Золотым стандартом адъювантной химиотерапии рака молочной железы является

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГИПОТЕЗЫ И ПРАКТИКА.

Тюляндин С.А.
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70-х годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1;2). Впоследствии назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста(3;4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза(5). До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохранной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия у постменопаузальных больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Считалось, что для больных в постменопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов в опухоли препаратом выбора является тамоксифен. В исследовании Fisher et al. больным старше 50 лет с наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение 5 лет, либо 4 курса химиотерапии комбинацией доксорубицин и циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет(6). Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании Albain et al.(7) больным в постменопаузе с положительными рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на продолжении оставшейся жизни или 4 курса химиотерапии СAF с последующим назначением тамоксифена или одновременный прием тамоксифена и проведение 4 курсов СAF. В настоящее время известны лишь предварительные данные, где группы химиотерапии и тамоксифена были объединены для сравнения с приемом одного тамоксифена. Показано, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость, сведения о продолжительности жизни не были представлены.

Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии до 43,4% в группе химиотерапии) и на 2,3% 5-ти летнюю общую выживаемость (с 46,3% до 48,6% соответственно)(8). Таким образом, накапливается все больше данных о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным в постменопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах. Это является терапией выбора у больных с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону в опухоли. Однако, и при положительных рецепторах проведение химиотерапии, в первую очередь с включением антрациклинов, с последующим назначением тамоксифена улучшает результаты лечения. Вероятно, назначение тамоксифена можно считать достаточным для проведения адъювантной терапии у больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона (>50 фмоль/мг белка). Проведение адъювантной терапии тамоксифеном показано также у больных старше 70 лет.

Адъювантная химиотерапия у больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах.

Ранее у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы адъювантная химиотерапия не проводилась. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важнейших рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. В исследовании NSABP B-209 , в которое включено около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение 5 лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет или 6 курсов СMF с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет. Если объединить две химиотерапевтические группы, то проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (p 2 в/в и циклофосфан 600 мг/м 2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса СMF с в/в введением циклофосфана. По данным 4-х летнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали вывод о том, что реиндукция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций AC и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NSABP использовала назначение 4 курсов АС. Преимущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, а СМF — на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) — 84 дня. Для купирования тошноты и рвоты при использовании АС противорвотные назначались в течение 12 дней, а при CMF в течение 84 дней. Добавьте сюда более редкую необходимость визитов к врачу при получении АС, и станет понятно, что как экономически, так и практически комбинация АС более оправдана, удобна и проста как для больных, так и для медперсонала. Более короткая продолжительность адъювантной терапии без потери эффективности приобретает особую актуальность в свете необходимости проведения лучевой терапии большинству больных в связи с выполнением органосохраняющей операции. В этом случае целесообразно начинать проведение лучевой терапии сразу после окончания адъювантной химиотерапии. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов — это отсутствие алопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В-15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (II и более степень по классификации ВОЗ).

По данным мета-анализа 11 рандомизированных исследований (около 7000 больных), сравнивавших эффективность CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, последние уменьшают риск развития рецидива на 12 % и смерти на 11% по сравнению с CMF8 . Это приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости на 3,2% (с 54,1% при CMF до 57,3% при использовании антрациклинов) и 5-летней общей выживаемости на 2,7% (с 68,8% до 71,5%). Большее число больных и длительный срок наблюдения позволят выявить, небольшую добавку за счет применения антрациклинов к безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы, а также четко определить риск возникновения сердечной недостаточности и острого миелоидного лейкоза, обусловленного антрациклинами.

Делаются попытки включения в режимы адъювантной химиотерапии и других активных при лечении рака молочной железы цитостатиков, таких как таксаны или винорельбин. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой(15). Аналогичные исследования проводятся с использованием препарата доцетаксел.

Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия была показана только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии.

С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF8;(10). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF с приемом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением(11). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалов между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии.

Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов. Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет (14). Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях.

Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.

Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратит прогрессирование болезни и смерть у наибольшего числа больных.

1. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N.Engl.J.Med. 1976;294:405-410.

2. Fisher B, Carborne P, Economou SG, et al. L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings. N.Engl.J.Med. 1975;292:117-122.

3. Carmichael J, Possinger K, Phillip P. Advanced Breast Cancer: A Phase II Trial With Gemcitabine. J.Clin.Oncol. 1995;13:2731-2736.

4. Nolvadex Adjuvant Trial Organization. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br.J.Cancer 1988;57:608-611.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 re-currences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15-71-85.

6. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J.Clin.Oncol. 1990;8:1005-1018.

7. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc.ASCO 1997;16:128a.

8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the random trials. Lancet 1998;352:930-942.

9. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20. Proc.ASCO 1997;16:abstr.1a.

10. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102. Proc.ASCO 1998;17:1a(Abstract).

11. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al. Adjuvant Chemoendocrine Therapy in Postmenopausal Breast Cancer: Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil. Dose and Schedule May Make a Difference. J.Clin.Oncol. 1998;16:1358-1362.

12. Misset J-L, di Palma M, Delgado M, et al. Adjuvant Treatment of Node-Positive Breast Cancer With Cyclophosphamide, Doxorubicin, Fluorouracil, and Vincristine Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil: Final Report After a 16- Year Median follow-up Duration. J.Clin.Oncol. 1996;14:1136-1145.

13. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from escalation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node positive primary breast cancer. Proc.ASCO 1998;17:101a(Abstract).

14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1989;351:1451-67.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

Новые стандарты адъювантной терапии рака молочной железы.

BETHESDA, Md — 3 Ноября 2000г. Химиотерапия должна быть рекомендована большинству женщин с начальными стадиями рака молочной железы.

Эта и другие рекомендации были выдвинуты на проведенной 1-3 Ноября 2000г. в г. Bethesda, Md. по инициативе Национального Института Здоровья (NIH) Конференции — «Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer» .

Конференция собрала национальных и международных экспертов, чтобы внести ясность по ключевым вопросам лечения рака молчной железы для клиницистов, пациентов и общественности:

Гормонотерапия рекомендуется пациенткам при наличии в ткани опухоли рецепторов эстрогена независимо от возраста, состояния менструальной функции, размера опухоли и состояния лимфоузлов. Стандартом является прием тамоксифена в течении 5-ти лет. Полихимиотерапия рекомендована большинству пре — и постменопаузальных больных, независимо от состояния лимфоузлов и рецепторного статуса. Включение в схемы лечения антрациклинов дает небольшое, но статистически достоверное улучшение результатов. Однако нет убедительных данных в пользу рутинного назначения таксанов или высокодозной химиотерапии. Женщинам, которым выполнена мастэктомия и выявлено поражение 4-х или более лимфоузлов, показано проведение послеоперационной лучевой терапии.

Адьювантная лучевая и химиотерапия при ранних стадиях рака молочной железы должны применяться одновременно. (Maria Bishop перевод А. Берзой).

Лечение больных раком молочной железы в начальных стадиях обычно проводится с использованием органосохраняющих операций, а также лучевой и/или химиотерапии. Исследователи из Института Кюри в Париже утверждают, что лучевая и химиотерапия должны применяться одновременно, чтобы снизить риск рецидива и отдаленных метастазов.

Результаты анализа лечения 283 больных были представлены на 42 съезде Американского Общества Терапевтической Радиологии и Онкологии ( ASTRO) в Бостоне. Все пациенты прошли лечение в Институте Кюри в 1981-94гг. 65 пациентов (1-я группа) после операции прошли облучение, а затем химиотерапию. Остальные 218 пациентов (2-я группа), сначала прошли химиотерапию, а затем облучение. У большинства пациентов отмечались метастазы в лимфоузлах.(86% в 1-й группе и 88% во 2-й) . Средний срок наблюдения составил 11,3 года в первой группе и чуть менее 7-и лет во 2-й. Все данные были анализированы на основе 7-летнего результата.

Выживаемость была одинакова в обеих группах: 76.2% в 1-й группе и 76.5% во 2-й.

Местные рецидивы, как первый симптом отмечались соответственно в 11% и 24,4%.

Отдаленные метастазы 34.4% и 22.6 % ретроспективно.

Отсрочка лучевой терапии, таким образом увеличивает риск местного рецидива, а химиотерапии — отдаленных метастазов. Необходимо в дальнейшем оценить результаты одновременного использование обоих методов.

Рак молочной железы, с момента самых первых задокументированных его описаний, рассматривался как исключительно местное заболевание.

Лечится оно, соответственно, также местно. Одним из наиболее современных подходов к лечению данного заболевания является адъювантная химиотерапия. Данный вид терапии носит профилактический характер, в отличии от лечебной химиотерапии метастатического рака.

Адъювантная терапия воздействует на скрытые очаги заболевания. Лечебная же химиотерапия направлена на явные очаги опухоли.

Целью проведения данной терапии является выздоровление пациентов и увеличение общей выживаемости, кроме того, безрецидивной.

Адъювантная химиотерапия является одним из наиболее важных достижений в области лечения рака молочной железы. Правильное и целесообразное ее применение может спасти тысячи и сотни тысяч жизней.

Что же представляет из себя адъювантное лечение рака молочной железы (далее, РМЖ)? Стандартное и системное, такое лечение включает в себя комплекс из сочетания гормонотерапии и химиотерапии.

Немаловажным дополнением к данному комплексу, в случае необходимости, является и иммунотерапия, то есть использование вакцин. И хотя в области применения иммунотерапии при РМЖ все еще ведутся активные разработки и исследования, она, тем не менее, часто является незаменимой процедурой.

В последнее время исследователи стали составлять статистику, которая показала, что количество положительных результатов значительно возрастает с добавлением в терапию доксорубицином и циклофосфамидом еще и таксанов.

Другое исследование также подтвердило, что невероятно высока эффективность применения герцептина при метастатическом развитии заболевания. Таким образом этот препарат имеет отличную перспективу для применения данного лекарственного средства в адъювантном лечении.

Эффективность данной терапии зависит, в первую очередь, от биологии опухоли. Таким образом, адъювантная химиотерапия рака молочной железы будет наиболее эффективной для опухолей с высокой степенью злокачественности. Ретроспективный анализ действенности адъювантной эндокринотерапии и химиотерапии в комплексе показал, что когда повышается роль одной из них, также пропорционально снижается роль другой.

Кроме того, однозначно можно сказать, что наиболее эффективна данная терапия на ранних этапах заболевания.

Что касается персонализации адъювантной химиотерапии для каждой конкретной больной, то здесь необходимо руководствоваться следующими показателями:

1. Возраст пациентки (основное деление происходит на возраст до 35 лет и после);

2. Репродуктивный статус (репродуктивный цикл или менопауза);

3. Степень злокачественности опухоли и ее размер;

4. Наличие в лимфоузлах метастазов.

Самый низкий риск развития рецидива у больных старше 35 лет с размером опухоли 2 см или менее и при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах. У больных с поражением данных лимфатических узлов риск рецидива значительно повышается.

источник

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах

Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование

Адъювантный режим	Показатели 5-летней выживаемости, %
Адъювантный режим	БРВ	ОВ
BCIRG 001	ТАСх6 или	75	87
BCIRG 001	FACx6	68	81
GEICAM 9805	ТАСх6+Г-КСФ или	91	97
GEICAM 9805	FACx6	86	95
US Oncology	ТСх4 или	81	87
US Oncology	АСх4	74	82
PACS 01	FECx6 или	78,4	90,7
PACS 01	FECx3+Tx3	73,2	86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник

ТАКСОЛ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Адъювантной терапией, в частности, рака молочной железы, принято считать комплекс дополнительных лечебных мероприятий направленных на уничтожение микрометастазов после хирургического удаления первичного опухолевого очага. Подобный подход базируется на том, что даже после проведения эффективного локального лечения у многих пациенток со времель нем развивается метастатическое поражение, а успехи в развитии местного воздействия не уменьшают частоту появления отдалённых метастазов [1].

Клиническое изучение противоопухолевых лекарственных препаратов проводится в определённой последовательности. Эффективность каждого нового препарата начинает оцениваться в монохимиотерапии больных распространёнными стадиями опухолевого процесса после отсутсвтия эффекта от уже проведенного лечения (фаза I —> фаза II -> фаза III).

При получении обнадёживающих результатов исследования, препарат изучается в монорежиме у больных распространёнными стадиями опухолевого поражения в качестве терапии первой линии (фаза II -> фаза III).

Если получены данные о выраженной противоопухолевой активности, новый препарат изучается в комбинациях с другими, активными при данной локализации противоопухолевыми агентами, у больных распространёнными стадиями заболевания в качестве терапии второй и первой линии (фаза I —> фаза II —> Фаза III).

Если полученная эффективность и переносимость новых лекарственных комбинаций не только в качестве химиотерапии второй линии, но и, прежде всего, в качестве химиотерапии первой линии заслуживает должного внимания, для нового препарата Срывается перспектива изучения в режимах адъювантного и неоадъювантного лечения. Этот путь клинического изучения у больных раком молочной

железы прошёл и Таксол (паклитаксел) — первый и самый изученный препарат из группы таксанов. Препарат растительного происхождения, исходно был получен из коры тихоокеанского тиса, однако в настоящее время используется полусинтетический Таксол (паклитаксел), выпускаемый компанией Бристол-Майерс Сквибб.

Эффективность Таксола при раке молочной железы впервые отмечена в 1991 году. В 1994 году Таксол был разрешён к применению в качестве монотерапии больных метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдались рецидивы или прогрессирование заболевания после химиотерапии с включением антрациклинов, в частности, доксорубицина. В 1999 году в США Таксол разрешён для адъювантной терапии рака молочной железы.

Ключевыми данными, которые обосновывают применение Таксола для адъювантной терапии, является высокая противоопухолевая активность препарата, применяемого индивидуально, отсутствие перекрёстной резистентности с антрациклинами и другими активными противоопухолевыми препаратами и перспектива нахождения более эффективных комбинаций.

С тех пор как Bonadonna G. выполнил свое оригинальное исследование, оценивающее комбинацию циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы — увеличение общей и безрецидивной выживаемости обозначились основной её целью.

Одним из современных подходов к лечению больных раком молочной железы является использование ключевых прогностических факторов при выборе тактики лечения и оценке индивидуального прогноза. Некоторые показатели (например, р53, HER-2 neu) становятся обещающими дополнениями к существующим основным факторам прогноза, которые применяются на сегодняшний день и включают размер опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, состояние гормональных рецепторов и степень дифференцировки опухоли, а также возраст и состояние овариальной функции больной. Оценка множества других исследовательских маркеров клеточного цикла находится на ранних стадиях и требует дальнейшего изучения и утверждения [2].

Особенно интересна роль HER-2 neu в качестве прогностического фактора. Оценка этого белка по значению, по-видимому

будет аналогична оценке рецепторов эстрогена и прогестерона. Моментом, затрудняющим использование этого маркера является отсутствие единой методики его определения. Различия зависящие от метода определения экспрессии HER-2 neu, осложняют подтверждение прогностической ценности данного маркера и затрудняют интерпретацию его предсказательной ценности. Например, считалось, что гиперэкспрессия HER-2 neu предсказывает недостаток ответа на CMF, но более обширные исследования впоследствии подвергли сомнению первоначальные данные [3]. Возможно, уровень экспрессии HER-2 neu предсказывает ответ на многие химиопрепараты, особенно на антрациклины.

Применение новых препаратов, активных при распространённом процессе, в качестве адъювантного лечения у больных с микрометастазами обладает потенциалом для увеличения уровней излечения.

Явится ли Таксол идеальной формой включения таксанов в режимы адъювантной терапии — покажет время. Однако в настоящий момент именно Таксол привлекает к себе наибольшее внимание в качестве компонента послеоперационной, адъювантной химиотерапии. Из-за потенциально перекрывающихся профилей токсичности в большинстве проведенных до настоящего времени исследований использовались схемы последовательного применения препаратов, что явилось новым направлением клинической химиотерапии.

Эти исследования направлены на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами, а также на получение ответов на вопросы о целесообразности последовательной терапии по сравнению с комбинированной терапией и Дозовой интенсификацией [4].

Этот подход также основан на преимуществах последовательной терапии, выявленных в более ранних исследованиях по 3-й Фазе, проведенных группой CALGB и Национальным институтом Рака (NCI) в Милане [5, 6]. Проведенное исследование INT-0148

означило последовательное назначение препаратов в качественного подхода к химиотерапии. Последовательное назначения препаратов повышает интенсивность химиотерапии путём назначения оптимальных доз одной схемы в течение нескольких курсов с последующими оптимальными дозами второй схемы. В теории, последовательное назначение схем уменьшает количе-

ство опухолевых клеток и предотвращает возобновление роста клеток остаточной опухоли между дозами путём достижения остаточных концентраций каждого препарата за более короткие промежутки времени [7]. Результаты исследования по адъювантной терапии, выполненного в Милане, подтвердили эту теорию, показав, что последовательное назначение доксорубицина и CMF было более эффективно, чем те же препараты в той же дозе, введенные по другой схеме [8].

Одними из первых исследований Таксола в адъювантной терапии были два исследования, начатые в Онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), а также в группе CALGB. В обоих исследованиях оценивалась возможность использования повышающихся доз обычно применяемых препаратов доксорубицина (А) и циклофосфамида (С), а также возможность применения Таксола в монотерапии. Режим, применявшийся в онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), был спланирован как продолжение проводившегося ранее исследования по последовательному применению доксорубицина и циклофосфамида [9];

в исследовании, проводившемся группой CALGB, А и С применялись одновременно в высоких дозах.

Исследование MSKCC, проводившееся с марта 1993 по июнь 1994 года, включало 42 больные раком молочной железы с поражением 4 или более лимфатических узлов. Все пациентки относились к группе повышенного риска. В послеоперационном периоде больные получали три курса доксорубицина в дозе 90 мг/м2 раз в две недели, затем три курса Таксола в дозе 250 мг/м2 (24-часовая инфузия один раз в две недели), после этого три курса циклофосфамида в дозе 3000 мг/м2 один раз в две недели. Таким образом, больные получали девять доз химиотерапевтических агентов на протяжении 18 недель с поддержкой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в дни с 3-го по 10-й каждого из курсов лечения. Отмечалась значительная, но потенциально приемлемая токсичность, чаще других побочных проявлений наблюдались нейтропеническая лихорадка и анемия. Летальных исходов не было, не было также признаков развития застойной сердечной недостаточности [10] На четырёхлетний период наблюдения выживаемость без признаков заболевания этой группы больных (в среднем имевших восемь поражённых лимфатических узлов) составляла 78% [11] Во втором исследовании, выполнявшемся группой CALGB.

172 больные с первично-операбельным раком молочной железы

поражением подмышечных лимфатических узлов) получали комбинацию АС (75 мг/м2 доксорубицина и 2000 мг/м2 циклофос-фамида одновременно) раз в три недели на протяжении пяти курсов с поддержкой Г-КСФ; после этого применялся Таксол (175 мг/м2, 3-часовая инфузия, раз в три недели, всего 4 курса). Токсичность была значительной, и 42 больные досрочно прекратили участие в исследовании, причём в одном случае имел место летальный исход, связанный с токсическими явлениями [12].

Исследования, направленные на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами химиотерапии, а также на получение ответов на вопросы о преимуществах последовательной химиотерапии по сравнению с комбинированной терапией и дозовой интенсификацией, продолжаются.

Применение системной адъювантной терапии цитостатиками в целом улучшает уровни выживаемости у больных первичным раком молочной железы примерно на 20% по сравнению с одной лишь операцией [13]. По данным мета-анализа 1998 года попытки дальнейшего улучшения выживаемости путём применения новых препаратов или применения новых схем комбинированного лечения увенчались лишь скромным успехом [14]. В дальнейшем в качестве альтернативной тактики во многих исследованиях изучалась интенсификация существующих методов лекарственной терапии путём увеличения дозы, дозовой интенсивности или последовательного применения схем и препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью, таких как Таксол.

Следствием явилось исследование, выполненное Cancer and Leukemia Group B (CALGB 9344), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG C9344), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG 94-30-51) и Southwest Oncology Group (SWOG 9410). Данное исследование, наиболее часто обозначающееся как CALGB 9344, оценивало и увеличение дозы стандартной схемы химиотерапии с включением антрациклинов, и последовательное Добавление Таксола [15]. Первое сообщение по ходу этого ис-следования в 1998 году на 34-й ежегодной конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO) показало значительое преимущество в выживаемости в целом у больных, получавших Таксол после стандартной адъювантной химиотерапии [6]. Данные по этим результатам со средним периодом наблюдения

более 30 месяцев подтвердили эффективность Таксола после антрациклин-содержащей адъювантной химиотерапии и привели к официальному одобрению в США препарата Таксол (паклитаксел) производства компании Бристол-Майерс Сквибб для адъювантного лечения больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после стандартной химиотерапии по схеме, содержащей доксорубицин. В этом клиническом исследовании был показан благоприятный эффект в отношении безрецидивной и общей выживаемости во всей популяции больных с опухолями с положительными и отрицательными рецепторами стероидных гормонов, но особенно выражен был эффект у больных с отрицательными рецепторами стероидных гормонов в опухоли — РЭ- и РП- (средний период наблюдения 30 месяцев) [16].

Исследование CALGB 9344 на сегодняшний день является самым обширным выполненным исследованием по адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

В то время, когда планировалось это исследование, в адъювантной химиотерапии рака молочной железы преимущественно использовались схемы CMF, AC, CAF, а Таксол (паклитаксел) был новым многообещающим препаратом с клинически доказанным отсутствием перекрёстной резистентности к доксорубицину. Была продемонстрирована активность Таксола при метастатическом раке молочной железы, включая активность у больных с антрациклин-резистентным заболеванием [17]. Поэтому Таксол был определён как оптимальный препарат для объединения со схемой АС, причём было важно, чтобы добавление Таксола не подвергало риску интенсивность дозы существующей схемы АС.

Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости 4 курсов Таксола, назначенного после АС-терапии, по сравнению с одной лишь схемой АС, а также оценка эффективности и переносимости увеличения дозы доксорубицина и последующего добавления Таксола [16].

В исследование CALGB 9344 включено 3170 больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, которым ранее была выполнена мастэктомия или секторальная резекция плюс аксиллярная лимфодиссекция. Больные стратифицированы в соответствии с числом пораженных лимфатических узлов (1-3, 4-9, или 10+). Затем больные были рандомизированы Д^ получения циклофосфамида (600 мг/м2) плюс 1 из 3 доз

доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) каждые 3 недели в течение

Более высокие дозы доксорубицина (75 и 90 мг/м2) были разделелены и вводились в течение 2 последовательных дней, чтобы избежать токсичности, связанной с дозовой интенсивностью. Больным, получавшим 90 мг/м2, профилактически вводили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и ципоофлоксацин. После АС-терапии больные получали Таксол или не получали дополнительного лечения. Таксол назначался в дозе 175 мг/м2 путём 3-часовой инфузии каждые 3 недели в течение 4 курсов, каждый курс с предшествующей стандартной премедикацией.

Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли ежедневно получали лечение тамоксифеном в дозе 20 мг в течение 5 лет после химиотерапии. Всем больным, которым по окончании всех курсов химиотерапии была выполнена секторальная резекция, рекомендована локальная лучевая терапия. Лучевая терапия проводилась в соответствии со стандартной практикой.

Критериями включения больных являлись: операбельность, гистологическая верификация рака молочной железы, гистологическое доказательство поражения подмышечных лимфатических узлов, performance status 65 лет

источник

Системная терапия улучшает выживаемость у пациенток, страдающих раком молочной железы на ранних стадиях.

Более половины пациенток с операбельным раком молочной железы, подвергающихся только локально-регионарному лечению, умирают от метастазов.

Это указывает на то, что микрометастазы существуют уже на момент установления диагноза.

Единственный способ улучшить выживаемость — назначать системную фармакотерапию. Системную терапию можно назначать в виде эндокринной, химио- или целевой терапии. Она может назначаться после (адъювантная) или до (неоадъювантная) локально-регионарного лечения.

Адъювантная эндокринная терапия признается единственным эффективным средством у пациенток с рецепторам эстрогена (ЭР) и рецепторам прогестерона (ПР) положительными опухолями. До недавнего времени тамоксифен был наиболее часто используемым препаратом у женщин как до менопаузы, так и после нее.

Тамоксифен является частичным антагонистом эстрогенов, однако оказывает агонистический эффект на эндометрий, жировой обмен и костную ткань. При его назначении в течение 5 лет снижается риск развития рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50% (табл. 5.6).

Таблица 5.6. Пропорциональноеснижениерискапосле5летприема тамоксифена по возрастным группам после исключения пациенток с опухолями, содержащими низкий процентэстрогенных рецепторов

Возраст, лет

Доля (%) ЭР-положительных пациенток	Пропорциональное (%) снижение (СО) ежегодной вероятности
Доля (%) ЭР-положительных пациенток	Рецидив	Летальный исход
70	94	54 (13)	34 (13)
Все	94	47 (3)	26 (4)

Примечание: СО — стандартное отклонение.

Препарат может быть менее эффективен в отношении HER2-положительных опухолей.

Селективные ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения — анастрозол, летрозол и эксеместан — являются основным достижением в адъювантной терапии пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы на ранней стадии.

У данной группы пациенток они демонстрируют свое превосходство над тамоксифеном, действуя путем блокирования синтеза эстрогенов, осуществляемого посредством фермента ароматазы. Они демонстрируют улучшение безопухолевой и безметастазной выживаемости и превосходят в этом тамоксифен. Ингибиторы ароматазы третьего поколения, по сравнению с тамоксифеном, дополнительно снижают риск рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50%.

Данные из первого исследования, в котором сравнивали тамоксифен с анастрозолом (ATAC, Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) среди более чем 9000 женщин, продемонстрировали существенное улучшение безопухолевой выживаемости на фоне применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном.

После этого исследования в других клинических испытаниях было показано преимущество летрозола над тамоксифеном в качестве препарата первого ряда, а также перехода с тамоксифена после его приема в течение 2-3 лет на анастрозол или эксеместан в течение 2-3 лет, по сравнению с приемом в течение 5 лет только тамоксифена.

Дополнительные данные, указывающие на эффективность этих препаратов, получены в ходе клинического испытания MA17, проведенного в Канаде. В ходе него было выявлено, что летрозол, назначаемый после 5 лет приема тамоксифена, снижает риск местного рецидивирования у пациенток с ЭР-положительными опухолями без метастазов в лимфатические узлы и с метастазами в них, а также вызывает существенное улучшение выживаемости у пациенток с метастазами в лимфатические узлы.

Поэтому в настоящее время доступные варианты лечения пациенток в постменопаузе — это прием только тамоксифена в течение 5 лет, прием в течение 5 лет анастрозола или летрозола, прием в течение 2-3 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 2-3 лет анастрозола или эксеместана или прием в течение 5 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 5 лет летрозола.

У женщин в периоде предменопаузы с гормонально-чувствительными опухолями варианты лечения включают назначение тамоксифена или тамоксифена в сочетании с подавлением гормональной активности яичников, наиболее часто с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, например госерелина.

Добавление тамоксифена к госерелину демонстрирует улучшение выживаемости у пациенток с ЭР-положительными опухолями. Пока еще неясно, достигается ли данный результат при добавлении госерелина к тамоксифену. По данному вопросу проводятся клинические испытания, в которых сравниваются госерелин и тамоксифен с госерелином и ингибитором ароматазы.

Наибольшие преимущества химиотерапии наблюдаются у женщин до 70 лет. Химиотерапия опосредует свои эффекты не только за счет индукции аменореи. В настоящее время увеличение размеров опухоли, вовлечение лимфатических узлов, отсутствие рецепторов эстрогена, HER2-положительность, наличие лимфатической или сосудистой инфильтрации (ЛСИ) и возраст пациентки (младше 35 лет) являются факторами, рассматриваемыми при определении показаний и типа химиотерапии.

Химиотерапия не демонстрирует значимых преимуществ у получающих соответствующую эндокринную терапию пациенток в постменопаузе с опухолями на I или II стадии, опухолями, насыщенными ЭР, HER2-отрицательным раком молочной железы.

Включающие антрациклин комбинации, в которых используются доксорубицин или эпирубицин, более эффективны, чем традиционные комбинации циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, и в настоящее время являются стандартом.

Добавление таксанов к антрациклинам дополнительно улучшает выживаемость при метастазах в лимфатические узлы, по сравнению с изолированным применением антрациклинов. При назначении новых схем лечения 5-летняя выживаемость у пациенток с метастазами в лимфатические узлы выросла с 65% до 85% и выше (табл. 5.7).

Таблица 5.7. Снижение частоты рецидивирования и летальности в клинических испытаниях полихимиотерапии (из Early Breast Cancer-Trialists’ Collaborative Group, 1998)

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
увеличение общей и безрецидивной выживаемости
оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник