ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.
Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.
Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.
Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).
Лекарственное лечение — основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.
В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.
Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.
Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.
Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.
Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию — 53% (2000).
Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф — редко, митомицин — редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов — фторурацил, метотрексат.
Среди новых препаратов — таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.
Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.
До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).
К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии — у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).
При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией «таксотер+доксорубицин» при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных — после 4 курсов (Malhotra, 2001).
В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).
В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:
- а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).
Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).
Популярна комбинация «таксотер+винорельбин» для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.
Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный — у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.
В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.
Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).
Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).
В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).
Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).
Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии — 55% (Llombart, 2000).
При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный — у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).
Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости — 28 месяцев (Dieras, 1996).
Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила — капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).
Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка — только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта — 10,5 месяцев и 6 месяцев.
Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).
В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.
С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.
50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).
Предыдущее десятилетие ознаменовалось «борьбой» между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.
При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго — в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).
Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола — в 30% случаев, клиническое улучшение — соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).
Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).
В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола — 69%, экземестана — 80% (Carlini, 2001).
Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.
Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.
Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению — у 69% больных (Howell, 1995).
В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).
В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.
Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.
Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:
- увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
- увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
- поддержание качества жизни, контроль симптомов;
- увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.
К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.
Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.
1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.
2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.
3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.
4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.
5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.
6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.
7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.
8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.
9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.
10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.
11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.
12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.
13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.
14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.
15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.
16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.
17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.
18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.
19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.
20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.
21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.
22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.
23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.
24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.
25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.
26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.
27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.
28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.
29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.
30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.
31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.
32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.
33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.
34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.
35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996;7:687-693.
36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.
37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
источник
Современные достижения в гормонотерапии рака молочной железы связаны с появлением новых антиэстрогенов, в том числе «чистых» антиэстрогенов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, включая ралоксифен, а также новых ингибиторов ароматазы третьего поколения, включающих нестероидные препараты анастрозол и летрозол и стероидный ингибитор экземестан.
По результатам двух исследований анастрозол продемонстрировал преимущества перед тамоксифеном, о чем будет сказано ниже [1]. Назначение летразола позволило улучшить непосредственные результаты лечения, увеличив частоту объективных эффектов с 20% до 30% по сравнению с тамоксифеном, а также удлинил время до прогрессирования с 6,5 мес. до 10 мес. [2]. Экземестан, согласно предварительным данным, обладает большей эффективностью по сравнению с тамоксифеном, однако, эта информация требует дальнейшего подтверждения.
В двух исследованиях (0030 и 0027) по сравнительному изучению эффективности тамоксифена и анастрозола приняла участие в общей сложности 1021 больная диссеминированным раком молочной железы с положительными или неизвестными рецепторами к эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП) [3]. В исследование 0030 были включены 353 больных, из которых у 89% были положительные РЭ и/или РП, и только 11% больных имели неизвестный рецепторный статус. В этом исследовании продемонстрировано четкое преимущество анастрозола перед тамоксифеном (табл.1).
Таблица 1.
Результаты исследования 0030.
| Анастрозол (n=171) | Тамоксифен (n=182) | Р | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Время до прогрессирования | 11,1 мес. | 5,6 мес. | 2 1 раз в 3 недели) и комбинированной химиотерапии FEC (500/50/500 мг/м 2 1 раз в 3 недели) или CMF у больных метастатическим раком молочной железы с высоким риском. Сообщаются результаты сравнения FEC и митоксантрона: существенных различий в эффективности (43% и 30% соответственно), продолжительности эффектов, времени до прогрессирования (6,5 мес. и 4,4 мес.) и выживаемости (15,8 мес. и 14,1 мес. соответственно) получено не было [10]. Между тем качество жизни больных было выше в группе митоксантрона, в которой значительно реже наблюдались такие побочные реакции как тошнота и рвота, а также алопеция. Полученные результаты с одной стороны представляют несомненный интерес, а с другой стороны подвергаются критике в первую очередь в связи с неадекватностью дозы фарморубицина в группе FEC. Новые лекарственные формы доксорубицина. Как уже указывалось выше, доксорубицин является важнейшим препаратом в лечении диссеминированного рака молочной железы. К сожалению, многие пациентки, получавшие этот препарат с адъювантной целью, имеют повышенный риск развития кардиотоксичности при назначении докорубицина по поводу метастатической болезни. С целью уменьшения риска развития симптомов кардиотоксичности разработана липосомальная форма доксорубицина, которая может использоваться в пролонгированных режимах лечения. Создатели препарата надеются также на различный спектр активности нового препарата и обычного доксорубицина. Сегодня мы располагаем результатами 3 рандомизированных исследований по изучению эффективности и токсичности липосомального доксорубицина при лечении больных диссеминированным раком молочной железы [11]. Полученные данные носят предварительный характер и пока не позволяют ответить на все интересующие нас вопросы. Дизайн исследований представлен ниже:
Во всех исследованиях интервал между курсами составлял 3 недели. Полученные результаты представлены в табл. 2. Таблица 2.
Данные о кардиотоксичности изучавшихся режимов представлены в табл. 3. В двух из трех исследований была зафиксирована меньшая кардиотоксичность липосомального доксорубицина по сравнению с доксорубицином. Таблица 3.
Нейтропения IV ст. была наиболее частым осложнением при лечении доксорубицином, причем липосомальный препарат вызывал нейтропению чаще, чем эпирубицин. Аналогичная тенденция прослеживалась для мукозитов, причем липосомальная форма переносилась лучше, чем доксорубицин, но была более токсичной по сравнению с эпирубицином. Авторы делают вывод о том, что липосомальный доксорубицин способен сократить частоту развития симптомов кардиотоксичности и обладает сравнимой со стандартными антрациклинами (доксорубицином и эпирубицином) эффективностью. Нужно ли стремиться к интенсификации химиотерапии? По-прежнему сохраняется интерес к интенсификации лечения как одному из путей повышения эффективности химиотерапии. Dr. Georg Fountzilas сообщил результаты рандомизированного сравнения двух режимов химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком молочной железы [12]. Первая группа (93 больных) получала 4 курса лечения эпирубицином 110 мг/м 2 каждые 2 недели, затем — 4 курса паклитаксела 225 мг/м 2 3-часовая инфузия каждые 2 недели в сочетании с колониестимулирующими факторами. Вторая группа (90 больных) получала комбинацию эпирубицина 80 мг/м 2 в сочетании с паклитакселом 175 мг/м 2 (3-часовая инфузия) каждые 3 недели всего 6 курсов. Таким образом, дозовая интенсивность введения препаратов в экспериментальной группе была в 2 раза выше, чем в контрольной. Полученные результаты представлены в табл. 4. Таблица 4.
Из представленных данных видно, что хотя частота достижения полных регрессий в экспериментальной группе была выше, существенных различий в отдаленных результатах (время до прогрессирования, продолжительность жизни) получено не было. Токсичность в сравниваемых группах, включая анемию и тромбоцитопению, также была сходной. Прогнозирование ответа на системную терапию. Для оценки прогноза была разработана прогностическая шкала для больных метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию или гормонотерапию. Предлагается разделение больных на три прогностических группы [13]. Оценка прогноза базируется на следующих показателях:
Согласно предложенной шкале больные, набравшие менее 7 баллов, имеют благоприятный прогноз, 8-10 баллов — промежуточный, более 10 баллов — плохой прогноз. Результаты лечения больных из различных прогностических групп представлены в табл. 5. Таблица 5.
Из представленных данных видно, что использованные критерии прогноза коррелируют с выживаемостью, при этом эффективность терапии первой линии ни в одной группе не влияла на выживаемость. Адъювантная терапия рака молочной железы. Использование адъювантной химиотерапии позволяет значительно сократить риск рецидива и смерти у больных операбельным раком молочной железы [14]. Между тем, этот риск остается весьма существенным, особенно у больных с вовлечением в метастатический процесс большого числа подмышечных лимфоузлов. Именно это заставляет исследователей продолжать поиск оптимальных путей проведения профилактической терапии у больных раком молочной железы. Неоадъювантная гормонотерапия при распространенном раке молочной железы. Целями предоперационной системной терапии, включавшей как химиотерапию, так и гормонотерапию, были:
Неоадъювантная химиотерапия проводилась также с целью уменьшения размеров первичной опухоли и вовлеченных в процесс подмышечных лимфоузлов, что позволило бы увеличить долю органосохраняющих операций. Полученные в исследовании В-18 (NSABP) (более 1500 больных) результаты не выявили преимуществ неоадъювантной химиотерапии (4 курса АС) перед адъювантной с использованием этого же режима ни в 5-летней безрецидивной (66,7% и 67,3% соответственно, р=0,99), ни в общей выживаемости [15]. Однако, уменьшение размеров опухолевого узла зафиксировано у 80% больных, причем у 36% из них клинически отмечена полная регрессия опухоли, что позволило у 60% пациенток выполнить органосохраняющие операции в сравнении с 42% в группе, где оперативное лечение выполнялось на первом этапе. Очень немногие исследования посвящены роли неоадъювантной гормонотерапии. Dixon с соавт. [16] сообщают о 24 пациентках с местно-распространенным РЭ+ раком молочной железы, получавших в качестве неоадъювантного лечения ингибитор ароматазы анастрозол в течение 3 месяцев. Эффективность лечения оценивалась с помощью пальпации, ультразвукового и маммографического исследования. Анастрозол в дозе 1 мг обеспечивал сокращение объема опухолевого узла на 70-90%, а при использовании дозы 10 мг/сут. — на 70-100%. Из 17 больных, которым исходно требовалась мастэктомия, после неоадъювантной гормонотерапии 15 были выполнены органосохраняющие операции и только 2 — мастэктомии. Таким образом, анастрозол продемонстрировал высокую эффективность при проведении неоадъювантной гормонотерапии, и этот метод представляется многообещающим, в том числе из-за сравнительно небольшой токсичности. Эффективность летрозола (2,5 мг/сут.) и тамоксифена (20 мг/сут.) при проведении неоадъювантной терапии изучалась в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие 324 больных в менопаузе с РЭ+ опухолями (Т2-4N0-2М0), исходно не подлежащими органосохраняющему хирургическому лечению [17]. Больные получали гормонотерапию в течение 4 мес. с ежемесячной клинической и инструментальной оценкой опухоли. Полученные результаты приведены в табл. 6 и свидетельствуют о большей непосредственной эффективности летрозола. Таблица 6.
Гозерелин в сравнении с CMF при проведении адъювантной терапии у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы. Dr. Moise Namer [18] сообщил результаты III фазы изучения адъювантной терапии у пре- и перименопаузальных больных с позитивными подмышечными лимфоузлами. С 1990 по 1996 гг. в исследование были включены 1640 больных, которые рандомизированно получали либо гозерелин 3,6 мг ежемесячно в течение 2 лет (оценены 797 больных) либо CMF 6 курсов 1 раз в 4 недели (оценены 817 больных). Прогностические параметры в обеих группах были сбалансированы. Наиболее значимой была корреляция между эффективностью лечения и рецепторным статусом опухоли. При среднем сроке наблюдения 6 лет, для 1189 больных с РЭ+ гозерелин оказался эквивалентным CMF, обеспечив примерно равную безрецидивную выживаемость. Как и ожидалось, CMF обеспечивал более длительную безрецидивную выживаемость по сравнению с гозерелином в группе больных (304 человека) с РЭ-. Общая выживаемость имела сходную тенденцию. Между тем, результаты носят пока предварительный характер в связи с недостаточным сроком наблюдения. В целом же, среди больных, получавших, CMF, длительность безрецидивного периода была выше у больных с развившейся аменореей. Естественно химиотерапия сопровождалась большим числом побочных реакций (тошнота, рвота, алопеция, инфекция). Побочные эффекты при применении гозерелина соответствовали кастрационному синдрому (ощущения приливов, сухость влагалища) и уменьшались после прекращения терапии. Аменорея, индуцированная гозерелином, у большинства больных была обратимой. Таким образом, гозерелин обладает примерно равной эффективностью с CMF при использовании с адъювантной целью у больных с РЭ+, при этом терапия гозерелином не сопровождается побочными реакциями, свойственными химиотерапии. Средние и высокие дозы эпирубицина и циклофосфамида в сравнении с CMF у больных с позитивными лимфоузлами. Dr. Martine Piccart представила результаты рандомизированного исследования, в котором оценивалась роль антрациклинов и дозовой интенсивности лечения у больных раком молочной железы с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы [19]. В исследовании приняли участие 804 больных, которые были рандомизированы на 3 группы: 1) CMF (с пероральным циклофосфамидом) 6 циклов каждые 28 дней; 2) ЕС (60/500 мг/м 2 ) 8 циклов с интервалом 21 день; 3) ЕС (100/830 мг/м 2 ) 8 циклов с интервалом 21 день. Таким образом, продолжительность лечения во всех группах была одинаковой и составляла 24 недели. Оценка лечения проведена у 777 больных. При среднем сроке наблюдения 74 мес. длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни существенно не различались для CMF и «высокодозного» ЕС (р=0,8 и 0,87 соответственно). При сравнении двух вариантов ЕС оказалось, что и безрецидивный период и общая выживаемость имеют тенденцию к улучшению при проведении «высокодозного» ЕС (р=0,04 и 0,05 соответственно). У больных, получавших антрациклиновые режимы, зафиксированы 5 случаев развития сердечной недостаточности, а также 3 случая миелолейкоза. Авторы считают, что полученные различия недостаточны для того, чтобы сделать выбор в пользу какого-либо из трех вариантов профилактической химиотерапии. Прогностическое значение обнаружения микрометастазов в костном мозге. Dr. Ingo Diel [20] сообщил результаты оценки прогностических возможностей обнаружения опухолевых клеток в костном мозг первичных больных раком молочной железы. С этой целью 1338 больным интраоперационно выполнялась двухсторонняя трепанобиопсия подвздошных костей. Полученные клетки костного мозга изучались с помощью моноклональных антител на предмет обнаружения гена MUC-1 и опухолево-ассоциированного гликопротеина TAG-12. При среднем сроке наблюдения 56 мес. у 368 (28%) больных констатировано прогрессирование болезни, при этом 61% из них имели микрометастазы в костном мозге. Из 238 умерших больных, микрометастазы в костном мозге определялись у 76%. Авторы считают, что выявление опухолевых клеток в костном мозге у первичных больных раком молочной может иметь важное прогностическое значение и требует дальнейшего изучения. 1. Buzdar A, Bonneterre J, Nabholtz JM, et al. Anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in post-menopausal (PM) women: findings highlight the importance of receptor status assessment prior to treatment initiation. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 99. 2. Mour >3. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al. Anastrozole (Arim >4. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999;17:2341-2354. 5. Par >6. Se >7. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al. Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1993;11:1245-1252. 8. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. A Phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicin and cyclophospham >9. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Herceptin Multinational Investigator Study Group. Semin Oncol. 1999;26(Suppl 12):71-77. 10. He >11. Batist G, Winer E, Chan S, et al. Randomized phase III trials of Myocet (liposome-encapsulated doxorubicin) vs doxorubicin or epirubicin in first-line treatment of metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 103. 12. Fountzilas G, Papadimitriou C, Bafaloukos D, et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin and paclitaxel versus the combination, as first-line chemotherapy, in advanced breast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 104. 13. Schm >14. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al. Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1985;5:95-115 15. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of pre-operative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from NSABP B-18. J Clin Oncol. 1997;15:2483-2493. 16. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, et al. The effects of neoadjuvant anastrozole (Arim >17. Eiermann W, Mauriac L, Semiglazov V, et al. Neo-adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients and impact on breast conserving surgery: a double blind randomized study comparing letrozole to tamoxifen. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 61. 18. Namer M. Goserelin (Zoladex) vs. CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer. Preliminary efficacy results from the Zebra Study. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 60. 19. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al. A phase III trial comparing full doses of epirubicin-cyclophospham >20. Diel IJ, Solomayer EF, Hahn M, et al. Prognostic impact of tumor cells in the bone marrow of 1338 patients with primary breast cancer. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 63. источник *Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом. Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1]. До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП). Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет. Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы. Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1). Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения. Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии. Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии. Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным. Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения. При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном. При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии. Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным. При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии. При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения. Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно. Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом. В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций. Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы. Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии). Задачи неоадъювантной терапии:
Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных. Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения. Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения. Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания. У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан. Диссеминированный рак молочной железы Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии. Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным. У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами. Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы. Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи». Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены. Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед). Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов. Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед). Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных. Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ. У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед. Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии. Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед. В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5]. 1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год. 2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000. 3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000. источник д.м.н., проф. Возный Э.К. ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ. Лекарственная терапия при РМЖ Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования. Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ. Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы: 1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком; 2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак). Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные. Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии. Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества. С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии. В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами. Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса. Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%. В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1. Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||