Лечение рака молочной железы рефнотом

Раковые опухоли, к сожалению, достаточно сложно поддаются лечению. И все больше людей узнают о своем плачевном состоянии уже на тех стадиях, когда шанс на выздоровление или ремиссию очень невысок. Однако есть препарат, который способствует разрушению раковых клеток. Называется средство «Рефнот». Отзывы врачей о лекарственном препарате говорят сами за себя.

«Рефнот», отзывы врачей о котором самые разные, относят к группе противоопухолевых средств. Многие врачи-онкологи успешно применяют препарат для лечения самых разных опухолевых заболеваний. В том числе и рака желудка, кишечника, легких.

Выпускается препарат «Рефнот» в виде средства для приготовления инъекций для дальнейшего подкожного введения. Называется действующее вещество – леофизилиат. Никакой другой формы выпуска просто не существует. Поэтому, если где-то встретится предложение приобрести препарат в виде таблеток или спреев, микстур и прочего, то со стопроцентной гарантией можно говорить о том, что это мошенничество чистой воды.

Препарат выпускается в России. Собственно, изобретен и запатентован он был тоже на территории Российской Федерации. Разработан был препарат «Рефнот», отзывы о котором будут несколько ниже, в 2002 году. Компания, которая провела эксперимент, исследования и выпуск, – «Фармаклон». И лишь после этого в 2006 году патент был передан фирме «Рефнот-Фарм». И только потом препарат получил широкую огласку и стал продаваться по рецептам. До 2006 года его лишь предлагали в качестве экспериментального средства для раковых больных. Тестировался препарат на разных стадиях заболеваний, что позволило выявить его сильные и слабые стороны.

Говоря о таком препарате, как «Рефнот», отзывы врачей о котором очень противоречивы, нельзя не сказать о его слабых сторонах. В частности о побочных эффектах. Так, к ним относится временное повышение температуры на 1-3 градуса от нормы, повышенная чувствительность, которая может развиваться на фоне приема препарата. Кроме того, при первом применении может отмечаться покраснение или раздражение в месте введения инъекции. Как правило, через сутки все побочные эффекты пропадают сами собой. В некоторых случаях необходим прием «Ибупрофена», чтобы нормализовать температуру тела.

Отмечается, что самый лучший результат препарат показывает тогда, когда применяется для лечения именно раковых опухолей молочной железы на разных стадиях. Естественно, гарантировать полное выздоровление на последнем этапе развития рака и распространении метастаз по всему организму никто не может, но вот улучшить состояние больного препарат в состоянии. В частности при симптоматическом лечении, когда терапия направлена не на борьбу с опухолью, а на смягчение болевого синдрома данного заболевания. Кроме того, во время химиотерапии все больше врачей-онкологов рекомендует к применению средство «Рефнот». Правда или ложь о чудесном действии препарата, разобраться сложно.

Редкий врач станет обнадеживать больного или его близких очень оптимистичными прогнозами. Равно как и пессимистичными. Чаще всего онкологи стараются сухо излагать факты. Именно поэтому понять то, действительно ли «Рефнот» (правда или ложь о панацее в виде этого препарата) помогает людям, очень сложно. Говоря о раковых заболеваниях, нельзя быть на 100 процентов уверенным, что то или иное средство или метод лечения окажется действенным. Чаще всего болезнь развивается непредсказуемо, спровоцировать ее распространение может все что угодно. Однако на чудо надеяться нужно всегда, иначе оно никогда не произойдет.

Производители уверяют, что средство имеет прямое противоопухолевое воздействие на основе in vivo и in vitro, которое разрушает злокачественные раковые клетки на разных уровнях. В результате чего препарат может быть использован на любой стадии заболевания. Однако, как оказалось, не слишком эффективен «Рефнот» при лечении рака желудка 4ст. Отзывы о применении не самые положительные, но при этом отмечается, что болевой синдром существенно уменьшается. Поэтому использовать препарат все-таки можно, если есть такая возможность и рекомендация врача. При этом токсичность у «Рефнот» в сто раз ниже, чем у ФНО.

При тестировании препарата было отмечено, что он повышает эффективность химиотерапии. В частности таких лекарств, как:

Все эти препараты достаточно трудно проникают в организм, положительно и одновременно негативно на него влияя. «Рефнот», отзывы врачей котором в данном вопросе схожи, позволяет ликвидировать резистентность. То есть его можно и желательно использовать при химиотерапии, чтобы повысить ее эффективность, а главное – сократить количество ее применений. Организм получает в разы меньше токсичных веществ, которые замедляют рост и развитие раковых клеток.

Еще задолго до ввода препарата в применение были проведены клинические испытания и всевозможные опыты в Москве и Санкт-Петербурге. Проводилось тестирование на раковых клетках разной стадии. В Москве в Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина были проведены клинические испытания первой фазы, где было выявлено, что у препарата очень низкая токсичность. В результате чего первоначальные отзывы о «Рефноте» получились положительными среди врачей. Клинические испытания проводились на плоскоклеточном раке головы и шеи, что немаловажно. Впоследствии в Санкт-Петербурге в НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова были проведены еще тестирования уже на второй и третьей стадии раковых заболеваний. В частности местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы в сочетании с химиотерапией. И здесь препарат показал блестящие результаты. После чего отзывы о действии «Рефнота» стали еще лучше.

Для того чтобы выяснить, насколько эффективен препарат, были отобраны люди (и в первом, и во втором испытании), объединенные особенными факторами. В частности это:

1. Предполагаемая продолжительность жизни. Она должна была быть не менее трех месяцев.
2. Возраст. Он не должен был быть больше, чем 75 лет.
3. Согласие самого больного. Далеко не каждый в таком состоянии готов идти на риск.
4. Общее состояние. Оно должно было быть в пределах 0-2 ВОЗ.
5. Полное подтверждение поставленного ранее диагноза.

Вводились инъекции с лекарством ежедневно в дозировке 100 000 МЕ. При этом к каждому больному находился индивидуальный способ дозирования препарата. Например, перед курсом химиотерапии обязательно вводилась инъекция (100 000 МЕ). В целом препарат хорошо себя зарекомендовал на разных стадиях заболевания, поэтому исследования и были продолжены. Стоит отметить, что больным, участвовавшим в эксперименте, смогли продлить жизнь, а главное – замедлить рост раковых клеток.

После того как клинические испытания были окончены, все врачи единогласно пришли к мнению, что наиболее эффективным препарат оказался при лечении рака молочной железы в сочетании с химиотерапией. Именно поэтому на сегодняшний день его рекомендуют в таких случаях, практически игнорируя все остальные. Вот почему столь неэффективен «Рефнот» при лечении рака желудка 4ст. Отзывы об этом есть не только от близких больных, но и от самих врачей. Именно они первыми отметили практически полную неэффективность препарата при таком заболевании. Уже потом и самим людям стало понятно, что «Рефнот» не является панацеей, а лишь одним из возможных лекарств, которое не обязательно должно помогать.

Если врач-онколог настоятельно рекомендует применять «Рефнот», чтобы замедлить распространение заболевания, то все-таки нужно послушать его советы. В большинстве случаев специалисты гораздо лучше знают, что может помочь на той или иной стадии раковой опухоли. Кроме того, отзывы самих врачей о препарате хоть и противоречивы, но схожи в одном – при химиотерапии другого вспомогательного средства просто не найти. «Рефнот» почти не токсичен, имеет незначительные побочные эффекты, произведен и проверен российскими специалистами, не имеет аналогов в мире, а значит, не доверять ему нет оснований. Если есть соответствующая рекомендация лечащего врача, то применять лекарство нужно. Особенно когда речь идет о раке молочной железы, который лечится химиопрепаратами.

источник

• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Беременность
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав

Рефнот обладает прямым противоопухолевым действием invitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей а (ФНО) человека, однако, Рефнот имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.
Механизм противоопухолевого действия Рефнота in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:
— непосредственное воздействие белка фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическое действие). В случае последнего события клетка становится более дифференцированной и экспрессируетряд антигенов;
— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к «геморрагическому» некрозу опухолей;
— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;
— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.
Комбинации Рефнота с α2- или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. Рефнот усиливает противовирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100-1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).
Рефнот увеличивает эффективность химиопрепаратов: актининомицина Д, цитозара, доксорубицина против опухолевых слеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать Рефнот как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Рефнот не оказывает цитотоксического действия на нормальные слетки, и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противоопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Препарат Рефнот предназначен для лечения рака молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата Рефнот составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии. Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 ООО ЕД в одно или несколько мест, места проведения инъекций рекомендуется чередо­вать. При применении без последующей хи­миотерапии препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 ООО ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в те­чение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.
Непосредственно перед применением содер­жимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату. У некоторых пациентов Рефнот вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1 -2°С, озноб.Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата Рефнот. Беременность и период кормления грудью.

Применение препарата Рефнот противопоказано при беременности и в период лактации.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами:
Лекарственное взаимодействие препарата Рефнот не известно.

Данные о передозировке препарата Рефнот не предоставлены.

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2-10°С. Не замораживать. Растворенный препарат Рефнот хранению не подлежит.

Рефнот — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения во флаконах по 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон. По 1, 5,10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

источник

База исследования

Исследование проводилось в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук.

Исследование проводилось с 03.2009г по 11.2011 г.

Ответственные исполнители

— Заместитель директора по научной работе, заведующий отделением комбинированных методов лечения и химиотерапии злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, чл.-корр. РАН, профессор, М.Р. Личиницер.

— Старший научный сотрудник отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кандидат медицинских наук, М.Е. Абрамов.

— Заведующая централизованным клинико-лабораторным отделом РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, академик РАЕН, профессор З.Г. Кадагидзе

— Ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии опухолей У РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, профессор Е.Г. Славина.

Основания для проведения исследования

Основанием для проведения исследования препарата Рефнот® явилось решение о расширении показаний. Регистрационный номер: ЛСР-002477/09. Дата регистрации: 27.03.2009.

Регуляторные вопросы

Препарат Рефнот® прошёл III фазы клинических исследований, зарегистрирован 27 марта 2009 г.

Регистрационный номер: ЛСР-002477/09,

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство.

Код АТХ LO1XX.

Препарат имеет зарегистрированный в Федеральном Институте промышленной собственности РФ товарный знак РЕФНОТ® (свидетельство о регистрации № 258381) и защищен патентом РФ № 2225443: «Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез; способ получения и препарат рекомбинантного гибридного белка α-фактор некроза опухолей-тимозин-α1».

Субстанция и лекарственная форма препарата прошли доклинические испытания:
— по фармакокинетике, токсикологии (общетоксическое и местное раздражающее действие, иммунотоксические, аллергизирующие свойства, мутагенная активность, репродуктивная токсичность) в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов (проф. Боровик Р. В., д.м.н. Дядищев Н. Р.), г. Серпухов,

— по изучению противоопухолевой активности in vitro и in vivo (проф. Герасимова Г. К.) в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва,

— по исследованию противовирусной активности в комбинации с интерфероном гамма на моделях герпесвирусной, цитомегаловирусной (проф. Баринский И. Ф.) и инфекции, вызванной вирусом гепатита С на культурах клеток (проф. Дерябин П. Г.) , в Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, г. Москва.

Клинические исследования.

Проведены клинические исследования I фазы в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва, «Изучение безопасности, переносимости и эффективности препарата Рефнота® у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи» в отделении «Опухолей головы и шеи» (зав. отделением: д.м.н., проф. Любаев В. Л.), которые показали низкую токсичность Рефнота при интратуморальном введении в дозах до 800 000 ЕД (400 мкг) на одну инъекцию онкологическим пациентам с опухолями головы и шеи.
Клинические исследования II/III фазы «Сравнительное рандомизированное исследование Рефнота® в комбинации с химиотерапией в режиме FEC, Рефнота® в комбинации с Ингароном® и химиотерапией FEC, а также одной химиотерапии FEC при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы» проведены в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург главный исследователь: член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Семиглазов В. Ф.

Задачи исследования

Были изучены клинико — иммунологические эффекты Рефнота® в монотерапии солидных опухолей и в комбинации с химиотерапией. Даны характеристики показателей иммунитета и уровня цитокинов при использовании Рефнота® в монотерапии солидных опухолей и в комбинации с химиотерапией.

Отбор больных

В исследование были включены диссеминированные больные с различными солидными опухолями (меланома, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки и т.д.).

Во всех группах пациенты имели:

· Наличие измеряемых проявлений болезни,

· Морфологическое (гистологическое или цитологическое) подтверждение диагноза.

· Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 мес.

· Согласие на лечение по данному протоколу.

· Число гранулоцитов более 2000/мм 2 , тромбоцитов более 150000/мм 2 .

· Уровень креатинина не должен превышать 1,5 норм, печеночные ферменты (АЛТ, АСТ и ЩФ) не должны превышать 3 норм.

· По поводу распространенной болезни пациенты ранее должны получить стандартное лечение.

Побочные эффекты, переносимость и общая эффективность

Каких либо клинически значимых побочных эффектов в процессе лечения не было отмечено. Из основных можно отметить гиперемию 0 — 1 степени в месте введения препарата, которая купировалась самостоятельно через 24 – 36 час. после введения и незначительную болезненность в месте введения максимально 1 степени, не требующую никакой медикаментозной терапии. Болезненность купировалась самостоятельно также через 24 – 36 час. Все остальные побочные эффекты, обычно связанные с введением иммунных препаратов, в данном случае Рефнота® (гриппо – подобный синдром, костно-мышечные боли, повышение температуры тела и т.д.) встречались редко, были маловыраженными (0 – 1 степени) и клинически не значимыми. Использования какой либо сопутствующей лекарственной терапии они не требовали.

Клинических особенностей в введении 400 000 МЕ и 100 000 МЕ отмечено не было. Обе дозировки препарата имели хорошую переносимость и эффективность.

Во всех группах было изучено влияние Рефнота® на основные показатели состояния иммунной системы онкологических больных. Анализы крови для определения иммунного статуса забирались во всех группах до начала терапии Рефнотом® и через каждые 2 и 4 недели лечения.

В группе пациентов, получающих сочетанное лечение (Рефнот® и полихимиотерапию), токсичность лечения не усиливалась. Эффективность лечения была выше стандартной, в ряде случаев значительно.

Режим лечения

Дозы, пути введения и разведение препаратов

Препарат Рефнот® представляет собой рекомбинантный α-фактор некроза опухолей-тимозин-α1, разработанный НПП «Фармаклон» и состоит из 185 аминокислотных остатков, последние 28 из которых на С-конце являются последовательностью тимозина α1. По внешнему виду представляет собой рыхлую таблетку или пористую массу белого цвета во флаконе.

В исследовании применялись стандартные упаковки Рефнота® в стерильных стеклянных флаконах. Доза в 1 флаконе – 100 000 МЕ (54,5±4,5 мкг). Непосредственно перед употреблением во флакон добавляли 1 мл воды для инъекций.

Режим дозирования.

Рефнот® вводился в дозе 100 000 МЕ или 400 000 МЕ подкожно в монорежиме, или в сочетании с химиотерапией по 100 000 МЕ перед курсом химиотерапии. При отсутствии прогрессирования болезни дальнейшее лечение Рефнотом® в монорежиме было длительным.

Условия хранения.

Препарат хранился в сухом, защищенном от света месте с ограниченным доступом (в закрытом на ключ помещении), в холодильнике.

Маркировка исследуемых препаратов соответствовала нормам Качественной клинической и производственной практики.

Введение лекарственных препаратов.

Рефнот® вводился в дозе 100 000 МЕ ежедневно подкожно, или 400 000 МЕ подкожно 3 раза в неделю, или в сочетании с химиотерапией по 100 000 МЕ перед курсом химиотерапии или в монорежиме. Непосредственно перед употреблением в 4 флакона (по 100 000 МЕ) или во флакон содержащий 100 000 МЕ или 400 000 МЕ добавляли 1 мл воды для инъекций. После разведения препарат вводился подкожно в наружную поверхность плеча, бедра или живота. Места инъекций чередовались. При отсутствии прогрессирования болезни – лечение Рефнотом® продолжалось.

Вся лекарственная терапия, используемая пациентом в течение 4 недель до включения в исследование, указывалась в первичной медицинской документации и в индивидуальной регистрационной карте. Также велся полный учет всех сопутствующих лекарственных препаратов, принимаемых пациентом в ходе исследования, с занесением их в соответствующие документы.

Результаты исследования воздействия Рефнота® на основные показатели состояния иммунной системы больных.

Препарат Рефнот® представляет собой уникальное соединение – гибридную молекулу двух биологически активных агентов – цитокина фактора некроза опухолей и гормона тимозина. Как известно, Т – лимфоциты играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете. Они также участвуют в реакциях гуморального иммунитета, т.к. для продукции антител к большинству антигенов В-клеткам необходимо взаимодействие с Т-клетками-хелперами (это в основном CD4 + Т-лимфоциты). В противоопухолевом иммунитете существенную роль играют также лимфоциты – естественные киллеры, не относящиеся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам. Высокий интерес уделяется обнаружению их роли в антиметастатическом действии иммунной системы при злокачественных опухолях. В нашем исследовании мы изучали воздействие Рефнота® на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, а также на количество и активность NK-клеток.

Использован высокосовременный спектр иммунологического тестирования (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD4/CD8,HLA-DR, CD38, CD25, CD50, CD16, CD11b, CD20, CD95, CD45RA, CD71, CD4+CD25+, CD28, CD8+, CD28+, CD8+CD28-, активность NK клеток, IgG, IgA, IgM).

Иммунологическое тестирование проводили до и после курсов терапии Рефнотом®:

1. Исходно у 38% больных было снижено количество Т-лимфоцитов: оно составило в среднем до 46.9±4.19% при норме от 60 до 75%. Рефнот® увеличивал количество этих клеток до 51.9±6.8%. У 25% этих больных количество CD3 + клеток повысилось до нормального уровня.

2. У 81% больных исходно было существенное снижение CD4 + клеток в среднем до 25,57±1.46% (норма 36-45%) и в результате лечения Рефнотом их количество возросло до 34.1±2.67% после 2-недельного и до 34.5±3.67% после 4-недельного курса. Эти различия статистически значимы (Р≤0.005 и 0.011, соответственно).

3. Количество CD8 + лимфоцитов было нарушено у 87% больных – из них у 24% оно было ниже нормы, а у 46% – выше (N=25-30%). Лимфоциты с фенотипом CD8 + представляют собой неоднородную популяцию, включающую в себя как эффекторные цитотоксические клетки, участвующие в элиминации опухолевых клеток, так и клетки-супрессоры, угнетающие иммунные реакции. Поэтому как снижение, так и повышение их количества или активности в равной мере нежелательны. Лечение Рефнотом® в течение 2 недель привело к возрастанию процента этих клеток у тех больных, у которых он был снижен, до нормального уровня, с 19,36±1,74 до 27,55±2,5% (р≤0,019). И, что более важно, поскольку значительная часть CD8 + клеток является клетками-супрессорами, у больных с исходно повышенным их содержанием 45.5% оно статистически значимо снизилось с 39,55±1,83% до 32,45 (р≤0,02).

4. Соответственно изменениям в количествах CD4 + и CD8 + клеток изменялось и соотношение этих клеток — иммунорегуляторный индекс CD4/CD8. Исходно он был снижен у 52% больных, составляя в среднем для этой группы (с исходно сниженным индексом) 0,78±0,06 при норме 1,2-2,4. После 2 или 4 недель лечения Рефнота® он повысился до 1,19±0,2 и 1,3±0,2 соответственно. Это возрастание является статистически значимым – р≤0,04 и 0,017, соответственно.

5. Количество и активность NK-клеток исходно была снижена у небольшого числа больных (15.7%), количество CD16 клеток было ниже нормы и составило 7,4 ±0,06% при норме от 10 до 20 %, а активность NK-клеток была снижена только у 10.8% больных – 17,12±1,12% при норме 25-50%. Лечение Рефнотом® статистически значимо повысило количество CD16-клеток до 17,15±0,65% (р≤0,001), а активность NK-клеток до 71,8±8,1% в этой группе больных с исходно сниженными этими показателями. При этом необходимо отметить, что Рефнот практически не изменял количество CD 16-клеток у больных с исходно нормальным их показателем, однако статистически значимо усиливал их цитотоксическую активность (активность NK-клеток) от 40,19±3,1% до 61,95±3,8% после 2 недель и до 54,06±7,15% после 4 недель лечения (р≤0,04 и 0,003 соответственно). Это свидетельствует о том, что лечение Рефнотом® повышало цитотоксический и противоопухолевый потенциал NK-клеток, без увеличения их количества.

Анализ показателей иммунного статуса показал:

1) для больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения характерно исходно низкое соотношение CD4 + /CD8 + клеток. И оно не повышается в процессе лечения, тогда как у части больных с продолжительной стабилизацией, также имеющих исходно сниженный этот показатель, он, как правило, повышается уже после первого курса Рефнота. У таких больных снижение иммунорегуляторного индекса CD4 + /CD8 + зависит от одновременного сильного снижения количества CD4 + клеток (ниже 20%) и резкого повышения CD8 + клеток (свыше 40%);

2) у большинства больных, с прогрессированием болезни при нормальном или высоким количестве CD16 + клеток (NK-клеток) их активность снижена, в то время как у больных с положительным лечебным эффектом — более характерно нормальное или даже существенно сниженное количество CD16 + клеток при высокой их активности, что свидетельствует о более высоком цитолитическом потенциале клеток этой популяции у больных, впоследствии отвечающих на терапию;

3) у больных, у которых была достигнута полная регрессия, у одних все показатели исходно были нормальными, а у других при первом тестировании во время прогрессирующего заболевания был снижен индекс CD4 + /CD8 + (0.95 при норме 1,2-2,4), но уже после первого курса Рефнота он повысился до нормы за счет увеличения исходно сниженного до 24,8% количества CD4 + клеток (норма 35-45%).

В настоящем исследовании Рефнот® проявил уникальные специфические иммуномодулирующие свойства у онкологических больных. Его отличительная особенность от других известных иммуномодуляторов заключается в положительном воздействии одновременно на 2 клеточные популяции – Т- и NK-клетки, являющиеся ведущими популяциями противоопухолевого иммунитета. Дополнительно представляется важным отметить, что Рефнот® у онкологических больных повышает иммунологический потенциал также при исходно ненарушенных показателях иммунного статуса.

Рефнот® рекомендуется для использования самостоятельно и в сочетании с цитостатическими лекарствами у больных со злокачественными опухолями в качестве специфического иммуномодулятора.

Таким образом, впервые в мире создан принципиально новый, высокоэффективный отечественный специфический стимулятор иммунитета для лечения рака.

источник

во флаконах по 100000 ЕД; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов, или по 1, 5, 10 или 20 флаконов в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке; в пачке картонной 1 упаковка.

Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.

Препарат РЕФНОТ ® обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухоли α ( ФНО ) человека, однако препарат РЕФНОТ ® имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО .

Механизм противоопухолевого действия препарата РЕФНОТ ® in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:

— непосредственное воздействие фактора некроза опухолей-тимозин альфа-1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или остановка клеточного цикла (цитостатическое действие);

— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ ® -активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к геморрагическому некрозу опухолей;

— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;

— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.

Комбинации РЕФНОТ ® с α₂— или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. РЕФНОТ ® усиливает противирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100–1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).

РЕФНОТ ® увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитарабина, доксорубицина против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ ® как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

РЕФНОТ ® не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

повышенная чувствительность к ФНО-Т или любому другому компоненту препарата;

беременность и период кормления грудью.

Отмечается индивидуальная гиперчувствительность к препарату. У некоторых пациентов РЕФНОТ ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1–2 °C, озноб.

Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200000 ЕД . Вводят препарат п/к в день химиотерапии (за 30 мин) и в течение 4 дней после химиотерапии 1 раз в сутки.

Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

источник

Цитокинотерапия – это лечение различных заболеваний белками, которые воспроизводит сам организм человека в ответ на патогенное воздействие тех или иных факторов. В качестве патогенов выступают вирусы, чужеродные клетки, бактериальные эндотоксины, митогены, антигены, чужеродные нуклеиновые кислоты.

Цитокинотерапия на данный момент времени не получила столь широкой известности в плане лечения онкологии, как химиотерапия, радиотерапия или лучевая терапия. Однако, это не означает, что она является менее эффективной. Кроме того, цитокинотерапия практически безвредна для здоровья человека, так как очень редко вызывает развитие каких-либо побочных эффектов, либо не вызывает их вовсе.

Препараты цитокинов основаны на веществах, созданных самой природой. Белки, взятые за основу терапии, существуют столько же, сколько существует сам человеческий род. Подобным продолжительным сроком проведения «клинических испытаний» не может бравировать ни один лекарственный препарат.

Терапевтический эффект цитокинотерапии основывается на функциях цитокинов в организме человека:

Запуск, контроль и регуляция иммунологических реакций в ответ на воздействие патологических факторов.

Контроль работы приобретенного иммунитета, активация специфического иммунитета, регулировка работы клеток иммунной системы, стимуляция деятельности киллерных клеток.

Обеспечение процессов обновления клеток на молодые и здоровые.

Обеспечение комплексной работы нервной, иммунной и эндокринной систем.

Установлено, что выработка цитокинов – это одна из первых реакций организма в ответ на воздействие патогенов. Они появляются уже в первые часы и дни от момента появления угрозы. Организм с помощью цитокинов ограждает себя не только от чужеродных белков, но и от чужой генетической информации. На настоящий момент времени известно более 100 видов цитокинов. Все они делятся на пять больших групп: ИФН, ИЛ (интерлейкины), РСФ (факторы роста), хемоксины, ФНО (лимфотоксины). Каждая из этих групп цитокинов выполняет свою специфическую биологическую роль в организме.

Препараты на основе цитокинов используют для лечения огромного количества заболеваний. На данный момент времени известно более 50 онкологических, воспалительных, инфекционных и склеротических патологий, которые в той или иной степени реагируют на цитокинотерапию. И этот список постоянно пополняется.

Вот только малая часть перечня болезней, которые официально разрешено в Российской Федерации лечить с помощью цитокинотрапии:

вирусные гепатиты В и С хронического течения и острого течения;

Множественная миелома в стадии ремиссии;

ОРВИ, грипп, ротавирусные инфекции, бактериальные кишечные инфекции;

Эрозия шейки матки, вульвовагинит, дисбактериоз влагалища и иные заболевания женской половой сферы;

Инфекции слизистых и кожи вирусной природы;

Опухоль молочной железы и иные онокопатологии;

Некоторые группы цитокинов применяются в форме монотерапии, некоторые препараты используются в комплексе с другими лекарственными средствами. Выбор конкретного препарата основывается на том, какое именно заболевание имеется у человека, в какой оно протекает форме и т. д.

Статистика указывает на то, что уровень эффективности от применения цитокинотерапии по разным данным варьируется. Тем не менее, в комплексном лечении онкологических больных с применением препаратов-цитокинов абсолютный успех достигался в 10-30% случаев, частичный эффект отмечают от 40 до 90% клиницистов. Под частичным успехом следует понимать уменьшение новообразования в размерах, стабилизация онкопроцесса, улучшение клинико-лабораторных показателей и пр.

Усиление терапевтического эффекта четко прослеживается при включении цитокинотерапии в общую схему лечения болезней воспалительной, инфекционной и склеротической природы. При этом максимального эффекта можно достичь лишь при грамотном подборе препарата, при его правильной дозировке, в зависимости от формы и стадии конкретной болезни. Лечение большими дозами цитокинов или увеличение частоты введения лекарственных средств не влияет на успех терапии.

Современная цитокинотерапия онкологических заболеваний реализует следующие эффекты:

Оказание противоопухолевого эффекта.

Достижение местного противометастазного эффекта.

Профилактика развития опухолевого процесса и метастазирования.

Оказание синергичного противоракового эффекта (в комплексе с химиотерапией).

Уменьшение побочных эффектов от проведения химиотерапии.

Профилактика и терапия возможных осложнений инфекционной природы.

Установлено, что начатая за неделю до предполагаемой химиотерапии цитокинотерапия, позволяет не допустить развития нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении, анемии и пр. После завершения курса цитокинотерапии у больных вырабатывается иммунитет, позволяющий не допустить развития инфекционных заболеваний и обойтись без приема антибактериальных препаратов.

Препарат Ингарон содержит в своем составе Интерферон-гамма, который является собственным белком человека и вырабатывается иммунной системой организма. Препарат Ингарон прошел клинические испытания в Российском Онкологическом НЦ имени Н. Н. Блохина. В ходе испытаний была доказана противоопухолевая активность Ингарона, были подтверждены его иммуномодулирующие свойства, установлена способность препарата подавлять ангиогенез раковых клеток и пр.

В 2005 году Ингарон был официально зарегистрирован и разрешен для лечения онкологических больных в России.

Следующий препарат, который также прошел три фазы клинических испытаний называется Рефнот. В его составе содержится цитокин ФНО (фактор некроза опухоли). Это важнейший белок защищает организм человека от различных инфекций, а также контролирует процесс роста и развития новообразований. Доказано, что Рефнот препятствует процессу деления опухолей, способствует их разрушению, не дает опухолям обзаводиться собственными сосудами, повреждает уже имеющие сосуды опухоли, нарушает ее кровообращение и провоцирует гибель новообразования.

Рефнот был официально зарегистрирован в Российской Федерации в 2009 году в марте месяце.

Важным качеством Рефнота и Ингарона является то, что оба этих препарата практически не оказывают токсического эффекта на организм человека, не угнетают естественную функцию кроветворения, но при этом активизируют иммунитет на борьбу с новообразованиями.

Для лечения онкологических больных используется комбинация препаратов Рефнот и Ингарон, что позволяет более прицельно воздействовать на клетки опухоли. В отличие от химиотерапии, сочетание этих двух лекарственных средств не угнетают, а напротив, стимулируют работу иммунной системы. Кроме того, является доказанным тот факт, что лечение онкообразований каким-либо отдельным препаратом является менее эффективным.

Мировые исследования позволяют заявлять, что к терапии с помощью препаратов Ингарон и Рефнот чувствительны следующие виды опухолей:

источник

Описание актуально на 09.12.2015

• Латинское название: Refnot
• Код АТХ: L01XX
• Действующее вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный
• Производитель: Рефнот-Фарм (Россия)

В одном флаконе содержится 100 тысяч ЕД фактора некроза опухолей – тимозина α-1 рекомбинантного, а также присутствуют маннитол, додекагидрат натрия фосфата, хлорид натрия и дигидрат натрия фосфата.

Производится в виде лиофилизата, предназначенного для приготовления раствора для введения под кожу, имеет белый цвет, рыхлую или пористую массу, гигроскопичен.

Имеет прямое противоопухолевое воздействие in vivo и in vitro на разных линиях клеток опухолей. По спектру цитостатического и цитотоксического воздействия на опухолевые клетки Рефнот отвечает фактору некроза опухолей α человека, но обладает в более чем 100 раз меньшей общей токсичностью, чем ФНО.

Механизм противоопухолевого воздействия in vivo подразумевает несколько способов остановки роста или уничтожения опухоли:

• действие иммунных клеток, цитотоксичность которых оказалась напрямую связана с присутствием молекул ФНО-Т на их поверхности, или процесс созревания или активации данных клеток зависит от ответа на ФНО-Т;
• блокирование ангиогенеза, что уменьшает прорастание новыми сосудами опухоли, которая быстро растет, и, в результате, снижает кровоснабжение опухоли вплоть до некроза опухолевого центра;
• каскад химических реакций, в том числе активация коагуляционной кровяной системы и местных реакций воспаления, которые обусловлены активированными воздействиями лекарства лимфоцитами и клетками эндотелия. Этот каскад ведет к геморрагическому некрозу опухолевых образований;
• прямое действие фактора некроза опухолей – тимозин альфа-1 на клетку-мишень опухоли через соответствующие рецепторы, находящиеся на ее поверхности, вследствие чего возникает апоптоз клетки или остановка клеточного цикла.

Препарат не оказывает цитотоксическое воздействие на здоровые клетки и в больших концентрациях in vitro провоцирует пролиферацию лимфатических узлов и клеток селезенки. Усиливает экспрессию антигенов ГКГС первого класса, CD-8 и CD-4, оказывает стимулирующий эффект на цитотоксическое воздействие стандартных киллерных клеток против клеток опухоли, усиливает выработку антител на Т-зависимые антигены и является фактором дифференцировки Т-киллеров и Т-хелперов.

Препарат увеличивает эффективность химиопрепаратов Цитозара, Доксорубицина, Актиномицина Д против опухолевых клеток, которые слабо чувствительны к ним, устраняя эту резистентность. Благодаря этому является модификатором противоопухолевого воздействия химических цитостатиков при множественной лекарственной устойчивости клеток опухоли.

В сочетании с α2- или γ-интерферонами имеет синергическое цитотоксическое действие. Также усиливает активность против вирусов рекомбинантного интерферона гамма (против возбудителя везикулярного стоматита) от ста до тысячи раз.

Применяется Рефнот при раке молочной железы в комплексном лечении с химиопрепаратами.

Лечение Рефнотом противопоказано при повышенной чувствительности к ФНО-Т или любому другому компоненту лиофилизата, беременности и периоде грудного вскармливания.

Препарат Рефнот может вызывать кратковременное (пару часов) повышение температуры тела на один или два градуса и озноб. Также наблюдается индивидуальная гиперчувствительность к препарату. Побочные эффекты можно снять дополнительным приемом Ибупрофена или Индометацина, что не оказывает влияния на цитотоксическое воздействие препарата.

При лечении рака молочной железы в сочетании с химиотерапией примерная суточная доза Рефнота составляет 200 тысяч ЕД. Препарат вводится п/к за полчаса до химиотерапии и на протяжении четырех дней после проведения процедуры один раз в сутки.

Непосредственно перед применением лиофилизат во флаконе нужно растворить в одном миллилитре воды для инъекций.

Случаи передозировки неизвестны.

Лекарственное взаимодействие данного препарата неизвестно.

Препарат отпускается из аптек по рецепту.

Флакон необходимо хранить в темном и сухом месте при температуре от двух до десяти градусов. Замораживать нельзя, растворенный препарат не подлежит хранению.

Срок хранения составляет 2 года.

Аналогом Рефнота является Ингарон. Рефнот и Ингарон являются новыми препаратами, чаще всего для лучшего перенесения химиотерапии применяется Рефнот.

Рефнот помогает существенно продлить или даже спасти жизнь онкологических пациентов, предотвратить рецидивы. По наблюдениям врачей он стимулирует иммунную систему и не затрагивает здоровые клетки, благодаря чему в лечении рака сделан прорыв с появлением этого лекарства. Естественно, бывали и случаи, когда препарат не помогал.

Лекарство Рефнот в Москве в среднем стоит от 10 000 до 11 000 рублей. Купить Рефнот в Украине можно в среднем за 9 000 гривен.

Образование: Окончила Ровенский государственный базовый медицинский колледж по специальности «Фармация». Окончила Винницкий государственный медицинский университет им. М.И.Пирогова и интернатуру на его базе.

Опыт работы: С 2003 по 2013 г. – работала на должностях провизора и заведующего аптечным киоском. Награждена грамотами и знаками отличия за многолетний и добросовестный труд. Статьи на медицинскую тематику публиковались в местных изданиях (газеты) и на различных Интернет-порталах.

источник

В нашей клинике вы можете пройти анализ на выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 — данная процедура позволяет диагностировать высокую степень риска рака молочной железы .

Лечение РМЖ на различных стадиях

• У пациенток с операбельной опухолью (I-II стадий) лечение обычно начинается с операции.
• Пациенткам с первично иноперабельной опухолью (III стадии) необходимо проведение на первом этапе химиотерапии или сочетания химиотерапии с лучевой терапией или гормонотерапии. Операция становится возможной при успешном лечении.
• Пациенткам с диссеминированной опухолью (при наличии метастазов в других органах, IV стадии) предлагается проведение лекарственного лечения или сочетания лекарственного лечения с лучевой терапией, а в некоторых случаях – с операцией.

Сергей Михайлович Портной «Методы лечения рака молочной железы».

Рассмотрим основные положения местного и общего лечения не диссеминированного рака. Кратко анализируя эволюцию методов хирургического лечения рака молочной железы на протяжении ХХ века, можно выделить две противоположные тенденции:

1. тенденцию к расширению объема операции,
2. тенденцию к сокращению объема оперативного вмешательства.

Первая связана со стремлением к повышению радикализма за счет широкого удаления пораженных опухолью тканей и тканей, где такое поражение может быть. Для рака молочной железы характерно распространение по протокам и по лимфатическим сосудам, как в пределах молочной железы, так и за ее пределы в лимфатические узлы. Такое распространение при небольших, казалось бы, ограниченных опухолях, может быть выявлено только при микроскопии удаленной ткани, ни рентгенологически, ни при пальпации оно не выявляется. После лечения, ограниченного только удалением опухоли, закономерно возникали рецидивы рака в молочной железе или в ближайших лимфатических узлах. Именно с этим связано широкое применение операций, при которых полностью удаляется молочная железа и жировая клетчатка, в которой находятся ближайшие лимфатические узлы (радикальная мастэктомия).

Потеря молочной железы после радикального лечения по поводу рака представляет не только физический недостаток, но и является, прежде всего, серьезной психической травмой. Желание удалить опухоль и сохранить молочную железу выразилось в исторически более ранних операциях, так как радикальная мастэктомия была альтернативой таким операциям. Вместе с тем, органосохраняющее лечение, не худшее по результатам, чем радикальная мастэктомия, было разработано сравнительно недавно.

Современное представление о возможности сохранения молочной железы основано на представлении о том, что РМЖ даже 1 стадии к моменту его выявления уже имеет существенную вероятность наличия отдаленных гематогенных микрометастазов и проведение операции самого максимального объема не снижает риска реализации микрометастазов в клинически проявляемые метастазы (B.Fisher). К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, сравнивающих, с одной стороны органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапией и радикальную мастэктомию с другой стороны.

Многолетние наблюдения за тысячами больных показали равноценность выживаемости и, следовательно, — адекватность органосохраняющего лечения. В то же время, органосохраняющие операции не могут применяться при всех формах роста и на всех этапах развития рака молочной железы.

Показаниями к органосохраняющим операциям являются:

• небольшой размер опухоли (не более 3-4 см),
• один очаг опухоли,
• отсутствие распространения опухоли на кожу.

Предположительно существующее микроскопическое распространение опухоли по лимфатическим сосудам и протокам в пределах молочной железы подавляется обязательным последующим облучением.

Объединение современных возможностей онкологии и пластической хирургии позволило разработать целую серию новых одномоментных операций, при которых онкологический этап операции (радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция) дополняется реконструкцией молочной железы.

Облучение молочной железы после органосохраняющих операций позволяет добиться такой же низкой частоты развития местных рецидивов, как и после радикальной мастэктомии. Важно отметить, что проведение правильного органосохраняющего лечения не повышает риск развития отдаленных метастазов, вероятность и скорость их появления остается такой же, как и после радикальной мастэктомии. Пресечь или затормозить этот процесс может только системное профилактическое лечение.

Предполагается, что у значительной части больных на раннем этапе развития рака происходит рассеивание опухолевых клеток током крови по тканям организма. Здесь они могут погибнуть, но, если первичная опухоль не удалена, им на смену придут следующие партии клеток, которые могут сформировать микроскопические колонии.

Современные методы выявления метастазов рака молочной железы не идеальны, с их помощью можно выявить очаг поражения тогда, когда он достиг, по крайней мере, 0,5 см в диаметре. После удаления первичной опухоли дальнейшее поведение микрометастазов определяет судьбу больной:

1. Если микрометастазов вообще нет или они настолько малы, что их развитие блокируется естественными силами организма, наступает длительное излечение.
2. Если микрометастазы малы и растут медленно, рецидив болезни может развиться через десятки лет.
3. Наконец, если микрометастазы относительно крупные и быстро растут, они быстро проявят себя.

При раке молочной железы наибольшую опасность представляют микрометастазы опухоли, вероятно, рассеянные по всему организму уже к моменту первого обращения к врачу. Естественно, что чем больше местное распространение опухоли (ее размер, вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, кожи молочной железы, грудной стенки), тем больше вероятность существования микрометастазов. Именно поэтому при местно-распространенном РМЖ (III стадии) часто лечение начинается не с местных воздействий на первичную опухоль, а с общего воздействия, чаще всего — с химиотерапии. Значение лекарственного лечения, предпринимаемого после радикальных операций, также чрезвычайно велико для уничтожения микрометастазов и повышения вероятности длительного выздоровления больных. Причем, чем больше стадия болезни, тем хуже прогноз и тем больше оснований к проведению профилактического системного лечения.

Химиотерапия и эндокринная терапия

Под химиопрепаратами понимаются вещества природного или синтетического происхождения, обладающие способностями убивать опухолевые клетки. Обычно они вводятся в определенных сочетаниях, позволяющих рассчитывать на успех в 50 — 70% случаев. Химиотерапия обычно проводится за несколько (от 4 до 16) курсов, с интервалами отдыха.

Из средств эндокринного лечения наибольшее применение нашли хирургическое удаление яичников, лекарственное выключение функции яичников, а также препараты, являющиеся гормонами, антигормонами, или ингибиторами образования гормонов. Эти лекарства обычно принимаются длительно и непрерывно, цель их применения — препятствовать стимуляции опухолевого роста собственными гормонами организма. Рецепторы эстрогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) – белковые молекулы в клетках опухоли, воспринимающие воздействие соответствующих женских половых гормонов. Наличие этих молекул говорит о гормональной зависимости опухоли и о возможности снижения вероятности рецидива болезни при проведении гормонотерапии.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) – белковая молекула в опухолевой клетке, воспринимающая стимулирующее действие соответствующего фактора роста. Присутствие этого рецептора, с одной стороны, говорит об очень высокой агрессивности опухоли. С другой стороны, это позволяет применять высокоэффективные средства, по своему механизму действия являющиеся антителами к HER2.

Каким образом планировать компоненты профилактического лечения у каждой конкретной больной?

Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене (2015-2017 гг.). По современным рекомендациям, практически все больные инвазивным раком молочной железы после операции нуждаются в проведении профилактического лекарственного лечения.

Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание:

• возраст,
• размер опухоли,
• степень злокачественности опухоли,
• наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах,
• экспрессия РЭ, РП, HER2 и Ki67,
• наличие метастазов в лимфатических узлах.

Решение вопроса о предоперационной и послеоперационной лекарственной терапии решается консультантами-химиотерапевтами так же, как и вопрос о лучевой терапии решается консультантами лучевыми терапевтами.

Особенности лечения наследственного РМЖ

Органосохраняющие операции у больных наследственным раком молочной железы имеют значение для лечения существующей на данный момент болезни, но они не защищают от развития последующих опухолей.

В одном из наблюдений сообщается, что частота вторых раков молочной железы у таких больных составила:

• в оперированной молочной железе – 49%,
• в противоположной молочной железе – 42%.

Эти результаты резко отличаются от результатов таких операций в общей популяции, где частота местных рецидивов может составлять 5-10%.

Выполнение двусторонней мастэктомии у женщин носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 при раке одной молочной железы более оправдано, такая операция уносит ткань-мишень, в которой могут формироваться новые опухоли; то есть операция имеет и лечебный, и профилактический смысл.

Тактика лечения наследственного РМЖ основывается на анализе общепринятых для РМЖ характеристик:

• возраста,
• соматического состояния,
• репродуктивного статуса,
• распространённости опухоли, её молекулярно-биологического портрета,
• пожеланий пациентки.

Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе.

Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90-100%!

Лечение больных наследственным РМЖ направлено на решение следующих задач:

• непосредственное лечение имеющегося заболевания (РМЖ),
• профилактика второго РМЖ,
• профилактика рака яичников (при мутациях генов BRCA1 и BRCA2).

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по соматическому состоянию или по психологической неготовности пациентки. Решение второй и третьей задач может осуществляться одновременно с проведением лечения первичного заболевания или быть отсрочено.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник