Химиотерапия второй линии при раке молочной железы

Как первая, так и вторая химиотерапия для организма человека становится пробной. В период введения химиопрепаратов каждый человеческий организм по-разному реагирует на них, появляется ряд симптомов:

головокружение;
тошнота;
сухость во рту;
учащенное сердцебиение;
скачки давления.

Появление данных симптомов обусловлено спецификой препаратов. Терапия химическими препаратами, это направление медицины, которое изучает особенности создания препаратов на основе химических и природных компонентов, которые влияют на вирусы, инфекции, новообразования. Понятие химиотерапия, как лечение онкозаболеваний, появилось в медицине немного позже, в середине 20 столетия.

В онкологии существует несколько видов химической терапии, которые применяются для лечения онкобольных после официальной верификации диагноза:

На сегодняшний день в области онкологии и химиотерапевтического лечения больных, известно более 50 видов химиопрепаратов, которые направлены на разрушение обменного процесса в опухолевых клетках и на уничтожение их.

Монохимиотерапия подразумевает осуществление лечения больного с онкологическим диагнозом одним видом химиопрепаратов. Это фармацевтическое средство, активные вещества которого воздействуют на раковые клетки на клеточном уровне, на молекулярном уровне или на уровне организма. Монохимиотерапия используется для лечения рака горла, костной системы, рака головного мозга, рака молочной железы. Кроме единого противоопухолевого фармакологического препарата, используют ряд медикаментов, в которых растворяют химиопрепараты:

глюкоза;
маннит;
физрастворы.
и поддерживающие препараты для почек, печени, желудка, витамины, гормональные препараты.

Полихимиотерапия заключается в лечении онкологических заболеваний с помощью комплекса нескольких препаратов, от двух и более. Соединение двух или более химиопрепаратов оказывают более широкий спектр действия на раковые клетки. С помощью полихимотерапии лечится:

рак желудка;
рак яичников;
лейкозы;
лейкемия;
рак прямой кишки и другие заболевания на усмотрение онкологов.

Реакция нескольких соединенных химиопрепаратов похожего спектра действия, уничтожает опухоль, отдаленные метастазы и уменьшает опухоль на ее молекулярном уровне. Комбинированный комплекс эффективно задерживает рост и процесс размножения злокачественных клеток.

Неоадъюктивная терапия химическими препаратами или лечение онкологических больных проводится химиопрепаратами до хирургического вмешательства и перед лучевой терапией. Главной особенностью неоадъктивной терапии является то, что все препараты должны воздействовать на один тип раковых клеток. Неоадъюктивная показана пациентам при:

неоперабельной степени рака;
при отдаленных метастазах;
при терминальной стадии заболевания;
при поражении болезнью региональных лимфатических узлов брюшной полости;
при степени рака II a-d и III a-d.

Данный тип терапии улучшает качество оперативного и радиохирургического лечения больных, подавляя часть злокачественных клеток, уменьшая размер опухоли, убивая отдаленные метастазы.

Адъюктивная, это лечение онкологических больных непосредственно после проведения хирургического лечения, после операции или облучения. Препараты адъюктивной терапии направлены на уничтожение онкологических клеток на молекулярном уровне.

В лечении различными химиопрепаратами, есть порядок перерыва от одного курса лечения, к другому. Первый курс терапии проводится после верификации диагноза, вторая химиотерапия должна пройти не раньше 21 дня с момента окончания первой.

Химиотерапия — это процедура лечения организма, направленная на уничтожение злокачественных клеток в организме человека. Как проходит химиотерапия?

Проведение процедуры осуществляется по схеме лечения:

препарат;
способ введения препарата;
доза;
длительность/дата начала и конца лечения.
Сеансы больного проводятся в специальных профильных учреждениях в условиях стационара:
онкологические диспансеры;
клиники;
здравницы.

Специализированные учреждения создают необходимые условия для пребывания и лечения больного человека.

Химиотерапевтические препараты вводятся в организм человека в виде капельных инъекций и в виде таблеток.

Лечение таблетками актуально при 0 пограничной степени рака, при раке I степени. Капельное лечение или инъекционное, самый надежный метод лечения онкобольных. 2 химиотерапия предусматривает только капельное инъекционное лечение больных.

Осуществляется лечение химиопрепаратами только под контролем лечащего врача-онколога и химиотерапевта. Онколог отслеживает состояние больного в начале введения препаратов, в средине цикла и в конце принятия химии. Химиотерапевты ответственные за состояние организма и за чувствительность опухолевых клеток к определенному и выбранному типу химиопрепарата.

Весь период лечения больного в стационаре, его сопровождает медицинская сестра, которая обязана своевременно сообщать доктору об изменениях в состоянии больного во время приема химиопрепаратов и после этого.

Химиотерапевтическое лечение осуществляется после того, как больному установлен диагноз и выбрана стратегия лечения. Первый курс осуществляется сразу, в дальнейшем онкологами и химиотерапевтами разрабатывается тактика лечения, периодичность курсов, их цикличность и перерывы между приемами химии. 2 курс должен назначаться врачом, после получения результатов онкомаркеров по окончанию первого курса.

Лечение рака показывает, что рецидив прогрессирование болезни для каждого клинического случая совершенно разное. Так по быстрому развитию рецидива в течение 1-3 лет занимают первое место следующие заболевания:

рак головного мозга;
рак мочевого пузыря;
рак молочной железы;
рак яичников.

При раке кишечника, порог рецидива, как правила выше, от 3 до 5 лет.

Эти показатели обусловлены тем, что в работе данных органов причастны гормоны, которые продолжают в себе нести антигены даже после специального химиотерапевтического лечения. 2 химиотерапия показана больным в том случае, если наблюдается рецидив заболевания.

2 химиотерапия не дает стопроцентного возвращения качества жизни больному и ее продолжительности, а лишь направленна на то, чтобы подавить клетки, которые стремительно делятся и уменьшить повторную опухоль с метастазами, если такие имеются. Основные задачи второй химиотерапии состоят в следующем:

частично снимает симптоматику заболевания:
облегчает общее самочувствие пациента;
прибавляет жизненных сил и энергии;
улучшает состояния работы внутренних органов.

Вторая химиотерапия не в силах полностью уничтожить скопление опухолевых клеток, а лишь тормозит их дальнейший рецидив. Силы вторичного развития симптомов заболевания настольно высоки, что только 2% больных, способны выстоять против болезни. Как правило, рецидивы с вторичными опухолями не поддаются абсолютному лечению, с помощью химиопрепаратов, возможно приостановить рост опухоли и уменьшить ее размеры, если она не превышает разрастания 0,5 см в радиусе локализации:

Вторая химиотерапия способна на 10 % увеличить продолжительность жизни пациенту лишь в том случае, если злокачественные клетки поддаются воздействию выбранных химиопрепаратов и оказываются чувствительными к этим препаратам. Если препараты не вызывают активного торможения процесса деления злокачественных клеток и не приводи к их гибели, больному меняют схему лечения и химиопрепараты, подбирая альтернативу из существующих химиопрепаратов.
Задача второй химиотерапии, частично улучшить качество жизни пациента. Препараты купируют болевые ощущения в тканях и органах, приостанавливая процесса разрастания злокачественных клеток. К тому же, химиопрепараты задерживают процесс деления злокачественных клеток, предотвращая гибель здоровых клеток и тканей.
Вторая химиотерапия является паллиативным методом лечения пациентов, поэтому действует на организм комплексно, предотвращая развитие опухолей далее, повышая болевой порог чувствительности и продляя жизнь пациенту. Можно сказать, что это метод поддержания состояния организма больного с помощью химиопрепаратов.
2 химиотерапия направленна на уничтожение раковых клеток, а ее вспомогательные препараты оказывают поддерживающее действие для организма больного. При вторичном проявлении онкологических заболеваний, 2 линия химиотерапии включает в себя дойную дозу поддерживающих препаратов. Кроме этого, вторая химиотерапия проводится с использованием препаратов антидотов и антитоксических средств, с целью снятия токсического отравления организма продуктами распада опухоли, которые образуются при терминальной, 3 и 4 стадии болезни с рецидивом.

Вторая химиотерапия проводится с помощью тех препаратов, которые не были использованы при проведении первой линии терапии, т.к. препараты, использованные при первой линии, в случае рецидива считаются неэффективными.

Все химиопрепараты, с помощью которых будет осуществляться 2 химиотерапия, должны достигать очага опухоли и проникать в злокачественную клетку. Препараты для проведения 2 химиотерапии по лечению заболеваний костного мозга не подходят для проведения второго курса по лечению рака яичников. На это есть медицинские стандарты и требования на совместимость препаратов со здоровыми и злокачественными клетками.

2 химиотерапия проводится блоком или курсом. Блок 2 химиотерапии состоит из нескольких курсов приема препарата. Длительность одного блока терапии может длиться от недели до нескольких месяцев. При терминальной стадии блоковая терапия считается неадекватной.

Вторая химиотерапия курсом проводится в один или в несколько дней, иногда несколькими инъекциями различной дозировкой.

2 химиотерапия может формировать иммунитет и сопротивляемость злокачественных клеток к препаратам химии, об этом может свидетельствовать результат анализа онкомаркера. Если показатели анализа после введения препаратов не понижаются, значит нужно менять препарат на другой. Это может быть производный препарат используемого либо новый препарат, который не использовался до этого.

Вторая химиотерапия продолжается длительный период времени, более агрессивна по своему воздействию на организм и оказывает неблагоприятные симптомы на ослабленный организм больного человека. Как перенести второй курс химиотерапии? Чтобы облегчить состояние больного во время проведения сеансов терапии, необходимо придерживаться правил.

Обильное питье. Во время воздействия химиопрепаратов на злокачественные клетки, мембраны здоровых клеток организма получают такой же урон. Употребляя достаточное количество воды, во время химиотерапии, пациент избегает обезвоживания органов и тканей. Химиотерапия переносится легче, если употреблять в сутки 2-3 литра воды.

Правильное питание. 2 химиотерапия изнуряюще действует на ослабленный организм человека, поэтому питание играет важную роль в достижении хорошего результата в борьбе с раком, на весь период лечения и реабилитации, необходимо исключить из рациона продукты, провоцирующие развитие злокачественных клеток:

копчености;
сладости;
жареные продукты и блюда;
алкоголь.

Вторая линия лечения онкозаболеваний предлагает разнообразить питание больных волокнистыми овощами, фруктами, рыбой морской.

Строгое выполнение указаний лечащего доктора упрощают положение больного. 2 химиотерапия проходит для пациента комплексно и тяжелее переносится, чем первая, поэтому соблюдение режима приема препаратов, питьевого режима, правильного питания, способствуют скорейшему выздоровлению больного.

Вторая химиотерапия предусматривает паллиативный метод лечения, пациенту необходимо соблюдать постельный режим и минимум активных действий. При 2 химиотерапии, организм ослабевает, жизненные ресурсы уходят на противостояние болезни и адаптацию к препаратам химиотерапии, особенно тяжело работает вестибулярный аппарат:

появляется онемение конечностей;
зависимо о места локализации опухоли, частично наблюдается атрофия мышц;
нарушается координация движений, которая сопровождается головокружением.

Чтобы хорошо перенести 2 химиотерапию, понадобится поддержка психотерапевтов или психологов. В онкодиспансерах и в онкологических клиниках, имеются штатные единицы психотерапевтов. Учеными в области психологии и онкологии доказано, что положительный настрой пациента на лечение и на выздоровление от онкологических заболеваний, максимально продляет пациенту жизнь.

В США, России и Украине, известны некоторые случаи, когда 2 химиотерапия была завершающим этапом лечения пациентов с 3, 4 и терминальной стадией онкозаболевания, но пациенты вставали на ноги и через несколько лет приходили к доктору совершенно здоровыми. Это медицинское чудом, которое имеет место быть.

Со стремительны развитием болезни и мутации ее клеток, 2 химиотерапия является паллиативной. Медицина поддерживает мнение о том, что вторая химиотерапия может проводиться, в комплексе с народными средствами лечения заболеваний.

Широко известна в народе, в ветеринарии и в медицине АСД фракция. Препарат стал известным благодаря профессору ветеринарии, который излечил больных лейкозом коров. Как переносится АСД человеком:

АСД фракция является общеукрепляющим лекарственным препаратом, поэтому способствует укреплению иммунной системы человека;
фракция имеет в составе некоторые химические элементы и яды, сходны с препаратами платины в онкологии, поэтому оказывает воздействие на клетки, которые быстро делятся;
2 химиотерапия, ослабляет организм больного, переносимость АСД фракции и последствия приема препарата могут быть разными.

Вторая химиотерапия проходит строго под контролем лечащего доктора, прием подобных препаратов должен быть согласован со специалистами.

Сколько дней реабилитация будет проходить после того, как вторая химиотерапия будет окончена, зависит от результатов анализов пациента. Как правило, 2 химиотерапия заканчивается, и пациент может возвращаться домой до следующего курса.

Это касается больных, которые находятся в нормальном физическом состоянии, когда окончена 2 химиотерапия.

Вторая химиотерапия не может полностью предотвратить болезнь и излечить больного. Прогрессирующая форма рака трудно поддается лечению, даже 2 химиотерапия не может гарантировать продление жизни пациенту.

Учитывая способности организма к хроническому течению онкозаболеваний, в медицине становится возможным поиск новых методов борьбы с недугом, создание новых схем лечения и комбинации препаратов, в этом онкология имеет положительные отзывы. Это дает надежду на то, что химиопрепараты нового поколения обеспечат больным более длительную ремиссию.

Если у вас есть вопросы к врачам онкологам вы можете задать у нас на сайте в разделе консультации

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

источник

Химиотерапия — лекарственный метод лечения злокачественных опухолей, предполагающий использование цитостатиков (противоопухолевых средств, обладающих повреждающим действием на опухоль). Химиотерапия широко используется не только в лечении рака молочной железы, но рака прямой и толстой кишки, рака желудка, меланомы, рака предстательной железы, опухолей головы и шеи и др.

Чем отличается химиотерапия метастатического рака от профилактической (адъювантной)?

Адъювантная химиотерапия или профилактическая химиотерапия воздействует на скрытые очаги опухоли. Известно, что даже при небольших размерах рак молочной железы может распространяться через кровь и лимфатическую систему в другие органы. До некоторого времени (годы, десятилетия) эти скрытые очаги могут себя не проявлять. Адъювантная химиотерапия направлена именно эти очаги.

При метастатическом раке молочной железы химиотерапия является и называется лечебной. Она направлена на явные очаги опухоли.

Как препараты используются при лечебной химиотерапии?

При адъювантной химиотерапии используются, как правило, схемы CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил), FAC (5-фторурацил, адриабластин, циклофосфан), FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфан), АС (адриабластин, циклофосфан), DA (доцетаксел, адриабластин), TAC (таксотер, адриабластин, циклофосфан). Принципиально такие же схемы используются при лечебной химиотерапии. Однако дополнительно могут использоваться такие препараты как:

капецитабин (кселода) винорельбин (маверекс, навельбин) митоксантрон (новантрон) паклитаксел (таксол, интаксел, паксен, паклитаксел-лэнс) цисплатин препараты из группы моноклональных антител (трастузумаб или герцептин, бевацизумаб)

Что такое линии химиотерапии?

Все химиопрепараты не назначаются сразу и вместе. Они назначаются последовательно — линиями, которые обозначаются по порядку — первая, вторая, третья и т. д. Раньше условно все препараты делили подгруппам. Сейчас в ту или иную линию могут входить разные препараты. Например, у женщины 54 лет с впервые выявленным раком молочной железы 4 стадии, в качестве первой линии были использованы препараты из группы антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в схемах АС, FAC, FEC. В течение 1 года она получала лечение с помощью данной линии. На фоне лечения опухоль в молочной железе уменьшилась, метастазы в печень исчезли (не определяются по данным УЗИ). В связи с этим лечение прекращено, проводилось наблюдение. Через 4 месяца появились новые метастазы в печени. По этому поводу назначена химиотерапия второй линии, которая содержала таксаны (паклитаксел, еженедельные инфузии). На фоне лечения, которое проводилось в течение 10 месяцев, опухоли в печени значительно уменьшились в размерах, однако в связи с выраженными осложнениями со стороны нервной системы лечение решено было прекратить. Через 3 месяца был отмечен рост опухоли в молочной железе, в связи с чем была назначена химиотерапия 3-й линии — капецитабин (кселода) и т. д.

Полный список осложнений действия каждого препарата можно найти в инструкции по применению. Остановимся на наиболее характерных осложнениях.

Тошнота и рвота слабость Выпадение волос поражение крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, а также фебрильная нейтропения) Негативное влияние на сердце при высоких дозах (суммарная доза более 550 мг/м 2 ) Воспаление слизистых оболочек — стоматит, реже — гастрит, колит)

Эпирубицин — препарат аналогичный доксорубицину по действию не обладает негативным влиянием на сердце.

Таксаны (доцетаксел или таксотер, паклитаксел — таксол, интаксел и др.)

Тошнота и рвота слабость Выпадение волос поражение крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, а также фебрильная нейтропения) Аллергические реакции Негативное влияние на нервную систему в виде периферической нейропатии (онемение пальцев рук и ног, слабость мышц и т. п.)

Слабость Тошнота Ладонно-подошвенный синдром (покраснение кожи рук, болезненные ощущения в руках

Токсическое влияние на почки Тошнота и рвота Угнетение кроветворения

Как предупредить или уменьшить осложнения химиотерапии?

Для уменьшения и устранения тошноты и рвоты используются противорвотные препараты (ондансетрон, зофран, китрил, дексаметазон и др.) Для устранения токсического влияния на сердце может быть использован кардиоксан, возможна замена доксорубицина на эпирубицин. Для устранения токсического влияния таксанов используются витамины группы В (нейромультивит, витамины В6 и В1 в виде инъекций)

Как проводится оценка лечения?

Оценка лечения метастатического рака — обязательный компонент лечебной программы. Для оценки лечения могут быть использованы субъективные показатели (самочувствие) и объективные показатели (размеры опухоли). Для оценки размеров опухоли выполняются рентгеновские исследования. Например, при оценке по ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) используется рентгенография (легких, костей) и визуальная оценка. При оценке по RECIST используется компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). На сегодняшний день УЗИ не является критерием для оценки противоопухолевого лечения, хотя и используется для предварительной оценки.

Для оценки выбираются опухоли, размеры которых фиксируются и затем при очередном обследовании сравниваются. В зависимости от уменьшения или увеличения суммы диаметров опухолей или суммы площадей высчитывается эффективность лечения. Существует 4 градации ответов:

Прогрессирование — увеличение размеров опухоли или суммы набольших диаметров на 25% и или появление нового очага. Стабилизация — увеличение размеров опухоли или суммы набольших диаметров до 25% либо уменьшение размеров опухоли или суммы набольших диаметров до 50% Частичный регресс — уменьшение размеров опухоли или суммы набольших диаметров более 50% Полный регресс — полное исчезновение опухоли

Последнее изменение 16 сентября 2008 года.

Операцию следует выполнить в стационаре под общим обезболиванием. Основные принципы хирургического лечения острых гнойных лактационных маститов на современном этапе следующие. 1. Выбор рационального доступа к гнойному очагу с учётом необходимости максимального сохранения функции и эстетики молочной.

В клинической практике по отношению к доброкачественным заболеваниям молочных желёз обычно употребляют термин фиброзно — кистозная мастопатия, который объединяет большую группу различных по морфологическому строению дисгормональных гиперплазии, частота малигнизации которых довольно высока.

В результате клинических и психологических исследований были обнаружены характерные черты преморбидной личности и сделано предположение о существовании т. н. личности с повышенным риском заболевания. Многие исследователи считают наиболее характерными следующие черты личности: предупредительность, го.

источник

Под химиотерапией (ХТ) предполагается применение лекарственных средств, непосредственно убивающих раковые клетки, это разные виды цитостатиков, преимущественно вводимых инъекционно — внутривенно. Эти лекарства обладают высокой токсичностью, поскольку уничтожают любые клетки, но в первую очередь, злокачественные.

Гормонотерапия (ГТ) базируется на прекращении поступления в раковую клетку необходимых ей гормональных средств, в результате чего нарушаются процессы роста и деления, что приводит к её гибели. Гормональное воздействие значительно менее агрессивное, но требует постоянного многолетнего приёма таблеток для создания определённого гормонального фона, не позволяющего роста и размножения раковых клеток.

Выбор лекарственного лечения при раке молочной железы зависит:

от распространения опухоли на время выявления, то есть размера новообразования в молочной железе и количества раковых лимфатических узлов в подмышечной области, а также наличия метастазов в других органах;
чувствительности опухолевых клеток к гормональным препаратам, что определяется по наличию рецепторов гормонов, положительными считаются клетки от 1% рецепторов;
маркёра чувствительности рака к лекарственным препаратам, что показывает ген множественной лекарственной резистентности HER2, которого много — гиперэкспрессия или в геноме встроено множество его копий — амплификация.

Есть дополнительные факторы, показывающую высокую агрессивность рака — Ki67 и определение 21 гена, но они не используются для выбора вида лекарственного лечения: химиопрепаратов или антигормонов. Если в раковых клетках нет рецепторов гормонов, то гормональное воздействие будет безрезультатным, поэтому для терапии выбираются химиотерапевтические препараты.

Недавно стали выделять четыре биологических подтипа рака.

Если клетки содержат гормональные рецепторы, то это люминальный подтип. Вариант «А» наиболее благоприятный, при нём уровень эстрогеновых (ЭР) и прогестиновых рецепторов (ПР) достаточно высокий, при варианте «В» прогестероновых рецепторов нет. Считается, что ПР говорят о чувствительности ЭР, то есть предполагают хорошую реакцию на антигормональное воздействие. Как правило, при люминальном варианте гена HER2 не определяется, что тоже говорит об ожидаемой пользе лекарств.

К базальному подтипу относят новообразования без рецепторов и HER2, его иногда именуют трижды негативный, такой вариант однозначно не реагирует на гормональные средства, поэтому применяются цитостатики.

Биологический подтип рака без гормональных рецепторов, но с наличием гена лекарственной устойчивости HER2 относят к нелюминальному или с гиперэкспрессией HER2. Он плохо реагирует на лекарства, поэтому к химиотерапии добавляется специальный препарат, подавляющий ген HER2.

Практически при всех стадиях рака молочной железы, кроме самой минимальной, для уменьшения вероятности возврата болезни предполагается дополнительное послеоперационное лечение — адъювантная лекарственная терапия.
При значительном поражении молочной железы для улучшения результатов операции применяется дооперационное лекарственное — неоадъювантное воздействие, что позволяет уменьшить раковый узел, выявить чувствительность клеточной популяции к конкретным лекарствам и даже избежать послеоперационной профилактики.
При неоперабельной — генерализованной стадии процесса на первом этапе химиотерапевтическое воздействие неизбежно.

Цитостатические препараты назначаются при высокой агрессивности РМЖ и незначительной зависимости клеток от гормонов. Формально, уже 1% ЭР и ПР предполагает реакцию на эндокринное воздействие, но особо выраженного результата от ГТ ждать не приходится.

При люминальном подтипе преимущества на стороне воздействия гормонами, но при высоком пролиферативном потенциале — Ki67 больше 20% и высоком риске рецидива по анализу 21 гена, что встречается при люминальном В, показана и химиотерапия. Базальный и нелюминальный молекулярные варианта лечатся цитостатиками.

Клинический пример:

Пациентка 54 года, работает профессором высшей математики и теоретической механики в столичном ВУЗе. Во время плановой маммографии было выявлена одиночная опухоль диаметром 2,5 см. Заподозрен рак молочной железы. После биопсии диагноз был уточнен: «Тройной негативный рак молочной железы, стадия 2». Существует несколько научных школ: европейская — «давайте сначала прооперируем, потом будем проводить химиотерапию»; альтернативное мнение американской школы онкологии со ссылкой на американские guidelines «давайте сделаем химиотерапию, а потом решим оперировать ли и в каком объеме». В результате попыток на протяжении 3 месяцев самостоятельно проанализировать рекомендации клинической онкологии, посещения еще врачей, и неоднократные обследования, в результате развития опухолевого процесса рак из стадии 2 перешел в стадию 4: при сцинтиграфии выявлено поражение костей, одиночные метастазы в печень.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, маммолога к.м.н. Д.А.Шаповалова:

Пациентка обошла в течение 3 месяцев врачей, чтобы сделать правильный выбор. Но выбора она себе не оставила. Потеряны годы жизни. Ее прогноз крайне неутешительный. Предполагаемая продолжительность жизни согласно статистическим данным — менее 2 лет, вместо 10-15, которые были бы при начале активной терапии в момент первичной диагностики.

Во всех случаях, когда предполагается использовании ХТ и гормонотерапии, начинают с цитостатиков и вместе с гормонами их не используют, поскольку эндокринное воздействие снижает чувствительность клеток к лекарствам. Лучевая терапия тоже проводится после завершения ХТ, не противопоказан параллельный прием гормональных лекарств.

Курсы лечения начинаются через 3–4 недели после операции, но при хорошем заживлении раны можно начинать ХТ и раньше, а отсрочка может неблагоприятно сказаться в дальнейшем.

Стандартно проводится не менее 4 курсов ХТ, если требуется препарат, подавляющие ген HER2, то его вводят каждые три недели целый год или 17 раз.

Дооперационное лекарственное воздействие возможно тогда, когда нет сомнений в проведении и обязательности профилактики рецидива рака, то есть при всех стадиях, кроме I и не операбельного рака молочной железы IV стадии — с метастазами.

Лечение лекарствами до операции выявит истинную чувствительность рака к выбранным лекарствам, что невозможно при адъювантном лечении. При стандартной профилактике опухоли уже нет, хоть лекарственная комбинация выбирается из оптимальных по сочетанию результата и осложнений, но индивидуальная реакция не прогнозируема. Соответственно, нечувствительность рака к лекарствам до операции позволит отказаться от лекарственной профилактики после хирургического этапа.

Если неоадъювантные циклы приведут к регрессии новообразования, то можно отказаться от мастэктомии в пользу сохраняющей молочную железу операции.

При люминальном, А варианте РМЖ неоадъювантная химиотерапия мало изменяет благоприятный прогноз болезни, поэтому не практикуется. При всех остальных подтипах уменьшение ракового узла, тем более полное его исчезновение, позитивно сказывается на дальнейшем течении заболевания.

Клинический пример:

Пациентка М., 40 лет, работает воспитателем в детском дошкольном учреждении. За неделю до обращения в клинику самостоятельно обнаружила уплотнение в молочной железы, с измененной кожей над уплотнением в виде «лимонной корки». На основе отзывов и рекомендаций записалась на прием к Шаповалову Д.А., хирургу онкологу, к.м.н., заведующему хирургическим отделением клиники «Медицина 24/7». На основании данных анамнеза и первичной диагностики, пациентке было рекомендовано проведение полихимиотерапии после проведения core-биопсии с иммуногистохимическим исследованием. Пациентка была удивлена, что врач отказал в первичном проведении операции.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, Д.А.Шаповалова:

В данном случае имеется классический вариант отечно-инфильтративной формы рака молочной железы IIIа/b/c стадии, что согласно рекомендаций NCCN, ESMO и ASCO требует на первом этапе ОБЯЗАТЕЛЬНОГО (!) проведения лекарственного противоопухолевого лечения — комбинации полихимиотерапии и таргетной терапии. При наиболее частой форме, собственно выявленной у пациентки, люминальном B-варианте были назначены согласно «золотого стандарта» по схеме Dose-Dance препараты AC-T в количестве 4+4 курсов. Невзирая на настоятельные требования пациентки начать лечение в день обращения, начало лечение было отложено до получения результатов определения Ki67 (5 рабочих дней), составивших 75% (агрессивная быстро делящаяся опухоль). От схемы СAF отказались, учитывая молодой возраст пациентки.

Через 2 курса от начала лечения была произведена клиническая оценка результата — отечность уменьшилась, опухолевый узел уменьшился по данным УЗИ. Лечение было продолжено.

Перед операцией используются аналогичные профилактическим комбинации, при положительном гене HER2 лечение обязательно, причём не менее 9 введений.

Если из 4 стандартных курсов провели только 2, то оставшиеся 2 надо доделать после удаления железы. После операции проводится столько курсов, сколько не удалось сделать до «полного счёта».

Рак молочной железы III стадии радикально сомнительно удалим даже с мастэктомией, его считают местно-распространенным, подлежащим комбинированному подходу, то есть с участием всех методов противоопухолевого лечения: лекарственного, лучевого и хирургического. Главная задача ХТ — уменьшить размер раковых узлов.

Разумеется, в этом случае химиотерапия до операции — неизбежность, а дальнейшее зависит от результата полноценной цикловой ХТ с соблюдением межкурсовых интервалов и доз лекарств.

Уменьшение узла в молочной железе в результате стандартного числа курсов приводит к операции и облучению.

Когда новообразование не среагировало на ХТ, меняется комбинация цитостатиков и при хорошем эффекте после завершения прибегают к удалению с последующим облучением.

Если после замены лекарств результата нет, проводится лучевая и только после неё операция.

Нужна ли профилактическая ХТ после удаления молочной железы, определяется индивидуально.

источник

Препараты второй линии и интенсивные режимы полихимиотерапии при неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы

Е.И. Загрекова, Л.Г. Жукова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

К наиболее эффективным препаратам для лечения рака молочной железы относятся антрациклины, индуцирующие в монотерапии до 40% ответа у ранее не леченых пациентов. Многоцентровое исследование NSABP B18 показало, что комбинация доксорубицина с циклофосфаном является оптимальной для проведения НАТ рака молочной железы, с общей эффективностью (полная + частичная регрессия опухоли) около 80%. Тем не менее, продолжаются поиски более эффективных режимов НАТ за счет введения в схемы химиотерапии наиболее эффективных препаратов, как правило, применяемых во второй линии лечения рака молочной железы. Наиболее популярными являются препараты платины, навельбин, и, особенно в последние годы, таксаны.

Smith и Talbot (Br. J. Cancer, 65, 1992) приводят обзор работ по применению цисплатина в различных комбинациях при первой линии лечения рака молочной железы. Общий эффект составил от 49% до 91%.

Один из наиболее эффективных режимов НАТ включает постоянную инфузию 5-фторурацила 200 мг/м2 в день ежедневно длительно, эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 месяцев. Лечение получили 50 больных с опухолью 3-12 см (в среднем 6 см). Полная ремиссия была достигнута у 66% больных, частичная ремиссия — у 32%. Общая частота эффекта составила 94%. Всем больным были выполнены сохранные операции (Smith, J. Clin. Oncol., 13, 2, 1995).

L.E. Morrell с соавт. (Саncer, 82, 3, 1998) проводили НАТ 55 больным III стадией рака молочной железы в режиме: метотрексат 30 мг/м2 в/в (день 1), винбластин 3 мг/м2 в/в, доксорубицин 30 мг/м2 в/в, цисплатин 70 мг/м2 в/в (день 2), метотрексат 30 мг/м2 в/в и винбластин 3 мг/м2 в/в дни 15 и 22, интервал между курсами 28 дней. Общий ответ получен у 82% больных, полная ремиссия — у 29%, общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили 63% и 51% соответственно.

Высокоэффективный режим с включением метотрексата 30 мг/м2 (дни 1,15,22), винбластина 3 мг/м2 (дни 2,15,22), доксорубицина 30 мг/м2 и цисплатина 70 мг/м2 (день 2), фолиниевой кислоты 10 мг каждые 6 часов, 6 доз, начиная через 24 часа после метотрексата, был изучен у 36 больных (Т3-4). Лечебный эффект составил 100% (полная ремиссия — 39%), полная морфологическая ремиссия — у 24% больных (Flores M. et al, Proc. ASCO, 12, 1993).

Хорошие результаты также получены при НАТ с включением навельбина в комбинации с другими препаратами, чаще всего, с антрациклинами. 89 больных (стадия II-III, размер опухоли >3 cм) получили НАТ навельбином 25 мг/м2, эпирубицином 35 мг/м2, метотрексатом 20 мг/м2 в дни 1 и 8 (28-дневные циклы), 6 курсов. Полная ремиссия достигнута у 21 (24%) больного, частичная ремиссия — у 44 (50%) больных. В результате эффективной химиотерапии удалось выполнить сохранную операцию у 77 (87%) больных. Полная морфологическая ремиссия зафиксирована у 14% больных (Van Praagh I. et al, Proc. Ann. Meet. ASCO, 14, 1995).

R.M. Gaafar с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) провели НАТ навельбином 25 мг/м2 в 1 и 5 дни и эпирубицином 40 мг/м2 в 1 и 5 дни 53 больным. Полная регрессия опухоли достигнута у 5,5% больных, частичная — у 85%.

46 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы получили НАТ по схеме: доксорубицин 50 мг/м2 день 1, навельбин 25 мг/м2 дни 1 и 8, интервалы между курсами 21 день. Получены результаты: полная регрессия — 15%, частичная — 50% (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris).

В исследовании Ezzat с соавт. у 28 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы провели химиотерапию навельбином и эпирубицином в сходном режиме. Объективный ответ составил 50% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).

Другой режим НАТ включал навельбин 40 мг/м2 каждые 3 недели и митомицин С каждые 6 недель, а также Г-КСФ 5 мкг/кг дни 2-7 после введения каждого препарата. После проведения 6 курсов у 55 больных лечебный эффект был получен у 73% больных (полная ремиссия — 22%, частичная ремиссия — 51%) (Koznek G. et al, Br. J. Cancer, 74, 1996).

В нашем отделении в 1995-97 гг. изучались 3 новых режима НАТ. Первая схема включала цисплатин 60 мг/м2 в/в кап. со стандартной водной нагрузкой 1 раз в 3 недели, эпирубицин 50 мг/м2 в/в 1 раз в 3 недели и фторафур 1200 мг/сут. в 3 приема ежедневно. Лечение получили 13 больных местно-распространенным раком молочной железы, общий эффект составил 73%. Вторая схема вместо эпирубицина включала новантрон 10 мг/м2 1 раз в 3 недели. Пролечено 28 больных, общий эффект отмечен у 69%. Третий режим включал навельбин 20 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни и новантрон 10 мг/м2 в/в в 1 день, интервал 3 недели. Лечение получили 14 больных, общий эффект — 60%. Проанализирована общая и безрецидивная выживаемость. Анализ проводился с использованием метода Kaplan-Meier, кривые сравнивались с использованием Log-rank-теста. Медиана прослеженности составила 45 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость составляла 52%, безрецидивная — 39%. В целом 3 предложенных режима показали высокую, сравнимую со стандартными режимами, эффективность, и приемлемую токсичность.

В последнее время при проведении НАТ все чаще используются комбинации, содержащие таксаны (таксол или таксотер). Монотерапия таксанами не имела существенных преимуществ перед стандартными антрациклин-содержащими режимами. При сравнении монотерапии таксолом и ПХТ с включением 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфана в рандомизированном исследовании Buzdar с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) получена сходная эффективность в обеих группах. При применении высоких доз таксола (175 мг/м2, 6 еженедельных введений с 2-недельным интервалом между курсами) объективный ответ был получен у 86% больных (Sikov с соавт., Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999).

Высокую эффективность показала комбинация таксанов и антрациклинов. Полная патоморфологическая регрессия при стандартных схемах, включающих антрациклины, по данным различных авторов, не превышает 10-15%. При использовании схем, включающих таксаны и антрациклины, получен не только хороший клинический эффект, но, что особенно важно, более высокие цифры полной регрессии опухоли при гистологическом исследовании.

Penault-Llorca с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) проводили рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность НАТ комбинациями доксорубицина с таксолом (АТ) и циклофосфаном (АС). При гистологическом исследовании после 4 курсов НАТ полный или почти полный гистологический эффект в режимах АТ и АС отмечен в 23% и 9% соответственно, уменьшение опухоли >50% — в 19% и 10% соответственно.

Fumoleau с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) при сравнении режимов АС и АТ получили полную патологическую регрессию опухоли у 5% из 40 больных, получавших НАТ в режиме АС, и у 16% из 180 больных, получавших комбинацию АТ. Общий клинический эффект в режиме АТ составил 83%.

Marcus с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) оценивали эффективность комбинации таксотера 75 мг/м2 и доксорубицина 50 мг/м2 в/в день 1, интервал 3 недели, у 16 пациентов с IIB-IIIВ стадиями рака молочной железы. При гистологическом исследовании полный эффект отмечен у 13% больных, минимальная резидуальная болезнь — у 27%.

Knocker с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) получили полную регрессию опухоли при гистологическом исследовании у 23% из 33 больных, получавших НАТ доксорубицином 60 мг/м2 и таксолом 200 мг/м2 1 раз в 3 недели.

Wenzel с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) проводили НАТ эпирубицином 75 мг/м2 и таксотером 75 мг/м2 1 раз в 3 недели с поддержкой Г-КСФ. Из 40 оцененных больных полная морфологическая ремиссия отмечена у 12,5%, общий клинический ответ получен у 85% больных.

Из 15 пациентов, получивших НАТ доксорубицином и таксотером, Lara с соавт. (Proc. ASCO, 19, 2000) не обнаружили опухоли при гистологическом исследовании у 20%, общий клинический эффект составил 87%.

Основываясь на обнадеживающих результатах, полученных при многочисленных подобных работах, проводится исследование NSABP по применению комбинаций таксанов в неоадъювантной и адъювантной химиотерапии рака молочной железы. Ответ на НАТ может быть значительно увеличен при интенсификации лечения.

Интенсификация НАТ достигается при:

укорочении интервалов между курсами химиотерапии за счет использования КСФ;
введении полных или повышенных доз с планируемыми интервалами за счет использования КСФ;
применении стволовых гемопоэтических клеток с использованием высоких доз цитостатических препаратов.
Возможность улучшения отдаленных результатов лечения рака молочной железы при высокодозной полихимиотерапии остается до конца не выясненной. Исследования, проводившиеся при IV стадии и плохом прогнозе течения заболевания, показали незначительное увеличение медианы выживаемости, но значительно более выраженное увеличение длительной выживаемости на срок более 2 лет у 15-25% пациентов. При применении высокодозной химиотерапии у пациентов II стадии с плохим прогнозом выявлен больший процент безрецидивной выживаемости в сроки 2-3 года (Cancer, Suppl. 74, 3, 1994).

Fornasiero с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) сообщают о хороших результатах, полученных при лечении 30 больных с местно-распространенным раком молочной железы. Больным проводилась НАТ эпирубицином 100 мг/м2 и циклофосфаном 400 мг/м2 (ЕС) с поддержкой Г-КСФ с 14-дневным интервалом. Объективный ответ получен в 96,5% случаев (4 полных и 25 частичных ремиссий).

Интенсивный режим получили 36 больных (T2>3,5см, T3No) с использованием эпирубицина 65 мг/м2, циклофосфана 600 мг/м2 и 5-фторурацила 600 мг/м2 в день 1, при поддержке Г-КСФ 5 мкг/кг, дни с 7 по 12. Интервалы между курсами составляли 14 дней. После трех курсов клинический эффект получен в 100% случаев; 80,5% больным выполнена сохранная операция (Bernardo et al, Proc. ASCO, 14, 1995).

Honkoop с соавт. (Oncologist, 4, 2, 1999) у 42 больных раком молочной железы IIIA и IIIB стадии проводили НАТ доксорубицином 90 мг/м2 и циклофосфаном 1000 мг/м2 при поддержке Г-КСФ с 3-недельным интервалом. Общий клинический эффект составил 98%, полная клиническая регрессия — 50%, полная гистологическая регрессия — 14%.

У 40 пациентов, получавших НАТ 5-фторурацилом 750 мг/м2 (дни 1-4), эпирубицином 35 мг/м2 (дни 2-4), циклофосфаном 400 мг/м2 (дни 2-4) с интервалом 3 недели, с поддержкой Г-КСФ, клиническая полная регрессия составила 37,5%, частичная — 45%, полная гистологическая ремиссия отмечена у 15% больных (Darut-Jouve et al, Bull-Cancer, 86, 2, 1999).

Massidda с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) включили в рандомизированное исследование 67 женщин с местно-распространенным невоспалительным раком молочной железы. Больные получали НАТ по 4 линиям: 1) стандартный режим эпирубицин + фторурацил + циклофосфан (FEC) каждые 3 недели; 2) эпирубицин 120 мг/м2 каждые 3 недели; 3) интенсивный режим (FEC) с Г-КСФ каждые 14 дней; 4) МММ (митомицин, метотрексат, митоксантрон) с Г-КСФ каждые 14 дней. Эффективность обоих интенсивных режимов оказалась примерно одинаковой и выше, чем при стандартном режиме FEC; полная морфологическая ремиссия составила 23,2%, в то время как при стандартном режиме — 9%.

Dhingra с соавт. у 97 больных сравнили стандартный режим (доксорубицин 50 мг/м2 + фторурацил 1000 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2, день 1, каждые 21 день) и интенсивный режим (доксорубицин 60 мг/м2 + фторурацил 1200 мг/м2 + циклофосфан 1000 мг/м2, день 1, Г-КСФ 5 мкг/кг, дни 4-17, интервалы 18 дней). Интенсификация лечения улучшила результат. Полная + частичная ремиссия — 98% и 76%, уменьшение распространенности болезни — 77% и 53%, соответственно. Не получено различий в частоте полной морфологической ремиссии. При интенсификации была выше частота фебрильной нейтропении — 28% против 11% (Proc. ASCO, 14, 1995).

Roche с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) сравнивают стандартный и интенсивный режимы 5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфан при НАТ у 98 больных местно-распространенным раком молочной железы, воспалительной формой. При медиане наблюдения 40 мес. 3-летняя общая выживаемость составила в стандартном и интенсивном режимах 60,6% и 72,5% соответственно, а безрецидивная выживаемость — 47,6% и 58,1%. Отмечена тенденция к большей эффективности интенсивного режима, однако разница не была статистически достоверной.

Совершенствуются методы высокодозной химиотерапии с введением стволовых гемопоэтических клеток + Г-КСФ. Их используют у больных раком молочной железы с плохим прогнозом, чаще всего при воспалительной форме рака молочной железы (T4d стадии) или в качестве адъювантного лечения, если при гистологическом исследовании выявлено вовлечение >10 аксиллярных лимфоузлов. Наилучший результат достигается в тех случаях, когда индукционная химиотерапия антрациклин-содержащими комбинациями оказалась эффективной.

Gravis с соавт. у 23 больных с воспалительной формой рака молочной железы проводили индукционную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами с последующей высокодозной химиотерапией циклофосфаном 120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 и митоксантроном 36 мг/м2. 4 из 12 оперированных больных имели полную патоморфологическую ремиссию. Выживаемость при 36-месячном наблюдении составила: общая — 59%, безрецидивная — 45% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).

Viens с соавт. (Bone-Marrow-Transplant., 21, 3, 1998) провели 17 больным с воспалительной формой рака молочной железы НАТ митоксантроном 36 мг/м2, циклофосфаном 120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток. Макро- и микроскопическая полная морфологическая ремиссия составили соответственно 56% и 39%. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%.

Arun с соавт. (Сancer, 85, 1999) проводили высокодозную химиотерапию с включением карбоплатина 1,2-1,8 г/м2 и циклофосфана 4,8-6,0 г/м2 с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток 24 больным с воспалительной формой рака молочной железы. Двухлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 71 и 73% соответственно.

Stemmer с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили в исследование 69 больных раком молочной железы II-III стадии с плохим прогнозом, ответивших на индукционную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами. На следующем этапе вводили циклофосфан 6000 мг/м2, карбоплатин 800 мг/м2 и тиотепа 500 мг/м2 с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. При среднем периоде наблюдения 12 месяцев отмечен рецидив болезни у 5 (7,2%) больных (2 — стадия II, 3 — стадия III).

Garcia-Conde с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили в исследование 62 больных с II-III-IV стадией рака молочной железы (с плохими прогностическими факторами), имевших ответ на первичную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами. Режим кондиционирования проводился по схеме циклофосфан + TSPA + карбоплатин или циклофосфан + этопозид + L-PAM с последующей аутотрансплантацией периферических стволовых клеток. У всех больных с воспалительным раком молочной железы получен объективный ответ. 40-месячная безрецидивная выживаемость при II-III стадиях и воспалительном раке молочной железы составила соответственно 81% и 60%, а в группе исторического контроля — 35%.

Несмотря на обнадеживающие результаты приведенных исследований, ряд авторов считают, что повышение безрецидивной и общей выживаемости при проведении высокодозной химиотерапии обусловлено не эффективностью лечения, а отбором больных. Garcia-Carbonero с соавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) сравнили общую и безрецидивную выживаемость у 128 больных, отвечавших критериям отбора для проведения высокодозной химиотерапии и получавших лечение в стандартных дозах, и 39 больных, отвечавших тем же критериям и получившим химиотерапию в высоких дозах. В обеих группах не получено значимых различий. Rahman с соавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) разделили 1581 больных диссеминированным раком молочной железы, получивших стандартное лечение, на отвечающих критериям для проведения высокодозной химиотерапии и не отвечающих таковым. Во второй группе медиана общей и безрецидивной выживаемости оказалась значительно ниже, чем в первой.

В 1993-96 гг. группой EORTC, Национальным институтом онкологии Канады (NCIC CTG) и швейцарской группой клинических исследований по онкологии (SAKK) проводилось рандомизированное исследование III фазы, включавшее 448 пациенток с местно-распространенным раком молочной железы. Рандомизация проводилась по 2 направлениям: (1) FEC: 5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2 в/в дни 1 и 8, циклофосфан 75 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни, интервал между курсами 28 дней; (2) EC + Г-КСФ: эпирубицин 120 мг/м2 в/в и циклофосфан 830 мг/м2 в/в день 1, с поддержкой Г-КСФ, интервал между курсами 2 недели, всего проводилось 6 курсов НАТ. При анализе результатов существенных различий в 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, частоте полных морфологических регрессий не выявлено (Pritchard, Prоgrams and abstracts from ECCO 10, 1999, Vienna).

Таким образом, стандартным режимом для проведения НАТ рака молочной железы остается комбинация доксорубицина и циклофосфана в стандартных дозах. Однако, возможно, после получения новых результатов исследований, особенно c использованием комбинаций таксанов с антрациклинами и интенсивных режимов, появятся новые рекомендации по стандартам НАТ.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
увеличение общей и безрецидивной выживаемости
оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник