, посвященных лечению раннего рака молочной железы, и изменения, внесенные в рекомендации по нео- и адъювантной терапии за последние 5 лет.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) остается неизлечимым забо-
леванием, несмотря на все достижения в лекарственной терапии последних лет.
В этой лекции будут рассмотрены вопросы «нестандартной» терапии, которые в
будущем, возможно, войдут в нашу практику.

ВОЗМОЖНОСТИ И ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭМБРИОЛОГИИ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ (DOI:10.31917/1803275)

Проведен систематический анализ литературных данных о возможностях сохранения репродуктивной функции у пациентов, перенесших онкологические заболевания или страдающих ими. Обзор содержит данные иностранных и отечественных публикаций, посвященных данной теме и найденных в базе данных PubMed, а также русскоязычных рецензируемых журналах за последние 10 лет. На основе анализа возможностей клинической эмбриологии при онкологических заболеваниях продемонстрирована социальная значимость данного направления, многие методы
которого все еще остаются экспериментальными, требуют дальнейших исследований и доработки.

ВЛИЯНИЕ ИПИЛИМУМАБА НА СУБПОПУЛЯЦИОННУЮ СТРУКТУРУ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ (DOI:10.31917/1803285)

В настоящее время перспективным направлением в иммунотерапии злокачественных опухолей является применение таргетных препаратов на основе моноклональных антител, направленных против ингибиторных рецепторовТ-клеток, так называемых «контрольных точек иммунитета». Одним из первых препаратов этой группы, введенных в клиническую практику, является Ипилимумаб (анти-CTLA-4).

Цель иследования – изучение взаимосвязи субпопуляционного состава циркулирующих лимфоцитов больных диссеминированной меланомой кожи в процессе терапии Ипилимумабом с клинической эффективностью лечения.

Материалы и методы. Иммунофенотипирование циркулирующих лимфоцитов проводили методом многопара-
метрового цитометрического анализа с использованием коммерческих моноклональных антител к поверхностным антигенам CD45, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56, CD25, CD127, CD11b. В исследование было включено 120 больных диссеминированной меланомой кожи. Иммунологическое обследование проводилось до и после 4-х введений Ипилимумаба (3 мг/кг каждый 21 день).

Результаты. Проведенное исследование выявило связь исходного количества определенных популяций лимфоцитов периферической крови с продолжительностью жизни больных, леченных Ипилимумабом. Основные различия наблюдались между группой больных с максимальной продолжительностью жизни (более 2-х лет) и группами пациентов с продолжительностью жизни менее 2-х лет, и касались клеток адаптивного и врожденного иммунитета, как эффекторных (CD8+, CD4+Т-клетки, NK-клетки), так и регуляторных (NKT-клетки, CD8+CD28− и
CD4+CD25high+CD127low/neg Т-клетки-супрессоры) популяций. Под влиянием терапии Ипилимумабом наиболее значительные изменения линейной структуры циркулирующих лимфоцитов также наблюдались у пациентов с продолжительностью жизни более 2-х лет.

Заключение. Проведенное исследование выявило связь исходного количества эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов периферической крови с продолжительностью жизни больных диссеминированной меланомой кожи, леченных Ипилимумабом.

Для большинства детей, больных опухолями мозга, лучевая терапия является
одним из основных компонентов лечебного комплекса. Основной проблемой
при ее использовании является предупреждение отдаленных последствий у по-
тенциально излечимых больных. Благодаря особенностям распределения энер-
гии в тканях, применение ускоренных протонов для лучевой терапии позволяет
обеспечить максимальное снижение радиационной нагрузки на критические
структуры и уменьшить выраженность отдаленных последствий лечения по
сравнению с наблюдаемыми после облучения фотонами при равнозначном не-
посредственном эффекте. В связи с этим протонное облучение предпочтительно
для больных с потенциально излечимыми опухолями, для которых фотонное
облучение связано с большим риском реализации поздних радиационных по-
вреждений. Стоимость протонного облучения выше, но это компенсируется
снижением затрат на лечение отдаленных последствий, чаще наблюдаемых после
фотонной лучевой терапии.

Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию.

Вы являетесь дипломированным медицинским специалистом?

Эксклюзивные права на размещение материалов, опубликованных на сайте, принадлежит АНО «Отечественная школа онкологов».

Любое тиражирование и опубликование в СМИ без согласия правообладателя запрещено.

АНО «Отечественная школа онкологов» благодарит за спонсорскую поддержку и оптимизацию сайта:

источник

Дата публикации: 12.02.2019 2019-02-12

Статья просмотрена: 59 раз

Тевосян С. Т., Борисов Н. В., Груздева Е. С. Современная диагностика рака молочной железы // Молодой ученый. — 2019. — №7. — С. 142-143. — URL https://moluch.ru/archive/245/56508/ (дата обращения: 14.06.2019).

На долю рака молочной железы (РМЖ) приходится около 23 % всех заболеваний онкологического профиля. Ежегодно в мире регистрируется свыше 1 000 000 случаев выявления данной патологии. Согласно данным статистики, заболевает каждая 8 женщина, умирает каждая 30. Высокая частота встречаемости нозологии предполагает наличие эффективных методов диагностики, способных обнаружить патологию на ранних этапах развития [3,4].

В наши дни имеется большой объём диагностических мероприятий, которые позволяют обнаружить рак молочной железы. Однако всё больше внимания уделяется индивидуализированным подходам, например, генетическому скринингу [2].

Злокачественная пролиферация клеток, обусловленная наследственными особенностями, встречается в 5–10 % случаев и обычно ассоциирована с поражением яичников (до 10–15 %). Подобный вариант отличается билатеральным, множественным поражением, ранним развитием (около 44 лет) и высокой выживаемостью пациентов [2,4].

Чаще всего к развитию рака молочной железы приводят мутации в генах BRCA 1, BRCA 2, CHEK 2, NBS 1. Частота встречаемости описанных генов приведена в таблице 1 [4,5].

Частота встречаемости генов, ответственных за развитие рака молочной железы

Название гена

Частота встречаемости уздоровых лиц

Частота встречаемости убольных, имеющих признаки наследственного рака молочной железы

Частота встречаемости услучайных больных раком молочной железы

Частота встречаемости улиц сраком яичников

Раннее выявление мутаций описанных генов имеет важное диагностическое значение. Например, герминальные мутации одного из аллелей генов BRCA1 обуславливают манифестацию рака молочной железы к 50 годам — в 75 % случаев, к 70 годам — в 90 % [4].

Важно отметить, что примерно 1 % от всех случаев рака молочной железы, по мнению А. В. Быкова, приходится на мужчин. У носителей гена BRCA 2 вероятность клинической манифестации составляет около 6 % (почти в 200 раз выше, чем в общей популяции). У женщин с данным геном риск появления онкопатологии со стороны молочных желёз равен 50–85 %, яичников — 10–15 % [5].

Самым часто применяемым методом диагностики является маммография. Она позволяет выявить подозрительные участки молочной железы на ранних этапах развития для их последующего более детального исследования (биопсия). Однако данный способ позволяет обнаружить образования размером не менее 5–10 мм, которые, ввиду достаточно больших размеров, не всегда характеризуются положительным прогнозом [6].

Остро встаёт вопрос о выборе эффективного набора диагностических мероприятий при обнаружении на маммограммах подозрительных локальных образований. До недавнего времени существовало два основных подхода: выполнение эксцизионной биопсии (секторальная резекция) и динамическое наблюдение, однако второй вариант вполне может закончиться поздней диагностикой рака. При этом, около половины всех биопсий приходится на доброкачественные образования [1].

Для того, чтобы свести ошибки к минимуму применяются биопсия под контролем ультразвука или стереотаксическая биопсия. Под контролем ультразвукового датчика можно реализовать не только тонкоигольную аспирационную биопсию, но и трепан-биопсию [6].

Под контролем УЗИ обычно выполняются биопсия относительно крупных образований (более 5 мм в диаметре), которые удобно зафиксировать в процессе выполнения диагностических мероприятий. Трепан-биопсия (под рентгеновским контролем) используется при наличии явных признаков злокачественного процесса (очаги повышенной плотностью, наличие кальцинатов, деформация тканей молочной железы), при этом берётся около 6–10 образов ткани [6].

Взятие образцов с применением лучевых методов диагностики имеет следующие важные преимущества: низкий уровень травматизма, отсутствие анестезии и госпитализации пациента, низкая частота развития осложнений, отсутствие косметических дефектов и остаточных изменений в тканях [6].

Таким образом, существует большое количество методов диагностики рака молочной железы, позволяющих выявить заболевание на ранних этапах развития. Однако важное значение должно отводится обнаружению мутаций отдельных генов (BRCA 1 и 2) с целью последующего пристального наблюдения, так как частота развития онкопатологии у подобных лиц находится на крайне высоком уровне. Выявлений мутаций генов также позволяет заподозрить наличие онкопатологий у ближайших родственников. На данную особенность следует уделять большое внимание практикующим врачам и организаторам здравоохранения.

1. Беришвили, А. И. Особенности течения первичной отёчно-инфильтративной формы рака молочной железы / А. И. Беришвили, К. П. Лактионов // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — № 3. — С.75–81.
2. Имянитов, Е. Н. Наследственный рак молочной железы / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. — 2010. — № 4. — С. 258–266.
3. Корженкова, Г. П. Скрининг рака молочной железы / Г. П. Корженкова, Л. Н. Курдюкова, О. В. Иванкина // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2014. — № 1. — С.53–56.
4. Онкогенетика и рак молочной железы / В. П. Харченко [и др.] // Вестник РУДН. Серия: Медицина. — 2006. — № 2. — С. 120–128.
5. Проблема рака молочной железы / А. В. Быкова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2011. — № 4. — С. 64–69.
6. Семиглазов, В. Ф. Скрининг рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов // Практическая онкология. — 2010. — № 2. — C. 59–62.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения Российской Федерации продолжает занимать лидирующую позицию [1]. На 2013 год абсолютное число заболевших злокачественными новообразованиями в мире 12,7 млн, и РМЖ занял второе место после рака легкого [2]. С 1980 по 2012 г. абсолютное число заболевших злокачественными новообразованиями на территории Российской Федерации составило 59,5 на 100 тыс. человек [3]. По мнению некоторых ученых, рост заболеваемости РМЖ связан с изменениями факторов репродуктивного риска, увеличением продолжительности жизни, пагубными привычками [4; 5]. В настоящее время диагностика и лечение РМЖ достигли высокого уровня, однако прогрессирование опухолевого процесса и отдаленное метастазирование свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе для этих больных. Последние годы ознаменовались появлением новых современных методов, использование которых позволяет осуществлять раннюю диагностику этой патологии. Диагноз метастатического поражения зачастую устанавливается после появления симптоматики и подтверждается с помощью таких современных методов, как мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ). Главной причиной летального исхода большинства онкологических больных является развитие рецидива и отдаленных метастазов, ежегодно выявляемых в 30-40% наблюдений, при этом метастатический РМЖ является наиболее частой причиной смертности среди женщин моложе 55 лет [6]. Особенностью РМЖ является достаточно высокий процент гематогенного и лимфогенного метастазирования. Частота метастазирования в значительной степени зависит от особенностей гистологического типа первичной опухоли. Так, частота гематогенного церебрального метастазирования рака молочной железы c гиперэкспрессией HER2/neu достигает 28-43%, при отрицательном статусе стероидных гормонов и без экспрессии белка HER2/neu — 55%, при гормон-позитивном типе опухоли — 11%, а легочные метастазы при РМЖ по частоте возникновения занимают второе место и обнаруживаются в 29,4% наблюдений [2].

Порог двухлетней выживаемости преодолевают лишь 8% больных с церебральными метастазами РМЖ, а пятилетняя выживаемость немногим превышает 2%. Значимую роль в прогнозе выживаемости носит характер метастазирования, определяющий эффективность химиотерапевтического лечения. Однако качество жизни данной категории пациентов в течение всего периода времени в существенной степени зависит от выбранной тактики лечения [7]. Методами локального лечения являются хирургическое удаление метастазов и лучевая терапия, а системным – химиотерапия. На сегодняшний день остается неопределенной роль хирургического компонента в лечении больных РМЖ с внутрилегочными метастазами и метастазами в головной мозг. Наиболее значимыми прогностическими факторами при лечении данной категории больных с использованием хирургического метода являются: количество метастазов, характер оперативного вмешательства, длительность безрецидивного периода, состояние внутригрудных лимфатических узлов и локализация вне жизненно важных зон головного мозга [8]. Целесообразность лечения метастазов РМЖ в головной мозг и легкие не подвергается никакому сомнению, несмотря на его паллиативный характер, так как удается продлить жизнь больных более чем на 6 месяцев [9]. Стандартное лечение метастазов рака молочной железы в головной мозг включает лучевую терапию, неи?рохирургическое лечение, химиотерапию и зависит от гистологического типа первичного источника метастазирования. Появление таких новейших методов лечения, как гамма-нож (облучение четко ограниченным сфокусированным пучком), существенно улучшает прогноз заболевания [10]. В настоящее время чередование различных схем цитотоксической, гормональной, таргетной терапии и применение новых хирургических технологий позволяют добиться улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения и сохранения удовлетворительного качества жизни [11]. Оптимальная продолжительность терапии у больных метастатическим РМЖ с объективными регрессиями или стабилизацией до сегодняшнего дня не определена. Считалось, что поддерживающая пролонгированная терапия может улучшить качество жизни и увеличить время до прогрессирования заболевания, однако не влияет на выживаемость [12].

Концепция неизлечимости метастатического РМЖ в наши дни определяет выбор тактики лечения этого заболевания, главной целью которого являются максимальное продление жизни пациентки и облегчение симптомов болезни.

Представляем клинический случай больной раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга, множественными метастазами обоих легких.

В октябре пациентка А., 46 лет обратилась в поликлинику по месту жительства с жалобами на новообразование в правой молочной железе, обнаруженное самостоятельно. Больная направлена на консультацию к онкологу. При осмотре: молочные железы симметричные; в левой молочной железе фиброзно-кистозные изменения; в верхнем наружном квадранте правой молочной железы по передней аксиллярной линии груднои? клетки определяется округлой формы, плотное, ограниченно смещаемое новообразование диаметром 2 см; симптомы площадки, умбиликации и Ке?нига – отрицательные. Регионарные лимфатические узлы не пальпируются.

При маммографии молочные железы полусферическои? формы, симметричные. Контуры кожи и соски желез не изменены. Ретромаммарное пространство не затемнено. В верхненаружном квадранте правой молочнои? железы лоцируется округлой формы без четких контуров образование размером 2,0 см — диагностическая категория BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System): справа – 4; слева – 1. По данным ультразвукового исследования молочных желез, в правой молочнои? железе по переднеи? аксиллярнои? линии в проекции VII межреберья визуализируется очаговое образование сниженнои? эхогенности, неоднороднои? структуры, без четких контуров, с признаками инфильтративного роста, с вертикальнои? ориентациеи? максимальнои? оси размером 19,0х20,0 мм. Кровоток интранодулярныи?, визуализируется единичныи? питающии? сосуд (Ri (resistive index) – 0,63). В правой подмышечной области лоцируется группа измененных лимфатических узлов, максимальным размером 14 мм. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и малого таза данные о метастазах не выявлены. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия новообразования правой молочной железы. По данным цитологического исследования – инвазивный рак молочной железы. Установлен диагноз: рак правой молочной железы сT1cN1M0, IIa. Пациентке 1 ноября 2007 г. выполнена радикальная мастэктомия правой молочной железы по Madden с лимфодиссекцией D2. В послеоперационном периоде выполнено иммуногистохимическое исследование. Сформулирован окончательный диагноз: инвазивный дольковый солидно-альвеолярный рак правой молочной железы pT1cN1M0, IIa, умеренной степени злокачественности — 7 баллов, ER- (0), PR- (0), HER2/neu-(3+). Назначено комплексное лечение: системная терапия по схеме FAC 6 курсов (фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2 1 раз в 21 день) и курс лучевой гамма-терапии на зоны регионарного метастазирования (СОД 49,5 Гр) и послеоперационный рубец (СОД 50 Гр). С декабря 2007 по январь 2013 года больная находилась под диспансерным динамическим наблюдением у онколога в поликлинике по месту жительства. При проведении очередного контрольного обследования в январе 2013 г. при МРТ головы отмечено прогрессирование заболевания в виде появления единичных метастатических поражений левой лобной доли головного мозга и нижней доли правого легкого (рис. 1, 2).

б

Рис. 1. МР-томограммы больной А., 51 год, с метастазом в левую лобную долю (стрелка):

а – сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость (объяснение в тексте)

б

Рис. 2. КТ-картина метастаза в нижнюю долю правого легкого (стрелка):

а – сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость (объяснение в тексте)

Консилиумом врачей принято решение об оперативном лечении. 06.02.2013 г. выполнена костно-пластическая трепанация черепа, удаление опухоли левой лобной доли головного мозга. Гистологическое заключение удаленного препарата: метастаз низкодифференцированной аденокарциномы (рис. 3)

б

Рис. 3. МР-картина послеоперационных отечно-глиозных изменений в левой лобной доле (стрелка): а – сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость (объяснение в тексте)

Далее проведена системная химиотерапия доцетакселом (80 мг/м2). На фоне 2 циклов 2 линии в мае 2013 г. установлено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров существующего метастаза в нижней доле правого легкого с 20х24х21 до 22х28х25 мм и появления нового метастаза нижней доли левого легкого 7х11х8 мм (рис. 4).

б

в

Рис. 4. Компьютерная томография от 05.06.2013 г., признаки прогрессирования в виде увеличения размеров метастазов в нижней доле правого легкого и нижней доле левого легкого: а – метастаз в нижнюю долю правого легкого (стрелка), сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость; в — метастаз в нижнюю долю левого легкого (объяснение в тексте)

В связи с неэффективностью проводимой системной терапии принято решение о назначении 3 линии ПХТ (капецитабин 1250 мг/м2+герцептин 2 мг/кг). На фоне 12 циклов 3 линии химиотерапии достигнута стабилизация процесса. Однако при контрольном обследовании спустя год отмечено прогрессирование в виде увеличения размеров метастазов в нижней доле правого легкого с 22х28 до 32х28 мм и нижней доле левого легкого с 7х11 до 11х11 мм (рис. 5).

Рис. 5. Компьютерная томография больной А., 52 года, прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров опухоли (стрелка): а – метастаз в нижнюю долю правого легкого, сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость; в — метастаз в нижнюю долю левого легкого (объяснение в тексте)

В связи с прогрессированием заболевания произведена смена системной химиотерапии на гемцитабин 1250 мг/м2. 4 линия ПХТ позволила стабилизировать онкологический процесс на протяжении 6 месяцев. При контрольном обследовании в июле 2014 г. выявлено новое метастатическое поражение верхней доли левого легкого, размеры других образований не изменились по сравнению с предыдущим исследованием (рис. 6).

Рис. 6. Компьютерная томография (07.2014 г.), прогрессирование в виде метастатического поражения верхней доли левого легкого, размеры других образований не увеличились (стрелка): а – метастаз в нижнюю долю правого легкого, сагиттальная плоскость;

б – горизонтальная плоскость; в — метастаз в нижнюю долю левого легкого; г – метастаз в верхнюю долю левого легкого (объяснение в тексте)

Произведена очередная смена системной химиотерапии. Назначена монохимиотерапия по схеме паклитаксел (260 мг/м2). Проведено 38 циклов с частичным регрессом заболевания — уменьшение размеров метастазов легких. В настоящее время пациентка продолжает получать назначенное лечение. Общая продолжительность жизни составляет 10 лет (рис. 7, 8).

б

в

Рис. 7. Компьютерная томография больной А., 55 лет, с метастазами в легкие (стрелка): а – горизонтальная плоскость; б – очаговое уплотнение легочной ткани нижней доли левого легкого; в – уменьшение очагового уплотнения легочной ткани верхней доли левого легкого (объяснение в тексте)

Рис. 8. МР-томограммы больной А., 55 лет, МР-картина послеоперационных кистозно-глиозных изменений в левой лобной доле (стрелка): а – сагиттальная плоскость; б – горизонтальная плоскость (объяснение в тексте)

Метастазирование злокачественных опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. По данным литературы, пятилетняя выживаемость при метастатическом раке молочной железы составляет 0,6–5%, а десятилетняя 0,3–1,2%. Лекарственное лечение РМЖ является ключевым составляющим комплексной терапии. При раннем операбельном РМЖ применение адъювантной системной терапии позволяет улучшить результаты лечения, повышая при этом общую и безрецидивную выживаемость больных, а при метастатическом РМЖ является основным методом лечения, способствующим добиться выраженного клинического эффекта в виде полной или частичной ремиссии различной продолжительности у 40-70% больных. Но и при достижении полной клинической ремиссии в случае метастатического РМЖ остается риск рецидива заболевания и возникновения лекарственной персистентности. В свою очередь сложность лечения рецидивов и метастазов РМЖ осложняется результатами ранее проведенной терапии, включающей облучение, неоадъювантную и адъювантную терапию, что приводит к развитию резистентности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам и к снижению функциональных резервов печени, сердечно-сосудистой системы, костномозгового кроветворения.

Данное наблюдение демонстрирует возможность комплексного лечения инвазивного долькового солидно-альвеолярного рака молочной железы с локализацией метастазов в головной мозг и легкие. В описанном клиническом случае создается одна из наиболее важных и трудных для врача проблема выбора терапии. Следует отметить, что значительным моментом является наличие большого числа противоопухолевых препаратов и различных схем полихимиотерапии, обладающих различной степенью активности.

Сегодня метастатический РМЖ продолжает оставаться неизлечимым заболеванием и рассматривается как хронический процесс, который требует достаточно длительного лечения с периодической сменой одного вида терапии на другой. У части больных появилась возможность увеличения длительности ремиссии, выживаемости и улучшения ее качества посредством комбинации методов противоопухолевого лечения. Характерной чертой современных исследовании? продолжает оставаться стремление к индивидуализации терапии, в истоках которой лежит более глубокое понимание молекулярно-биологических основ канцерогенеза и применение новейших достижении? науки, в том числе нанотехнологии?. Поэтому представляет интерес поиск критериев отбора больных распространенным раком молочной железы, чувствительным к проведению противоопухолевого лечения.

источник

А.Р. Хамитов, А.Х. Исмагилов, Н.А. Савельева, И.А. Киясов

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер» М3 РТ, г. Казань

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

Хамитов Айрат Рустэмович ― очный аспирант кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ

420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел.: +7-917-290-90-25, (843) 295-44-83, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Реферат. Рак молочной железы является не только лидирующей онкологической патологией среди женщин, но также имеющей тенденцию к смещению пика заболеваемости в более молодой возрастной интервал. При этом, несмотря на специфичность маммографического исследования и объективность показателей магнитно-резонансной томографии молочных желез, трудность при исследовании топографо-анатомических показателей опухоли при первом и высокая стоимость исследования при втором, делают ультразвуковое исследование ― методом выбора. В нашем исследовании проспективно было произведено исследование результатов УЗИ злокачественной опухоли молочной железы и сравнение с аналогичными показателями при гистологическом исследовании макропрепарата, при котором обнаружены достоверные различия. Однако при использовании формул линейной регрессии, возможно получение «предполагаемых» гистологических показателей по фактическим показателям УЗИ, которые по сравнению с «истинными» гистологическими показателями достоверно не различаются.

Ключевые слова: рак молочной железы, топографо-анатомические показатели опухоли, гистологическое исследование, ультразвуковое исследование, линейная регрессия.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости и смертности от онкопатологии в женской популяции России [1].

Следует отметить, что постоянно и тщательно анализируя различные варианты и предложения по массовому профилактическому обследованию женщин, Международное агентство по изучению рака (МАИР, Лион) и отдел рака ВОЗ рекомендуют только один, доказанный в 7 проспективных исследованиях, тест ― маммографию у всех (безотносительно групп риска) женщин, входящих в интервал 50-69 лет [2].

Однако, в свою очередь, следует отметить, что если в 2012 и 2013 годах пик заболеваемости раком молочной железы приходился на возрастной интервал 45-49 лет [3, 4], то уже в 2014 году пик сместился в возрастную группу 40-44 лет [1]. Таким образом, следует отметить «омоложение» женщин, страдающих раком молочной железы, что делает маммографическое исследование в ряде случаев затруднительным у данной группы пациенток.

При этом, ультразвуковое исследование, уступая по специфичности маммографии, является дополнительным методом обследования молочных желез. Следует отметить, что при исследовании таких показателей, как размер и глубина расположения злокачественной опухоли, приоритетным методом является УЗИ. Это объяснятся стандартными укладками молочной железы (прямая и косая) при маммографии, при котором максимально приближенное к реальности будет являться только размер опухоли, тогда как исследование глубины расположения будет требовать специальной дополнительной укладки, а значит и дополнительной лучевой нагрузки, при котором опухоль должна быть выведена на периферию снимка. В свою очередь не следует забывать о магнитно-резонансной томографии молочных желез, при которой исследование топографо-анатомических показателей опухоли является самым объективным исследованием. Однако, факторами, сдерживающими широкое применение магнитно-резонансной маммографии, являются ограниченное количество современных высокопольных томографов с напряженностью магнитного поля 1,0-1,5 Тл, оснащенных специальными поверхностными катушками для маммографии, а также высокую стоимость парамагнитных контрастных препаратов [5] и, как следствие, высокую стоимость исследования в целом.

Учитывая, что хирургический этап, является неотъемлемой составляющей лечения рака молочной железы [6], развитие этой области добилось немалых успехов. В настоящее время имеется возможность выполнять как кожесберегающие мастэктомии [7-9], добиваясь высоких результатов в восстановлении формы, объема и контуров молочной железы, так и мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса [10-14], как неотъемлемого эстетического компонента [15]. Таким образом, элементом, выдающим проведенную операцию по поводу злокачественного процесса молочной железы, является наличие послеоперационного рубца, как правило, находящегося в области иссечения кожи над опухолью. В свою очередь, для сохранения проекционного лоскута кожи и, как следствие, для смещения операционного доступа в эстетически приемлемые зоны, необходимо на дооперационном этапе иметь максимально точные данные о размере и глубине расположения опухоли.

Таким образом, ультразвуковое исследование топографо-анатомических показателей злокачественного новообразования является более объективным, чем при маммографии, и более доступным, в сравнении с магнитно-резонансной томографией. Однако следует отметить, что объективное исследование глубины расположения опухоли при сонографическом исследовании также является затруднительным ввиду давления датчика на проекционную область кожи.

Нами была поставлена цель ― объективизация ультразвукового исследования топографо-анатомических показателей опухоли при раке молочной железы узловой формы.

Материал и методы

Проспективно были проанализированы результаты обследований 241 пациентки с верифицированным диагнозом РМЖ узловой формы (T_1-2N_0-3M). Всем было проведено ультразвуковое исследование молочных желез для измерения размеров опухоли и расстояния от ее верхнего края до кожи (рис. 1).

Рис. 1. Ультразвуковое исследование опухоли

а) измерение размеров опухоли

б) измерение глубины залегания опухоли

Для однородности исследуемых групп, всем пациенткам измерение глубины расположения опухоли производилось с минимальным давлением датчика (фиксация изображения производилась в момент «отлипания» датчика от поверхности кожи) в проекции опухоли (рис. 2). Такой способ исследования принципиально необходим для адекватного измерения показателя.

Рис. 2. Ультразвуковое исследование опухоли

а) измерение глубины расположения опухоли при давлении датчика

б) измерение глубины залегания опухоли при минимальном давлении датчика на проекционный лоскут кожи

При статистической обработке полученных результатов исследуемые совокупности, представленные количественными данными, оценивались на предмет их соответствия закону нормального распределения, с использованием критерия Колмогорова ― Смирнова, рекомендуемый для больших выборок. Ввиду ненормального распределения значений в группах ультразвукового и гистологического исследований, достоверность различий между сравниваемыми группами оценивался по критерию Манна ― Уитни.После хирургического этапа лечения, аналогичные контрольные измерения проводились на удаленном макропрепарате (рис. 3).

Рис. 3. Последовательное исследование макропрепарата

По результату исследования, среднее значение по глубине при УЗИ составило 1,2 см и 1,5 см на макропрепарате (р Опубликовано в №1 2017

источник

Выбор способа воздействия на опухоль обусловлен индивидуальным отклонением в течении заболевания, многочисленностью патологических форм рака, биологическими особенностями организма женщин. В настоящее время лечебная тактика сводится к ликвидации патологического очага путем местного вмешательства – удаления или разрушения опухоли и возможных или определяемых метастазов в регионарных лимфатических узлах (операция, лучевая терапия) и последующего общего воздействия химиотерапии и гормональными препаратами.

Основным типом оперативного лечения рака молочной железы является радикальная мастэктомия по Холстеду. Ограниченная радикальная мастэктомия по Патею предусматривает сохранение большой грудной мышцы.

Успехи лучевой и химиотерапии, доказавшие возможность полного разрушения первичной опухоли молочной железы и метастазов, заставляют исследователей пересмотреть объем оперативного вмешательства.

Комбинированное и комплексное лечение является общепризнанным в силу его большой эффективности.

Хирургический метод лечения в сочетании с предоперационной лучевой терапией был применен нами у 81 больной РМЖ в возрасте от 20 до 72 лет. Контрольную группу составила 21 больная, которая в предоперационном периоде не получала лучевую терапию. Больные были распределены по стадиям заболевания РМЖ:

I стадия (T1N0M0) – у 10 больных;

II стадия (T2N0M0) – у 25 больных;

III стадия (T3N0M0, T2N2M0,T3N1M0) – у 46 больных.

Пациенты были распределены не только по стадиям заболевания, но и по видам рака молочной железы. Процентное соотношение видов РМЖ отражено в рис. 1.

Предоперационная лучевая терапия производилась на опухолевый очаг и на зоны регионарного лимфооттока (подмышечная и ретростернальная). Применялся метод крупного фракционирования с разовой очаговой дозой по 5 Грей, доводя до суммарной очаговой дозы – 20–25 Грей.

Оперативные вмешательства выполнялись усовершенствованными нами методами резекции молочной железы:

1 вариант (25 больных) – радикальная секторальная резекция (удаление части молочной железы с опухолью и лимфодессекция путем ступенчатого рассечения большой грудной мышцы).

2 вариант (56 больных) – радикальная мастэктомия (удаление молочной железы, малой грудной мышцы и лимфодессекция путем рассечения большой грудной мышцы).

Осложнения ближайшего послеоперационного периода:

Поздние послеоперационные осложнения:

– лимфостаз верхней конечности – 3,2 %;

– ограничение подвижности плечевого сустава – 2,2 %.

При сопоставлении частоты этих осложнений с аналогичными показателями при проведении чисто хирургического лечения достоверных различий выявлено не было. Лучевая терапия в дозе 20–25 Гр на предоперационном этапе не приводила к увеличению частоты и тяжести послеоперационных осложнений.

В таблице представлены данные о выявлении отеков верхней конечности у больных раком молочной железы после комбинированного метода лечения.

Из таблицы видно отсутствие достоверной разницы в частоте этих осложнений в зависимости от стадий заболевания.

В контрольной группе (21 пациентка) эти показатели в 3 раза выше, чем в основной. Можно предположить, что отек верхней конечности чаще развивается у больных, перенесших лучевую терапию. Лучевое воздействие способствует фиброзу тканей, особенно после операции по Halsted (удаление большой и малой грудных мышц, естественно отрицательно влияет на их кровоснабжение).

Рис. 1. Процентное соотношение видов РМЖ у экспериментальных больных

Частота выявления отеков верхней конечности при комбинированном лечении рака молочной железы в %

источник

В статье резюмированы рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network) по лечению рака молочной железы в четвертой редакции 1998 года. Изучение рака молочной железы относится к области наиболее интенсивных и продуктивных исследований, поэтому приводимые ниже рекомендации существенно отличаются от опубликованных в 1997 г. Рекомендации являются результатом деятельности рабочей группы специалистов разного профиля, они представляют собой документ, находящийся в состоянии постоянного развития.

В настоящих рекомендациях авторам удалось достичь согласия в отношении взглядов на приемлемые в настоящее время подходы к лечению. При применении этих рекомендаций или использовании их для справочных целей клиницист должен выносить независимое клиническое суждение в контексте конкретных клинических обстоятельств при определении тактики ведения любого больного. Национальная онкологическая сеть не несет ответственности и не дает какого-либо рода гарантий в отношении содержания этих правил, их использования или применения и отказывается от любой ответственности за их использование или применение любыми способами.

Авторское право на публикацию этих рекомендаций принадлежит Национальной онкологической сети.

*Т1 включает Т1мик Из работы Fleming >

Подходы к лечению

В концептуальном плане, лечение РМЖ (за исключением лобулярной карциномы in situ) [LCCIS]) включает лечение местного заболевания с помощью хирургической операции и/или лучевой терапии и лечение системного заболевания с помощью химиотерапии цитотоксическими агентами, а также с помощью гормонотерапии. Необходимость в той или иной форме местного или системного лечения и выбор тактики ведения больного основываются на ряде прогностических факторов, включая гистологию опухоли, клинические и морфологические характеристики первичной опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, уровень гормональных рецепторов в опухоли, уровень экспрессии HER-2/neu, присутствие или отсутствие метастазов, наличие прочих заболеваний и возраст больной.

Когда речь заходит о принятии решения относительно тактики лечения, РМЖ подразделяют на следующие формы: (1) чисто неинвазивные карциномы (внутрипротоковая карцинома in situ [DCIS]), а также LCIS; стадия 0); (2) операбельные, местные/региональные инвазивные карциномы (стадии I и II и некоторые опухоли на стадии IIIA); (3) неоперабельные местные/региональные инвазивные карциномы (стадия IIIB и некоторые формы заболевания на стадии IIIA); (4) метастатические или рецидивирующие карциномы (стадия IV).

Рекомендации по лечению РМЖ, представленные в настоящей статье, являются результатом работы Группы по разработке практических рекомендаций по раку молочной железы, проводившейся по поручению NCCN. Во всех возможных случаях разработанные рекомендации имеют под собой научное обоснование, как правило, полученное в ходе рандомизированных клинических испытаний. По степени научной обоснованности рекомендациям присваивается категория от 1 до 3, категории указываются в тексте. К категории 1 относятся рекомендации, не оспариваемые и в целом принятые всеми авторитетными специалистами по данному виду рака; категория 2 — по этим рекомендациям были определенные разногласия между членами группы; категория 3 — рекомендации, по которым члены Группы NCCN существенно разошлись во мнениях.

Проспективные клинические испытания желательно проводить в отношении лечения всех стадий рака молочной железы, хотя об этом и не говорится прямо в отношении каждого источника принятия решений по рекомендациям.

Чисто неинвазивные карциномы (Стадия 0)

Рекомендации по лечению чисто неинвазивных карцином молочной железы полностью представлены на Рисунке 1. Как LCIS, так и DCIS бывает трудно отличить от атипичной гиперплазии или от карцином с ранними признаками инвазивности [5,6]. Поэтому во всех таких случаях необходимо проводить гистологическое исследование, а также двустороннюю маммографию для выявления наличия множественных первичных опухолей и для определения степени распространения неинвазивного очага поражения.

Лечение карциномы in situ направлено или на предотвращение развития инфильтрирующей карциномы, или на выявление инвазивного компонента, пока он локализован только в молочной железе. Лечение больных с инвазивной формой заболевания, подтвержденной гистологически, а также лечение в период проведения повторной резекции или мастэктомии должно проводиться в соответствии с рекомендациями, принятыми для лечения инфильтрирующей карциномы на соответствующей стадии.

Внутридольковая неинфильтрирующая карцинома

Как следует из Рисунка 2, предпочтительной формой лечения LCIS является только обсервация (диспансерное наблюдение); в особых случаях рассматривается как вариант лечения двусторонняя мастэктомия с последующей реконструктивной операцией или без нее (рекомендация категории 1). Диспансерное наблюдение является предпочтительным вариантом ведения больных с диагнозом LCIS, поскольку риск развития инфильтрирующей карциномы у таких больных является низким (приблизительно 21% на протяжении 15-летнего срока) [7], гистологическая картина инфильтрирующих карцином обычно является благоприятной, а летальные исходы за счет таких инвазивных опухолей у женщин, подвергающихся соответствующему наблюдению, редки [8].

Риск возникновения инвазивной формы РМЖ после диагноза LCIS является одинаковым для обеих молочных желез. Поэтому для сведения риска к абсолютному минимуму необходимо провести двустороннюю мастэктомию. Больные после двусторонней мастэктомии являются кандидатами на операцию по реконструкции груди (категория 1).

Женщины с LCIS, в отношении которых избрана тактика диспансерного наблюдения или которым была сделана двусторонняя мастэктомия, имеют отличный прогноз. Исследования по профилактике РМЖ, проводившиеся в рамках Национального хирургического адъювантного проекта по опухолям молочной железы и кишечника (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP), показали, что применение тамоксифена (Нолвадекс) на протяжении 5 лет обеспечивает снижение риска развития инвазивного РМЖ у женщин с LCIS в истории болезни приблизительно на 56% [9]. Таким образом, для женщин, которые находятся под диспансерным наблюдением по поводу LCIS и при этом не получают другого лечения, может рассматриваться возможность проведения пятилетнего курса тамоксифена (Рисунок 3).

Последующее наблюдение за больными с LCIS (Рисунок 3) включает проведение физикального обследования два раза в год на протяжении 5 лет и в последующем ежегодно; кроме того, больным, в отношении которых выбрана тактика наблюдения, рекомендуется ежегодно проводить маммографию (категория 1).

Внутрипротоковая карцинома протока in situ (неинфильтрирующая)

Больным с DCIS и указаниями на наличие распространенного заболевания (затронуты два или более квадранта), полученными путем маммографии, физикального исследования или биопсии, требуется тотальная мастэктомия без удаления лимфатических узлов (Рисунок 2). Больным с более ограниченным заболеванием, когда отрицательные края отсечения достигаются при исходном или повторном иссечении, в качестве дальнейшего лечения рекомендуется лучевая терапия на область молочной железы или тотальная мастэктомия (категория 1).

Больным с чисто неинфильтрирующей внутрипротоковой карциномой (DCIS) не рекомендуется удалять подмышечные лимфатические узлы. Хотя мастэктомия обеспечивает максимальный местный контроль над заболеванием, прогноз долгосрочной выживаемости после мастэктомии (в связи с данным заболеванием) такой же, как и после резекции с последующим облучением. Женщины после мастэктомии могут быть направлены на хирургическую реконструкцию молочной железы (категория 1).

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что при очень маленьких (менее 0,5 см), уницентрических DCIS невысокой стадии, относящихся к некоторым гистологическим субтипам (солидная, решетчатая или папиллярная), больным может проводиться лечение по одной из перечисленных ниже схем: (1) резекция плюс лучевая терапия; (2) тотальная мастэктомия с последующей восстановительной операцией или без нее и без иссечения лимфатических узлов; (3) резекция с последующим диспансерным наблюдением (категория 2). В настоящее время проводится несколько проспективных исследований, целью которых является оценка систем морфологической классификации и вариантов лечения для DCIS с возможной последующей модификацией настоящих рекомендаций.

Операция по восстановлению молочной железы является вариантом лечения больных после мастэктомии. Если молочная железа сохраняется, необходимо провести пострезекционную маммографию пораженной молочной железы или радиографический анализ образца, чтобы убедиться в том, что удалена вся опухоль, выявляемая при маммографии (категория 1).

Морфологически, в спектре аномалий пролиферации DCIS занимает положение между атипичной внутрипротоковой гиперплазией и инфильтрирующей внутрипротоковой карциномой. Исследование по профилактике рака молочной железы (NSABP) показало, что у больных с атипичной внутрипротоковой гиперплазией, принимавших тамоксифен, наблюдается снижение частоты возникновения инвазивных форм РМЖ на 86% [9].

Анализ испытания, проведенного на больных с ранними формами РМЖ (Early Breast Cancer Trialists), показал, что пятилетний курс тамоксифена, назначаемый женщинам с опухолями, имеющими эстрогеновые рецепторы, или с опухолями, гормонорецепторный статус которых неизвестен, снижает на 47% годичную вероятность рецидивирования инвазивного РМЖ [10]. Поэтому можно ожидать, что у больных с DCIS будет также наблюдаться снижение частоты случаев инвазивной формы РМЖ в условиях лечения тамоксифеном.

Таким образом, для женщин с неинфильтрирующей внутрипротоковой карциномой следует учитывать возможность применения тамоксифена; цель такой формы лечения заключается в снижении риска возникновения первичной опухоли в контралатеральной молочной железе (в случае мастэктомии) или в снижении риска рецидивирования опухоли на ипсилатеральной стороне в случае сохранения молочной железы. Группа ожидает публикации результатов исследования В-24 NSABP, в котором женщины с DCIS, которым лечение проводилось таким образом, что молочная железа была сохранена, статистически случайным образом распределялись в группы, получавшие плацебо или тамоксифен.

Последующее наблюдение за женщинами с DCIS (Рисунок 3) включает физикальное обследование раз в шесть месяцев на протяжении 5 лет и в последующем ежегодно, а также ежегодную маммографию (категория 1).

Инвазивный рак молочной железы (Стадии I, IIA или IIB)

Рекомендации по лечению инвазивного рака молочной железы на стадиях I, II A или II B приведены в полном виде на Рисунке 4. Подробные схемы приведены также на Рисунке 5 и Рисунке 6. Рекомендованные исходные анализы и стадирование инвазивного рака молочной железы приведены на Рисунке 7. Определение стадии включает полный анализ форменных элементов крови, определение количества тромбоцитов, функциональные тесты печени, рентген грудной клетки, двустороннюю маммографию и в случае необходимости ультразвуковое исследование молочной железы, определение рецепторов для эстрогенов и прогестерона в опухоли, определение доли клеток, находящихся в цикле (например, в фазе S, Ki-67), уровень экспрессии HER-2/neu и гистологическую картину (категория 1).

В соответствии с рекомендациями, сканирование скелета является необязательной процедурой, однако в тех случаях, когда имеются локальные симптомы или увеличение активности щелочной фосфатазы, сканирование скелета необходимо (категория 1). По сравнению с опубликованными ранее, настоящие рекомендация включают определение уровня экспрессии HER-2/neu и признают необязательным проведения сканирования костного скелета.

Интерпретация результатов определения стадии заболевания и определения клинической стадии представляет собой динамический процесс. Для более точной оценки нарушений в ходе исходного определения стадии заболевания могут потребоваться дополнительные исследования (например, компьютерная томография, УЗИ или ЯМР печени у больных с аномальной функцией печени).

Местное лечение

Как отражено в рекомендациях (Рисунок 8), серия рандомизированных исследований подтвердила, что для большинства женщин с РМЖ на стадии I или II два варианта первичного лечения этого заболевания — мастэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов или лечение с сохранением молочной железы (удаление опухоли, удаление подмышечных лимфатических узлов и облучение молочной железы) в медицинском плане эквивалентны (категория 1) [11, 14]. К относительным противопоказаниям для применения тактики лечения с сохранением молочной железы (Рисунок 8) относится ранее проводившаяся лучевая терапия на молочную железу или грудную стенку, состояние краев отсечения после повторной резекции (имеется опухолевый рост или состояние неизвестно), многочаговое заболевание, при котором требуется провести две или несколько резекций, первично-множественный характер опухолевого заболевания и коллагеноз в истории болезни (за исключением ревматоидного артрита) (категория 1). В настоящие рекомендации введена аннотация, отмечающая, что применение лучевой терапии при беременности абсолютно запрещено (категория 1).

Типичной больной с РМЖ на клинических стадиях I и II необходимо провести гистологическое исследование подмышечных лимфатических узлов. Традиционно гистологическая оценка подмышечных лимфатических узлов требовала удаления лимфатических узлов на уровне I/II. Узлы на уровне III удаляются в том случае, если на уровне I или II присутствует выраженная форма заболевания (категория 2).

Настоящие рекомендации позволяют при определенных обстоятельствах для оценки гистологического статуса подмышечных лимфатических узлов выполнять биопсию “сторожевого” лимфатического узла (категория 2; Рисунок 8) [15-18]. Биопсия “сторожевых” лимфатических узлов не может быть рекомендована для всех больных. Такая процедура рекомендуется только для тех случаев, когда она может быть проведена опытной специализированной бригадой; кроме того, в подмышечных лимфатических узлах должны отсутствовать клинические признаки поражения, первичная опухоль должна быть одиночной, категории Т1, или небольшая опухоль категории Т2, в молочной железе не должны обнаруживаться большие гематомы или серомы; ранее проводившаяся неоадъювантная терапия также исключает проведение такой процедуры. Если нельзя найти “сторожевой” лимфатический узел (для пунктирования) или если в нем обнаруживается метастаз, следует выполнить стандартную операцию удаления подмышечных лимфатических узлов.

Далее, при отсутствии четких указаний на более высокую выживаемость у больных, которым подмышечные лимфатические узлы были удалены, такую операцию следует рассматривать как необязательную для больных с особенно благоприятным вариантом опухоли, для больных, для которых выбор адъювантного системного лечения вряд ли будет изменен, для престарелых больных, а также больных с серьезными сопутствующими заболеваниями (категория 2).

Женщины, которым проведена мастэктомия, являются кандидатами на реконструкцию молочной железы (категория 1).

У больных после тотальной мастэктомии, проведенной в связи с наличием опухоли, имеющей максимальный диаметр более 5 см, или при положительных хирургических границах опухоли риск местного рецидивирования достаточно высок, что оправдывает применение лучевой терапии после мастэктомии на грудную стенку и на регионарные лимфатические узлы (категория 1; Рисунок 8). Женщины с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами также находятся в состоянии повышенного риска в отношении местного рецидивирования заболевания, поэтому для таких больных следует рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии на грудную стенку или надключичную область (категория 1; Рисунок 8). Проведение в этом контексте профилактической лучевой терапии на стенку грудной клетки заметно снижает риск местного рецидивирования [19].

После публикации последнего варианта рекомендаций NCCN по лечению РМЖ результаты двух рандомизированных испытаний показали преимущества лечебной схемы с проведением лучевой терапии на грудную стенку и регионарные лимфатические узлы после мастэктомии и удаления подмышечных лимфатических узлов у женщин в пременопаузе с положительными подмышечными лимфатическими узлами в отношении продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости [20, 21]. В обоих этих исследованиях воздействию подвергалась не только грудная стенка на стороне поражения, но также и локорегионарные лимфатические узлы на стороне поражения. Эти исследования отличаются от ряда других исследований, в том числе от рандомизированного испытания, проведенного в одном из учреждений NCCN [22], в которых не удалось показать положительный эффект облучения области молочной железы и регионарных лимфатических узлов после мастэктомии в отношении повышения выживаемости больных.

На основании результатов двух недавно проведенных исследований, указывавших на повышение выживаемости женщин в пременопаузе с положительными узлами, которым проводили облучение области молочной железы и регионарных лимфатических узлов после мастэктомии, настоящие рекомендации разрешают проводить таким больным облучение после мастэктомии. Относительно пременопаузальных женщин с 1-3 пораженными подмышечными лимфатическими узлами рекомендации в настоящее время придерживаются той точки зрения, что облучение на грудную стенку после химиотерапии, а также облучение надключичной области может рассматриваться в качестве возможного варианта лечения (категория 3; Рисунок 8); кроме того, следует рассмотреть возможность включения в такое лечение ипсилатерального внутреннего поля молочной железы (категория 3).

При обсуждении данной рекомендации среди участников группы возникли серьезные противоречия. Некоторые из участников придерживались той точки зрения, что в данной подгруппе больных облучение на грудную стенку и надключичную область должно проводиться после мастэктомии и химиотерапии. По мнению других, проведение лучевой терапии в таком контексте не должно считаться обязательным, так как другие проведенные исследования не смогли продемонстрировать преимущества такого подхода.

Далее, отмечались заметные разногласия в отношении воздействия на ипсилатеральную внутреннюю область молочной железы. Некоторые из участников считали, что облучение парастернальных узлов молочной железы не было необходимым и приводило к слишком серьезным болезненным эффектам, в то время как другие полагали, что внутреннее поле молочной железы должно быть объектом воздействия, как это было в тех исследованиях, которые продемонстрировали преимущества такого подхода по сравнению с лучевой терапией, проводящейся после мастэктомии и после химиотерапии.

У пре- и постменопаузальных женщин при наличии четырех или более пораженных подмышечных лимфатических узлов риск рецидивирования после мастэктомии считался достаточно высоким, чтобы признать оправданным применение в качестве стандартной меры облучение на грудную стенку и регионарные лимфатические узлы после мастэктомии и химиотерапии Рисунок 8).. В этом случае также отмечались значительные разногласия между членами группы в отношении включения ипсилатерального внутреннего поля молочной железы.

Системное лечение

После проведения местного хирургического лечения следует рассмотреть вопрос о проведении адьвантной системной терапии. В недавно опубликованных материалах, подготовленных совместной группой по испытанию лечения при ранних формах рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), анализируется применение адъювантной полихимиотерапии и тамоксифена, при этом показано заметное снижение вероятности рецидивирования и летального исхода для всех возрастных групп до70 лет [10, 23]. Таким образом, настоящие правила рекомендуют проведение адъювантной терапии безотносительно к возрасту больного (Рисунок 9 и Рисунок 10).

В общем и целом, опухоли с максимальным диаметром не более 0,5 см при отсутствии поражения лимфатических узлов имеют такой благоприятный прогноз, что адъювантное системное лечение дает лишь минимальное преимущество и поэтому не рекомендуется (категория 2; Рисунок 9).

Больных с опухолями размером 0,6-1,0 см без поражения лимфатических узлов можно подразделить на две группы: (1) с малым риском рецидивирования и (2) с неблагоприятными прогностическими характеристиками. О целесообразности проведения адъювантной терапии можно говорить только применительно к больным второй группы (Рисунок 9). Неблагоприятные прогностические характеристики включают поражение ангиолимфатической системы, высокий процент клеток, находящихся в цикле, высокую стадию по ядерным характеристикам и по гистологическим данным (категория 2). Некоторые из учреждений системы NCCN также считают, что для этой категории больных еще одним независимым признаком неблагоприятного прогноза является гиперэкспрессия HER-2/neu, однако данная характеристика пока не внесена в рекомендации.

Рекомендации также касаются назначения системного лечения при инфильтрирующих внутрипротоковых карциномах молочной железы с благоприятной гистологией в зависимости от размеров опухоли (категория 2) (Рисунок 9).

Больные с поражением лимфатических узлов или с опухолями диаметром более 1,0 см являются кандидатами на адъювантную системную терапию (категория 1). Может быть целесообразным проведение химиотерапии женщинам с отсутствием поражения лимфатических узлов при наличии опухоли диаметром более 1,0 см, дающей отрицательную пробу на гормональные рецепторы (Рисунок 9). Для больных с отсутствием поражения лимфатических узлов и рецепторположительными опухолями диаметром от 1,0 до 3,0 см целесообразно применение тамоксифена в сочетании с химиотерапией или без химиотерапии (Рисунок 9). При опухолях размером более 3,0 см, но при отсутствии поражения лимфатических узлов целесообразно проведение химиотерапии в сочетании с тамоксифеном или без него (Рисунок 9)..

Выбор химиотерапии или тамоксифена в указанных подгруппах больных должен основываться на абсолютном значении ожидаемой степени снижения риска и готовности конкретной больной достичь этого результата, несмотря на токсические эффекты. В отличие от прежней редакции, настоящие рекомендации исключают возраст больной и статус в отношении менопаузы из факторов, определяющих выбор соответствующей адъювантной терапии.

Больные с положительными лимфатическими узлами являются подходящими кандидатами для проведения химиотерапии, а при наличии рецепторположительной опухоли также и на дополнительное назначение тамоксифена (Рисунок 10). Недостаточное количество клинических данных по адъювантной химиотерапии у женщин в возрасте старше 70 лет не дает возможность дать определенные рекомендации для этой возрастной группы. В настоящее время в правилах содержится сноска о том, что лечение женщин старше 70 лет должно учитывать индивидуальные факторы, в частности сопутствующие заболевания (сноска h на Рисунке 10).

Рекомендованные схемы химиотерапии также были изменены в настоящих правилах, касающихся стадии I, IIA и IIB (Рисунок 11). Для РМЖ с отсутствием поражения подмышечных лимфатических узлов рекомендованы схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), FAC/CAF (5-фторурацил, адриамицин и циклофосфамид) или АС (адриамицин и циклофосфамид). При поражении лимфатических узлов целесообразно применение схем FAC/CAF, АС с последующим применением паклитаксела (ТАКСОЛА), адриамицина с последующим применением CMF или схемы CMF индивидуально.

В рассмотрении схем полихимиотерапии в рамках испытания по ранним формам РМЖ сравнение схем, содержащих антрациклины, со схемой CMF показало дополнительное 12% снижение годичной вероятности рецидивирования (Р=0,006) и 11% дополнительное снижение годичной вероятности летального исхода (Р=0,02) на схемах, содержащих антрациклин [23]. На основании этих данных рекомендации в отношении соответствующих режимов химиотерапии дополняются заявлением, что для больных с пораженными лимфатическими узлами предпочтительно использование схем, содержащих антрациклин.

Ретроспективно в нескольких клинических испытаниях был обнаружен тот факт, что химиотерапия на основе доксорубицина может быть более эффективной у больных, опухоли которых характеризуются гиперэкспрессией HER-2/neu. Поэтому в существующие правила была введена ссылка, в которой отмечается, что при адъювантном лечении таких больных химиотерапия на основе доксорубицина может давать лучшие результаты, чем схемы, не содержащие доксорубицин [24, 25].

Группа рассмотрела ранние результаты межгруппового сравнительного исследования химиотреапии по схеме АС с включением паклитаксела и без него при первичном РМЖ с поражением лимфатических узлов [26]. При коротких сроках последующего наблюдения мультивариантный анализ указывает на 22% снижение процента рецидивирования и 26% снижение летальности при включении в схему паклитаксела. Группа считает, что эти предварительные результаты являются достаточно убедительными для того, чтобы рассмотреть вопрос о включении паклитаксела в схему АС. Однако прежде чем сделать какие-либо окончательные выводы, необходимо получить более полные данные.

Настоящая версия рекомендаций также содержит ссылку о том, что при инвазивных формах РМЖ у женщин в возрасте до 50 лет с функционирующими яичниками, с поражением лимфатических узлов или без поражения, при позитивной пробе на гормональные рецепторы, при применении лучевой или хирургической абляции яичников отмечается такое же снижение риска рецидивирования и летального исхода, как и в случае применения полихимиотерапии. Поэтому у таких больных одним из вариантов лечения является проведение хирургической или лучевой абляции яичников (Рисунок 10) [27].

Для больных, находящихся в состоянии очень высокого риска (например, у больных с 10 или более пораженными подмышечными лимфатическими узлами), группа рассмотрела возможность проведения химиотерапии в интенсивном дозовом режиме (т.е. использование высоких доз химиопрепаратов на фоне введения клеток костного мозга или клеток-предшественников из периферической крови для поддержки кроветворения). Группа рассмотрела недавно опубликованные данные, полученные в двух относительно небольших рандомизированных испытаниях химиотерапии в интенсивном дозовом режиме в сочетании с процедурами, поддерживающими кроветворение [28, 29]. В обоих этих испытаниях не было продемонстрировано заметных различий между результатами полнодозовой и высокодозовой химиотерапии.

Группа пришла к выводу, что имеющиеся данные пока не оправдывают включение в настоящие рекомендации высокодозовой терапии, проводимой на фоне поддерживающего гемопоэз лечения (приемы “спасения”). Группа считает, что больные с 10 или более пораженными подмышечными лимфатическими узлами представляют собой подгруппу больных, в отношении которых особенно необходимы клинические испытания высокодозовой терапии в сочетании с приемами “спасения” (сноска d на Рисунке 10). Группа с нетерпением ожидает результатов недавно завершенных межгрупповых рандомизированных клинических испытаний по сравнению схемы химиотерапии с применением полной дозы и высокодозовой химиотерапии. Можно полагать, что на основании данных, полученных в этих крупномасштабных многоцентровых рандомизированных испытаниях, настоящие рекомендации могут быть пересмотрены.

Инвазивный рак молочной железы на стадиях IIIA или IIIB

Определение стадии заболевания для больных инвазивными формами РМЖ на стадиях IIIA или IIIB (Рисунок 12) проводится так же, как для больных со стадиями I или II. Правила предусматривают сканирование костного скелета и компьютерную томографию, УЗИ или ЯМР сканирование абдоминальной области даже при отсутствии клинической симптоматики или аномальных показателей активности ферментов (категория 2).

Операбельный рак молочной железы на стадии IIIA

Больные на стадии IIIА подразделяются на больных с операбельным и неоперабельным заболеванием, оценка проводится группой, состоящей из нескольких специалистов (Рисунок 13). В более ранней редакции правил больных с операбельным заболеванием подразделяли с учетом распространенности первичной опухоли (дескриптор Т) на больных с опухолью Т0, Т1 или Т2 и больных с опухолью Т3, однако правила в настоящей редакции предусматривают единый подход ко всем этим больным.

Для больных с операбельным заболеванием на стадии IIIА лечение обычно включает полную мастэктомию и удаление подмышечных узлов на уровне I/II плюс облучение с последующей поздней реконструктивной операцией или без нее (Рисунок 13). Следует также рассмотреть возможность проведения неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклина с последующим удалением опухоли, подмышечных лимфатических узлов и первичное облучение молочной железы и надключичной области; альтернативный вариант включает мастэктомию в сочетании с удалением подмышечных узлов и лучевой терапией на область молочной железы и надключичные узлы (категория 2).

Системная адъювантная терапия у больных с РМЖ на стадии IIIА, как показано на Рисунке 14 и Рисунке 15, проводится по той же схеме, как у больных с заболеванием на стадии II (категория 1) (Рисунок 11).

Неоперабельный рак молочной железы на стадии IIIА или IIIВ

Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной опухолью на стадии IIIА и больных с клинической стадией заболевания IIIВ является исходная неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинов (категория 2; Рисунок 13 и Рисунок 14) [30]. Местное лечение после неоадъювантной терапии включает полную мастэктомию с удалением подмышечных лимфатических узлов с последующейреконструкцией молочной железы или без нее. В этом контексте также может рассматриваться удаление опухоли и подмышечных лимфатических узлов (категория 2). Для обеих групп с указанными формами местного лечения имеется значительный риск местного рецидивирования заболевания, что оправдывает применение лучевой терапии на грудную стенку (или молочную железу) и облучение регионарных лимфатических узлов (категория 1).

Больные с неоперабельной опухолью на стадии заболевания IIIА или IIIВ при наличии прогрессии опухоли в ходе проведения неоадъювантной терапии являются возможными кандидатами на паллиативное облучение молочной железы с целью повышения местного эффекта. Во всех подгруппах в качестве стандартной меры после местного лечения проводится дополнительная системная адъювантная химиотерапия (Рисунок 14). В схему лечения больных с опухолями с неизвестным гормонорецепторным статусом или с рецепторположительными опухолями должен быть добавлен тамоксифен.

Группа продолжает считать, что имеющиеся данные не оправдывают включение в стандартные рекомендации высокодозовой терапии с использованием приемов “спасения”. Группа считает, что больные с РМЖ на стадии IIIВ представляют собой ту подгруппу больных, где особенно целесообразно проведение клинических испытаний высокодозовой терапии с приемами “спасения” (сноска m на Рисунке 13). Наблюдение за больными на стадиях IIIА и IIIВ после лечения должно быть таким же, как и для женщин с инвазивной формой РМЖ на более ранних стадиях (категория 1) (Рисунок 15).

Последующее наблюдение

В оптимальном варианте ведение больных после завершения лечения осуществляется участником или участниками группы лечения и включает регулярные физикальные исследования и маммографию. У больных с сохраненной молочной железой первую из маммограмм следует снимать приблизительно через 6 месяцев после завершения лучевой терапии. В рекомендации не включены стандартные анализы на щелочную фосфатазу и функциональные тесты печени (категория 1) [31, 33].

Кроме того, группа по-прежнему считает, что определение “маркеров опухоли” для РМЖ и сканирование костей у асимптоматических больных не дает никаких преимуществ в плане выживаемости или временного облегчения рецидивирующего заболевания, поэтому такие меры не рекомендуются (категория 1) [34].

В связи с повышенным риском развития карциномы эндометрия, связанного с применением тамоксифена, группа рекомендует, чтобы принимающие тамоксифен женщины с сохраненной маткой проходили ежегодное обследование органов малого таза и экспресс-оценку споттинга из влагалища (категория 1). Проведение биопсии эндометрия или УЗИ не рекомендуется, поскольку ни один из этих тестов не продемонстрировал своей ценности в качестве скрининг-теста ни в одной из групп женщин и поскольку у подавляющего большинства женщин с карциномой матки, связанной с применением тамоксифена, отмечались ранние признаки споттинга из влагалища.

Метастазирующий или рецидивирующий рак молочной железы

Как показано на Рисунке 15, оценка стадии у больных с метастазирующим или рецидивирующим РМЖ включает полный анализ крови, определение количества тромбоцитов, функциональные пробы печени, рентген грудной клетки, сканирование костей, рентген костей при наличии локальных болей или аномальной картины, выявленной при сканировании, компьютерную томографию или магнитно-резонансные исследования симптоматических зон, а также документирование первого рецидива с помощью биопсии, если это возможно (категория 1).

Местное рецидивирование

При наличии только местного рецидивирования применяют различные подходы к лечению больных, которым ранее была проведена мастэктомия, и больных, которых лечили с помощью сберегающих форм лечения (Рисунок 16). Больным после мастэктомии следует провести хирургическую резекцию местно рецидивировавшей опухоли, если это можно сделать без “героических усилий”, а также лучевую терапию на пораженную область (если ранее облучение на грудь не проводилось или если соображения безопасности позволяют проводить больной дополнительную лучевую терапию) (категория 1). Применение хирургической резекции в этом контексте включает ограниченное иссечение области поражения с целью получения чистых краев. Женщины, заболевание у которых рецидивирует после исходных сохраняющих молочную железу операций, должны подвергаться полной мастэктомии (категория 1).

После местного лечения женщины с местными рецидивами заболевания могут рассматриваться в качестве кандидатов на системную химиотерапию или гормонотерапию, точно так же, как и в случае системного рецидивирования заболевания (категория 1).

Системное рецидивирование

Лечение системно-рецидивирующих форм РМЖ способствует увеличению продолжительности жизни и повышает качество предстоящей жизни, однако не обладает куративным эффектом, и, соответственно, следует предпочитать формы лечения, дающие минимальные токсические эффекты (Рисунок 17). Так, в тех случаях, когда это оправдано, применение гормонотерапии с минимальной токсичностью следует предпочесть использованию цитотоксической.

Подходящими кандидатами для исходной гормонотерапии с целью лечения рецидивирующего или метастатического заболевания являются больные, у которых опухоли являются положительными в отношении рецепторов для эстрогенов и/или прогестерона, больных с поражением только костных или мягких тканей или больные с ограниченным асимптоматическим висцеральным заболеванием. У женщин, ранее не подвергавшихся воздействию антиэстрогенов, антиэстрогенная терапия являются предпочтительной первой формой гормонотерапии (категория 1).

Женщинам, которым ранее проводилось лечение антиэстрогенами, в качестве гормональной терапии второй линии (сноска p на Рисунке 17) рекомендуется применение ингибиторов ароматазы (у женщин в состоянии после менопаузы), использование прогестина, андрогенов, эстрогенов в высоких дозах, а также оофоректомию (медикаментозную, хирургическую или радиотерапевтическую; у женщин до менопазузы) (категория 1). Тем больным, которые в ответ на такое гормональное лечение реагируют или уменьшением размеров опухоли, или длительной стабилизацией заболевания, в случае прогрессии заболевания должна проводиться дополнительная гормональная терапия.

Больным с опухолями, не имеющими рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также больным с симптоматическими метастазами во внутренние органы или при наличии заболевания, устойчивого к гормонам, должна проводиться химиотерапия (категория 1). Может использоваться широкий набор схем химиотерапии (сноска q на Рисунке 17).

Настоящие рекомендации были изменены в связи с тем, что было показано увеличение процента и продолжительности ремиссий у больных с опухолями, обладающими гиперэкспрессией HER-2/neu при лечении трастузумабом (Херцептин) и паклитакселом [35]. У больных с метастазирующей или рецидивирующей формой РМЖ при условии гиперэкспрессии HER-2/neu можно рассмотреть возможность применения трастузумаба и паклитаксела (сноска q на Рисунке 17). Группа считает, что частота существенных нарушений функции сердца у больных, получающих лечение комбинацией трастузумаба и доксорубицина/циклофосфамида, составляющая приблизительно 20%, является слишком высокой для того, чтобы эта комбинация применялась вне рамок проспективного клинического испытания.

Отсутствие реакции опухоли на применение двух последовательных режимов химиотерапии или функциональный статус ECOG, составляющий 3 или более, является показанием для проведения исключительно поддерживающей терапии (Рисунок 17). В этом контексте отсутствие ответа на химиотерапию означает отсутствие даже минимального ответа на использование данного режима химиотерапии; ремиссия, за которой следует прогрессирование заболевания, не считается отсутствием ремиссии вообще.

Группа считает, что для больных метастатической формой РМЖ особенно желательно включение в клинические испытания высокодозовой химиотерапии на фоне введения клеток костного мозга или стволовых клеток периферической крови (сноска r на Рисунке 17. Эта рекомендация, как и другие аналогичные рекомендации в настоящем документе, вызвала значительные противоречия и дискуссии среди членов группы. Группа ожидает получения результатов недавно завершившегося межгруппового испытания по сравнению полнодозовой химиотерапии, применяемой индивидуально, с полнодозной химиотерапией в сочетании с высокодозовой химиотерапией с факторами “спасения” для лечения метастазирующей формы РМЖ.

У больных с метастазирующей формой РМЖ часто развиваются локальные формы заболевания различной анатомической локализации, которые могут реагировать на местную лучевую терапию, хирургическое лечение или регионарную химиотерапию (например, интратекальное введение метотрексата при лептоменингеальном карциноматозе) (Рисунок 18).

Варианты схемы лечения для больных с неинвазивными и инвазивными формами РМЖ являются сложными и разнообразными. Во многих таких ситуациях больная и врач должны вместе изучить все имеющиеся альтернативы и в конечном счете выбрать оптимальный вариант лечения.

За редкими исключениями, рекомендации в отношении оценки, лечения и последующего наблюдения за больными в рамках настоящего документа основаны главным образом на результатах прошлых клинических испытаний и испытаний, ведущихся в настоящее время. Однако ни для одной из клинических ситуаций тактика лечения рака молочной железы не является оптимизированной в плане достижения максимального эффекта излечения или сведения к минимуму токсических эффектов и инвалидизации. Поэтому участие больного и врача в проспективных клинических испытаниях позволяет больным не только получать противоопухолевое лечение, соответствующее переднему краю развития медицинской науки, но также и способствует улучшению лечения будущих больных.

1. Carlson RW, Goldstein LJ, Gradishar WJ, et al: Update of the NCCN guidelines for treatment of breast cancer. Oncology 11(11A):199220, 1997.
2. Landis SH, Mutray T, Bolden S, et al: Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 48(1):6-29, 1998.
3. Smigel K: Breast cancer death rates decline for white women. J Natl Cancer Inst 87:173, 1995.
4. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.
5. Rosai J: Borderline epithelial lesions of the breast. Am J Surg Pathol 15:209-221,1991.
6. Schnitt SJ, Connolly JL, Tavassoli FA, et al: Interobserver reproducibility in the diagnosis of ductal proliferative breast lesions using standardized criteria. Am J Surg Pathol 16:113-143, 1992.
7. Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE Jr: Breast Carcinoma: Risk and Detection, pp 238-291. Philadelphia, WB Saunders, 1981.
8. Bradley SJ, Weaver DW, Bouwman DL: Alternatives in the surgical management of in situ breast cancer: A meta-analysis of outcome. Am Surg 56:428-432, 1990.
9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, and other National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project investigators: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998.
10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:1451-1467, 1998.
11. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al: Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 333:1456-1461, 1995.
12. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A:1574-1579, 1995.
13. Arriagada R, Le MG, Rochard F, et al: Conservative treatment vs mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up data. J Clin Oncol 14:1558-1564, 1996.
14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. N Engl J Med 333:1444-1455, 1995.
15. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349(9069):1864-1867, 1997.
16. McMasters KM, Giuliano AE, Ross MI, et al: Sentinel-lymph-node biopsy for breast cancer-not yet the standard of care. N Engl J Med 339:990.995, 1998.
17. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al: The sentinel node in breast cancer-a multicenter validation study. N Engl J Med 339:941-946, 1998.
18. O’Hea BJ, Hill AD, El-Shirbiny AM, et al: Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: Initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 186(4):423-427, 1998.
19. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: An overview of the randomized trials. N Engl J Med 333:1444-1455, 1995.
20. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337:949-955, 1997.
21. Ragaz J, 7ackson SM, Le N, et al: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337:956-962, 1997.
22. Theriault R, Buzdar AU, Hortobagyi GN, et al: Irradiation (XRT) following mastectomy in patients treated with FAC adjuvant therapy M. D. Anderson experience (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:99a, 1998.
23. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 352:930-942, 1998.
24. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90:1346-1360, 1998.
25. Paik S, Bryant J, Park C, et al: erbB-Z and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90:1361-1370, 1998.
26. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al: Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer (BC) (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:lOla, 1998.
27. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Gtroup: Ovarian ablation in early breast cancer: Overview of the randomised trials. Lancet 348:1189-1196, 1996.
28. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Champlin R, et al: Lack of efficacy of adjuvant high-dose (HD) tandem combination chemotherapy (CT) for high-risk primary breast cancer (HRPBC)-a randomized trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:123a, 1998.
29. Rodenhuis S, Richel DJ, van tier Wall E, et al: Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement. Lancet 352:515-521,1998.
30. Hortobagyi GN, Singletary SE, McNeese MD: Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer in Hams JR, et al (eds): Diseases of the Breast, pp 585-599. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996.
31. The GNIO Investigators: Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. JAMA 271:1587-1592, 1994.
32. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer: A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271:1593-1597, 1994.
33. American Society of Clinical Oncology: Recommended breast cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 15:2149-2156, 1997.
34. American Society of Clinical Oncology: Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 14:2843-2877, 1996.
35. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first-line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled phase III trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:98x, 1998.

источник