Комплексное исследование, позволяющее определить уровень стероидных гормонов и их метаболитов в суточной моче. Синтез эстрогенов у женщин осуществляется фолликулярным аппаратом яичников. У женщин эстрогены обеспечивают нормальное развитие и функционирование репродуктивной системы. Эстрогены представлены тремя формами: эстроном (фолликулин) – Е1, эстрадиолом – Е2 и эстриолом – Е3, имеющими разную физиологическую активность.
Исследование предназначено только для женщин в возрасте 16 лет и старше. При регистрации заявок для исследования стероидных гормонов у женщин обязательно указывать наличие/отсутствие беременности.
- Эстрадиол
- Эстрон
- Эстриол
- 2-гидроксиэстрон (2-OHE1)
- 4-гидроксиэстрон (4-OHE1)
- 16a-гидроксиэстрон (16a-OHE1)
- 2-метоксиэстрон (2-OMeE1)
- 4-метоксиэстрон (4-OMeE1)
- 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2)
- Соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1
- Соотношение 2-ОНЕ1/2-OMeE1
- Соотношение 4-OHE1/4-OMeE1
- Прегнандиол
Уровень баланса эстрогенных метаболитов.
Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС).
Андрогены и их метаболиты (6 показателей), расчет соотношений.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
- День сбора биологического материала определяется лечащим врачом, исходя из имеющихся клинических данных. Женщинам репродуктивного возраста с устоявшимся менструальным циклом рекомендуется сдавать суточную мочу в лютеиновую фазу цикла. Проведение исследования в другие фазы цикла определяет лечащий врач.
Общая информация об исследовании
Эстрогены – стероидные половые гормоны, преобладающие в женском организме. Синтез эстрогенов у женщин осуществляется фолликулярным аппаратом яичников, а у мужчин — в основном яичками (до 20 %). У женщин эстрогены обеспечивают нормальное развитие и функционирование репродуктивной системы, а у мужчин участвуют в регуляции функций простаты и яичек. Эстрогены представлены тремя формами: эстроном (фолликулин) — Е1, эстрадиолом — Е2 и эстриолом — Е3, имеющими разную физиологическую активность: Е2 ˃ Е3 ˃ Е1.
Эстрадиол оказывает мощное феминизирующее влияние на организм, стимулирует развитие влагалища, матки, маточных труб, стромы и протоков молочных желез, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, в том числе характерное распределение жировой ткани. Эстрадиол также способствует своевременному отторжению эндометрия и наступлению менструации.
Эстрон (фолликулин) в меньшей степени, чем эстрадиол, участвует в развитии женской репродуктивной системы и регуляции менструального цикла. Вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки, фаллопиевых труб, вторичных женских половых признаков, уменьшает климактерические расстройства, влияет на тонус и эластичность урогенитальных структур. В постменопаузальном периоде эстрон преобладает среди эстрогенов, т. к. образуется из андростендиона надпочечников.
Эстриол (16-гидроксиэстрадиол) – гормон беременности, активно синтезируется плацентой с 25-й недели. Выработка эстриола напрямую связана с развитием будущего ребенка и отражает состояние фетоплацентарного комплекса. Предшественники эстриола (ДГЭА и 16α-ОН ДГЭА) вырабатываются надпочечниками и печенью плода, после чего поступают в плаценту, где и преобразуются в эстриол. Вне беременности и у мужчин в следовых количествах эстриол синтезируется корой надпочечников.
Метаболиты эстрогенов
2-гидроксиэстрон (2-OHE1) и 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2) действуют как антиэстрогены, ингибируют митотическую активность клеток и препятствуют развитию неоплазии. Понижение их концентрации может соответствовать гиперэстрогенемии.
16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1) и 4-гидроксиэстрон (4-OHE1) – агонисты эстрогенов. Высокие концентрации стимулирует клеточную пролиферацию и ассоциированы с развитием эстрогенозависимых новообразований. Низкий уровень 16α-OHE1 — фактор риска развития остеопороза. Высокие уровни 4-ОНЕ1 обладают прямым генотоксическим действием. Для 4-ОНЕ1 установлена связь с такими новообразованиями, как рак молочной железы у женщин и грудной железы у мужчин, рак тела матки, яичников, поджелудочной железы, саркоматозные опухоли матки, злокачественная меланома, гепатоцеллюлярный рак, карциноидные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома, рак почки, рак предстательной железы, астроцитомы, миеломная болезнь, десмоиды и кисты. Поэтому эффективное метилирование способствует быстрой элиминации потенциально опасных гидроксиэстрогенов.
2-метоксиэстрон (2-OMeE1) и 4-метоксиэстрон (4-OMeE1) – неактивные и «защитные» формы метаболитов эстрогенов. Значения 2-OMeE1 и 4-OMeE1 не менее 25 % от значений 2-OHE1 и 4-OHE1 соответствуют процессам адекватного метилирования.
Прегнандиол — конечный метаболит прогестерона.
Исследование данных показателей выполняется методом газовая хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС), позволяет провести неинвазивную диагностику заболеваний, связанных с гормональными нарушениями; обладает высокой специфичностью – 100 %.
Когда назначается исследование?
- Остеопороз;
- ожирение;
- жировая дистрофия печени;
- бесплодие;
- высокий риск развития эстрогензависимых новообразований либо их наличие;
- дисфункция яичников, нарушения менструального цикла, прием противозачаточных препаратов и антиэстрогенов (тамоксифен и его аналоги: билем, зитазониум, новофен и нолвадекс).
Что означают результаты?
Результаты исследования выдаются в соответствии с референсными диапазонами для женщин детородного возраста 18-40 лет и в постменопаузе.
источник
Рак молочной железы — это один из самых распространенных видов онкологических заболеваний среди женщин репродуктивного возраста. Примерно в 70-80 % случаях злокачественная опухоль является гормонозависимой. Данный факт вызывает тревогу относительно того, что повышенная подверженность гормону эстроген может способствовать развитию и распространению онкологических образований.
Гормон эстроген обычно ассоциируется с репродуктивными функциями у женщин, однако он играет важную роль в здоровье костной ткани, сердца и кровеносной системы, регулирует эмоциональное состояние и поведение, способствует сжиганию жира и т. д.
Эстроген является жизненно важным гормоном, но его чрезмерное количество в организме может существенно повысить риск развития различных заболеваний, в том числе онкологических.
К группе риска относятся женщины с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой, забеременевшие первый раз в позднем возрасте, не кормящие грудью. Все они имеют переизбыток данного гормона в организме на протяжении многих лет. У всех этих женщин риск заболеть раком груди значительно выше, чем у остальной части населения женского пола.
Эстроген производится в яичниках на протяжении всего репродуктивного периода, затем, с наступлением менопаузы, источником его секреции становятся жировая ткань и надпочечники. Уменьшить уровень эстрогена можно путем снижения функционирования органов, которые его производят (например, яичников), или блокировки чувствительных к нему рецепторов. По данному принципу построено лечение гормонозависимых опухолей молочной железы, то есть когда опухоль содержит большое количество рецепторов к эстрогену. В таких случаях применяют препараты, препятствующие контакту гормона с данными рецепторами, и таким образом происходит подавление развития новообразования.
Повышению уровня эстрогена могут способствовать прием противозачаточных препаратов, заместительная гормональная терапия (после наступления менопаузы) и лечение бесплодия. Кроме того, гормон может поступать в организм через пищу, чистящие средства и даже косметику — в них могут содержаться молекулы, очень похожие на эстроген, которые выполняют в организме его функции.
В последние годы обнаружен еще один возможный источник повышенного содержания эстрогена, а именно — способ, с помощью которого избыток гормона выводится из организма.
После завершения своей функции гормон распадается и выводится из организма. Основную роль здесь играет печень, в которой происходит его метаболизм. Существует три способа метаболизма эстрогена в организме, при каждом из них образуются разные продукты распада.
Первый способ — OH 2 — является самым безопасным, он связан с низкой эстрогенной активностью и канцерогенным действием.
Два других способа — OH 4 и OH 16 — менее желательны, так как при них происходит доминантное действие эстрогена, что повышает риск развития онкологических заболеваний.
У женщин с диагнозом «рак молочной железы» практически всегда преобладают последние способы переработки эстрогена, что можно наблюдать в анализах мочи. Таким образом, важно, чтобы большей частью метаболизм данного гормона происходил первым способом. Женщины, у которых преобладает первый путь метаболизма эстрогена, имеют на 40% меньший риск заболеть раком молочной железы.
К счастью, во многих случаях изменение питания и образа жизни, а также употребление лекарственных трав и пищевых добавок может значительно повлиять на путь метаболизма эстрогена. По результатам последних исследований, у женщин, употреблявших в течение всего одного месяца соответствующие лекарственные травы и фитовещества, которые были выделены из брокколи, преобладал первый путь вывода эстрогена из организма!
Продукты, богатые пищевыми волокнами, которые находятся в овощах, фруктах, крупах и цельных бобовых. Они способствуют лучшей работе кишечника, который также играет важную роль в выводе эстрогена.
Овощи из семейства крестоцветных, такие как брокколи, капуста и цветная капуста. Кроме пищевых волокон, они содержат индолы — фитовещества, способствующие лучшему распаду эстрогена. Так как они очень чувствительны к высоким температурам, овощи рекомендуется готовить на пару. С целью достижения лучшего клинического эффекта можно использовать индолы в виде пищевых добавок (I3C и DIM), влияние которых на рак молочной железы научно доказано.
Семена свежего молотого льна. Рекомендуется добавлять 1-2 столовых ложек молотых семян льна в воду, йогурт или другие негорячие блюда. В семенах льна содержится омега-3, которая катализирует энзим, ответственный за лучшую переработку эстрогена.
Зерна сои, тофу и соевые продукты также способствуют правильному выводу эстрогена. Ранее считалось, что данные продукты противопоказаны женщинам, страдающим раком молочной железы из-за фитоэстрогенов — растительных эстрогенов, похожих по своей структуре на эстрогены, содержащиеся в организме человека. Результаты многочисленных исследований последних лет показали, что регулярное употребление сои снижает риск рецидива заболеваний. Обратите внимание, что речь идет о сое, а не о соевых переработанных продуктах, таких как шницели, от потребления которых следует воздержаться.
Лекарственные травы. Розмарин, куркум, чертополох, пожитник также полезны для стимуляции правильного метаболизма эстрогена. Их можно использовать при приготовлении пищи, добавлять в чай или готовить травяные растворы. Однако перед их употреблением следует сначала обратиться за консультацией к специалисту, который объяснит, как, в каких количествах и по какой схеме лучше всего использовать данные лекарственные растения в качестве травяных добавок.
Необходимо избегать избыточного употребления сладкого, продуктов, содержащих животные жиры, а также алкоголь в больших количествах. Малоподвижный образ жизни и избыточный вес признаны факторами, способствующими повышению риска развития рака молочной железы, не исключающими его рецидив.
Таким образом, здоровый образ жизни, полноценное, сбалансированное питание и правильно подобранные пищевые добавки могут значительно снизить риск заболеть раком молочной железы.
источник
Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).
Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.
Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.
Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.
Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.
Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.
Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.
Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.
Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.
После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.
По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.
Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.
В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.
Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.
На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).
В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.
Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.
У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.
— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»
источник
За последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы (далее – РМЖ) во всём мире существенным образом возросла и продолжает неуклонно расти. Ежегодно у женщин выявляются свыше 1 миллиона новых случаев РМЖ. Россия занимает одно из лидирующих мест по заболеваемости и смертности от данной патологии. По данным официальной статистики, каждый год более 54 тысяч россиянок заболевают раком груди, что составляет около 19 % от всей доли новообразований женской репродуктивной системы, а 22 тысячи пациенток погибает вследствие поздней диагностики. Существенным является то, что при раннем выявлении патологии вероятность полного выздоровления без снижения качества и продолжительности жизни составляет 94 % от общего количества пациентов [8]. Исследования последних лет выявили множество диагностических маркеров этого опухолевого процесса, изменились подходы к лечению РМЖ, были разработаны эффективные критерии определения течения и исхода заболевания [3, 17]. Благодаря внедрению количественных методов морфологической диагностики появилась возможность предсказывать продолжительность жизни пациенток с наиболее распространёнными формами РМЖ [3]. На сегодня конкретные причины возникновения рака груди достоверно не установлены, однако существуют факторы риска, которые в разной степени повышают вероятность развития заболевания. Это обстоятельство не может не интересовать исследователей в области экспериментальной и клинической онкологии и направлять научные изыскания на выявление ранних предикторов РМЖ во всех без исключения возрастных группах лиц женского пола. Наиболее широко экспериментально и клинически доказанным фактором, в разной степени обусловливающим развитие новообразований молочной железы у женщин, является воздействие избыточного стероидного гормонального фона и, по-видимому, как будет показано ниже, скорее не только и не столько в постнатальном, сколько в пренатальном периоде онтогенеза. Вопрос о влиянии стероидных гормонов заинтересовал исследователей еще в 1896 году, когда британский хирург Beatson доказал на опыте возможность регресса РМЖ у пациентки после экспериментальной резекции яичников, тем самым показав прямую зависимость исследуемого заболевания от продуцируемых яичниками гормонов [9]. Факт был подтверждён последующими исследованиями, и это явно указывало не только на важные функциональные, но и на мутагенные и канцерогенные эффекты воздействия стероидных гормонов, в частности, эстрогенов на клеточные и тканевые структуры молочной железы [22].
В современной клинической онкотерапии набольшее внимание с практической точки зрения принято уделять не собственно уровню эстрогенов пациенток с РМЖ, сколько состоянию гормонального рецепторного аппарата тканей молочной железы. По данным различных авторов, рецепторы к эстрогенам (далее – ЭР) играют важную роль в регуляции клеточных и тканевых процессов молочной железы, в том числе её закладке, росте, морфогенезе после рождения, функциональной активности в период лактации и угасания гормональной и репродуктивной функций организма женщины [19, 29 ]. В железистых структурах органа существует два вида ЭР (ЭР-α и ЭР-β). Активность каждого рецептора дозозависима к уровню эстрадиола в организме женщины. Повышенная выработка организмом или избыточное поступление женских половых гормонов извне стимулирует чувствительность органов-мишеней посредством рецепторов. Усиленная и неконтролируемая экспрессия ЭР приводит к развитию пролиферативных заболеваний и РМЖ [19, 29]. Ещё одним важным практическим следствием исследования уровня экспрессии рецепторов к стероидным гормонам тканями РМЖ является возможность прогнозирования исхода заболевания [4]. На контроле уровня экспрессии ЭР разработаны эффективные способы лечения препаратами, снижающими уровень женских половых гормонов в организме женщины [18]. Однако результаты лечения селективными модуляторами ЭР напрямую зависят от их экспрессии клетками опухоли и не решают проблему эстроген-негативного РМЖ. Кроме этого, обнаружены побочные эффекты подобного лечения в виде существенного риска рака эндометрия, например, в 3 % в группе пациенток, получавших тамоксифен более 10 лет и 1,6 % не более 5 лет [18]. Это требует не только дальнейшей корректировки схем терапии РМЖ, основанных на контроле экспрессии ЭР, но и более тщательного изучения механизмов их появления, становления, развития и модуляции их чувствительности к эстрогенам как в онтогенезе, так в процессе развития опухоли.
В отличие от эффектов, связанных с физиологическим метаболизмом эстрогенов, опосредованных через ЭР в нормальных и опухолевых тканях, менее известны их другие эффекты. Установлено, что ряд метаболитов стероидных гормонов эстрогенового ряда вызывают поломку генетического материала клетки, усиление расплетения и увеличение числа разрывов цепочки ДНК [24]. В ходе естественного метаболизма эстрогенов образуются агрессивные свободные радикалы, способные оказывать повреждающее, мутагенное действие на ДНК, и, следовательно, приводить к новообразованиям [23]. В подтверждение этому имеются данные о генотоксическом действии производных эстрогенов на патологическую модификацию в клеточных структурах молочных желез [20, 34]. Кроме прямых повреждающих эффектов, существуют и не менее важные опосредованные эффекты. В сложной системе молекулярно-генетического и клеточного гомеостаза присутствуют защитные механизмы, предотвращающие мутации, образование новых онкогенов и регулирующие пролиферацию и гибель клеток. К ним следует отнести определенные гены, белки и пути метаболизма. Таковыми являются опухоль-супрессорный ген p53, кодирующий p53–белок и p53-сигнальный путь элиминации патологически изменённых клеток. Мутация в данном гене является промотором канцерогенного процесса, в большинстве случаев наблюдаемого при злокачественных новообразованиях молочной железы у женщин [15, 21]. К антагонистам гена p53 можно отнести ген skp2, кодирующий белки skp 2 и skp2b. Эстроген ‒ сенситивный ген skp2 под воздействием высокой концентрации гормона повышает уровень экспрессии белков skp2 и skp2b, которые далее способствуют убиквитированию и разрушению прохибитина [15, 21], а также усиливают экспрессию ЭР в структурах молочных желез [14, 33]. Прохибитин вследствие своей деградации снимает блокирующее действие перехода клетки из фазы G1 в фазу активной репликации ДНК, одновременно сказывается его депрессивное действие на транскрпицию белка p53, что снижает подготовку клетки к быстрой реакции на возможное возникновение мутаций [24]. Экспериментальные исследования РМЖ с использованием иммуногистохимических методов убедительно доказывают высокий уровень белка skp2 и ингибирование сигнального пути p53 при данной патологии [30, 33]. Более того, усиленная и устойчивая в дальнейшем экспрессия гена и высокий уровень skp2-белка являются прогностически неблагоприятным признаком для течения и дальнейшего лечения РМЖ [32]. Устойчивость этих явлений означает необратимое программирование на молекулярно-генетическом уровне, последствия которых неустранимы на посттрансляционном уровне.
Как известно, процессы, по своим механизмам и регуляции аналогичные перечисленным выше процессам, имеют место как в неопластическом гистогенезе, так и в эмбриональном гистогенезе. Экспериментальные модели с активацией и ингибированием сигнального пути р53 в эмбриональных тканях лабораторных животных и человека доказывают ключевую роль гена р53 не только в процессах предупреждения необратимых изменений ДНК, но и в морфогенетических дифференцировках, а блокада онкосупрессора р53 приводит к неоплазии как дефинитивных, так и эмбриональных тканей [11]. Существенным является тот факт, что в своем большинстве трансформация уязвимой ткани именно молочной железы в эмбриональном периоде не затрагивает фенотипические признаки её закладки, а происходит путем тонкого изменения метаболизма клеток и формируется при незначительных изменениях условий пренатального развития [25, 27].
Эмбриональному гистогенезу присуща исключительно высокая скорость митозов клеток с коротким митотическим циклом, а также формирование структур и построение обменных процессов. По данным эпидемиологических исследований у человека и экспериментальных исследований у млекопитающих показатели развития и дальнейшего роста плода зависят от внутренних и внешних факторов, которые воздействовали на организм матери и потомства в критические периоды развития определенного органа в период беременности. Это приводит к так называемому явлению пренатального или фетального программирования состояний и заболеваний, которые фенотипически не выявляются в ранние периоды становления организма, а манифестируют в момент активного роста потомства или при повышенной функциональной нагрузке на критический орган во взрослом состоянии [7]. Эмбрион и плод являются уязвимыми как в количественном, так и в качественном аспекте воздействия канцерогенных факторов. Из-за относительно малых размеров и небольшого числа клеток, представляющих собой закладки будущих тканей и органов, воздействия вероятных факторов влекут за собой программирование структурно-функционального состояния органа и систем организма во взрослой (постнатальной) жизни в целом. Это первое, на наш взгляд, критическое отличие программирующего действия факторов канцерогенеза в эмбриофетогенезе, или иными словами отличие отсроченного в онтогенезе «эмбриобластического» канцерогенеза от «клеточного» неопластического гистогенеза дефинитивных тканей взрослого организма. Во-вторых, отдельные стадии развития эмбриона и плода с формированием структур и функций измеряются отрезками времени, не сравнимыми с продолжительностью постнатального онтогенеза. Вторым критическим моментом воздействия канцерогенных факторов является не только объект (вся закладка или отдельная(ые) клетка(и), но и время воздействия. Критическая длительность воздействия до уровня патогенных или метаболически значимых в пренатальном периоде изменений укорачивается до минимальной, не сравнимой по своим последствиям с аналогичными влияниями в постнатальном онтогенезе. Третьей существенной особенностью пренатального программирующего воздействия вероятных факторов канцерогенеза является наличие «окна адаптивного ответа» развивающихся эмбриональных тканей [7]. В период такого критического окна они провоцируют не столько макро-микроскопически «видимую» патологию развития чувствительных органов, как это имеет место во взрослом организме, сколько запрограммированные, но не реализующиеся до достижения определённого этапа онтогенеза молекулярно-генетические и метаболические нарушения функционирования систем, имеющие ключевые последствия для здоровья и продолжительности жизни во взрослом состоянии [7, 18, 25, 27].
Отличительной чертой внутриутробного развития плода человека независимо от его пола является предельно высокая концентрация стероидных женских половых гормонов в крови матери, что неразрывно связано с функционированием её эндокринной системы и плаценты для поддержания и нормального течения беременности [5]. Любые факторы, способные так или иначе повысить концентрацию эстрогенов в крови плода могут приводить к канцерогенным (в том числе и программирующим) эффектам их метаболитов на молекулярно-генетическом уровне в эстроген-чувствительных тканях, включая закладки молочных желёз. Имеется значительное количество экспериментальных исследований, косвенно доказывающих это предположение на животных [16, 28]. В современном мире неуклонно растет число женщин, использующих стероидные гормональные препараты для зачатия, поддержания и разрешения беременности, в первую очередь, участвующих в программах экстракорпорального оплодотворения. По данным официальных отчетов, за последние десять лет количество ежегодно проводимых циклов вспомогательных репродуктивных технологий с гормональной поддержкой возросло в 6 раз [6]. Быстрыми темпами увеличивается потребление беременными женщинами напитков, содержащих высокие концентрации фитоэстрогенов и гормоноподобных ксенобиотиков, а больше половины женщин репродуктивного возраста предпочитают пиво иным алкогольным напиткам [1]. Повсеместное присутствие в окружающей среде широко распространённых эндокринных дизрупторов дихлордифенилтрихлорметилметана или бисфенола А, обнаруживаемых в окружающей среде, тканях животных и человека, делает даже физиологически протекающую беременность совершенно не свободной от условий их миметического воздействия на ЭР-α плода [16, 31]. Иными словами, рост числа детей, внутриутробно испытавших далеко не физиологическую стероидную эстрогеновую нагрузку, сопровождается параллельным ростом значительно «помолодевших» случаев РМЖ, рака простаты и других стероид-зависимых органов-мишеней, как показывают приведённые выше экспериментальные и эпидемиологические данные. Безусловно, следует отдавать себе отчёт в том, что в функциональной системе «мать-плод» естественным посредником в сложном и неоднозначно зависимом от концентрации стероидных гормонов взаимодействии является плацента с собственными системами их продукции, метаболизма и инактивации [2]. Однако это обстоятельство лишь усложняет, но не объясняет обозначенную выше проблему.
Музурова Л.В., д.м.н., профессор кафедры анатомии человека Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, г. Саратов;
Терентюк Г.С., д.б.н., профессор кафедры анатомии человека Ульяновского государственного университета, г. Ульяновск.
источник
Исследование Джея Х. и соавторов показало, как брокколи изменяет метаболизм эстрогенов у женщин в менопаузе.
Предыдущие исследования продемонстрировали, что один из метаболитов эстрогена 16α-гидроксиэстрон действует, как стимулятор опухолевого роста для рака молочной железы. Этот метаболит образуется в женском организме независимо хотим мы того или нет.
Но на метаболизм эстрогена можно воздействовать и повернуть его в сторону образования более «доброго» метаболита -2-гидроксиэстрона.
Иными словами, метаболит метаболиту рознь!
Альтернативный продукт метаболизма эстрогенов 2-гидроксиэстрона не проявляет эстрогенных агрессивный свойств на ткани молочной железы.
Соотношения «2-гидроксиэстрон : 16α-гидроксиэстрон» в моче является эндокринным биомаркером риска рака молочной железы.
Овощи рода Brassica, такие как брокколи, содержат фитохимические вещества, которые могут сдвигать метаболизм эстрогенов и увеличивать соотношение между 16а-г и 2-г.
Добавление 500 г / день брокколи к стандартной диете увеличивает отношение 2-г против 16а-г.
Однако было неизвестно, могут ли здоровые женщины потреблять столько брокколи, чтобы повлиять на риск рака молочной железы через этот механизм.
В исследовании Джея Х. и соавторов 34 здоровых женщин в постменопаузе участвовали в эксперименте. К их ежедневному рациону добавляли капусту брокколи в разном объеме.
Диету контролировали каждые 24-часа, а метаболиты эстрогенов измеряли с помощью иммуноферментного анализа в 24-часовых образцах мочи.
Сначала соотношение 2-г против 16а-г было малозаметным. Но по мере того как объем съедаемой брокколи увеличили то получили заметное преобладание 2-г против 16а-г.
Был получен статистически значимый результат увеличения 2-г против 16а-г на каждые 10 г Брокколи в день.
Напомню, что биомаркер «2-г против 16а-г» в моче связан с риском рака молочной железы. Чем больше образуется 2-гидроксиэстрона и чем больше его выделяется с мочой, тем выше значение биомаркера, и тем лучше для организма женщины при климаксе. Таким образом, брокколи направляет метаболизм эстрогенов в более «здоровое русло».
Будущие исследования должны учитывать полезную роль употребления брокколи в пищу. Это потенциально полезная диетическая стратегия для предотвращения рака молочной железы.
Не только брокколи, но и другие родственные овощи поворачивают метаболизм эстрогена на альтернативный путь:
IGSL — это категория фитокомпонентов, способных сдвигать метаболизм эстрогенов и увеличивать соотношение «2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон»
IGSL уникальны для овощей из рода Brassica. Наиболее распространенными являются брюссельская капуста, брокколи, кочанная капуста, репа и цветная капуста.
При пережевивании и пищеварении овощей биохимикаты — IGSL ферментируются капустным ферментом мирозиназой до различных индольных структур.
Кстати, индолы придают неприятный запах кишечным газам, за что многие дамы избегают есть капусту. А зря!
В печени эти индолсодержащие соединения взаимодействуют с метаболитами эстрогенов, поворачивая их превращение в сторону преимущественного образования 2-гидроксиэстрона.
В конечном итоге увеличивается биомаркер эстрогенного благополучия — «2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон».
В трех небольших исследованиях на женщинах ежедневное введение таблеток I3C (400 мг / сут) или брокколи (500 г / день) значительно увеличивало значение маркера в моче, что соответствовало снижению риска рака молочной железы.
Библиография: Потребление брокколи изменяет метаболизм эстрогена в постменопаузе
Джей Х. Фоуке , Кристофер Лонгкоп и Джеймс Р. Хеберт. Исследование опубликован в 2000 г в электронном журнале «Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика» Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Роль вирусной инфекции и метаболитов эстрогенов в этиопатогенезе рака молочной железы
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль вирусной инфекции и метаболитов эстрогенов в этиопатогенезе рака молочной железы
Слонов Андрей Владимирович
Роль вирусной инфекции и метаболитов эстрогенов в этиопатогенезе рака молочной железы
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ОТДЕЛЕНИИ КОМБИНИРОВАННЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОТДЕЛА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ
Научные руководители: доктор медицинских наук,
доктор медицинских наук, профессор Боженко В.К.
доктор медицинских наук, профессор Петерсон С.Б.
доктор биологических наук, профессор Франциянц Е.М.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН
Защита диссертации состоится « Уу> 2011 г. в часов на
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан _2011 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии (Берзин С. А., Демидов С. М., Зотова И. Б. 2000; Берштейн Л.М. 2000). В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах (Ашрафян Л.А., Киселев В.И.,Муйжнек Е.Л. 2009; Ашмарин И.П., Летягин В.П. 2005; Берзин СЛ., Демидов СМ., Зотова И.Б. 2000). С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2% (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. 2009).
Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифферен-цировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Наряду с опасными для здоровья факторами окружающей среды, профессиональными факторами, а также курением хроническим алкоголизмом, неправильным питанием, важнейшими факторами риска для канцерогенеза, заслуживающими особого внимания, являются хроническое носительство онкос-пецифических вирусов (в частности, папилломавирусов, вирусов Эпштейна-Барр) и гормональный фактор.
Развитие и биологические характеристики рака молочной железы во многом определяются метаболизмом эстрогенов. К наиболее значимым проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации, ингибирование процессов апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста (Берштейн Л.М., 2000). Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие про-лиферативных гиперпластических процессов и рака в эстраген-зависимых тканях.
В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных раком молочной железы основываются на ряде факторов, определяющих как особенности организма (возраст, состояние менструальной функции), так и биологические характеристики самой опухоли (размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрагенов и прогестерона и др.). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными. И в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров, позволяющих адекватно учитывать молекулярные механизмы развития опухолевого процесса.
С нашей точки зрения, наиболее значимые направления, которые требуют сегодня пристального внимания — это эндокринологическое и инфекционное. Опираясь на хорошо изученную модель рака шейки матки, мы, прежде всего, решили уделить внимание роли метаболитов (16а-ОН и 2-ОН), вируса папилломы человека, различным выриантам герпес-вируса и ретровирусу, родственному вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus).
Для нас было важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости.
Цель работы. Изучение роли эндокринологической (метаболиты, эстроге-новые рецепторы) и инфекционной составляющей в этиопатогенезе рака молочной железы.
Реализация этой цели сопряжена с решением следующих задач:
1. Изучить уровень метаболитов эстрогенов (2-ОН/16а-ОН) при раке молочной железы и в контрольной группе.
2. Изучить уровень эстрогеновых рецепторов при раке молочной железы.
3. Изучить спектр инфекционных агентов (вирусов) при раке молочной железы и в контрольной группе (в ткани молочной железы и в генитальном тракте).
4. Обосновать вероятную модель этиопатогенеза рака молочной железы.
Научная новизна исследования. В работе исследовался уровень метаболитов эстрогенов в моче и их соотношение, для доказательства необходимости проведения антиэстрогенной терапии при любом варианте рака молочной железы. В работе проведен анализ большого количества материала по изучению уровня экспрессии ДНК-содержащих вирусов и продуктов их жизнедеятельности в генитальном тракте и в ткани молочной железы при раке молочной железы и в контрольной группе. Так же в работе изучен уровень экспрессии ММТУ в ткани молочной железы основной и контрольной групп.
Практическая значимость работы. Низкий коэффициент соотношения метаболитов 2-ОН к 16а-ОН является фактором риска развития рака молочной железы, что требует профилактической патогенетической коррекции. Учитывая особенности промоторного варианта гормонального канцерогенеза, целесообразна антиэстрогенная терапия при всех случаях рака молочной железы.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР» Минздравсоц-развития России. Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях — научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинеко-логии, гинекологии)
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для реализации гормонального эффекта в присутствии такого «агрессивного» метаболита как 16а-ОН, достаточно минимального уровня эстрогено-вых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак молочной железы — гормоноиндуцируемое (в том числе, индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание.
2. Низкая частота (6,7%) ВПЧ-положительных образцов при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой (13,3%) и отсутствие герпес-вирусов в обеих группах свидетельствует о сомнительной роли ДНК-содержащих вирусов в этиопатогенезе рака молочной железы. Частота выявления вируса MMTV в тканях опухолей молочных желез пациенток основной и контрольной групп так же свидетельствует о сомнительной роли данного вируса в этиопатогенезе рака молочной железы.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 28 июня 2010 года на научно- практической конференции ФГУ «РНЦ РР» Минздравсоцразви-тия России.
Материалы диссертации доложены на VII съезд онкологов 29-30 октября 2009г. Москва.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 162 источника, из них 57 отечественных и 105 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 7 рисунками.
Характеристика клинического материала и методов исследования
В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач нами было комплексно обследовано 90 женщин разного возраста находившихся на лечении в ФГУ РНЦРР в период с 2006-2009 год. Основную группу составили 60 пациенток больных внутрипротоковым раком молочной железы I-IV стадий, контрольную группу составили 30 пациенток с доброкачественной фиброаденомой молочной железы.
Средний возраст обследуемых пациенток с диагнозом рак молочной железы составил 57,6±7,1года. В контрольной группе этот показатель был 62,7±9,3 года.
Менструальная функция у женщин основной группы не отличалась от больных контрольной.
Средний возраст менархе составил 13,2 ± 1,3 лет, у большинства пациенток менструальный цикл установился сразу и носил регулярный характер.
При сравнении основной и контрольной групп достоверных различий не выявлено (рис.1).
О основная группа И контрольная группа
Рис. 1. Распределение основной и контрольной группы по состоянию овариально-менструальной функции.
При анализе жалоб больных раком молочной железы основным являлось случайно обнаруживаемое самими пациентками «уплотнение» в молочных железах, что составило 62,4% наблюдений, также имелись жалобы на болезненность при пальпации молочных желез — 45,8%, появление серозных выделений из соска — 15,2%, отсутствовали жалобы зафиксировано у 12,5% пациенток.
Анализ генеративной функции показал, что среднее соотношение беременностей, родов, искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, приходящихся на одну женщину, составили: в основной группе — 3,2 ± 0,3; 1,6 ± 0,1; 2,0±0,3; 0,05 ± 0,03 соответственно; в контрольной — 4,5 ± 0,6; 1,6 ± 0,1; 2,9
± 0,5; 0,03 ± 0,03 соответственно. В основной группе отсутствие беременностей в анамнезе наблюдалось у 8 женщин (13,3%), не рожали — 9 (15,0%). В контрольной группе эти показатели были ниже: не беременела и не рожала только 1 женщина (3,3%).
Из гинекологических заболеваний у большинства пациенток основной и контрольной групп (56,67% и 50% соответственно) в анамнезе или при обследовании выявлена миома матки. Следует отметить, что в основной группе выявлены гиперпластические процессы эндометрия и полипы (эндометрия, церви-кального канала) с частотой 5,0% и 11,67% соответственно, тогда как в контрольной группе таких наблюдений отмечено не было. Также в контрольной группе в 13,33% наблюдений выявлена несостоятельность мышц тазового дна, опущение стенок влагалища и выпадения матки, тогда как в основной группе этого не наблюдалось. Воспалительные заболевания яичников и матки, адено-миоз, заболевания шейки матки, доброкачественные образования яичников были отмечены примерно в одинаковом количестве наблюдений как основной, так и контрольной группы (6,67% и 13,33%; 30,0% и 16,6%; 26,67% и 36,67%; 3,33% и 3,33% соответственно).
При анализе сопутствующей экстрагенитальной патологии обследуемых пациенток достоверно чаще выявлено наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, ожирения и гипертонической болезни у женщин основной группы, что составило 63,33%, 65,0% и 65,0% соответственно по сравнению с контрольной группой, где данные заболевания встречались с частотой 36,7%, 33,33% и 30,0% наблюдений.
По этой причине в таблице, характеризующей анализ экстрагенитальной патологии, эти заболевания были отдельно выделены (табл. 1). Также отмечено, что встречаемость сахарного диабета II типа в основной группе составила 16,67%, в контрольной 6,67%. (статистически не достоверно).
Как видно, из таблицы 1 при анализе остальных экстрагенитальных заболеваний в основной и контрольной группах достоверных различий не выявлено.
Структура экстрагенитальных заболеваний у пациенток основной и контрольной групп
Экстрагенитальные заболевания Основная группа N=60 Контрольная группа N=30
Заболевания желудочно-кишечного тракта (хр.гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, хр.панкреатит, хр.холецистит, хр.колит, желчнокаменная болезнь) *38 63,33% И 36,7%
Гипертоническая болезнь *39 65,0% 9 30,0%
Сахарный диабет II типа 20 16,67% 2 6,67%
Заболевания органов сердечнососудистой системы (ишемическая болезнь сердца, вегето-сосудистая дисто-ния, варикозная болезнь вен нижних конечностей) 21 35,0% 11 36,67%
Заболевания органов дыхания (хр.бронхит, бронхиальная астма, сар-коидоз) 4 6,67% 4 13,33%
Заболевания щитовидной железы (хр.тиреоидит, диффузный узловой зоб) 11 18,3% 3 10,0%
Заболевания органов мочевыделитель-ной системы (хр.цистит, мочекаменная болезнь) 4 6,67% 1 3,33%
Примечание. * — статистически достоверные отличия между группами, Р>0,05.
По стадиям рака молочной железы больные распределялись следующим образом:
Стадия I (T1N0M0)- 15 больных Стадия IIA (T1N1M0) — 2 , (T2N0M0) -22 Стадия IIB (T2N1M0) -9, (T3N0M0) -1
Стадия IIIA (T0N2M0)- abs, (T1N2M0)- abs, (T2N2M0) -1, (T3N2M0) -1 Стадия HIB Т4 Ы(любая) МО — 7, Т (любая) N3 МО- abs Стадия IV Т (любая) Ы(любая) М1 — 2
Клинический диагноз РМЖ формировался по международной классификации TNM (2007г.).
Лабораторные методы исследования включили в себя клиническое и биохимическое исследование крови; исследование свертывающей системы крови; исследование крови на группу и резус-фактор, HBs, HCV, ВИЧ, RW; общей анализ мочи.
Всем больным основной группы с диагнозом «рак молочной железы» независимо от стадии было выполнено хирургическое лечение в объеме мастэкто-мия по Маддену, с последующим иммуногистохимическим исследованием для определения уровня рецепторов. На втором этапе проводилась лучевая терапия в стандартных режимах и дозах и химиотерапия по стандартным схемам в зависимости от стадии заболевания.
Всем пациентам определялся индекс массы тела. В рамках нашего исследования мы придерживались классификации ВОЗ, где индекс массы тела 25-30 считается пограничным для нормальной массы и ожирения. Все наблюдения превышающие индекс массы тела 30 расценивались как ожирение. При соотношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) более 0,85, тип ожирения считался абдоминальным. В основной группе он был таковым у 100% женщин с ИМТ >30.
Молекулярно-генетическое исследование проводилось с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Основные этапы исследования включили в себя: подготовку материала и выделение из него ДНК, амплификацию и детекцию продуктов ПЦР.
Для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2 гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) в настоящей работе был использован иммуноферментный набор ESTRAMET 2/16 ELISA.
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного и операционного материалов проводилось в отделении патоморфологии ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий». Полное гистологическое исследование операционного материала в случае рака включало исследование не менее 13 подмы-
шечных лимфатических узлов I и II уровней, с указанием индекса злокачественности, определением распространенности внутрипротокового компонента, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ, РП), индекса пролиферации (Ki-67, MiB-1 или др.), экспрессии erbB-2, р53, Ьс1-2.
Данные обрабатывались при помощи пакета статистических программ «STATISTICA», разработанного фирмой Statsofl (USA). При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.
Первый этап наших исследований был связан с изучением уровня продукции 2 — гидроксиэстрона, I ба-гидроксиэстрона и их соотношений.
Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОН/16ог-ОН
Группы пациенток Средний уровень метаболитов (нг/мл) Соотношение метаболитов 2-ОН/1ба-ОН
Рак молочной железы 11=60 10,60±3,8 18,63±5,1 0,57±0,28*
Контрольная группа п=30 27,40±9,4 8,47±3,3 3,23±0,72*
Примечание. * — статистически достоверные отличия между группами, р 2,0
Рис. 2. Коэффициент соотношения метаболитов при раке молочной железы и в контрольной
Как видно, из полученных данных, при значении соотношения уровня метаболитов 20Н/16сЮН менее 1, пациенток в контрольной группе не выявилось. Напротив, при раке молочной железы данное соотношение было получено у 28 пациенток. Коэффициент соотношения от 1,0 до 1,5 в контрольной группе наблюдался у 4 пациенток, что в 5 раза ниже числа наблюдений для рака молочной железы (20). Следует обратить внимание, что в группе, где соотношение уровня метаболитов 20Н/1бсЮН был в пределах от 1,5 до 2, частота, как рака молочной железы так и контрольной группы приблизительно одинако-
вы (10 и 6 пациенток соответственно), т.е. примерно у каждой пятой женщины. И, наконец, коэффициент более 2 имел место у большинства больных контрольной группы — 20, в то время как при раке молочной железы он отмечен лишь в 2 случаях. Все данные статистически достоверны — р = 0,0006.
Таким образом, соотношение 2-ОН к 16а-ОН можно считать фактором риска развития рака молочной железы.
Синтез метаболита 1 ба-ОН, как указывалось ранее, напрямую связан с системой цитохромов Р-450, что, в свою очередь, является частью или одной из основных характеристик метаболического синдрома. Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что эндокринологическая составляющая для больных раком молочной железы — это составляющая в рамках метаболического синдрома.
Одним из проявлений эндокринно-обменных нарушений является ожирение. У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляций, нарушениями менструального цикла, бесплодием, гиперпластическим процессами и высоким риском развития рака репродуктивных органов. Также оно часто сочетается с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС). Известно также, что ожирению нередко сопутствуют инсулинорезистентность и гиперин-сулинемия, являющиеся основным патогенетическим звеном развития метаболического синдрома.
Для метаболического синдрома характерно отложение жира в абдоминальной области. Исследования свидетельствуют, что наиболее значимо увеличение не столько подкожной, сколько висцеральной жировой ткани. Именно при этом типе ожирение имеют место такие гормональные нарушения как повышение кортизола, повышение тестостерона и андростендиона у женщин, усиленная трансформация андрогенов в эстрогены (эстрон).
В нашей работе мы проследили частоту сопутствующих эндокринно-обменных нарушений, таких как ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа, в зависимости от индекса массы тела (ИМТ), в основной группе
больных раком молочной железы сравнили с контрольной группой. Данные приведены на рисунке 3.
□ основная группа И контрольная группа
Рис. 3. Частота сопутствующих эндокринно-обменных нарушений у больных раком молочной железы и контрольной группы в (%).
Как видно, из приведенных данных, количество наблюдений сопутствующих нарушений, таких как ожирение и гипертоническая болезнь составляет 65% в группе больных раком молочной железы. Это почти в два раза больше, чем в контрольной группе, где количество больных, страдающих ожирением, составило 33%, гипертонической болезнью — 30%. Такая же тенденция прослеживается и при заболевании сахарным диабетом II типа. В основной группе число наблюдений составило 16,7%, а в контрольной только 6,7%, что на 59,9 % меньше. Это, несомненно, указывает на наличие метаболических нарушений, присутствующих при раке молочной железы по сравнению с женщинами, представляющими контрольную группу.
Еще более наглядная картина получается при более расширенной оценке индекса массы тела больных раком молочной железы в сравнении с контрольной группой.
Как видно, из таблицы 3 в группе больных раком молочной железы всего у 9 пациенток (15,00%) имелся нормальный индекс массы тела, у 23 больных
(38,33%) он был повышенный и у 28(46,67%) свидетельствовал о наличии ожирения различной степени выраженности. При этом в контрольной группе повышенный индекс массы отмечен у 10 женщин, что составило 33,33% и ожирение — у 9 (30,00%). Из 30 женщин всей контрольной группы у 11 индекс массы тела был в пределах нормы.
Индекс массы тела у больных раком молочной железы и контрольной группы (абс/%)
Группы больных нормальный ИМТ повышенный ИМТ ожирение ИМТ
Примечание. * — статистически достоверные отличия между группами, р 30 в группе контроля зафиксировано падение коэффициента ниже 2. О чем это свидетельствует? Без преувеличения можно констатировать, что любое увеличение индекса массы тела свидетельст-
вует о формировании целого комплекса метаболических нарушений, а повышенная экспрессия 16аОН — один из факторов. Иными словами, низкий коэффициент соотношения метаболитов при высоком индексе массы тела может служить признаком высокого риска развития в будущем опухолей репродуктивных органов. Понимание и учет этого фактора формирует совершенно новые принципы профилактики, мониторинга и ранней диагностики рака репродуктивных органов.
Особое значение в рамках настоящего исследования имеет анализ данных об уровнях метаболитов при различных вариантах рака молочной железы («гормонозависимый» и «гормононезависимый» варианты), т.к. в клинической практике в современной медицине от варианта РМЖ зависит тактика лечения (будь то динамическое наблюдение, назначение антиэстрогенной терапии, хирургическая или медикаментозная кастрация). В нашем исследовании у 28 больных имелся «гормонозависимый» и у 32 — «гормононезависимый» рак молочной железы. Следует заранее оговорить, что определение варианта рака молочной железы выполнялось с помощью иммуногистохимического исследования. Однако мы дополнили иммуногистохимический метод дополнительной методикой полимеразной цепной реакцией в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) у 12 пациенток в группе больных «гормононезависимого» рака. Результаты этого фрагмента работы отображены на рисунке 5.
Вообще, следует четко обозначить, что гормональный эффект — это взаимодействие двух важных факторов: гормоно- и специфического рецептора. Если для гормонозависимого варианта рака молочной железы эта схема вполне очевидна, то при гормононезависимом варианте или в постменопаузе эти два звена претерпевают значительные изменения: низкий уровень рецепторов, изменение спектра секретируемых гормонов.
гормононезависимый рак молочной железы
Рис. 5. Относительный уровень экспрессии генов (мРНК) эстрогеновых рецепторов (ЕБЯ) гормононезависимого варианта рака молочной железы методом полимеразной цепной реакции с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР).
Как видим, во всех образцах опухоли отмечена экспрессия мРНК эстрогеновых рецепторов, однако уровень экспрессии был весьма вариабелен. Стоит отметить то, что изучались образцы, которые по данным иммуногистохимиче-ского метода в отношении уровня эстрогеновых рецепторов были отрицательные. Наше объяснение сводится к тому, что иммуногистохимический метод отражает количественно уровень белка рецептора, в то время, как метод ОТ-ПЦР дает информацию о генетическом фрагменте, ответственном за экспрессию этого белка. Можно предположить, что при раке молочной железы всегда запущена генетическая программа синтеза белка эстрогенового рецептора. Отсутствие же его в рамках иммуногистохимического анализа говорит лишь о невысокой чувствительности последнего в идентификации низких концентраций белка. Этот момент исследования чрезвычайно важен с точки зрения понимания гормональной составляющей патогенеза. Её смысл заключается в том, что при любом варианте рака присутствует гормональная составляющая. Доклад «Моле-кулярно-биологические аспекты ранней диагностики неопластических процессов» VII съезд онкологов 29-30 октября 2009г. Москва.
Причем, эстрогеновый рецептор способен взаимодействовать с любым лигандом, у которого «молекулярный диапазон» близок к эстрогенам. Очевидно, что молекулярная формула метаболита 1 ба-ОН в этом смысле наиболее близка. Причем, для реализации гормонального эффекта в присутствии такого агрессивного метаболита как 1 ба-ОН, достаточно минимального уровня эстро-геновых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак молочной железы — гормоноиндуцируемое (точнее, индуцируемое метаболитами эстрогенов) и гормонозависимое заболевание. Эти данные свидетельствуют о целесообразности антиэстрогенной и в больше степени антиметаболитной терапии при всех вариантах рака молочной железы.
Каковы же уровни экспрессии метаболитов при «гормонозависимом» и «гормононезависимом» раке молочной железы?
Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОН/16а-ОН в зависимости от варианта рака молочной железы
Вариант рака молочной железы Средний уровень метаболитов (нг/мл) Соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1
«Гормононезависимый» п=32 10,01±2,8 19,02±4,1 0,53±0,26*
«Гормонозависимый» п=28 11,2±4,49 18,23±4,64 0,61±0,31*
Примечание. *- статистически достоверные отличия между группами, р>0,05
Полученные данные иллюстрируют некую закономерность: при низком уровне рецепторов («гормононезависимый» вариант) мы имеем более высокие значения 1 ба-ОН, а значит и низкое соотношение 2-ОН/1 ба-ОН, в то время как при высоком рецепторном статусе («гормонозависимый» вариант) соотношение метаболитов несколько выше. Представленные данные статистически достоверны и свидетельствуют о том, что низкий уровень экспрессии .эстроген-
рецепторов сопряжен с относительно высоким уровнем экспрессии агрессивного метаболита 16а-ОН, а это в определенном смысле способно увеличить гормональную составляющую при гормононезависимом варианте рака молочной железы.
Следующим фрагментом наших исследований стало изучение инфекционной составляющей при раке молочной железы. Рассматривая молочную железу, как орган репродуктивной системы мы предположили, что она может иметь общность микробиологического фона с другими органами женской репродуктивной системы. В первую очередь интересна в этой области причастность па-пилломовирусной инфекции к злокачественной трансформации эпителия органов гинекологического тракта. В настоящее время доказано, что вирусы папиллом человека являются этиологическими агентами рака шейки матки, вульвы, влагалища. Данные об ассоциации ВПЧ с раком молочной железы противоречивы и немногочисленны. Некоторые исследования продемонстрировали присутствие ВПЧ высокого риска (16,18 и 33 типов) в экземплярах рака молочной железы от разнообразного населения во всем мире. Многие работы выполненные в 90-х годах, доказывающие присутствие ВПЧ в образцах рака молочной железы небезупречны методологически, что стало вполне очевидным, учитывая возможности исследовательской базы того времени.
Частота выявления ВПЧ(абс./%) в опухолевой ткани молочной железы
Группа исследования ВПЧ- положительные образцы ВПЧ- отрицательные образцы
Контрольная п=30 4(13,3%)* 26 (86,7%)**
Примечание. *- статистически достоверные отличия между группами, р 0,05
В нашем исследовании вирус папилломы человека был выявлен в 6,7% образцов опухолевой ткани молочной железы основной группы — у трех пациенток со второй стадией РМЖ и одной пациентки с первой стадией РМЖ (табл.5).
В контрольной группе ВПЧ был выявлен так же в 13,3% образцов опухоли молочной железы. При этом в 50% случаев (как в основной, так и в контрольной группе) ВПЧ был выявлен не только в опухолевой, но и в нормальной ткани.
Для попытки установления возможной связи между вирусом папилломы человека, обнаруженном в ткани молочной железы и генитальным трактом, являющимся самыми частыми воротами для данной инфекции, были взяты мазки с влагалищной порции шейки матки и из цервикального канала.
Частота выявления ВПЧ (абс./%) в гениталыюм тракте
Группа исследования ВПЧ- положительные образцы ВПЧ- отрицательные образцы
Основная п=60 27 (45,0%) 33 (55,0%)*
Контрольная п=30 17 (56,7%) 13 (43,3%)*
Примечание. *- статистически достоверные отличия между группами, р>0,05
Полученные данные позволяют предположить, что наличие папилломо-вирусной инфекции не играет существенной роли в этиопатогенезе рака молочной железы, т.к. данная инфекция выявлена как в основной группе (рак молочной железы), так и у больных с доброкачественными новообразованиями молочной железы (табл.6).
В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что вирусы герпеса могут обладать определенным онкогенным потенциалом . Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV, HVS и CMV) трансформировать клетки in vitro. Результаты немногочисленных эпидемиологических и экспериментальных научных работ свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов в развитии таких злокачественных новообразований, как карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.
Так как роль вирусной инфекции в патогенезе рака молочной железы остается до сих пор не достаточно изученной, в рамках нашего исследования был изучен микробиологический спектр герпес-вирусной инфекции в ткани молочной железы у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями молочной железы (табл.7).
Частота герпес-вирусных инфекций(абс.) в образцах злокачественных (п=60) и доброкачественных (п=30) новообразований молочной железы
Инфекционный агент Символ. Обозначение Основная группа Контрольная Группа
Вирус Эпштейн-Барр ЕВУ I 0
Вирус простого герпеса II ШУИ 0 0
По аналогии с ВПЧ решено было изучить спектр данных инфекций в ге-нитальном тракте.
Частота выявления герпес-вирусных инфекций (абс.) в генитальном тракте больных основной(п=60) и контрольной групп(п=30).
Инфекционный агент Символ. Обозначение Основная группа Контрольная группа
Вирус Эпштейн-Барр ЕВУ 14 (23,3%) 6 (20%)*
Цитомегаловирус НСМУ 16 (26,7%) 5(16,7%)*
Вирус простого герпеса II ВКУП 30(50%) 19 (63,3%)*
Примечание. *- статистически достоверные отличия между группами, р>0,05
Вирус Эпштейна-Барр был выявлен при изучении ДНК опухоли молочной железы в 1,7% случаев рака молочной железы и ни у одной из пациенток контрольной группы. В генитальном тракте данный вирус был диагностирован у 15,0% пациенток основной группы и 16,7% — контрольной. Таким образом, можно предположить, что наличие вируса Эпштейна-Барр в ткани в 1,7% слу-
чаев рака молочной железы не может достоверно свидетельствовать о его существенной роли в этиопатогенезе данного заболевания.
Цитомегаловирус и вирус простого герпеса II типа не были выявлены в ткани опухоли молочной железы у пациенток основной и контрольной групп. В генитальном тракте цитомегаловирус и HSV II был выявлен у 18,3% и 38,3% больных с раком молочной железы соответственно, в контрольной группе — у 13,3% и 46,7% пациенток соответственно. Это позволяет предположить, что цитомегаловирус и HSV II типа не имеет этиопатогенетического значения в развитии рака молочной железы, т.к. не выявляется в тканях молочной железы основной и контрольной групп исследуемых нами больных, при наличии данной инфекции в генитальном тракте.
Так как в последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus), нами была изучена частота выявления данного вируса в опухолевой ткани молочной железы основной и контрольной групп.
MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 7580% (Тунис). В России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди.
Данные о частоте выявления вируса MMTV в нашем исследовании представлены в таблице 9.
В нашем исследовании вирус MMTV был выявлен в 18-ти образцах опухолевой ткани молочной железы основной группы и в 6-ти образцах опухолевой ткани контрольной группы. При этом в нормальной ткани данный вирус выявлен не был ни в основной, ни в контрольной группах.
Частота выявления ММТУ(абс./%) в опухолевой ткани молочной железы
Группа исследования ММТУ- положительные образцы ММТУ- отрицательные образцы
Основная п=60 18(30,0%) 42 (80,0%)*
Контрольная п=30 6 (20,0%) 24 (80,0%)*
Примечание. *- статистически достоверные отличия между группами, р Слонов, Андрей Владимирович :: 2011 :: Ростов-на-Дону
2.1 Характеристика клинического материала
2.2 Определение индекса массы тела
2.3 ПЦР-диагностика ткани молочной железы
2.4 Определение соотношения метаболитов эстрогенов в моче
2.4 Другие методы исследования
2.5 Статистическая обработка данных
Результаты собственных исследований
Глава III Метаболиты эстрогенов при раке молочной железы
Глава IV Инфекционный фактор при раке молочной железы
Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии [16,29,54]. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах [2,23,29]. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2% [5,54].
Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Наряду с опасными для здоровья факторами окружающей среды, профессиональными факторами, а также курением хроническим алкоголизмом, неправильным питанием, важнейшими факторами риска для канцерогенеза, заслуживающими особого внимания, являются хроническое носительство онкоспецифических вирусов (в частности, папилломавирусов, вирусов Эпштейна-Барр) и гормональный фактор.
Развитие и биологические характеристики рака молочной железы во многом определяются метаболизмом эстрогенов. К наиболее значимым проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации, ингибирование процессов апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста [8]. Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие пролиферативных гиперпластических процессов и рака в эстраген-зависимых тканях.
В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных раком молочной железы онкологи основываются; на ряде факторов- определяющих как особенности организма:: (возраст, состояние менструальной функции), так и биологические характеристики: самой опухоли: (размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, . инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и др.). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными. И в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров; позволяющих адекватно учитывать молекулярные механизмы развития:опухолевого процесса.
G нашей точки зрения, наиболее значимые направления, которые требуют сегодня пристального внимания: — это эндокринологическое: и инфекционное. Опираясь на хорошо изученную модель рака шейки матки, мы, прежде всего, решили уделить внимание роли метаболитов (16а-ОН> и 2-ОН), вируса папилломы человека, различным выриантам герпес-вируса; и ретровирусу, родственному вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus).
Для нас было важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости.
Таким образом, цель работы — изучение роли эндокринологической (метаболиты, эстрогеновые рецепторы) и инфекционной составляющей в этиопатогенезе рака молочной железы. Реализация этой цели сопряжена с решением следующих задач:
1. Изучить уровень метаболитов эстрогенов — 2-ОН/16а-ОН при раке молочной железы и в контрольной группе.
2. Изучить уровень эстрогеновых рецепторов при раке молочной железы.
3. Изучить спектр инфекционных агентов (вирусов) в ткани молочной железы и в генитальном тракте у больных раком молочной железы и в I контрольной группе.
4. Обосновать вероятную модель этиопатогенеза рака молочной железы.
Положения, выносимые на защиту:
1. Низкое соотношение 2-ОН к 16а-ОН можно считать фактором риска развития рака молочной железы, для реализации гормонального эффекта в присутствии такого «агрессивного» метаболита как 16а-ОН, достаточно минимального уровня эстрогеновых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак молочной железы — гормоноиндуцируемое (в том числе, индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание.
2. Низкая частота (6,7%) ВПЧ-положительных образцов при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой (13,3%) и отсутствие герпес-вирусов в обеих группах свидетельствует о сомнительной роли ДНК-содержащих вирусов в этиопатогенезе рака молочной железы. Частота выявления вируса ММТУ в тканях опухолей молочных желез пациенток основной и контрольной групп так же свидетельствует о сомнительной роли данного вируса в этиопатогенезе рака молочной железы.
Впервые в ткани «гормононезависимых» злокачественных опухолей молочной железы обнаружена РНК рецепторов эстрогенов, что позволяет обосновать новую модель этиопатогенеза рака молочной железы.
Низкий коэффициент соотношения метаболитов является фактором риска развития рака молочной железы, что требует профилактической патогенетической коррекции. Учитывая особенности промоторного варианта гормонального канцерогенеза, целесообразна антиэстрогенная терапия при всех случаях рака молочной железы.
Возможная область применения.
Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России
Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях — научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинекологии, гинекологии)
Апробация работы: Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГУ «РНЦ РР» Минздравсоцразвития России 28 июня 2010 года.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и библиографического указателя, иллюстрирована 12 таблицами, 7 рисунками . Библиографический указатель включает 162 источников, из них 57 отечественных, 105 иностранных. По теме диссертации опубликовано 4 работы.
источник